УДК 615.332-084:616--89

На правах рукописи

КОБЛАНДИН МУХТАР САРСЕМБИЕВИЧ

Фармакокинетические критерии оптимизации антибиотикопрофилактики в

абдоминальной хирургии

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Республика Казахстан Астана 2009

Работа выполнена в Областной клинической больнице г. Атырау Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А.Е. Гуляев;

заслуженный деятель РК, доктор медицинских наук, профессор С.В. Лохвицкий

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук М.З. Шайдаров доктор медицинских наук, профессор Т.М. Мажитов

Ведущая организация Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. Марата Оспанова

Защита состоится 17 октября 2009 года в час на заседании диссертационного совета Д 57.43.05 при Национальном центре биотехнологии Республики Казахстан (010000, г. Астана, ул. Валиханова, 43).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Национального центра биотехнологии Республики Казахстан.

Автореферат разослан «_» сентября 2009 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Б.А. Ермекбаева Введение Актуальность темы. Мировой опыт последних десятилетий убедительно свидетельствует о том, что политика антибиотикотерапии может во многом определять частоту инфекционных осложнений и существенно влиять на основные результаты лечения и исход [Sohn A.H. et al., 2002; Гуляев А.Е. и др.,2003].

На протяжении почти 50 лет после своего появления вопрос о периоперационной профилактике продолжает дискутироваться. В то время как установлена реальная польза антибиотикопрофилактики для определенных хирургических операций, для общей массы таковых все еще не выработаны общие подходы к проведению антибактериальной профилактики [Summary of a SwedishNorwegian consensus conference, 1998; Recommandations pour la pratique de 1'antibioprophylaxie en chirurgie, 1999; Bowater R.J., 2009].

Общие методологические проблемы антибиотикопрофилактики и частные аспекты в настоящее время приобретают высокую степень актуальности ввиду озабоченности ВОЗ состоянием лекарственной политики в отношении использования антибиотиков, о чем свидетельствуют систематические обзоры, выполненные как экспертами ВОЗ, так и специалистами по доказательной медицине из Кохрановского центра [Lee F. et al., 2009; Yiannakopoulou E. Ch., 2009].

Наиболее актуален вопрос о критериях выбора препаратов для антибиотикопрофилактики. Раневая инфекция остается одной из наиболее частых причин развития послеоперационных осложнений и летальности [А.Е. Гуляев, С.В.

Лохвицкий, 2000; Ryckman F.C. et al., 2009]. Некоторое бактериальное загрязнение области оперативного вмешательства собственной бактериальной флорой пациента или микрофлорой из окружающей среды является обычным следствие любой хирургической процедуры [Guidelines for Perioperative Antibacterial Prophylaxis, 2001].

Антибиотикопрофилактика в данной ситуации — лишь одно звено, среди профилактических мер, однако, в настоящее время точно доказана эффективность именно этого пути снижения числа послеоперационных бактериальных осложнений [Therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis in surgery, 1999].

Именно профилактическое назначение антибиотиков может подавить или уменьшить бактериальную загрязненность тканей, тем самым снизить риск развития инфекции. Это возможно только при наличии системы антибиотикопрофилактики, разработанной на основе общих принципов противобактериальной химиотерапии и фармакологии [Страчунский Л.С., Козлов Р.С., 1997; Zelenitsky S.A., Ariano. R.E., 2002; Matthaiou D.K. et al., 2009; Bowater R.J.et al., 2009].

Таким образом, потребность в разработке стандартов антибиотикотерапии присутствует достаточно явно, поскольку показана возможность оптимизации применения антибиотиков, стоимости лечения и повышения эффективности терапии путем введения системы, включающей стандарт и формуляр препаратов.

Модернизация существующей привычной клинической практики в области использования антибиотиков – актуальная задача клинической фармакологии.

Критерии для отбора антибиотиков в стандарт антибиотикопрофилактики должны учитывать фундаментальные принципы фармакологии, особенно фармакокинетики [Гостищев В.К, 1997; Лохвицкий С.В. и соавт., 1998; White R.R. et al., 2008; Gascn A.R. et al., 2008].

Суть антибиотикопрофилактики состоит в достижении эффективных концентраций антибиотика в операционной зоне во время ее возможного микробного загрязнения и поддержании бактерицидного уровня препарата в течение всей операции и первых 3-4 час после, поскольку этот отрезок времени является решающим для размножения и адгезии на клетках хозяина попавших в рану микробов, что служит пусковым механизмом инфекционно-воспалительного процесса в ране [Ventura Cerd J.M. et al., 2008; Matthaiou D.K. et al., 2009]. Исходя из этого, учет фармакокинетических особенностей антибиотика является решающим фактором при отборе.

Цель работы Разработка фармакокинетических и клинических критериев отбора антибиотиков для антибиотикопрофилактики в хирургии на примере группы аминогликозидов.

Задачи исследования 1. Изучить основные параметры клеточной фармакокинетики антибиотиков группы аминогликозидов 2. Описать клиническую фармакокинетику аминогликозидного антибиотика нетилмицина сульфата (нетромицина) - наиболее перспективного по данным клеточной фармакокинетики в сравнении с гентамицином.

3. Внедрить стандарт антибиотикопрофилактики в хирургии и формуляр антибактериальных средств для хирургических стационаров.

4. Определить эффективность антибиотикопрофилактики в хирургическом стационаре в период времени до, и после внедрения стандарта.

Научная новизна работы Для антибиотиков группы аминогликозидов впервые проведено сравнительное описание характеристик клеточной фармакокинетики и установлено, что среди аминогликозидов нетилмицина сульфат обладает наибольшей способностью проникать внутрь лейкоцитов и макрофагов, связь с клеточными органоидами полностью обратима, а при внутриклеточном распределении большая часть препарата (в сравнении с другими антибиотиками этой группы) сохраняется в свободной активной форме в цитозоле, что обеспечивает больший потенциал терапевтического действия.

Установлено, что наименьший количественный показатель связывания нетилмицина субклеточными фракциями гомогената коркового слоя почек и полная обратимость процесса предопределяют снижение риска нефротоксичности при использовании этого антибиотика по сравнению с другими аминогликозидами.

Впервые при разработке стандарта антибиотикопрофилактики в хирургии проведен отбор антибиотиков группы аминогликозидов по параметрам клеточной фармакокинетики и данным исследования клинической фармакокинетики.

