сведений об одной паре реакций Н-донор/Н-акцептор).

содержащая Н-донорные и Н-акцепторные дескрипторы органических соединений, рассчитанных в рамках общей шкалы водородной связи. Эта БД содержит 4 библиотеки дескрипторов: Ed (1025 дескрипторов), Ea ( дескрипторов), Cd (2835 дескрипторов), Ca (46372 дескриптора).

Третьей составной частью HYBOT является программа, которая рассчитывает дескрипторы органических соединений на основе их 2D структуры с использованием баз данных, содержащих термодинамические характеристики Н-комплексов и дескрипторы Н-связи.

Известно, что водородная связь играет важную роль для проявления многих видов физико-химических свойств и биологической активности, поэтому ее учет при проектировании соединений для целевого органического синтеза является необходимой и важной задачей. Дизайн новых органических соединений с использованием HYBOT может быть проведен как путем решения прямой задачи (расчет дескрипторов Н-связи для известных структур), так и путем решения обратной задачи (генерация структур/подструктур с известной величиной Н-дескриптора). Пример расчета молекулы диклофенака в рамках прямой задачи приведен на рис. 2. Из представленных данных, в частности, следует, что максимальные величины дескрипторов Ca, Ea, Cd, Ed составляют 1.50, 2.00, -2.50, -2.90 соответственно. При этом произведена полная идентификация Н-активных центров (атомов) в молекуле. Так выделенный атом кислорода является Н-акцепторным центром и характеризуется величинами Ca=1.42 и Ea=1.50.

Рис. 2. Н-дескрипторы для молекулы диклофенака В рамках решения обратной задачи рассмотрим случай, когда для органического синтеза необходимо иметь набор подструктур с заданной величиной Н-акцепторной активности Ca=2.00. С помощью HYBOT было найдено 375 соответствующих структур. Некоторые из них приведены ниже.

Из представленных данных очевидно, что одинаковую величину Накцепторной активности могут иметь различные по природе атомы, с различным типом гибридизации и молекулярным окружением, входящие в состав ациклических, циклических и ароматических структур.

Глава 4. Количественные локальные модели «структура – биологическая активность» органических соединений 4.1. Классификационные и регрессионные модели неполярного наркоза В работе были использованы величины острой токсичности (LC50, ммоль/л, 96 час., лит. данные) 118 органических соединений с типом токсического действия (МОА, mode of action) неполярный наркоз по отношению к рыбам Poecilia reticulata (Pr), Pimephales promelas (Pp) и рассчитывали с использованием программ HYBOT, DNESTR и SYBYL.

Фрагментные дескрипторы рассчитывали с помощью программы MOLDIVS.

Классификация выполнена на основе линейного дискриминантного анализа (LDA) с применением ряда из 4-х HYBOT дескрипторов, q-, Ca, Cd (LDA_4D), ряда из 10-12 главных компонент (LDA_PC), и метода структурного сходства (SS) (аналог метода k-ого ближайшего соседа) с использованием фрагментных дескрипторов и метрики в виде коэффициентов Танимото.

Отдельные результаты классификации представлены в табл. 3. Высокая эффективность дискриминации была достигнута при использовании метода SS:

общая степень правильного распознавания составляла 0.932 в обучающей выборке и 0.914 в тестовой выборке.

Таблица 3. Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Acc) при бинарной классификации химических соединений с МОА неполярный наркоз (класс 1) и другие МОА (класс 2) по отношению к P. reticulata (Pr) с использованием методов линейного дискриминантного анализа (LDA) и структурного сходства (SS) № Объект Метод 1 Pr LDA_4D 72/163 0.472 0.859 0.740 18/40 0.333 0.850 0. 2 Pr LDA_PC 72/163 0.639 0.834 0.774 18/40 0.556 0.825 0. 3 Pr SS_3 72/163 0.986 0.908 0.932 18/40 0.944 0.900 0. Примечание: n1 – число соединений в первом классе, n2 - число соединений во втором классе.

токсичности для трех рыб (r2=0.94 0.99), возможно построение общей регрессионной модели токсичности:

n=150; r2=0.936; s=0.36; F= n=150; r2=0.943; s=0.34; F= Область применимости (ОП) модели (11): химический класс: хлоралканы, хлорбензолы, эфиры, кетоны, спирты; интервал log(1/LC50):

-2.96 3.15; :

3.25 23.43 3; Ca: 0.18 5.77; Cd:

-4.16 0.00.

Главное преимущество модели (11) по сравнению с традиционной моделью (10) состоит в использовании не экспериментальных, а рассчитанных дескрипторов. Кроме того, уравнение (11) дает возможность количественной способности, которая уменьшает ее.

4.2. Классификационные и регрессионные модели полярного наркоза Для исследования была использована выборка, содержащая сведения по острой токсичности (LC50, ммоль/л, 96 час., лит. данные) 134 соединений с МОА полярный наркоз по отношению к трем рыбам Pr, Pp и Om.

удовлетворительной дискриминации между соединениями (табл. 4). Так степень общего правильного распознавания для Pr составила 0.855 и 0.860 в обучающей и тестовой выборках соответственно. Однако метод SS обеспечивал получение более хороших результатов: в обучающей выборке Acc=0.906, а в тестовой Acc=0.947.

Высокий коэффициент корреляции межвидовой токсичности между Pr и Pp (r2=0.91) свидетельствует о возможности создания общей модели:

n=169; r =0.860; s=0.37; F=1022; q =0. log(1/LC50) = -1.02(±0.14) + 0.192(±0.007) – 0.68(±0.04) Ca – 0.11(±0.02 ) Cd (13) n=169; r2=0.886; s=0.34; F=427; q2=0. ОП модели (13): химический класс: нитробензолы, амины, анилины, фенолы;

интервал log(1/LC50):

-1.54 3.58; : 5.80 30.26 3; Ca: 0.48 4.18; Cd: Таблица 4. Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Acc) при бинарной классификации химических соединений с МОА полярный наркоз (класс 1) и другие МОА (класс 2) по отношению к P. reticulata (Pr) с использованием методов линейного дискриминантного анализа (LDA) и структурного сходства (SS) № Объект Метод 1 Pr LDA_4D 96/138 0.792 0.899 0.855 23/34 0.826 0.882 0. 2 Pr LDA_PC 96/138 0.833 0.899 0.872 23/34 0.870 0.882 0. 3 Pr SS_1 96/138 0.896 0.913 0.906 23/34 0.957 0.941 0. Примечание: n1 – число соединений в первом классе, n2 - число соединений во втором классе.

