На правах рукописи

Куслина Лалита Викторовна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕТАРЕНО[е]ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ

С ПРОИЗВОДНЫМИ ГИДРАЗИНА

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Пермь-2011

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета и в Пермской государственной сельскохозяйственной академии

Научный руководитель: Машевская Ирина Владимировна, доктор химических наук, профессор

Научный консультант: Масливец Андрей Николаевич доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Глушков Владимир Александрович, доктор химических наук; ИТХ УрО РАН.

Мокрушин Владимир Степанович доктор химических наук, профессор;

Уральский федеральный университет кафедра ТОС

Ведущая организация: Ставропольский государственный университет

Защита состоится 23 декабря 2011 г в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г.

Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: [email protected]

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 22.11.2011 г. Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН:

http://itch.perm.ru 2011 г., отправлен для размещения на сайте Мин обр. науки РФ 22.11.2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетарено[е]пиррол-2,3-дионы в качестве объектов исследования удовлетворяют одному из основных требований развития современной органической химии - изучению химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, обладающих разнообразными полезными свойствами, в первую очередь, фармакологической активностью.

Наличие в молекулах ароилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, а также электроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероядра, сочетание напряженного неароматичного пиррол-2,3-дионового цикла и нескольких карбонильных групп приводит к высокой реакционной способности этого класса соединений по отношению к нуклеофильным реагентам.

В результате нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и NH-мононуклеофильных реагентов и NH,NH, NH,OH, NH,SH-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пятии шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность: противомикробную, противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую и другие, что позволяло ожидать вышеперечисленных видов полезных свойств у новых производных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

Представлялось перспективным исследовать реакции гетарено[е]пирролдионов с гидразином и его производными: алкилгидразинами арилгидразинами, гетерилгидразинами арилиденгидразинами, гетерилиденгидразинами, гидразидами бензойных кислот, алкил гидразинкарбоксилатами, направления первоначального присоединения и последующих гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3дионов с производными гидразина.

Задачи.

1. Последовательно усложняя структуру нуклеофильного реагента, исследовать реакции гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными 2. Изучить влияние конденсированного гетероцикла гетарено[е]пирролдионов на протекание этих реакций.

3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.

Общая схема направлений первоначального присоединения производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам:

Основные структуры соединений, синтезированных в ходе выполнения работы:

CONHNR

R= Ph,Tol, Научная новизна. Впервые изучены нуклеофильные превращения 3ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов и 3-ароил-1Нбензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием 1,1метилфенилгидразина, о-толилгидразина, 2-гидразинилбензойной кислоты, 2гидразинилпиридина, гидразидов м-нитробензойной, п-нитробензойной, гидразинкарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с производными гидразина приводит к образованию оксопроизводных гетероциклических систем хиноксалина, 2-пирролина, 3-пирролина, пирроло[1,2-а]хиноксалина, 1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазина, бензо[е]пирроло[1,2-b][1,2,4]триазепина и других.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее оксопроизводных замещенных пирроло[1,2-а]хиноксалинН,5Н)-дионов, 1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,4(2H)-дионов, пирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1Н)-илиден)гидразинилбензойных кислот, пирролидин-2,3-дионов, арилиденгидразинил-1Н-пиррол-2,3-дионов, 1Нпиррол-2(5Н)-онов, 1Н-пиррол-3-ил-хиноксалин-2(1Н)-онов, хиноксалиноксоиндолин-3-илиден-4-арилбутанН)-илиден-4-арилбутангидразидов, гидразидов, (оксоиндолин-3-илиден)гидразоно-1Н-бензо[b]пирроло-[1,2d][1,4]оксазин-1,4(2H)-дионов, (пиридин-2-ил)гидразонопирролохиноксалинхиноксалин-2-ил(пиррол-1-иламино)арил-4-карбоновых 1,4(2Н,5Н)-дионов, кислот, азавинил-4Н-бензо-1,4-оксазин-3-илиденбутанамидов, 2Нбензо[b][1,4]оксазинил-1Н-пирролилкарбаматов, пирроло[1,2-а]хиноксалинН)лиденгидразинкарбоксилатов и других соединений.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность метамизола натрия и сравнимую с анальгетическим эффектом вольтарена.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 5 тезисов докладов конференций.

Апробация. Результаты работы доложены на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2010);

Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д.Н. Прянишникова (Пермь, 2010); Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений»

(Железноводск, 2011); Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования»

(Москва, 2011); Научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» и Школа-конференция молодых ученых (Пермь, 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 99 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов. Список литературы включает 56 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.х.н.

Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза УрО РАН, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), д.х.н., профессору Шурову С.Н. за выполнение квантово-химических расчетов, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение скрининга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь), Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №№ 07-03-96036, 08ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию моноциклических пиррол-2,3-дионов и гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с 1,2NH,NH-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез гетарено[е]пиррол-2,3-дионов Наиболее удобным методом синтеза 1Н-пиррол-2,3-дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

При взаимодействии (Z)-3-(фенацилиден-2-оксо)-3,4-дигидрохиноксалинН)-онов 1(а-е) и (Z)-3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов 2(а-е) с оксалилхлоридом при кипячении в абсолютном хлороформе в течение 1,5-2 ч (до окончания выделения НСl) практически с количественными выходами образуются 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы 3(ае) и 3-ароил-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионы 4(а-е) (Схема 1).

1,3 (X=NH): Ar = Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в), C6H4Сl-4 (г), C6H4F-4 (д), C6H4NO2-4 (е).

2,4 (X=O): Ar = Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в), C6H4OEt-4 (г), C6H4Сl-4 (д), C6H4F-4 (е) Взаимодействие с гидразином, арил- и гетерилгидразинами В продолжение исследований нуклеофильных превращений гетарено[е]пиррол-2,3-дионов изучено их взаимодействие с гидразином.

Гидразин активно реагирует с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, вероятно, сразу по нескольким центрам нуклеофильной атаки, так как в ходе реакции образуется трудно разделимая смесь продуктов, включающая исходные енамины. В ряде случаев удалось идентифицировать некоторые из образующихся продуктов реакции по данным ЯМР 1Н спектроскопии.

Ранее показано, что при взаимодействии 4-ацилзамещенных гетарено[е]пиррол-2,3-дионов (3-ацилзамещенных пирроло[1,2-а]хиноксалинН)-трионов и 1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов) как с мононуклеофильными, так и с бинуклеофильными реагентами реализуются только два направления первоначального нуклеофильного присоединения – по атому углерода в положении 1 или 3а.

При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с замещенными гидразинами (арил- и гетерилгидразинами) неожиданно были получены продукты реализации нового направления нуклеофильной атаки – по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

В реакции 3-ароил-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов (4а-в) с 2-гидразинилбензойной кислотой (2-карбоксифенилгидразином) и отолилгидразином в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ), получены продукты реализации нового направления нуклеофильной атаки – по атому углерода в положении 2 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов – (Z)-2-(2-(3-ароил-1,4-диоксо-1Нбензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-2(4Н)-илиден)гидразинил)бензойная кислота (5а,в,д) и 3-ароил-2-(2-о-толилгидразоно)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d] [1,4]оксазин-1,4(2Н)-дионы (5б,г) (схема 2), структура которых подтверждена данными РСА соединения 5а (рисунок 1).

5 (X=O): R= Ph, Ar= C6H4(COOH)-2 (а), R= C6H4CH3-4, Ar= C6H4CH3-2 (б),R= C6H4CH3-4, Ar= C6H4(COOH)-2 (в), R= C6H4OCH3-4, Ar= C6H4CH3-2 (г), R= C6H4OCH3-4, Ar= C6H4(COOH)- (д); 5 (X=NH): R= Ar = Ph (е), R= Ph, Ar= C6H4CH3-2 (ж), R= C6H4CH3-4, Ar= C6H4CH3-2 (з), R= Ph, Ar= C6H4(COOH)-2 (и), R= C6H4OCH3-4, Ar= C6H4(COOH)-2 (к);

6: R= Ph, Ar= C6H4CH3-2 (а), R= C6H4CH3-4, Ar=C6H4CH3-2 (б); 7: Ar= Ph (а), C6H4CH3-2 (б) При исследовании взаимодействия 3-(4-метоксибензоил)-1Нбензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона с 2-гидразинилбензойной кислотой также выделен минорный продукт реакции – 4-(4-метоксибензоил)-3гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-1Н-пиррол-2(5Н)-он 8 (схема 3), структура которого подтверждена данными РСА (рисунки 2 и 3).

Рисунок 2. Молекула соединения 8. Рисунок 3. Общий вид соединения 8 в кристалле При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов с арилгидразинами (схема 2), в отличие от реакции 3-ароил-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазинс арилгидразинами, кроме аналогичных продуктов 1,2,4-трионов присоединения по атому углерода в положении 2 пирролохиноксалинтрионов, из реакций удалось выделить и продукты присоединения по атому углерода в положении 1.

В реакциях 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 3а,б с фенилгидразином, о-толилгидразином и 2-гидразинилбензойной кислотой получены 3-ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Н,5Н)дионы 5(е-з), 2-(2-(3-ароил-1,4-диоксо-4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалинН)-илиден)гидразинил)бензойные кислоты 5и,к и 3-(2,4-дигидрокси-5-оксоарил-1-(ариламино)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны 6а,б (схема 2).