Практическое значение работы Показано, что комплексный подход к описанию фармакокинетики (параметры клинической фармакокинетики и характеристики клеточной фармакокинетики) может быть одним из основных критериев выбора препаратов для стандарта антибиотикопрофилактики.

Стандарт антибиотикопрофилактики, внедренный в деятельность хирургического стационара, обеспечивает снижение числа послеоперационных осложнений и уменьшение стоимости фармакотерапии.

Подход к созданию стандартов периоперативной антибиотикопрофилактики, использующий выбор препаратов на основе анализа данных клеточной и клинической фармакокинетики может являться основой рационализации использования антибиотиков в хирургии.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Нетилмицина сульфат имеет существенные отличия в параметрах клеточной и клинической фармакокинетики, обеспечивающих этому антибиотику вероятность большего терапевтического эффекта и меньшего риска нефротоксичности среди других аминогликозидов.

2. Комплекс фармакокинетических характеристик препаратов (данные клинической фармакокинетики и клеточной фармакокинетики) является одним из ведущих критериев при создании стандарта антибиотикопрофилактики.

3. Внедрение стандарта антибиотикопрофилактики оптимизирует фармакотерапию в хирургических стационарах и фармакоэкономически оправдано.

Личный вклад автора Основная часть исследований выполнена автором самостоятельно, литературный обзор, анализ полученных данных, статистическая обработка материала, обобщение результатов, формулирование заключения, выводов и рекомендаций сделана полностью самостоятельно автором.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной теоретической, клинической медицины и медицинского образования», посвященной 50-летию Западно-Казахстанской медицинской академии им. Марата Оспанова (Актобе, 2007), на Российском XV конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на заседании Ассоциации хирургов г. Атырау (2009), на научном семинаре в ЗападноКазахстанского государственного медицинского университета им. Марата Оспанова (2009). Основное содержание диссертации опубликовано в 8 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в Перечень изданий, для публикации основных научных результатов диссертаций (приказ № 96 от 21 января 2006 г).

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей материал и методы исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Содержание изложено на 89 листах машинописного текста, содержит 14 рисунков, 25 таблиц.

Список литературы состоит из 179 наименований.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материал и методы исследования В основу работы положен и ретроспективный анализ историй болезни больных, оперированных в 2002 – 2006 гг и проспективный анализ историй болезни больных, оперированных в 2006 – 2008 гг в хирургических отделениях Областной клинической больницы г. Атырау и Клинике проф. С.В. Лохвицкого (г. Караганда) (600 историй).

Образцы сыворотки крови и тканей, полученных во время операции от 79 больных Лейкоциты здоровых добровольцев 23-45 лет (9 человек). Субклеточные фракции гомогената коркового слоя почек крыс (48 обоего пола белых беспородных крыс, массой 160- 200 г). В работе использованы препараты: Нетилмицина сульфат – Нетромицин (Schering Plough), Гентамицина сульфат - (Россия), Сизомицина сульфат Россия), Амикацина сульфат – Амикацин (JCN Galeniha).

Для описания фармакокинетики концентрацию антибиотиков в биосредах исследовали in vitro микробиологическим методом диффузии в плотные питательные среды – фармакопейный вариант (XI Фармакопея СССР). Фармакокинетические параметры рассчитывали по программе FARM. Данные, обработанные методом вариационной статистики, аппроксимировали в пределах компартментных математических моделей. Фармакокинетику антибиотиков в сыворотке крови характеризовали следующими значениями: Период полувыведения – Т в час;

Среднее время удерживания препарата - MRT в час; Кажущийся объём распределения - V л/кг/час; Константа элиминации – Kl мл/кг/час; Тотальный клиренс – Cl мл/мин;

Площадь под фармакокинетической кривой – АUС мкг/мл/час. Для характеристики уровня проникновения препаратов из крови в ткань рассчитывали коэффициент тканевой доступности гентамицина и нетилмицина (F), как отношение АUС в ткани к АUС в крови [Мануйлов К.К, Гефтер Ю.В., 1991].

Для изучения внутриклеточного распределения антибиотиков использовали метод, описанный Г.Я.Кивманом и А.Е.Гуляевым [1984].

Во всех случаях рассчитывали среднюю арифметическую величину, как частное от деление суммы вариантов на их количество, стандартную ошибку средней и доверительный интервал средней арифметической при уровне вероятности Р=95%.

Помощь при разработке стандарта антибиотикопрофилактики оказали сотрудники «Информационного лекарственного центра» программы «ЗдравПлюс»

USAID, которые обеспечивали подбор доказательной информации.

Результаты исследования и их обсуждение Необходимость внедрения системы периоперативной антибиотикопрофилактики становится абсолютно очевидной в последнее десятилетие. Именно система рационального использования антибиотиков позволяет затормозить рост антибиотикорезистентности, повысить эффективность противобактериальной терапии и оптимизировать фармакоэкономические показатели. Свидетельством данного положения является международный опыт, тенденции в развитых и транзиторных странах [Guideline for prevention of surgical site infection, 1999].

Обоснование для включения того или иного препарата в формулярный список и стандарты антибиотикопрофилактики обычно базируется на показателях эффективности – токсичности – приемлемости – стоимости [Orozco H. et al., 2000].

При этом проведение сопоставления близких по характеристикам препаратов, например, антибиотиков одной фармакодинамической группы в ряде случаев существенно затруднено.

Аминогликозидные антибиотики в настоящее время и ближайшей перспективе могут рассматриваться как препараты первоочередного выбора для проведения периоперативной антибиотикопрофилактики и для антибиотикотерапии во всех возрастных группах пациентов [Saginur R. et al., 2007]. Но при выборе конкретного средства для проведения профилактики и терапии неизбежно возникают проблемы.

Так, сложно выделить среди аминогликозидных антибиотиков препарат, оптимальный в качестве средства периоперативной антибиотикопрофилактики.

Однако, постулат классической фармакологии этот вопрос разрешает однозначно:

фармакодинамически близкие препараты можно оценить, сопоставить и разграничить по фармакокинетическим параметрам [Roberts N.J. et al., 1987]. Чем более информативные фармакокинетические константы используются при сопоставлении аминогликозидных антибиотиков, тем выше степень рациональности выбора.