Необходимо отметить, что дескриптор logKow не дает информации о механизме действия, потому что он является композитным дескриптором, включающим в себя влияние нескольких факторов. А модели, использующие HYBOT дескрипторы для описания неполярного и полярного наркоза, позволяют заглянуть внутрь механизма неспецифической токсичности.

4.3. Линейный дискриминантно-регрессионный подход Известно, что в основе кластерного анализа лежит группировка молекул с использованием формальных алгоритмов. Как показывает наш опыт и данные других исследователей применение кластерного анализа для создания QSPR/QSAR моделей во многих случаях не приводит к получению значимых результатов. В разработанном нами дискриминантно-регрессионном подходе (ЛДРП) для кластеризации молекул используется неформальная модель связи между структурой и свойствами молекул. Целью ЛДРП является выделение молекулярных кластеров, соответствующих заданной регрессионной модели «структура – свойство». В работе был использован ряд из 293 соединений с известными величинами активности (LC50, ммоль/л, 96 час., лит. данные) и типами МОА (неполярный наркоз, полярный наркоз, реактивный, особый) по отношению к рыбе Pr. Интервал изменения величин составлял для log(1/LC50): logKow:

-1.87 6.21, : 3.25 39.10 3, Ca: 0.00 8.05. Для реализации ЛДРП была создана компьютерная программа, в которой модель «структура – свойство» представлена в виде log(1/LC50) = a + b·logKow, где a, b – параметры.

Основной задачей программы была генерация большого числа молекулярных кластеров путем выделения стартового кластера из двух молекул и циклического повторения 2-х основных шагов: построения для кластера регрессионной модели «структура – свойство» и добавления к этому кластеру ближайшей (по нормали) молекулы к линии регрессии.

Для анализа полученных кластеров был разработан ряд критериев, которые определялись для каждого кластера в отдельности. Первый критерий (МСС – корреляционный коэффициент Мэтьюза) характеризует степень обособленности рассматриваемого кластера молекул от всех остальных молекул. В качестве классификатора в настоящей работе использовался LDA.

Второй критерий (M) связан с размером определенного паттерна, выявляемого при анализе формы зависимости МСС от размера кластера N. Еще одним характеризовала степень линейности кластеров молекул.

Рис. 3. Зависимость линейного коэффициента корреляции и корреляционного коэффициента Мэтьюза от числа молекул в кластере использовании ЛДРП. При увеличении числа молекул в кластере R2 плавно уменьшается от 1.000 (2 молекулы) до 0.560 (292 молекулы). МСС ведет себя более сложным образом. Минимальная величина для стартовой пары молекул, линейно неотделимых от остальных молекул, составляет 0.000, а при размере кластера 292 молекулы МСС=1.000. При этом при увеличении размера кластера наблюдается несколько кластерных пиков, размер которых и положение зависит от стартовой молекулярной пары. Для дальнейшего исследования полученных 293·292·291/2=12448398 молекулярных кластеров был проведен их отбор с использованием следующих граничных значений критериев: M25, R20.9, МСС0.9. В результате отбора было выявлено двенадцать кластеров.

Минимальный размер кластера равен 105 молекулам, а максимальный – молекулам. Относительно небольшой диапазон изменения размеров позволил Действительно, при анализе содержимого двенадцати кластеров была обнаружена большая группа молекул (N=80), которая входит в состав всех кластеров. В результате для выделенной группы из 80-ти молекул было установлено, что 53 молекулы относятся к группе с MOA неполярный наркоз, 19 – к полярному наркозу, 5 молекул являются реактивными и 3 – особыми. Т.е.

основную массу молекул составляют молекулы с неспецифическим характером действия (неполярный наркоз + полярный наркоз). Их доля оказывается равной 100·(53+19)/80=90%. Учитывая это, мы сконструировали для этого кластера регрессионную модель зависимости токсичности от липофильности:

n=80; r2=0.966; s=0.23; F=2199; q2=0. Параметры уравнения (14) очень хорошо соответствуют параметрам уравнения (15), построенного для ряда из 90 молекул с МОА неполярный наркоз:

n=90; r2=0.948; s=0.34; F=1596; q2=0. 4.4. Ретардантная активность солей четвертичного аммония антигиббереллиновый тест (IC50, моль/л) для ряда из 12 производных холина и триэтилхолина: (R1)3N+CH2CH2-R2 A- где R1=CH3, C2H5; R2=OH, OCH3, OC2H5, OCH2C6H5, F, Cl, Br; A=F, Cl, Br и 12 хлоридов N,N-диалкилпиперидиниев:

где R1=CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5; R2=CH3, C4H9, C6H5, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5, CH2CH2OCH2C6H5. В результате QSAR моделирования для ряда диалкилпиперидиниев была получена следующая регрессионная модель:

log(1/IC50) = 14.93(±1.82) + 0.14(±0.04) – 0.83(±0.19) Camax +1.52(±0.30) Es (16) n=12; r2=0.895; s=0.38; q2=0. ОП модели (16): химический класс: хлориды N,N-диалкилпиперидиния;

интервал log(1/IC50): 2.985.95; : 14.58 38.21 3; Camax: 0.00 1.49; -Es:

7.09 10.25.

Полученные данные свидетельствуют о том, что существенную роль в формировании антигиббереллиновой активности исследованных солей играют поляризуемость, Н-акцепторная способность молекул и стерический параметр.

Определяющее влияние стерического фактора связано, по-видимому, с тем, что четвертичный атом азота встроен в пиперидиновое кольцо. Это ограничивает конформационные возможности молекулы при ее взаимодействии с активным центром рецептора и предъявляет повышенные требования к молекулярным свойствам, которые привносят фрагменты R1 и R2.

Представленные в главе 4 локальные модели «структура – активность»

могут быть использованы для предсказания биологической активности и для получения информации о структуре соединений с заданной величиной активности. Возьмем, например, модель (11). Оценка величины log(1/LC50) для соединения с известной структурой не представляет сложности: достаточно рассчитать величины и Ca и подставить их в соответствующее уравнение.

Например, для молекулы н-октанола (=16.09 3, Ca=1.61) расчетная величина log(1/LC50)=0.77 (эксперимент: 0.87). Решение обратной задачи представляет известные трудности из-за ее некорректности (число неизвестных в модели превышает число уравнений). Один из вариантов ее решения может состоять в следующем. Предположим, нас интересуют структуры с величиной log(1/LC50)=1.00 и интервалом изменения на уровне 2022 3. Подставим соответствующие значения в уравнение (11) и определим интервал для Ca:

2.50 3.09. Далее, используя программу HYBOT (см. раздел 3.4), найдем структуры, соответствующие интервалам. В результате обнаружим структуры, некоторые из которых приведены ниже.