В данных реакциях также были выделены N'1,N'2-диарилоксалогидразиды 7а,б (схема 2).

Предполагаемая схема образования продуктов рециклизации 6а,б представлена ниже (схема 4).

При взаимодействии 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)триона 3а с 2-гидразинилпиридином, проводимом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ), получен 3-бензоил-2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)пирроло[1,2а]хиноксалин-1,4(2Н,5Н)-дион 9 (схема 5).

Несмотря на то, что возможность осуществления направления первоначальной нуклеофильной атаки по атому углерода С2 гетарено[е]пирролдионов была теоретически предсказана 20 лет назад (ЖОрХ.1992.Т.28. вып.12.,с.

2056), продукты его реализации выделены впервые.

Взаимодействие с 1-метил-1-фенилгидразином Взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 1метил-1-фенилгидразином ранее не было изучено. Предполагалось, что реакция будет протекать аналогично реакциям, описанным в предыдущем разделе.

Однако неожиданности, обнаруживаемые при исследовании взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с замещенными гидразинами еще не были исчерпаны.

При взаимодействии 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 3а,б,д с 1-метил-1-фенилгидразином в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до пирролохиноксалинтрионов) образуются 3-(2,4-дигидрокси-1метил(фенил)амино)-5-оксо-2-арил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалинН)-оны 10(а-в), и (Z)-3-бензоил-3а-(2-метил-2-фенилгидразинил)-2-(2-метилфенилгидразоно)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Н,5Н)-дион структура которого подтверждена данными РСА (схема 6), рисунок 4.

9: R= Ph (а), C6H4CH3-4 (б), C6H4F-4 (в) Рисунок 4. Молекула соединения 11 согласно данным РСА Образование соединения 11 происходит, вероятно, вследствие последовательной атаки двумя молекулами реагента атомов углерода в положениях 2 и 3а пирролохиноксалинтриона 3а.

Выделение подобных продуктов в нуклеофильных реакциях гетарено[е]пиррол-2,3-дионов наблюдается впервые.

Взаимодействие с гидразидами бензойных кислот и гидразидом изоникотиновой кислоты С целью исследования влияния структуры нуклеофильного реагента на протекание данного взаимодействия нами был расширен спектр гидразидов бензойной кислоты и исследовано взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3дионов с гидразидом изоникотиновой кислоты.

При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с гидразидами мнитробензойной, п-нитробензойной и салициловой кислот в соотношении 1:1, проводимом путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1- мин (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходных гетарено[е]пирролдионов) образуются N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4Н-хиноксалин-2ил)- и –(2-оксо-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил]бензамиды 12(а-д) и N/-(3-бензоил-1,4-диоксо-4,5-дигидропирроло[1,2а]хиноксалин-2(1Н)-илиден)-2-бензогидразиды 13 а,б, а при взаимодействии 3ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидом изоникотиновой кислоты, проводимом в аналогичных условиях, образуются Nдигидрокси-5-оксо-3-(3,4-дигидроизохинолин-2-ил)-2-арил-2,5-дигидроН-пиррол-1-ил)изоникотинамиды 14а,б (схема 7).

X O HO O N

N NHCO N

12, 13 (X=O): Ar= Ph, Ar1= C6H4OH-2 (а), Ar= C6H4 OEt-4, Ar1= C6H4OH-2 (б);

12 (X= NH): Ar= Ph, Ar1= C6H4NO2-3 (в), Ar= Ph, Ar1= C6H4NO2-4 (г), Ar= C6H4NO2-3, Ar1= Ph (д); 14: Ar= Ph (а), C6H4CH3-4 (б) Взаимодействие с гидразидом антраниловой кислоты.

Реакции 1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных по стороне [е] различными гетероциклами, весьма чувствительны даже к незначительным изменениям в структуре реагентов. Описанное в предыдущем разделе взаимодействие 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот, не содержащих дополнительных функциональных групп, приводит к образованию N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3структура (3-оксо-4Н-хиноксалин-2-ил)-2-арилпиррол-1-ил]бензамидов, которых подтверждена РСА [1].

При взаимодействии 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 3а,б,г с гидразидом антраниловой кислоты в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ) получены 11а-арил-2-гидрокси-1-(3-оксохиноксалин-2-ил)-3Н-бензо[е]пирроло[1,2b][1,2,4]триазепин-3,6(5Н)-дионы 15(а-в), структура которых подтверждена РСА соединения 15а (схема 8).