Тяжелые септические послеоперационные осложнения и хирургические инфекции (например: перитонит, абдоминальный сепсис) протекают с локализацией возбудителей внутри клеток организма, включая фагоциты, что существенно затрудняет лечение и отягощает прогноз исхода [Buijk, S.L. 2002]. Это обстоятельство указывает на то, что не только параметры общей фармакокинетики на уровне организма должны учитываться при выборе, но и показатели клеточной фармакокинетики – степень проникновения антибиотика в клетки, результат взаимодействия с органоидами, внутриклеточное распределение [Maurin M., Raoult D.

S., 1996; Zelenitsky S.A., 2002].

Описание клеточной фармакокинетики антибиотиков позволяет определить объективные критерии для сравнения препаратов по потенциалу эффективности и риску токсичности. Таким образом, параметры клеточной фармакокинетики могут являться существенным дополнением в качестве критериев выбора препарата из группы аминогликозидов для антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии хирургической инфекции.

Использование данных клинической (общей) фармакокинетики и клеточной фармакокинетики при обосновании выбора аминогликозидного антибиотика в стандарт периоперативной антибиотикопрофилактики и является сущностью настоящей работы.

Традиционно принято считать, что гентамицин является основным препаратом группы аминогликозидных антибиотиков и применяется наиболее широко. В качестве альтернативы для проведения антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии хирургической инфекции предлагается нетилмицин. Сравнение этих антибиотиков проведено как по параметрам клинической общей фармакокинетики, так и по показателям клеточной фармакокинетики.

внутриклеточную среду организма оценивалось нами по показателям связывания препаратов с изолированными лейкоцитами in vitro. Результаты приведены в таблице Определено, что степень проникновения аминогликозидных антибиотиков в изолированные клетки организма невелика. Так, ни в одном случае показатель отношения клеточной концентрации к внеклеточной не превышал 1, то есть аминогликозиды не способны депонироваться в клетках. На этом фоне показатель, характеризующий взаимодействие нетилмицина с лейкоцитами наиболее близок к единице, т.е. внутри клеток создается уровень концентрации составляющий около 90% внеклеточного. Гентамицин, сизомицин, амикацин не способны создать в лейкоцитах уровень концентрации достигающий внеклеточный. Эти результаты достаточно сходны с данными W.L. Hand, N.L King-Thompson(1989); N.A Carlone et al. (1991); Е.Н.

Ушкалова (2002). Нетилмицин в этом отношении выделяется лучшей способностью проникать в клетки. Очевидно, плазматическая мембрана представляет существенное препятствие для гидрофильных антибиотиков – гентамицина, сизомицина и амикацина и несколько более проницаема для аминогликозида с большей липофильностью нетилмицина.

Таблица 1- Связывание аминогликозидов лейкоцитами периферической крови человека (n=8) (отношение клеточной концентрации к внеклеточной) Связывание аминогликозидов гранулоцитами (полиморфноядерные лейкоциты) и агранулоцитами (лимфоциты) достоверно не отличается, хотя по абсолютным показателям создается впечатление, что агранулоциты способны связывать больше аминогликозидов чем полиморфноядерные лейкоциты-гранулоциты. Гентамицин и сизомицин практически не отличаются между собой по способности проникать лейкоциты, эти антибиотики создают во внутриклеточной среде уровень достигающий на максимуме половины внеклеточного. Амикацин проникает в клетки несколько лучше. Наиболее высокую концентрацию в клетках способен создавать нетилмицин.

По сравнению с другими антибиотиками группы аминогликозидов нетилмицин обладает существенно лучшей способностью проникать в клетки организма.

Процесс внутриклеточного распределения аминогликозидов, вернее, распределения по основным субклеточным компонентам коркового слоя почек крыс, исследовался в модельной системе. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно, распределение всех аминогликозидов внутри клеток коркового слоя почек крыс было однотипным. В условиях эксперимента основное количество поступающего во внутриклеточную среду антибиотика находится во фракции митохондрий и лизосом, несколько меньше препарата содержат микросомы и еще меньше ядра.

Таблица 2- Внутриклеточное распределение (%) аминогликозидов, клетки коркового слоя почек крыс ( n=6) Количественные отличия процесса внутриклеточного распределения аминогликозидов проявляются наиболее очевидно в доле свободного антибиотика в цитозоле. По существующим данным литературы именно этот параметр имеет определяющее значение в потенциале противобактериального действия во внутриклеточной среде [168; 169].

Рисунок 1 иллюстрирует результат исследования уровня концентрации антибиотиков в цитозоле.

распределение в % Рисунок 1– Уровень накопления аминогликозидных антибиотиков в цитозоле (модель внутриклеточного распределения аминогликозидов) Как видно из графика на рис. 1, гентамицин поглощается органоидами в клетке и концентрация свободного антибиотика в цитозоле составляет не более 1/5 от общего уровня. Сизомицин и амикацин, несколько меньше поступают к органоидам и создают в цитозоле уровень активности до 1/3 от возможного. Нетилмицин менее других антибиотиков аминогликозидов распределяется в ядра и органеллы и почти половина от проникшего в клетку сохраняется, в свободной форме в цитозоле. Очевидно, что возможность создания более высокого уровня свободного антибиотика в клетках, при условии равенства прочих параметров, должна реализоваться в более высоком терапевтическом потенциале во внутриклеточной среде. В этом отношении нетилмицин превосходит другие аминогликозиды.

Данные, полученные в условиях эксперимента, относительно распределения нетилмицина и других аминогликозидов в клетках для решения вопроса о прикладном значении этого феномена требуют рассмотрения вопроса о взаимодействии антибиотиков с отдельными органоидами.

В экспериментах in vitro оценивалась способность аминогликозидов связываться с субклеточными структурами ткани коркового слоя почек крыс и степень диссоциации образовавшихся комплексов.

Аминогликозидные антибиотики при взаимодействии с клеточными компонентами теряют часть активности за счет образования комплексов с биосубстратом. Именно лизосомы являются органоидами, наиболее активно связывающими любой аминогликозид, это известно из работ S. Carryn et al., [2002], и подтверждено в условиях нашего эксперимента. При этом показатели связывания гентамицина, сизомицина, амикацина и нетилмицина в лизосомальной фракции статистически достоверно между собой не различаются и колеблются в пределах 60Однако, степень высвобождения аминогликозидов из связи с лизосомами существенно зависит от конкретного препарата.