Необходимо отметить, что модель (11) создана с использованием всего 150 соединений, при этом в интервал 2022 3 попадает только восемь из этих соединений. Решение обратной задачи с применением программы HYBOT позволяет выйти из круга структур обучающей выборки и значительно расширяет возможности для синтеза соединений с заданной величиной активности.

Глава 5. Количественные глобальные модели «структура – биологическая активность» органических соединений 5.1. Модель АЛБТ обучающей выборки в целом. В разработанном нами методе АЛБТ для классификации молекул используется большое количество локальных моделей.

В случае АЛБТ процесс классификации сводится к следующим основным шагам: 1) задать теоретическую модель связи «структура–активность» (т.е. определить активность, значимые дескрипторы и вид математической связи между ними); 2) сформировать кластеры молекул в пространстве дескрипторов; 3) для каждого кластера создать модель «структура – активность»; 4) на основе модели провести дискриминацию молекул.

Исследование было проведено на основе ряда из 9618 органических соединений с известной активностью (LD50, ммоль/кг, внутривенно, 24 час., использовалось уравнение вида log(1/LD50) = a + b· + c Ca, где a, b, c – использованы такие методы, как линейный дискриминантный анализ (LDA), кближайший сосед (KNN), структурное сходство (SS), опорные вектора (SVM), нейронная сеть (ANN).

Таблица 5. Чувствительность (Sn), специфичность (Sp) и точность (Acc) при бинарной классификации химических соединений с МОА неполярный наркоз (класс 1) и другие МОА (класс 2) по отношению к мышам с использованием методов линейного дискриминантного анализа (LDA), k-ближайшего соседа (KNN), структурного сходства (SS), опорных векторов (SVM), нейронных сетей (ANN) и анализа локальной базовой токсичности (АЛБТ) № Метод 1 LDA 2811/4884 0.291 0.881 0.666 757/1166 0.284 0.890 0. 2 KNN_7 2811/4884 0.605 0.807 0.733 757/1166 0.594 0.813 0. 3 SS_5 2811/4884 0.587 0.798 0.721 757/1166 0.568 0.810 0. 4 SVM 2811/4884 0.855 0.947 0.913 757/1166 0.567 0.852 0. 5 ANN 2811/4884 0.406 0.853 0.690 757/1166 0.394 0.846 0. 6 АЛБТ 1959/5715 0.992 1.000 0.998 509/1405 0.650 0.887 0. Примечание: n1 – число соединений в первом классе, n2 - число соединений во втором классе.

В табл. 5 представлены результаты бинарной классификации органических соединений с использованием различных методов в пространстве из HYBOT дескрипторов (LDA, KNN, SVM, ANN), фрагментных дескрипторов (SS), и Ca дескрипторов (АЛБТ). Следует отметить, что среди использованных методов самые худшие результаты показывает метод LDA, а самые лучшие – АЛБТ. Так, в случае LDA, величина Acc, составляет 0. (обучающая выборка) и 0.652 (тестовая выборка). При использовании АЛБТ Acc достигает 0.998 и 0.824 соответственно. Подходы, основанные на анализе ближайшего соседа (KNN_7 и SS_5), показывают промежуточные результаты.

ОП модели АЛБТ: химический класс: различные химические классы; интервал log(1/LD50):

-2.23 6.73; : 3.25 132 3; Ca: 0.00 30.60.

5.2. Модель AMP При создании глобальных QSPR/QSAR моделей обычной практикой является формирование молекулярных кластеров структурно родственных ближайших соседей на основе различных мер молекулярного сходства, например, коэффициентов Танимото (Тс) с дальнейшим использованием статистических методов для оценки активности соединений. В результате наших исследований был разработан АМР подход, в котором наряду с мерами структурного сходства используются меры физико-химического сходства, основанные на дескрипторах. Алгоритм модели АМР может быть описан в виде четырех шагов. 1. Для каждой анализируемой молекулы определялась величина структурного сходства с остальными молекулами. Величины Тс упорядочивались по убыванию. На основе задаваемого минимального граничного значения Тс формировались первичные кластеры ближайших структурных соседей. 2. Для всех молекул рассчитывался ряд дескрипторов. 3. С использованием дескрипторов и первичного структурного кластера для анализируемой молекулы рассчитывался вторичный кластер. Для этого из молекул первичного кластера выбирались такие пары ближайших соседей, которые имели значение дескриптора больше и меньше, чем у анализируемой молекулы. Размер вторичного кластера регулировался путем задания числа молекулярных пар (NP). 4. Активность анализируемой молекулы рассчитывалась как арифметическое среднее токсичностей молекулярных пар.

Для исследования был использован ряд из 10241 органического соединения с известной активностью (LD50, ммоль/кг, внутривенно, 24 час., мыши, лит. данные). Дескрипторы рассчитывали с использованием программы HYBOT. Наилучшие результаты были получены на основе дескриптора Cad/.

Путем варьирования значений Тс (0.001.00) и NP (15) был проведен расчет величин log(1/LD50). Качество полученных моделей оценивалось путем сравнения экспериментальных и рассчитанных величин токсичности с использованием уравнения:

Интервал изменения параметров и статистических характеристик полученных уравнений был следующим: a0:

-0.02 0.15; a1: 0.77 1.10; n: 491 10228; r2:

0.456 0.783; s: 0.33 0.52; F: 1567 9672; q2: 0.456 0.773. При возрастании границы структурного сходства и числа пар, свободный член уравнения (17) приближается к 0, а угловой коэффициент приближается к 1. В то же самое отклонение убывает. Однако, этот процесс сопровождается уменьшением числа соединений, вовлеченных в расчет.

Почти для всех химических соединений изучаемого ряда могут быть рассчитаны величины токсичности на основе модели АМР с использованием Тс0.00 и NP=2. Только 14 соединений из 10241 не имеют двух пар соседей с большим и меньшим значением выбранного дескриптора (Cad/). Параметры уравнения (17) в этом случае удовлетворительные и стандартное отклонение токсичности. Однако результаты расчета могут быть улучшены на основе каскадного расчета активности, в котором АМР модели появляются последовательно.

