На правах рукописи

ТОЛКАЧЕВА Вероника Владимировна

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

ПОЧЕК ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ВЫСОКОГО РИСКА.

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

РЕНОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

14.01.04 – внутренние болезни 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Федерального государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Моисеев Валентин Сергеевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Мартынов Анатолий Иванович профессор доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна доктор медицинских наук, профессор Леонова Марина Васильевна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова», Минздравсоцразвития России, г.Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета в Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул.МиклухоМаклая, д.6.

Автореферат разослан «_» _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.К.Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с метаболическими нарушениями повышает риск развития органных поражений, ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Сочетание АГ и сахарного диабета (СД) существенно увеличивает риск неблагоприятных исходов, представляя серьезную проблему здравоохранения. Больные СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смертности, как и больные без СД с анамнезом инфаркта миокарда (Haffner S, 1998).

Ранние нарушения углеводного обмена, такие как нарушение гликемии натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), относят к категориям высокого риска СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Установлено, что у 15-40% пациентов в течение 5-6 лет наблюдения состояния предиабета трансформируются в СД 2 типа (NAVIGATOR, 2010;

ORIGIN, 2012). Восстановление нормогликемии в течение 10-летнего наблюдения ассоциировано с 56% снижением риска новых случаев СД 2 типа (DPPOS, 2012).

Показатель HbA1c в последнее время используется не только как цель терапии, но и как диагностический критерий предиабета и СД 2 типа (ADA, 2010; Российская ассоциация эндокринологов, 2011). Однако его роль в качестве маркера и предиктора новых случаев СД 2 типа не установлена.

Показано возрастание суммарного индивидуального сердечно-сосудистого риска в несколько раз при сочетании факторов метаболического синдрома (МС), что отражает концепцию глобального кардиометаболического риска и подтверждает высокую медико-социальную значимость МС (Leiter L, 2011). При этом у пациентов АГ суммарный индивидуальный риск увеличивается в зависимости от количества компонентов МС (Motillo S, 2010; Мартынов А.И., 2011). При СД и АГ сохраняется актуальность выделения МС, оценки инсулинорезистентности (периферической, сочетания периферической и печеночной)/инсулиночувствительности с помощью расчетных методов как основного фактора МС у пациентов АГ с различными нарушениями углеводного обмена. Определение алгоритмов диагностики нарушений углеводного обмена с использованием традиционных и новых диагностических критериев у пациентов с неосложненной и осложненной АГ является актуальным.

Для осуществления профилактических стратегий важно изучение предикторов различных путей эволюции ранних нарушений углеводного обмена:

трансформации в СД 2 типа, восстановления нормального углеводного обмена.

Особое внимание уделяется контролю основных компонентов МС. Наряду с благоприятным значением изменений образа жизни - диетой и физической активностью, изучается влияние фармакологической терапии, основанной на сахароснижающих препаратах, а также блокаторах ренин-ангиотензиновой системы (РААС) – ИАПФ и БРАII. Концепция оптимального управления рисками требует раннего выявления субклинических нарушений функции почек и своевременное применение оптимальных нефропротективных стратегий.

Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с СД 2 типа. Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной почечной недостаточности, требующей диализа (Козловская Л.В., 2009). Установлено, что микроальбуминурия (МАУ) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми предикторами сердечнососудистой заболеваемости и смертности, однако механизмы данной взаимосвязи не определены. Все большее внимание привлекает цистатин С – новый маркер функции почек.

Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом МС, связана с нарушенной функцией почек даже в отсутствие гипергликемии (Sit D, 2006).

Помимо инсулинорезистентности/инсулиночувствительности не исключается роль субклинического воспаления в качестве одного из механизмов взаимосвязи (Singh D, 2007; Keller C, 2008). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин, продуцируемый жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Hui X, 2012; Pereira R, 2012). В связи с этим поиск возможных ассоциаций между параметрами субклинического воспаления, маркерами нарушения функции почек, инсулиночувствительностью/инсулинорезистентностью и нарушениями углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска представляется особо актуальным, особенно в аспекте определения и управления ренометаболическим риском.

Для предотвращения микрососудистых осложнений СД важен контроль гликемии. При почечной недостаточности (ПН) существенно нарушаются механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активность белков-транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процессы тканевого распределения и выведения препарата (Nolin T., 2008). Эти изменения особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через почки не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-M., 2009). Нарушенная функция почек может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, и как следствие, требовать изменения режима дозирования. Одним из новых классов пероральных антидиабетических средств являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-ого типа (ДПП-4).

Особенностью стратегии лечения больных СД 2 типа данным классом препаратов является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов.