Гентамицин связывается достаточно прочно и обратимость такой связи невелика. Почти два раза легче высвобождается из комплексов с лизосомами сизомицин, но и в этом случае после диссоциации комплексов органоид-антибиотик более ранее поглощенного препарата остается во фракции. Амикацин образует с лизосомами еще более подвижные комплексы, видно, что более половины от количества связанного в этой фракции может легко высвобождаться в окружающую среду. Нетилмицин реагирует с лизосомами, очевидно, что без образования прочной химической связи обратимость комплексов «антибиотик-лизосомы» практически полная, нетилмицин полностью восстанавливает свою активность в среде после контакта с органоидами.

Известно, что начальное взаимодействие аминогликозидов с клетками осуществляется на уровне плазматических мембран. Связывающими участками на мембранах коркового слоя почек является, по-видимому, кислые фосфолипиды [Sastrasinh M. et al., 1982]. Являясь нормальными компонентами любых мембранных систем, фосфолипиды лизосом, митохондрий или эндоплазматические ретикулиума, вероятно, обеспечивают связывание аминогликозидов с субклеточными фракциями почек крыс в условиях нашего эксперимента.

Таблица 3- Взаимодействие аминогликозидов (%) с изолированными фракциями гомогената коркового слоя почек крыс.

Митохондрии Лизосомы Микросомы Мембрана щеточной каемки Цитозоль Митохондрии Лизосомы Микросомы Мембрана щеточной каемки Цитозоль Цитозоль Митохондрии Лизосомы Микросомы Мембрана щеточной каемки Цитозоль Эти данные существенно могут дополнить картину внутриклеточного распределения и позволяют с большей уверенностью прогнозировать потенциал внутриклеточной антибактериальной активности аминогликозидов с изолированными органоидами ткани почек. Необходимо обратить внимание на прочность образующихся комплексов. Значимость этого параметра в токсикологии очень высока:

более прочное связывание большой риск реализации токсического эффекта препарата [Гуляев А.Е., Кивман Г.Я., 1985, Гуляев А.Е., 1992]. По данному параметру аминогликозиды можно расположить в следующий ряд (по убыванию прочности образующихся с органоидами комплексов): гентамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин.

Можно предполагать, что токсический потенциал нетилмицина на клеточном уровне меньший, чем у других аминогликозидов.

Полученные нами данные клеточной фармакокинетики аминогликозидов согласуются с результатами работы А. Ortega и соавт [1999], по крайней мере, в отношении внутриклеточного распределения гентамицина и амикацина.

Поступая в клетки организма, нетилмицин распределяется во внутриклеточной среде таким образом, что большая часть антибиотика не взаимодействую с органоидами, а сохраняется в свободной активной форме в цитоплазме. Этот факт может служить фармакокинетическим предиктором возможности проявления нетилмицином терапевтической активности в отношении внутриклеточно локализованных бактерий. Гентамицин, сизомицин и амикацин, вероятно имеют существенно меньший потенциал терапевтического действия в клетках, поскольку основная часть каждого из этих антибиотиков локализуется в органоидах в связанном состоянии, а не находится свободной форме в биофазе. Преимущество нетилмицина перед гентамицином в противобактериальном эффекте в отношении внутриклеточно локализованных возбудителей констатируется также в бактериологических работах [Donowitz G.R., 1994].

Основными мишенями взаимодействия аминогликозидов в клетках коркового слоя почек являются лизосомы, лизосомотропность этих антибиотиков вследствие их физико-химических особенностей известна [. Steinberg T.H., 1994]. Нами установлено, что дополнительно нетилмицин адсорбируется в клетках также на митохондриях, микросомах, ядрах и мембранах щеточной каемки. Но связывание нетилмицина органоидами клетки полностью обратимо, этот аминогликозидный антибиотик быстро высвобождается из комплекса с субклеточными структурами восстанавливая свою активность. Прочных связей с органоидами нетилмицин не образует.

Другие же аминогликозиды, особенно гентамицин, меньше сизомицин и ещё меньше амикацин, связывается органоидами значительно более прочно, вплоть до инактивации, что может предопределять степень токсического эффекта на уровне клетки. По данным клеточным фармакокинетики полученным в условиях нашего эксперимента аминогликозиды в соответствии с уменьшением риска нефротоксичности располагается в следующий ряд: гентамицин > сизомицин > амикацин > нетилмицин. Результаты сравнительных клинических исследований подтверждают результаты наших исследований [Pacifici G.M., 2009 ].

Таким образом, нетилмицин по данным клеточной фармакокинетики существенно выделяется среди других аминогликозидов.

Параметры клинической фармакокинетики, как будто, также свидетельствуют об этом. В соответствии с данными, полученными при однократном внутривенном введении нетилмицина хирургическим больным в предоперационный период (за 30- минут до разреза тканей), фармакокинетика нетилмицина описывается биэкспоненциальной кривой (рисунок 2) и представлены в таблице 4.

Эффективные концентрации нетилмицина сохраняются в организме хирургических больных при предоперационном введении до 5,5 часов. Время полувыведения (Т бета) и среднее время удерживания нетилмицина в организме 2- часа укладывается в пределы типичные для всех антибиотиков группы аминогликозидов, этому же соответствует и показатель элиминации – константа близка по значению к таковым для гентамицина, тобромицина или амикацина.

Концентрация, мкг/мл Рисунок 2- Фармакокинетическая кривая нетилмицина в крови Относительно высокая скорость распределения нетилмицина (константа скорости альфа) должна обеспечивать быстрое поступление антибиотика. В ткани кажущийся объём распределения оценен в условиях нашего наблюдения в 22 литра.

Это значительная величина не характерная для классически описанных других аминогликозидов. Этот параметр фармакокинетики предопределяет возможность выхода нетилмицина из сосудистого русла и поступления его в межклеточную, интерстициальную жидкость. Есть вероятность и поступления нетилмицина во внутриклеточную среду организма, судя по величине.

Обращает на себя внимание соотношение констант скорости 12 и 21, т.е.

скорости выхода препарата из центральной камеры (крови) в периферическую камеру (ткани и органы). Выход нетилмицина из тканей в сосудистое русло идет быстрее, чем процесс перехода из крови в ткани примерно в 2 раза. При таком соотношении константа возможность накопления нетилмицина, задержки его и депонирования в каких-либо структурах очень не велика.