На самом высоком уровне А (табл. 6) граница структурного сходства Тс0.80 и число вовлеченных в расчет структурных пар NP=2. Этому уровню соответствует 491 соединение (4.79% от общего числа соединений). При этом отклонением s=0.33. Следующий уровень B включает в себя соединения с Тс0.70 и NP=2, исключая соединения уровня А. Для таких 832 соединений (8.12% от общего числа соединений) стандартное отклонение равно 0.39.

Подобным образом были получены модели для последующих уровней с исключением соединений предыдущего уровня.

Использование каскадной модели АМР (уровни A-E) позволило оценить острую токсичность 7085 соединений (около 69% от анализируемого ряда данных) по отношению к мышам со стандартным отклонением, сравнимым с экспериментальной ошибкой определения токсичности. Для оставшихся соединений (уровень F) стандартное отклонение равно 0.64, что эквивалентно приблизительно одной трети интервала токсичности для 97% изученных соединений.

Таблица 6. Модель АМР: параметры и статистические характеристики уравнения log(1/LD50)эксп = a0 + a1 log(1/LD50)расч при различных уровнях структурного сходства (Tc) и числе структурных пар NP= 0.80 0.03(±0.02) 1.00(±0.03) 0.70 0.04(±0.02) 0.96(±0.02) 0.60 0.01(±0.02) 0.97(±0.02) 1291 0.673 0.38 2654 0. 0.50 0.04(±0.01) 0.94(±0.02) 2010 0.581 0.44 2785 0. 0.40 0.10(±0.01) 0.82(±0.02) 2461 0.442 0.48 1947 0. 0.00 0.16(±0.01) 0.83(±0.02) 3142 0.337 0.64 1593 0. Статистические характеристики обучающего ряда (8193 соединений) и тестового ряда (2048 соединений) близки к характеристикам общей модели. В частности, величины s составили 0.26 0.35, 0.40, 0.37 0.40, 0.43 0.48, 0.46 0.52, 0.60 0.65 для уровней A, B, C, D E, F соответственно.

ОП модели АМР: химический класс: различные химические классы; интервал log(1/LD50):

-3.14 4.35; Тс: 0.001.00; Cad/: 0.00 1.35.

5.3. Модель ЛРМПК Модель локальных регрессионных моделей в перекрывающихся кластерах (ЛРМПК) стала результатом дальнейшего развития концепции дискретнонепрерывных QSAR моделей. Для ее тестирования был использован тот же ряд из 10241 соединения, дескрипторы и мера структурного сходства, что и в модели АМР. Алгоритм ЛРМПК может быть представлен следующим образом.

1. Для рассматриваемого (i-го) соединения из выборки, содержащей n соединений, рассчитываются меры структурного сходства (Тс) с остальными n-1 соединениями.

Полученные величины ранжируются по убыванию. Процедура повторяется для каждого соединения. В результате получается n отдельных рядов соединений. 2. Фиксируется минимальный порог структурного сходства Тс, и в каждом из n рядов отбираются структурно-родственные соединения, имеющие Тс выше фиксированного уровня. Таким образом, формируются n перекрывающихся кластеров. 3. Для всех анализируемых соединений рассчитываются дескрипторы. 4. Для каждого кластера производится отбор дескрипторов на основе парных коэффициентов линейной корреляции и генерируются отдельные локальные регрессионные QSAR модели с использованием полного перебора всех возможных комбинаций из одного (M=1), двух (M=2) или трех (M=3) дескрипторов.

Выбирается лучшее уравнение на основе критерия Фишера (F). В работе использовались линейные регрессионные модели при наличии в кластере (5 M + 1) и более структурных соседей. Это обеспечивает наличие минимум 5 соединений на один дескриптор в процессе перекрестного контроля с исключением по одному. 5. Полученные QSAR уравнения используются для расчета активности рассматриваемых соединений.

Из данных табл. 7 следует, что при задании в качестве граничного значения Тс0.3 и с учетом необходимого минимального числа структурных соседей, было получено 7759 кластеров, для которых было сконструировано 6425 однопараметровых, 1176 двухпараметровых и 158 трехпараметровых регрессионных уравнений для расчета токсичности выбранных соединений.

Для оставшихся 2482 соединений не было обнаружено достаточного числа структурных соседей, необходимого для оценки токсичности с помощью описанного метода. В полученном уравнении свободный член и угловой коэффициент оказались близкими к идеальным (0.01±0.01 и 0.99±0. соответственно), а стандартное отклонение (0.51) - на уровне ошибки экспериментального измерения этого свойства для мышей разного возраста, пола с учетом условий их содержания и методики измерений.

Таблица 7. Модель ЛРМПК: параметры, статистические характеристики уравнения log(1/LD50)эксп = a0 + a1 log(1/LD50)расч при различных уровнях структурного сходства (Тс) и распределение числа моделей при использовании одного (М=1), двух (М=2) и трех (М=3) дескрипторов 0.3 0.01(±0.01) 0.99(±0.01) 0.4 0.06(±0.01) 0.91(±0.01) 0.6 0.09(±0.01) 0.87(±0.02) 0.7 0.15(±0.02) 0.76(±0.02) 0.8 0.10(±0.03) 0.88(±0.03) Рис. 4. Зависимость значений коэффициента корреляции (r2) и стандартного отклонения (s) моделей ЛРМПК от величины порога структурного сходства (Tc) при использовании HYBOT и DRAGON дескрипторов Для сравнения были проведены расчеты токсичности на основе дескрипторов, полученных с помощью компьютерной программы DRAGON.

Очевидно, что порог структурного сходства имеет существенное влияние на точность расчетов (рис. 4). Статистические критерии уравнений становятся лучше при большем значении данного порога. Но одновременно количество получаемых уравнений, а, следовательно, и число соединений с рассчитанным значением токсичности уменьшается. Это явно демонстрирует эффективность свойств/активности соединений. Также очевидно, что лучшие результаты расчетов получаются при использовании дескрипторов программы HYBOT.

Валидация модели ЛРМПК выполнена с использованием обучающей и тестовой выборок (см. модель АМР). При этом были получены близкие анализируемой модели.

ОП модели ЛРМПК: химический класс: различные химические классы;

интервал log(1/LD50):

-3.14 4.35; Тс: 0.001.00.