Общий вид молекулы 15а и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов приведена на рисунке.

Рисунок 5. Молекула соединения 15а по данным РСА.

Схема реакции включает первоначальную атаку атомом азота первичной пирролохиноксалинтрионов, расщепления связи С -N, дальнейшую атаку этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила и замыкание пиррольного цикла, как наблюдалось ранее; на следующей стадии происходит атака свободной аминогруппой реагента атома углерода в положении пиррольного цикла и внутримолекулярная циклизация с образованием малодоступной гетероциклической системы бензо[е]пирроло[1,2b][1,2,4]триазепина.

Взаимодействие с арилиденгидразинами Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с арилиденгидразинами ранее не было изучено.

Исследование этого взаимодействия также привело к неожиданным результатам, а именно обнаружению нового, ранее не описанного направления присоединения нуклеофильных реагентов к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам.

При взаимодействии гетарено[е]пиррол-2,3-дионов 3а и 4а с 4нитробензилиденгидразином, проводимом в соотношении 1:1 в среде абсолютного ацетонитрила при кипячении в течение 1-2 мин получены (Z)-3бензоил-2-((Z)-(4-нитробензилиден)гидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалинН,5Н)-дион 16 и (Z)-3-бензоил-2-((Z)-(4-нитробензилиден)гидразоно)-1Нбензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,4(2Н)-дион 17 соответственно (схема 9).

Из этой реакции кроме указанных продуктов удалось выделить и 4бензоил-1-(2-гидроксифенил)-5-(2-(4-нитробензилиден)гидразинил)-1Нпиррол-2,3-дион 18 (схема 9), структура которого подтверждена данными РСА.

Предполагаемая схема образования соединения 18 согласно данным квантово-химических расчетов представлена на схеме 10.

-[pO 2N-C6H 4 -CH=N-N=C=O] Взаимодействие гетарено[е]пиррол-2,3-дионов 3а,4а и 4д с ди(птолилметилен)гидразином протекает по другому пути.

При кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-2 мин в соотношении реагентов 1:1 образуются N-[2,2-ди(4-метилфенил)-1-азавинил]диоксо-3-[3-оксо(1,4-дигидрохиноксалин-2-илиден]-4-фенилбутанамид 19а и N-[2,2-ди(4-метилфенил)-1-азавинил]-2,4-диоксо3-[2-оксо-(4Н-бензо[е]]1,4оксазин-3-илиден)]арилбутанамиды 20а,б, 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил-4фенилкарбонил)-3-пирролин-2-он - 21, N1,N2-бис(ди-п-толилметилен)оксалогидразид - соединение 22 и исходные енамины (схема 11).

19: X=O, Ar=C6H4CH3-4; 20: X=NH, Ar=Ph (а), X=NH, Ar=C6H4F-4 (б) Взаимодействие с 3-гидразоноиндолин-2-оном При взаимодействии пирролохиноксалинтрионов 3а,г с 3гидразоноиндолин-2-оном, проводимом в соотношении 1:1, путем кипячения в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (до исчезновения темнофиолетовой окраски исходных пирролохиноксалинтрионов) образуются (3Z, N/Z)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)-N/-(2-оксоиндолин-3-илиден)-4-арилбутангидразиды 23а,б, а при взаимодействии пирролобензоксазинтрионов с этим же реагентом, проводимом в аналогичных условиях, образуется (Е)-3-бензоил-2-((Z)-(2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,4(2Н)-дион 24 (схема 12).

Образование соединений 23а,б происходит вероятно в результате присоединения молекулы реагента к атому углерода в положении 1 молекулы пирролохиноксалинтрионов, с последующим раскрытием пирролдионового цикла по связи С1-N10.

Взаимодействие с алкил гидразинкарбоксилатами С целью исследования влияния структуры нуклеофильного реагента на реализацию одной из нескольких возможных нуклеофильных гетероциклизаций и рециклизаций гетарено[е]пиррол-2,3-дионов нами изучены их реакции с метил и этил гидразинкарбоксилатом.

При взаимодействии 3-ароил-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазинтрионов 4a,д и 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 3а,б с метил- и этил гидразинкарбоксилатом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного ацетонитрила в течение 1-3 мин (контроль ТСХ) получены алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-арилдигидро-1Н-пиррол-1-илкарбаматы 25 a,б и алкил 2,4-дигидрокси-5-оксо-3оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-арил-1Н-пиррол-1-илкарбаматы 26(а-г) соответственно (схема 13).

Структура полученных продуктов подтверждена данными РСА соединения 25а.