Таблица 4- Параметры фармакокинетики нетилмицина Линейный коэффициент А, конц. 9,06± 1, Константа скорости, альфа 1/час 1,46± 0, Константа скорости, бета 1/час Время полувыведения, Т, альфа, час 0,476± 0, Время полувыведения, Т, бета, час Среднее время удерживания, час Константа скорости 1-2, 1/час 0,407± 0, Константа скорости 2-1, 1/час 0,899± 0, Объем распределения, л Площадь под кривой, мкг/мл/час Общий клиренс, мл/мин Средне квадратичное отклонение по 0,7% отношению к S, E Средне квадратичное отклонение по 2% отношению к C Значительный показатель площади под фармакокинетической кривой и главное, величина объёма распределения, полученные нами для нетилмицина, заставляют уделить более пристальное внимание топографической фармакокинетике т.е.

распределению этого антибиотика по отдельным тканям и органам.

В качестве критических тканей для возникновения послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии обычно рассматривают брюшину, сальник и подкожно-жировую клетчатку. Нами проведено описание фармакокинетики в этих тканях (среди прочих мишеней).

На рисунке 3 показана фармакокинетическая кривая, описывающая поведение нетромицина в ткани брюшины.

На рисунке 4 - фармакокинетическая кривая, описывающая поведение нетромицина в ткани сальника.

На рисунке 5 - фармакокинетическая кривая, описывающая поведение нетромицина в подкожно-жировой клетчатке.

Видно, что наиболее типичные черты распределения аминогликозидов в указанных тканях воспроизводит и нетилмицин, однако, имеются существенные отличия в частностях – скорости поступления в ткани, уровне активности и скорости элиминации. В целом именно это позволяет создавать приемлемые для целей антибиотикопрофилактики уровень концентрации в области хирургического вмешательства.

Концентрация, мкг/мл Рисунок 3 – Фармакокинетическая кривая нетилмицина в ткани брюшины Концентрация, мкг/мл Рисунок 4- Фармакокинетическая кривая нетилмицина в ткани сальника Концентрация, мкг/мл Рисунок 5- Фармакокинетическая кривая нетилмицина в подкожно-жировой клетчатке Тип фармакокинетической кривой и абсолютные величины параметров нетромицина в брюшине и сальнике довольно сходны. Необходимо отметить несколько более медленное поступление нетромицина в сальник по сравнению с брюшиной и более медленное достижение пиковой концентрации, при этом максимальная концентрация нетромицина достигаемая в сальнике ниже таковой для брюшины.

Максимальный уровень концентрации нетилмицина в подкожно-жировой клетчатке определяется между первым и вторым часом после внутривенного введения.

При этом пик концентрации нетромицина в клетчатке не столь высок, как в брюшине или сальнике. Однако, судя по результатам моделирования, максимально достигаемая концентрация в этой ткани довольно высока и не уступает таковой для сальника или брюшины. Время необходимое для достижения максимально возможной концентрации в подкожной клетчатке явно большее, чем в случае с сальником и брюшиной.

Период полного всасывания нетромицина в подкожную жировую клетчатку из крови составляет 1,62 час. Эта ткань отличается способностью к быстрому освобождению от нетромицина. Общий клиренс почти в 2 раза больше, чем в брюшине, причем нетромицин исчезает из подкожной жировой клетчатки после однократного введения довольно быстро, каждые 0,8 час концентрация падает вдвое.

Результаты, представленные на рисунке 6, позволяют представить общее распределение нетилмицина.

Найдено, что наибольшее поступление нетилмицина возможно в мышечную ткань, ткани брюшины и сальника. Переход в воспаленные ткани удаляемого червеобразного отростка, в экссудат при плеврите и перитоните составляет около 1/ от максимально возможного. В воспаленные участки ткани легкого, стенки желчного пузыря, кишечника и печени нетилмицин проникает также, но этот показатель заметно ниже чем в вышеупомянутые ткани. Крайне низка вероятность поступления нетилмицина в лимфатические узлы (на примере мезентериальных) после внутривенного введения этого антибиотика.

Клиническая фармакокинетика нетилмицина в ряде кардиальных черт укладывается в представления о типичном процессе распределения в организме аминогликозидов. Отличия касаются возможности лучшего поступления препарата из крови в периферические ткани и органы, что демонстрируется в росте объёма распределения и коэффициента перехода кровь-ткань. Быстрое поступление в воспаленные ткани, создание эффективного уровня в организме на срок 5,5-6 час после однократного введения, отсутствие признаков депонирования в тканях основные черты фармакокинетики нетилмицина установленные в условиях нашего наблюдения.

Рисунок 6- Интенсивность перехода нетилмицина и гентамицина в периферические ткани из крови Данные клинической фармакокинетики нетилмицина, полученные у хирургических больных при введении этого антибиотика в предоперационном периоде и данные клеточной фармакокинетики, полученные на изолированных клетках и в модельной системе субклеточного уровня позволяют говорить об особом месте этого антибиотика среди аминогликозидов. Параметры фармакокинетики, присущие нетилмицину явно выделяют этот антибиотик как наиболее перспективный среди аминогликозидов для проведения антибиотикопрофилактики.

Эти обстоятельства позволили ввести нетилмицин в стандарт периоперативной антибиотикопрофилактики: 400 мг внутривенно за 30-45 минут до разреза тканей вместе с цефазолином или с цефазолином и метронидазолом. Стандарт антибиотикопрофилактики был внедрен в работу Областной больницы г. Атырау и Клиники проф. С.В. Лохвицкого (Караганда).

По результатам ретроспективного анализа историй болезней хирургических больных за 3 года (2004-2006 гг) было установлено, что антибиотикопрофилактика в областной больнице как и в частной клинике, проводилась в среднем только 24% больных. антибиотики перед операциями вводили с частотой от 16 до 36%. Больным, которым предстояла операция, по основным критериям относимая к «чистым»

антибиотики, вводили в 19% также часто, как и перед операциями категории «условно чистые» и лишь немного реже, чем это делалось перед «загрязненными» операциями.

При выполнении операций, отнесенных к категории «грязных», в случае наличия признаков явного инфицирования, до операции или во время операции антибиотики использовали в 36,5%. Время введения антибиотиков перед операцией колебалось от 1 часа до 20 мин. Большинство больных получали препарат в палате за час до предполагаемой операции – в плановом порядке. Если это была экстренная операция, то время введения антибиотиков – фиксировалось по записям в истории болезни либо непосредственно перед разрезом тканей, либо уже в ходе операции.