Изучение фармакокинетических параметров представителя данного класса – ингибитора дипептидилпептидазы 4-го типа вилдаглиптина замедленного высвобождения у пациентов с ПН и группе контроля с нормальной функцией почек представляет особый интерес.

В последние годы для снижения кардиоваскулярного риска изменены регуляторные требования к сахароснижающим препаратам с обязательным предоставлением данных не только по эффективности, но и сердечно-сосудистой безопасности (FDA, 2008). В связи с этим оценка эффективности и сердечнососудистой безопасности традиционных (бигуаниды) и новых классов сахароснижающих препаратов (секретагоги короткого действия, беспиковый инсулин-гларгин) у пациентов с нарушениями углеводного обмена в краткосрочных и длительных исследованиях актуальна.

Цель исследования: систематизировать клинико-патогенетические ассоциации нарушений углеводного обмена с другими компонентами ренометаболического профиля и оптимизировать подходы к его фармакологической коррекции у больных АГ высокого риска.

Задачи исследования:

1. Изучить значение новых (HbA1c) и традиционных (гликемия натощак, гликемия через 2 часа после нагрузки) методов диагностики нарушений углеводного обмена у больных АГ высокого риска без СД 2 типа в анамнезе.

2. В 6-летнем проспективном наблюдении изучить различные пути эволюции состояний предиабета (трансформацию в СД 2 типа, восстановление нормогликемии), их детерминанты, прогностическое значение различных методов оценки углеводного статуса и возможности медикаментозной терапии блокаторами РААС и пероральными сахароснижающими препаратами.

3. Изучить частоту и предикторы субклинических нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска в зависимости от состояния углеводного обмена, сопоставить значение МАУ и СКФ в диагностике выявленных нарушений и оценить нефропротективные эффекты антигипертензивных препаратов в 6-летнем наблюдении.

4. Изучить взаимосвязи между показателями инсулинорезистентности/ инсулиночувствительности (расчетные индексы QUICKI, HOMA1, HOMA2), параметрами функционального состояния почек (МАУ, креатинина сыворотки, расчетной СКФ, цистатина С) и маркерами неспецифического воспаления (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, адипонектин) у пациентов АГ и СД 5. У пациентов АГ высокого риска с предиабетом и впервые выявленным СД типа изучить эффективность в отношении контроля гликемии, безопасность и переносимость сахароснижающих препаратов (бигуанида метформина в дозе 850-1700 мг/сут, секретагога короткого действия натеглинида в дозе 90мг/сут, пролонгированного беспикового инсулина-гларгина (лантус)) в 6-летнем проспективном наблюдении.

6. Изучить влияние различной степени нарушения функции почек у пациентов с СД 2 типа на фармакокинетику и фармакодинамику различных доз вилдаглиптина замедленного высвобождения в сравнении с лицами с нормальной функцией почек при однократном и многократном назначении и оценить профиль краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности в клинико-фармакологическом исследовании.

Научная новизна. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена у пациентов АГ высокого риска. Установлена гетерогенность распределения нарушений углеводного обмена у больных АГ в зависимости от наличия осложнений. В группе пациентов с неосложненной АГ преобладает НГН, в группе осложненной АГ – впервые выявленный СД 2 типа. Сочетанное определение HbA1c диагностированного СД 2 типа на 10% и не влияет на частоту выявления состояний предиабета.

Показано, что совпадение диагностических критериев по показателям гликемии натощак, гликемии через 2 часа и HbA1c наблюдается в 22% случаев как у пациентов с предибетом, так и СД 2 типа. Традиционные методики без включения HbA1c недовыявляют 9% пациентов с предиабетом и 30% с впервые выявленным СД 2 типа.

В 6-летнем проспективном наблюдении изучена эволюция предиабета у пациентов АГ высокого риска: в 40% случаев развивается СД 2 типа, в 20% происходит восстановление нормогликемии, в 40% - углеводный статус не изменяется. Показана сопоставимая прогностическая ценность исследования HbA1c, гликемии натощак и гликемии через 2 часа после нагрузки при ПГТТ в отношении новых случаев СД 2 типа. Установлены предикторы новых случаев СД 2 типа – клиническое САД, ДАД и выраженность неспецифического воспаления, восстановления нормогликемии – достижение и удержание целевого уровня АД.

Продемонстрирована сопоставимая частота субклинического поражения почек у пациентов АГ с предиабетом и СД 2 типа. Диагностически значимое снижение СКФMDRD редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от состояния углеводного обмена, что свидетельствует о самостоятельном диагностическом значении вышеуказанных методов.

Выявлены предикторы нарушений функции почек у пациентов АГ высокого риска – клиническое САД, ДАД и компоненты МС (ожирение, нарушения углеводного обмена) независимо от состояния углеводного обмена. Присоединение липидных нарушений к вышеуказанным факторам и активация неспецифического