5.4. Проницаемость ФАВ через гематоэнцефалический барьер Важным механизмом, обеспечивающим транспорт ФАВ через ГЭБ, является пассивная диффузия. Для количественного моделирования этого механизма была использована модель АМР (см. раздел 5.2). В качестве меры биологической активности были использованы литературные данные о logBB (десятичный логарифм отношения концентраций вещества в мозге и крови при пассивной диффузии через ГЭБ) для 298 соединений. Этот ряд разбивался на обучающую (239 соединений) и тестовую (59 соединений) выборки. В качестве внешней тестовой выборки использовались также данные по logBB для пяти дополнительных соединений, не включенных в общую выборку. Для описания структуры ФАВ использовали дескрипторы, рассчитанные на основе программы HYBOT, а также молекулярные фрагменты и меры структурного сходства, рассчитанные с помощью программы MOLDIVS.

В результате компьютерного моделирования было выделено 3 лучших модели на основе одиночных дескрипторов Cad, Cad/, и Ead. При вышеперечисленных моделей были получены величины r2 и s равные 0.594 и 0.41, 0.588 и 0.41, 0.577 и 0.42 соответственно. На финальной стадии работы была получена согласованная модель с использованием в качестве конечного результата среднего арифметического рассчитанных значений из 3-х моделей по отдельным дескрипторам. Применение такого подхода привело к получению модели со следующими статистическими характеристиками: r2=0.641 и s=0.38.

Последняя цифра близка к значению s равному 0.37, полученному при корреляции экспериментальных значений logBB одних тех же соединений, взятых из разных источников. Эта величина хорошо согласуется с литературными данными, согласно которым граница вариабельности величин logBB, полученных из разных источников, составляет 0.30.5 логарифмических единиц. Это свидетельствует о том, что полученная финальная модель имеет стандартное отклонение на уровне экспериментальной ошибки logBB.

На заключительном этапе для тестирования модели АМР были привлечены данные по проницаемости пяти соединений, которые не вошли в обучающую выборку (табл. 8). Это три вещества с пассивным механизмом транспорта (лоперамид, хлорпромазин, клонидин) и два вещества с активным механизмом транспорта (терфенадин, ранитидин). Из представленных данных следует, что не только соединения с пассивным механизмом транспорта, но и соединения, имеющие существенный вклад активного транспорта, хорошо описываются моделью АМР. Это позволяет предположить, что разработанный проникающим через ГЭБ с помощью различных механизмов.

Таблица 8. Экспериментальные (logBBэксп) и рассчитанные (logBBрасч) величины проницаемости ФАВ через ГЭБ на основе АМР моделей с дескрипторами: Ead – сумма энтальпийных Н-акцепторных и Н-донорных дескрипторов, Cad – сумма свободноэнергетических Н- акцепторных и Ндонорных дескрипторов, – молекулярная поляризуемость (3).

Лоперамид Хлорпромазин 0. Клонидин Терфенадин Ранитидин ОП модели АМР: химический класс: различные химические классы, полифункциональные соединения; интервал logBB:

-2.00 1.44; Тс: 0.001.00;

Ead: 0.00 25.80; Cad: 0.00 28.85; Cad/: 0.00 1.13.

представленных в главе 5, может проводиться компьютерный дизайн органических соединений путем решения прямой и обратной задачи. Пример успешного решения прямой задачи на основе модели АМР представлен в табл.

8. Обратная задача (предсказание структур с заданными свойствами) из-за своей некорректности может быть решена путем введения дополнительных условий. Введем, например, следующие ограничения: logBB: 1.0 1.5, Тс 0.5;

NP=1; дескриптор: Cad. В результате в обучающей выборке найдем соответствующих соединения, для которых проведем анализ молекулярных фрагментов. В результате был установлен набор из 30 молекулярных фрагментов, 19 из которых являются общими. Некоторые из этих фрагментов изображены ниже:

При изменении ограничений модели АМР набор общих молекулярных фрагментов также меняется.

Глава 6. Перспективные разработки в области создания количественных моделей «структура – свойство» и «структура – активность»

6.1. Рекуррентная модель Для анализа количественных соотношений «структура – активность»

были использованы рекуррентные уравнения вида:

где Tn – активность текущего n-го члена гомологического ряда, Tn-1 – активность предшествующего члена гомологического ряда, A и B – параметры.

В качестве меры активности использовались литературные данные по LC50 и LD50 85 органических соединений из 7 гомологических рядов по отношению к организмам: бактерии Vibrio fisheri, инфузории Tetrahymena pyriformis, рыбам Poecilia reticulata и Pimephales promelas, мышам и крысам. Полученные Например, в большинстве случаев, r2>0.9. Часть представленных зависимостей имеет предельное значение активности (B1). При этом коэффициент A варьирует от 0.13 до 0.67.

Полезность математических моделей для описания активности можно связать с качеством экстраполяции данных. С этой целью мы сопоставили три модели: рекуррентную, линейную и параболическую. В двух последних моделях в качестве независимой переменной фигурировало число метиленовых групп в гомологическом ряду. Для сравнения были выбраны данные по активности с учетом количества молекул в ряду и с максимальным представлением всех использованных типов химических соединений и биологических объектов. В результате было отобрано 5 комбинаций гомологический ряд/биообъект. Устойчивость и предсказательная способность моделей была оценена с помощью кросс-валидации и расчетом стандартных отклонений s. При этом было установлено, что рекуррентная модель имела минимальную величину s=0.33.

Рис. 5. Параметры рекуррентных уравнений на плоскости А-В с учетом типа гомологического ряда (а) и вида биологического объекта (б) Рекуррентные модели могут быть выражены в виде точек на плоскости АВ с учетом типа гомологического ряда и вида биологического объекта. На рис.

5а отчетливо видны три кластера. В первый кластер входят спирты, кетоны и сложные эфиры (МОА: неполярный наркоз). Во второй кластер – амины и фенолы (МОА: полярный наркоз). Третий кластер состоит из альдегидов и кислот (другие МОА). Таким образом, представленный метод графического анализа позволяет различать гомологические ряды между собой, относя их к различным типам действия.

Расстояние между точками (рис. 5б) было использовано для анализа близости биообъектов между собой. Обращает на себя внимание уникальность данных для бактерии V. fisheri ввиду отсутствия в ближайших окрестностях аналогичных моделей активности. Следует отметить близость параметров рекуррентных уравнений, описывающих активность химических соединений по отношению к рыбам P. reticulata и P. promelas. Из представленных данных также следует сходство моделей активности для водных организмов T.

pyriformis и P. reticulata, а также T. pyriformis и P. promelas.