послеоперационных осложнений – назначение препаратов в послеоперационном периоде, обычно в течение суток после вмешательства. Большинству больных в послеоперационном периоде, независимо от типа оперативного вмешательства и риска послеоперационных осложнений назначались антибиотики - в 90%. Для проведения антибиотикопрофилактики использовали 9 антибиотиков, из них 4 вида комбинированного применения. Основным препаратом для проведения антибиотикопрофилактики был гентамицин или комбинация цефазолина и метронидазола с гентамицином – 57%. Суммарно, аминогликозиды применялись более чем в 70% интраоперационной антибиотикопрофилактики. В остальных 30% использованы цефалоспорины, пенициллины, линкозамины, макролиды, фторхинолоны, всего – 10 препаратов. Все препараты вводили парентерально – внутривенно у 91 больного (82,7%) или внутримышечно у 19 больных (17,3%). для профилактики бактериальных осложнений в дооперационный период и в послеоперационный период использовались в большинстве случаев разные препараты.

Причем, если в предоперационном периоде антибиотики получили лишь 24% больных, то после операции 89% пациентов были назначены антибиотики для предупреждения бактериальных осложнений.

В 2007 году был введен в пользование формуляр антибиотиков и стандарт антибиотикопрофилактики. Частота антибиотикопрофилактики существенно повысилась. Большинству больных перед операцией была проведена антибиотикопрофилактика. Если в 2002-2006 гг предоперационное применение антибиотиков проводилось в 24%, то после введения в практику стандарта профилактики частота интраоперационного применения антибиотиков возросла и составила 71%.

В 2007 г значительно изменился и перечень препаратов для антибиотикопрофилактики в связи с введением больничного формуляра антибиотиков.

Цефазолин, в соответствии со стандартом стал основным препаратом для антибиотикопрофилактики – этот антибиотик использован в 42,3% в монотерапии и в 12,8% в комбинации.

Если в 2004-2006 гг гентамицин применялся часто и в монотерапии и в составе комбинаций, то в 2007 г использование гентамицина прекращено. Место гентамицина занял нетилмицин, но как правило в комбинации с цефазолином или метронидазолом.

Разработанный формуляр антибактериальных препаратов для проведения антибиотикопрофилактики и антибиотикотерапии внедрялся в течение второй половины 2006 г и в полной мере использовался в 2007 г. В связи с этим сравнивалась ситуация с послеоперационными осложнениями в 2006 – контрольная группа и в г – основная (наблюдаемая) группа.

Для анализа были взяты результаты 106 оперативных вмешательств, произведенных у больных в 2007 г после внедрения формуляра противобактериальных средств и стандарта антибиотикопрофилактики и 144 период до внедрения.

В среднем процент гнойных осложнений после всех выделенных нами типов операций в 2006 году составил 17,8%, а в 2007 г – 5,1%. Летальность: в 2006 г – 10,8%, в 2007 г – 6,7%. Таким образом, внедрение системы антибиотикопрофилактики привело к снижению числа послеоперационных осложнений в 3 раза. Особенно явный эффект получен при проведении профилактики перед операциями, которые можно отнести к категории «условно чистые».

Внедрение в 2007 г стандарта антибиотикопрофилактики и больничного формуляра противобактериальных препаратов существенно модифицировало ряд статистических и фармакоэкономических показателей. Расходы на антибиотики для хирургических больных сократились практически в 2 раза. На фоне внедрения стандарта и формуляра в течение года процентный показатель послеоперационных осложнений уменьшился до 5,1% (в 3,5 раза), среднее количество койкодней проведенных больными с послеоперационными осложнениями сократилось с 18,9 ± 2,01 (в 2006 – 2007 гг) до 10,3±1,1 (в 2007г), а стоимость лечения осложнений снизилась на 55,5% (25700 тенге до введения стандарта и 11430 тенге после).

Как видно из рисунка 7, основной фармакоэкономический показатель – соотношение эффективность/стоимость антибиотикопрофилактики при введении стандарта стал равным 0,16 (ранее был – 0,07).

Рисунок 7- Коэффициент «эффективность / стоимость для Положительные результаты в статистических показателях можно объяснить изменением системы ведения больных в предоперационный и послеоперационный периоды. В стационаре появился стандарт, которого довольно жестко придерживаются врачи (по выбору препаратов, по срокам введения) и это позволило выдерживать оптимальные сроки предоперационного введения препаратов, резко сократить применение антибиотиков в послеоперационный период, прекратить применение устаревшего гентамицина и перейти на новый более перспективный препарат этой группы - нетилмицин.

Таким образом положительный эффект внедрения антибиотикопрофилактики основанной на рациональном выборе препаратов с использованием данных клинической и клеточной фармакокинетики можно считать доказанным. На примере использования фармакокинетических критериев в процессе выбора аминогликозидов для использования в системе антибиотикопрофилактики показано значение самих параметров клеточной и общей фармакокинетики.

На частном примере антибиотика из группы аминогликозидов - нетилмицина продемонстрирован положительный клинический и фармакоэкономичсекий эффект внедрения системы антибиотикопрофилактики, в которой выбор препарата осуществляется на основании исследования клинической и клеточной фармакокинетики.

Анализ экспериментального и клинического материала диссертационной работы позволяет сделать следующие выводы.

1.Нетилмицин отличается от других аминогликозидов (гентамицин, тобромицин, амикацин, сизомицин) способностью в больших количествах (коэффициент распределения 0,98 (0,75-1,21) для агранулоцитов и 0,92 (0,82-1,02) для гранулоцитарной фракции лейкоцитов периферической крови) поступать во внутриклеточную среду организма, сохраняя активность, так как в цитозоле остается свободным до половины поступившего антибиотика - 46,4% (32,1-60,7). При этом более низкий по сравнению с другими аминогликозидами уровень взаимодействия (связывание / высвобождение) с субклеточными органоидами и возможность восстановления активности определяют наиболее низкий риск его токсичности среди антибиотиков группы аминогликозидов.