В реакции 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 3а,б с этилгидразинкарбоксилатом в качестве минорного продукта нами выделены этил 2-(3-(4-метилбензоил)-1,4-диоксопирроло[1,2-а]хиноксалин-2(1Н)лиден)гидразинкарбоксилаты 27а,б – продукты присоединения реагента к атому углерода в положении 2 молекулы пирролохиноксалинтрионов, структура которых также подтверждена данными РСА соединения 27а.

3, 25:X= O, Ar= Ph (а), X=O, Ar= C6H4F-4 (б); 4: X=NH, Ar=Ph (а), X=NH, Ar= C6H4CH3-4 (б);

26: X= NH, Ar= Ph, Alk= Me (а), X=NH, Ar= Ph, Alk= Et (б), X= NH, Ar= C6H4CH3-4, Alk= Me (в), X= NH, Ar= C6H4CH3-4, Alk= Et (г) Рисунок 7. Молекула соединения 25а. Рисунок 8. Молекула соединения 27а Образование соединений 25а,б и 26(а-г) происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки атомом азота первичной аминогруппы реагента атома углерода в положении 1 гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с последующими расщеплением связи С1-N10 и дальнейшей атакой этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла, как это было описано ранее для реакций 3-ароилпирроло[1,2а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот.

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Установлено, что первоначальное присоединение производных гидразина к гетарено[е]пиррол-2,3-дионам протекает по четырем различным направлениям – атомам углерода в положениях 1, 2, 3а и 4 молекул гетарено[е]пиррол-2,3-дионов.

Показано, что на следующих стадиях реакций происходит либо конденсация первичной аминогруппы нуклеофила с карбонильной группой в положении 2 молекулы гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с образованием гидразонов, либо раскрытие пирролдионового цикла без дальнейшей рециклизации, либо последующая рециклизация с образованием нового пиррольного цикла.

При атаке реагентов по атому углерода С4 пирролобензоксазинтрионов наблюдается раскрытие оксазинового цикла и образование замещенных пиррол-2,3-дионов или пирролин-2-онов.

Найдено, что замена в нуклеофильном реагенте арильного фрагмента на гетерильный, ароильный или алкоксикарбонильный не меняет направление его реакций с гетарено[е]пиррол-2,3-дионами, но введение в молекулу реагента дополнительных функциональных групп (NH2 группа) существенно влияет на структуру продуктов реакции.

Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, обладающие выраженной анальгетической активностью, превышающей эффект метамизола натрия и сравнимой с анальгетическим эффектом вольтарена Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Машевская И.В., Мокрушин И.Г., Куслина Л.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Рециклизация 3ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов под действием гидразидов бензойных кислот. Кристаллическая и молекулярная структура N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4Н-хиноксалин-2-ил)- фенилпиррол-1-ил]бензамида. ЖОрХ. 2009. Т. 45, вып. 9. С. 424-427.

2. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-NH,NH-бинуклеофилами// Сборник материалов Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Пермской государственной сельскохозяйственной академии имени академика Д.Н. Прянишникова. Пермь, 2010. С.77-80.

3. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-NH,NH-бинуклеофильными реагентами. Сборник материалов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва. 2010. С.123.

4. Машевская И.,В., Куслина Л.В., Мокрушин И.Г., Слепухин П.А., Масливец А.Н. Внутримолекулярная циклизация триазепинового цикла в реакции 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов под действием гидразида антраниловой кислоты. ЖОрХ. 2011. Т. 47. вып. 4.

5. Куслина Л.В., Машевская И.В., Дыренков Р.О., Гейн В.Л., Масливец А.Н.

Рециклизация гетерено[а]пиррол-2,3-дионов под действием этил гидразинкарбоксилата. Вестник Башкирского университета. 2011. Т 16. № 6. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Взаимодействие гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с ирилиденгидразинами // Сборник материалов Всероссийской заочной научно-практической конференции «Инновационные научные решения- основа модернизации аграрной экономики». Пермь, 2011. С.24-26.

7. Куслина Л.В, Машевская И.В., Масливец А.Н. Новые направления в химии гетерено[а]пиррол-2,3-дионов. /Сборник материалов II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск, 2011. С. 177.

8. Куслина Л.В, Машевская И.В., Масливец А.Н. Реакции гетерено[а]пиррол-2,3-дионов с 1,2-NH,NH-бинуклеофильными реагентами. Сборник материалов Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования».

Москва. 2011. С.78.

9. Куслина Л.В., Машевская И.В., Масливец А.Н. Сборник материалов научной конференции, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» и Школы-конференции молодых ученых. Пермь, 2011. С. 50.

Подписано в печать.11.2011 г. Формат 6084/16.

Усл. печ. л. 1.16. Тираж 110 экз. Заказ