ОП рекуррентной модели: химический класс: спирты, кетоны, эфиры, амины, фенолы, альдегиды, кислоты; интервал log(1/LC50):

-2.96 3.69; log(1/LD50): Фрактальный дескриптор Для описания геометрической структуры соединений были использованы гистограммы (дискретные функции распределения) межатомных расстояний, которые представлялись в виде плоских диаграмм, состоящих из набора закрашенных прямоугольников (баров). Ось абсцисс разбивалась с определенным шагом (разрешением) R на интервалы, количество которых минимального значения Rmin до максимального значения Rmax. На оси ординат откладывалась частота f, т.е. количество межатомных расстояний, попадающих в заданный интервал, и варьирующая в виде целых чисел от 0 до fmax. Эта ось также разбивалась на интервалы с определенным шагом f. Полученные гистограммы оцифровывались путем их представления в виде квадратных бинарных матриц, где значение 1 соответствовало закрашенным участкам гистограммы, а 0 – всему остальному.

Фрактальная размерность определялась «клеточным» методом с помощью компьютерной программы, путем покрытия оцифрованного изображения клетками переменной величины и подсчетом числа клеток, которые пересекают закрашенные области гистограмм. Локальная фрактальная размерность рассчитывалась по уравнению:

где: N(L) – минимальное число клеток со стороной L, необходимых для покрытия фрактала; D – «клеточная» фрактальная размерность (со знаком -); C – константа. Пример расчета представлен на рис. 6. Подобным образом были проведены расчеты для 73 органических молекул, относящихся к 6 различным классам: алканы, спирты, эфиры, кетоны, амины, ароматические соединения.

При этом число атомов Na меняется от 5 до 50, а максимальная длина межатомных расстояний Rmax варьирует в пределах от 1.82 до 20.57.

Минимальная величина фрактальной размерности D составляет 1.00 (метан), а максимальная – 1.58 (1,2:5,6-дибензантрацен).

Рис. 6. Зависимость числа клеток (N) от их размера (L) (уравнение (19)) для молекулы метанола Анализ полученных данных свидетельствует о существовании тенденции между ростом числа атомов в молекуле и фрактальной размерностью. Однако, наблюдающиеся значительные отклонения от тренда, говорят о том, что число атомов не является единственным фактором. Например, четыре изомерных спирта с общей брутто-формулой C4H10O: 1-бутанол(I), 2-метил-1-пропанол(II), 2-бутанол(III) и 2-метил-2-пропанол(IV) имеют по 15 атомов, но различаются по фрактальной размерности: D при этом меняется от 1.20 до 1.38.

Наблюдающееся явление может быть объяснено, если принять во внимание точечные группы симметрии молекул. Действительно, соединения (I) и (IV) относятся к группе Cs и имеют D=1.25 и 1.20 соответственно. Напротив, соединения (II) и (III) принадлежат к группе C1 и их фрактальные размерности равны 1.33 и 1.38 соответственно. Количественной мерой, отражающей количество атомов в молекуле и принадлежность молекул к той или иной точечной группе симметрии, в первом приближении, может являться число баров в гистограммах межатомных расстояний Nb. С учетом этого для сконструированы следующие модели:

D = 0.97(±0.03) + 0.81(±0.06) log(Nb/Na) n=14; r2=0.935; s=0.04; F=172; q2=0. D = 0.91(±0.03) + 0.70(±0.06) log(Nb/Na) n=23; r2=0.851; s=0.04; F=120; q2=0. D = 0.91(±0.06) + 0.63(±0.08) log(Nb/Na) n=18; r =0.785; s=0.03; F=58.5; q =0. Уравнения (20)-(22) свидетельствуют о существовании корреляционной связи между фрактальной размерностью и нормированным числом баров. Эта связь становится понятной, если проанализировать физический смысл величины Nb/Na. По сути, она представляет собой число баров, которое приходится на один атом, т.е. характеризует плотность заполнения пространства гистограммы.

Поэтому фрактальная размерность, являясь количественной мерой степени изрезанности или сложности пространственной структуры молекул (в пределе, крайняя изрезанность – это полностью заполненное пространство), оказывается в статистической связи с величиной Nb/Na.

продемонстрирована на примере установления количественных соотношений между фрактальной размерностью и плотностью для гомологического ряда алканов (пентан, гексан,…эйкозан, пентакозан, триаконтан), которые при нормальных условиях представляют собой жидкости или твердые тела:

n=18; r =0.965; s=0.01; F=442; q =0. Полученное регрессионное уравнение свидетельствует о существовании тесной макромолекулярными характеристиками. В изученном ряду соединений возрастание сложности молекулярной структуры сопровождается увеличением плотности вещества.

6.3. Линейная динамическая модель Для описания структуры химических соединений была использована приближении жесткой модели молекулы (отсутствие внутримолекулярных колебаний):

f(R) = здесь f(R) - функция радиального распределения, R - межатомное расстояние, M(s) - функция молекулярного рассеяния, s - угловой параметр.

В качестве моделируемого свойства выступала обратная функция давления насыщенного пара от температуры T=f(P). Количественную связь между исследуемыми кривыми устанавливали на основе линейной динамической модели с одним входом, одним выходом и импульсной переходной функцией.

Эта модель описана в литературе и предназначена для анализа случайных стационарных процессов. Непосредственно для расчетов использовалось уравнение:

здесь X(f) и Y(f) – преобразования Фурье для входной и выходной кривой соответственно, а H(f) - частотная характеристика. Частотную характеристику вычисляли путем усреднения по всем кривым на основе соотношения для взаимного спектра входного и выходного процессов:

здесь Sxy(f) – взаимная двусторонняя спектральная плотность, Sxx(f) – двусторонняя спектральная плотность входной кривой.

Качество исследуемой модели оценивали с помощью функции когерентности, изменяющейся в пределах от 0 до 1 и вычисляемой по формуле:

где Syy(f) – двусторонняя спектральная плотность выходной кривой. В дальнейшем для сравнения различных моделей использовали среднее значение, полученное путем усреднения функции когерентности по всем частотам.

Расчеты выполняли с использованием модифицированной компьютерной программы на основе быстрого преобразования Фурье. В качестве входных и/или выходных процессов выступали f(R) и обратная функция давления насыщенного пара от температуры T=f(P). Оцифровку зависимостей проводили путем дискретизации независимых переменных с использованием 16, 32, 64, 128, 256 точек (уровни дискретизации m) и вычислением соответствующих значений функций.