2.Параметры клинической фармакокинетики нетилмицина характеризуются быстрым поступлением ( К1-2 = 0,407 ± 0,092 ч-1) из крови при внутривенном введении в воспаленные ткани - брюшину (F= 0,51), сальник (F= 0,48), аппендикс (F= 0,39), экссудат из брюшной полости (F= 0,37), подкожно-жировую клетчатку (F= 0,26), стенку желчного пузыря (F= 0,24) до максимального уровня (Сmax) в 4,87 мгк/г (сальник) или 5,65 мкг/г (брюшина), при среднем времени удерживания (MRT) на протяжении от 2,06 ч-1 (подкожно-жировая клетчатка) до 4,04 ч-1 (сальник) позволяют рассматривать этот антибиотик как пригодный для периоперативной антибиотикопрофилактики.

3.Комплекс характеристик общей и клеточной фармакокинетики позволяют считать нетилмицин оптимальным препаратом из группы аминогликозидов по параметрам «эффективность – безопасность» для использования в качестве основного компонента периоперативной антибиотикопрофилактики в хирургии.

4.Замена гентамицина на нетилмицин в системе периоперативной антибиотикопрофилактики позволяет уменьшить число послеоперационных осложнений с 17,8% до 5,1%, среднее количество койко/дней проведенных больными с послеоперационными осложнениями сократилось с 18,9 ±2,01 до 10,3±1,1, а стоимость лечения осложнений снизилась на 55,5% ( с 25 700 тенге до 11 430 тенге), показатель соотношения эффективность/стоимость увеличился с до 0,07 до 0,16, что свидетельствует о фармакоэкономической целесообразности использования нетилмицина в антибиотикопрофилактике.

При выборе антибиотиков из группы аминогликозидов в комплексной антибиотикопрофилактике у хирургических больных рекомендуется использовать нетилмицин (однократно, 6 мг/кг, внутривенно за 30 – 45 минут до разреза тканей).

Разработка стандартов антибиотикопрофилактики должна проводится с учетом параметров клеточной и клинической фармакокинетики препаратов внутри основных групп.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Кобландин М.С., Кобландин С.Н., Кадыров Х.Н., Дюсупов А.Х., Сатвалдинов К.К. Предоперационная антибиотикопрофилактика при лапароскопической холецистэктомии // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной теоретической, клинической медицины и медицинского образования» посвященной 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии имени Марата Оспанова.- 2007 - с. 227-228.

2. Кобландин С.Н., Кобландин М.С., Кадыров Х.Н., Шонаев А.З., Ербусинов М.Ж., Сакипов М.К., Конысов А.А. Современные подходы к оперативному лечению с послеоперационными вентральными и рецидивными грыжами // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной теоретической, клинической медицины и медицинского образования» посвященной 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии имени Марата Оспанова.- 2007 - с.228.

3. Гуляев А.Е., Лохвицкий С.В., Кобландин М.С. Эффективность внедрения стандарта антибиотикопрофилактики в хирургическом стационаре // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной теоретической, клинической медицины и медицинского образования» посвященной 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии имени Марата Оспанова.- 2007 - с. 180.

4. Гуляев А.Е., Лохвицкий С.В., Кобландин М.С., Особенности фармакокинетики аминогликозидных антибиотиков при проведении антибиотикопрофилактики // Материалы Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной теоретической, клинической медицины и медицинского образования» посвященной 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии имени Марата Оспанова.- 2007 - с. 180-181.

5. Кобландин М.С. Сравнительная клиническая фармакокинетика аминогликозидов: уровень активности в сыворотке крови // Клиническая медицина Казахстана.- № 3 (10), 2007 - С. 80-82.

6. Кобландин М.С. Сравнительная клиническая фармакокинетика аминогликозидов: распределение по тканям // Клиническая медицина Казахстана.- № (10), 2007.- С. 83-86.

7. Гуляев А.Е., Лохвицкий С.В., Кобландин М.С., Эффективность внедрения формуляра антибиотиков и стандарта антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - 2008 - С.

159.

8. Гуляев А.Е., Кобландин М.С., Взаимодействие нетилмицина с изолированными клетками организма в сравнении с другими аминогликозидами // Медицинский журнал Западного Казахстана.- № 3 (19), 2008 - С. 17-20.

Абдоминальды хирургиядаы антибиотиктік алдын алуды отайландыруды 14.00.25-фармакология, клиникалы фармакология

ТЖЫРЫМ

Периоперациялы алдын алу туралы мселе зіні пайда болан 50 жыл мерзімінде лі де болса пікірталас стінде. Кейбір хирургиялы операциялар шін антибиотиктік алдын алуды натылы пайдасы аныталан болса, жалпыламаа лі де болса антибактериалды алдын алуа жалпы ыай дайындалмаан. Антибиотиктік алдын алуды мні операция аймаында, микробпен заымдану ммкіндігі кезінде жне операция кезінде, операциядан кейінгі 3-4 саат мерзімінде препаратты бактерияа траты дегейін сатау, антибиотикті нтижелі рекет етуші рамына жету, йткені уаытты осы блігі жараа тскен микробтарды ожайын жасушасында кбеюі жне адгезия шін шешуші болып табылады, ал бл болса жарадаы инфекциялы-асыну процессін рбітуі ммкін. Сонымен, антибиотикті фармакокинетикалы ерекшеліктерін есепке алу іріктеуді шешуші факторы болма.

Аминогликозидтер тобы лгісінде хирургиядаы антибиотиктік алдын алу шін антибиотиктерді іріктеуді фармакокинетикалы жне клиникалы критерийлерін дайындау болды.

фармакокинетикасыны негізгі параметрлерін зерттеу, жасушалы фармакокинетиканы гентамицинмен салыстаран деректер бойынша е келешегі бар аминогликозидті антибиотикті клиникалы фармакокинетикасын баяндау, хирургиялы стационарлар шін антибиотиктік алдын алу стандартын енгізу, стандартты енгізуге дейін жне одан кейінгі мерзімде хирургиялы стационарда антибиотиктік алдын алуды нтижелігін анытау.