Учитывая разный физический смысл входных и выходных кривых, для получения статистически значимых корреляционных зависимостей использовали модификацию линейной динамической модели. Для этого на вход системы подавали участки кривых различной длины. При решении прямой задачи (модель «структура–активность») проводили варьирование f(R) в качестве входной кривой путем разделения интервала R (0 – 16 ) на частей и парной комбинации полученных значений Rмин и Rмакс. При этом длина выходной кривой T=f(P) оставалась неизменной и была максимальной (Рмин= мм Hg, Рмакс=1500 мм Hg). Аналогичный подход использовали для входной кривой T=f(P) при решении обратной задачи (модель «активность–структура»).

В этом случае интервал P (10 – 1500 мм Hg) делили на 50 частей и комбинировали величины Рмин и Рмакс. Длина кривой f(R) была постоянной (Rмин=0, Rмакс=16 ). Полученные модели сортировали по величине стандартного отклонения и отбирали те из них, которые имели минимальное значение. Для исследования был использован ряд из 10 н-алканов (пропан, бутан,…додекан).

В табл. 9 приведены характеристики лучших моделей типа «структура – активность», полученных путем перебора 12880 реализаций различной длины на каждом уровне дискретизации. Учитывая, что модель 1 имеет минимальную величину s=5.0 и максимальное значение =0.988, она была выбрана в качестве финальной модели типа «структура-активность». С использованием этой модели были рассчитаны функции T=f(P) для 10 исследуемых соединений:

n=160; r2=0.997; s=5.0; q2=0. Уравнение (28) свидетельствует об адекватности модели 1.

Таблица 9. Порядковый номер модели (№), уровни дискретизации (m), минимальная (Rмин) и максимальная (Rмакс) величина межатомного расстояния, стандартное отклонение (s) и среднее значение функции когерентности (2) для моделей «структура – активность»

В рамках рассматриваемой динамической модели также может решаться «обратная» задача QSPR/QSAR, т.е. предсказание структур с заданными свойствами. С этой целью была сконструирована специальная модель «активность - структура», где в качестве входа используется зависимость T=f(P) переменной длины, а в качестве выхода – полноразмерная f(R).

Учитывая, что точность описания функции радиального распределения по оси ординат (интенсивность) на уровне величины 0.06 представляется приемлемой, а максимальное разрешение по оси абсцисс (межатомное расстояние) достигается при m=256 и составляет 0.06, в качестве рабочей модели «активность – структура» была использована модель 10 (табл. 10).

Таблица 10. Порядковый номер модели (№), уровни дискретизации (m), минимальная (Pмин) и максимальная (Pмакс) величина давления насыщенного пара, стандартное отклонение (s) и среднее значение функции когерентности (2) для моделей «активность - структура»

С использованием этой модели было получено следующее уравнение:

n=2560; r2=0.971; s=0.061; q2=0. свидетельствуют о высоком качестве модели 10. Это демонстрирует и радиального распределения для молекулы гептана (рис. 7) с хорошим соответствием как по абсциссе, так и по ординате. Таким образом, задача предсказания структур с заданными свойствами может быть решена путем конструирования специальной модели «активность – структура», расчета на ее основе f(R) для молекулы с заданными свойствами и сравнения с f(R) модельного соединения с известной 3D структурой.

Рис. 7. Экспериментальные и рассчитанные по модели 10 значения функции радиального распределения и их разность ( ) для молекулы гептана при уровне дискретизации m=

ВЫВОДЫ

2. Разработана количественная физико-химическая модель для описания липофильности органических соединений с использованием поляризуемости и протоноакцепторных дескрипторов Н-связи.

3. На основе стандартных и оригинальных подходов с применением дескрипторов водородной связи сконструированы и протестированы модели «структура–активность» для компьютерного дизайна органических соединений, включая оценку острой токсичности, ретардантной активности и способности проникновения через гематоэнцефалический барьер неисследованных новых соединений и предсказание структур с заданным уровнем активности.

4. Разработана рекуррентная модель активности в гомологических рядах соединений. Выявлено, что с помощью этой модели может быть установлен тип действия ряда и близость биообъектов между собой.

5. Для описания структуры химических соединений создан и применен новый дескриптор: фрактальная размерность. Установлено, что предлагаемый дескриптор зависит от числа атомов и точечной группы симметрии молекул и может быть использован при исследовании связи «структура – свойство (активность)».

6. Разработан новый подход для установления количественной связи между структурой и свойствами (активностью) химических соединений на основе линейной динамической модели, который может быть использован в качестве рабочего инструмента при проведении QSAR/QSPR исследований.

7. На основе теоретических разработок получен ряд практических результатов:

создана БД по термодинамическим характеристикам Н-комплексов;

сформирована БД дескрипторов Н-связи.

Статьи в отечественных и зарубежных журналах 1. Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Моделирование связи структура – активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим.-фармац. журн. 1989. Т. 23. № 11. С. 1294-1300.

2. Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Додонов М.В., Брель В.К., Мартынов И.В., Раевский О.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически способность группы N-H дифторнитроацетанилидов // Журн. общ. химии.

1989. Т. 59. № 4. С. 846-851.

3. Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Раевский О.А., Иванов А.Н., Соколов В.Б., физиологически активных и модельных соединений. XV. Использование мультипликативного правила факторов для оценки термодинамических фосфорилированными оксимами // Журн. общ. химии. 1990. Т. 60. № 3. С.

527-530.

4. Гафуров Р.Г., Чистяков В.Г., Кокурин А.В., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Раевский О.А., Муромцев Г.С., Мартынов И.В. Связь химической структуры и активности регуляторов роста растений. Сообщение 1. Влияние стерического параметра катиона на антигиббереллиновую активность хлоридов диалкилпиперидиниев // Агрохимия. 1991. № 12. С. 81-85.

5. Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Correlation Analysis and H-bond Ability in Framework of QSAR // J. Chim. Phys. Phys.-Chim. Biol.

1992. Vol. 89. № 7-8. P. 1747-1753.

6. Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Complete Thermodynamic Description of H-Bonding in the Framework of Multiplicative Approach // Quant. Struct.-Act. Relat. 1992. Vol. 11. № 1. P. 49-63.

7. Раевский О.А., Григорьев В.Ю. Количественное описание липофильности органических соединений на основе поляризуемости и акцепторной способности к образованию водородной связи // Хим.-фармац. журн. 1999. Т.

33. № 5. С. 46-49.

8. Гафуров Р.Г., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Чистяков В.Г., Мартынов И.В., Зефиров Н.С. Роль молекулярных параметров солей четвертичного аммония в формировании их антигиббереллиновой (ретардантной) активности // Докл. РАН. 2004. Т. 394. № 5. С. 710-714.