2002-2006 жылдары операция жасалан науастарды сыратнамаларыны ретроспективті талдаулары, Атырау аласыны облысты ауруханасыны хирургиялы блімшесінде жне профессор С.В.Лохвицкийді клиникасында (араанды аласы) 2006-2008 жылдары операция жасатан науастарды сыратнамаларыны проспективті талдаулары (600 сыратнама) жмысты негізіне алынды. 79 науастан операция кезінде алынан ан сарысуы мен тіндерді нсалары 23-45 жас арасындаы (9 адамны) дені сау ерікті адамдарды лейкоциттері. Тышандарды (160-200 г. салматаы 48 ос жынысты а тышандар) бйректеріні ыртысты абатыны гемогенат субклеткалы фракциялары. Жмыста олданылан препараттар: Нетилмицина сульфат – Нетромицин (Schering Plough), Гентамицина сульфат – (Россия), Сизомицина сульфат – (Россия), Амикацина сульфат – Амикацин (JCN Galeniha). Белсенділігін сатаумен, нетилмицин баса аминогликозидтерден организмні жасушаішілік ортасына лкен млшерде тсу абілеттілігімен згешеленеді, йткені цитозолда тскен антибиотикті жартысына дейінгі млшері (46,4%) алады. Мнда баса аминогликозидтермен салыстыранда субклеткалы органоидтармен арым-атынас дегейі жне белсенділікті алпына келтіру ммкіндігіні тмендігі аминогликозидтер тобыны антибиотиктері арасында уландырыштыты нашар ауіп-атерін анытайды. Операциядан соы мерзімде осы антибиотикті егуде хирургиялы науастардан алынан клиникалы фармакокинетикалы нетилмицин деректері, ошауланан жасушалардан жне субклеткалы дегейді моделді жйесінен алынан жасушалы фармакокинетика деректері осы антибиотикті аминогликозидтер арасындаы ерекше орыны туралы айтуа ммкіндік береді. Нетилмицинге тн фармакокинетика параметрлері осы антибиотикті аминогликозидтер арасынан антибиотиктік алдын алуа арналан келешегі бар деп ерекшеленеді.

Антибиотиктік алдын алу стандартын енгізу хирургиялы стандарттарды біратар статистикалы жне фармакоэкономикалы крсеткіштерін біршама згертті.

Хирургиялы науастарды антибиотикке жмсайтын шыындары шамамен 2 есеге ысаран. Стандартты енгізу жадайында жыл бойына операциядан соы асынуларды пайызды крсеткіші 5,1 %-а дейін азайан (3,5 есе), операциядан соы асынулара шалдыас науастармен ткізілген койко-кн саныны орташа есебі 18,9±2,01 -ден 10,3±1,1 –ге дейін ысаран, ал асывнуларды емдеу ны 55,5%а тмендеген.

Сонымен, клиникалы жне жасушалы фармакокинетика деректерін олданумен препараттарды тиімді тадауа негізделген антибиотиктік алдын алуды енгізуді жаымды нтижесі длелденді деп санауа болады. Антибиотиктік алдын алу жйесінде олдану шін аминогликозидтерді тадау процессінде фармакокинетикалы критерийлерді пайдалану мысалында жасушалы жне жалпы фармакокинетика параметрлеріні маызы крсетілді.

Pharmacokinestetic optimization criteria of antibiotic prophylaxes in the The problem of perioperative prophylaxes has been persisting to be discussed during years. While the real benefit of antibiotic prophylaxes has been established for the definite surgical operations, general approaches to conduct antibacterial prophylaxes haven't been elaborated for the common mass yet. The essence of antibacterial prophylaxes consists of achievements of antibiotic effective concentration in the operative area during its possible microbe contamination and maintaining of bactericidal level of preparation in the course of the whole operation and the first 3-4 hours after, whereas that part of the time is decisive for the duplication and adhesion on host's cells occurred in the wound. On the basis of that, account of pharmacokinetic features of antibiotics is a decisive factor in the selection.

The goal of work consisted of elaboration of pharmacokinetic and clinical criteria of antibiotic selection for antibiotic prophylaxes in the surgery on the example of aminoglycoside groups.

The research task foresaw the study of main parameters of cellular pharmacokinetics of antibiotic of aminoglycoside groups, the description of clinical pharmacokinetics of aminoglycoside antibiotic more perspective according to cellular pharmacokinetics data in comparison with gentamicin, introduction of antibacterial prophylaxes standards for surgical inpatients departments, determination of antibacterial prophylaxes efficiency in the period of time before and after standard implementation.

The work is about retrospective analysis of patients' history cases being operated in 2002-2006 and prospective analysis of history cases of patients being operated in 2006- in the surgical departments of Oblast hospitals in Atyrau and in the clinic of a professor S.V.

Lokhvitskii (Karaganda city, 600 history cases), samples of blood serum and tissues having been taken from 79 patients during operations, leukocytes of healthy volunteers at the age of 25-45 ( 9 persons), homogenate subcellular fractions of cortical layer of rats kidneys ( 48 of white outbred rats of both sex -mass 160-200gr.) The following preparations were used:

Netilmicin sulfate-netromicin (Shering Plough), Gentamicin sulfate-(Russia), Sizomicin sulfate -(Russia), amikacina sulfate- amikacin (JCN Galehina). Netilmicin differs from other aminoglycosides by abilities m large amounts to enterInto intracellular environment of organism keeping an activity really it stays free till the half of taken antibiotic -46,4%.

Meanwhile in comparison with other aminoglycosides the lower level of interaction with other subcellular organoids and ability of activity restoration determines lower risk of its toxicity among antibiotic of aminoglycosides groups. Data of clinical pharmacokinetics of Netilmicin received from surgical patients in introduction of that antibiotic in preoperative period and cellular pharmacokinetics data being received on isolated cells and in the model system of subcellular level allow to say about special place of antibiotic among aminoglycosides. Pharmacokinetics parameters inherent netilmicin single out that antibiotic as more perspective among aminoglycosides for conduction of antibiotic prophylaxes.

Implementation of antibiotic prophylaxes standards considerably modified a number of statistic and pharma economic figures of surgical in-patient departments. Expenses for antibiotic for surgical patients was practically decreased for two times. On the background of standards implementation during the year, percentage data of post operative complications was decreased till 5,1% ( for 3,5 times), an average number of bed days carried out by patients with postoperative complications was decreased from 18,9 +_2,01 to 10,3 +-1,1, but treatment cost of compilations was decreased for 55,5%.

Thus positive effect of antibiotic prophylaxes introduction based on rational preparation selection with using of clinical and cellular pharmacokinetics data may be considered to be proved. The importance of cellular and common pharmacokinetics parameters was shown on the example of pharmacokinetics criteria using in the process of amnoglycosides selection for using in the system of antibiotic prophylaxes.