9. Gafurov R.G., Grigor’ev V.Yu., Proshin A.N., Chistyakov V.G., Martynov I.V., Zefirov N.S. The Importance of Molecular Parameters of Quaternary Ammonium Salts in Their Antigibberelin (Retardant) Activity // Russ. J. Bioorg. Chem. 2004.

Vol. 30. № 6. P. 592-598.

10.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Raevskaja O.E., Schaper K.-J. Physicochemical Properties/Descriptors Governing the Solubility and Partitioning of Chemicals in Water-Solvent-Gas systems. Part.1. Partitioning between Octanol and Air // SAR QSAR Environ. Res. 2006. Vol. 17. № 3. P. 285-297.

11.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Weber E.E., Dearden J.C. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout. Part 1. Nonpolar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci.

2008. Vol. 27. № 11-12. P. 1274 – 1281.

12.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Dearden J.C., Weber E.E. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow, and Rainbow Trout. Part 2. Polar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci. 2009.

Vol. 28. № 2. P. 163-174.

13.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Тихонова О.В. Развитие моделей взаимосвязи структуры и токсического действия химических соединений по отношению к Guppy // Хим.-фармац. журн. 2009. Т. 43. № 3. С. 3-7.

14.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Toxicity to Mice by the Arithmetic Mean Toxicity (AMT) Modelling Approach // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 3-4. P. 265-275.

15.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Y., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Rodent Toxicity on the Basis of Chemical Structure and Physicochemical Similarity // Mol. Inf. 2011. Vol. 30. № 2-3. P. 267-275.

16.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний – новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Журн. общ. химии. 2011. Т. 81. № 3. С. 353-359.

17.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Рекуррентная модель острой токсичности в гомологических рядах органических соединений // Хим.-фармац. журн. 2011.

Т. 45. № 7. С. 28-33.

18.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Липлавская Е.А., Вортс А.П. Расчет острой токсичности химических соединений при их внутривенном введении мышам на основе локальных регрессионных моделей в перекрывающихся кластерах (ЛРМПК) // Биомед. химия. 2012. Т. 58. № 5. С. 489-500.

19.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Исследование количественной связи между функцией радиального распределения и кривой давления насыщенного пара в ряду н-алканов на основе модифицированной линейной динамической модели // Журн. физ. химии. 2012. Т. 86. № 3. С. 417-422.

20.Григорьев В.Ю., Раздольский А.Н., Раевский О.А. Исследование острой использованием линейного дискриминантно - регрессионного подхода // Хим.-фармац. журн. 2012. Т. 46. №8. С. 7-11.

Другие публикации 21.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Solov’ev V.P., Kireev D.B., Sapegin A.M., Zefirov N.S. Drug Design H-bonding Scale // In: QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds / Silipo C., A. Vittoria A., Eds. Amsterdam:

Elsevier Science Publishers, 1991. P. 135-138.

22.Григорьев В.Ю., Раевская О.Е., Раевский О.А. База данных «Термодинамика водородной связи» // Тезисы IX Всесоюзной конференции «Химическая информатика». Черноголовка, МО. 1992. С. 33.

23.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Kireev D.B., Lukoyanov N.V., Glinka R., Brzezinska E. QSAR Models of - Adrenergic Activity of Some Substituted Phenethylamines // Proceedings of the 12-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Basel. 1992. P. P-037A.

24.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Mednikova E. QSAR H-Bonding Descriptors // Proceedings of the 9-th European Symposium on Structure-Activity Relationships: QSAR and Molecular Modelling. Strasbourg. 1992. P. O-22.

25.Raevsky O., Dolmatova L., Grigor’ev V., Lisyansky I., Bondarev S. Molecular Recognition Descriptors in QSAR // In: QSAR and Molecular Modelling:

Concepts, Computional Tools and Biological Applications / Sanz F., Giraldo J., Eds. Barselona: Prous Science Publ., 1995. P. 241-245.

26.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В., Шапер К. Расчет гидрофобности на основе поляризуемости и водородной связи // Тезисы IV Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1997. С. 288.

27.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В., Герасименко В.А., Раздольский А.Н., Шапер К. Оптимизация компьютерного конструирования лекарств на основе физико-химических параметров // Тезисы VI Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1999. С. 463.

28.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics) № 990090 от 26 февраля 1999 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

29.Григорьев В.Ю. Расчет вклада водородной связи в энтальпию испарения и нормальную точку кипения органических соединений // Рукопись деп.

ВИНИТИ 04.06.99. № 1820-В99. 22 с.

30.Григорьев В.Ю. Комплексный метод оценки протонодонорной способности фенолов // Рукопись деп. ВИНИТИ 19.07.2000. № 2012-В00. 13 с.

Программный комплекс HYBOT (HYdrogen BOnd Thermodynamics) in UNIX № 2002610496 от 4 апреля 2002 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

32.Grigor’ev V.Yu., Weber E.E., Raevsky O.A. Classification SAR Models of Chemicals Toxicity to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout on the Basis of Structure Similarity // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources.

Moscow. 2007. P. 99.

33.Tikhonova O.V., Skvortsov V.S., Grigor’ev V.Yu., Raevsky O.A. 3D-QSAR Models of Irreversible and Reversible Inhibitors of Acetylcholinesterase // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Moscow. 2007. P. 162.

34.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Modina E.A., Raevskaya O.E., Liplavsky Ja.V.

Classification- and Regression-Based QSAR of Chemical Toxicity on the Basis of Structural and Physicochemical Similarity // Workshop on "Satisfying REACH Requirements in Predictive Toxicology". Rome. 2009. P. 12-13.

35.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Рекуррентная модель острой токсичности гомологического ряда нормальных спиртов // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 600.

36.Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Модина Е.А. Компьютерные модели взаимосвязи структуры органических соединений и их острой токсичности // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 708-709.

37.Raevsky O.A., Grigor’ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Classification- and Regression-Based QSAR of Acute Chemical Rodent Toxicity // Proceedings of the 18-th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships.

Rhodes. 2010. P. 77-78.

38.Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Гистограмма межатомных расстояний – новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011.

С. 552.

39.Липлавская Е.А., Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Предсказание острой токсичности органических соединений по отношению к грызунам на основе структурного и физико-химического сходства // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011.

С. 612.

40.Раевский О.А., Трепалин С.В., Григорьев В.Ю., Солодова С.Л., Ярков А.В., Раевская О.Е. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ Программный комплекс для оценки и предсказания проницаемости физиологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер № 2012614339 от 16.05.2012, Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности.