ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

УЛЬЯНОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

А.Б. Песков, Е.И. Маевский, М.Л. Учитель

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

«МАЛЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ»

В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

второе издание, с изменениями и дополнениями

Ульяновск

2006

УДК 616.1

ББК 54.1 П 28 Печатается по решению Ученого совета Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета Рецензенты:

д.м.н., профессор Л.М. Киселева, д.м.н., профессор А.М. Шутов.

вторая редакция, с изменениями и дополнениями Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л.

П 28 Оценка эффективности «малых воздействий» в клинике внутренних болезней. Ульяновск: УлГУ, 2006. – 201с.

Монография посвящена вопросам оценки эффективности низкоинтенсивных клинических вмешательств («малых воздействий») при широком круге заболеваний и патологических состояний терапевтического профиля. Основу работы составляют результаты собственных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности биологически активных добавок на основе субстратов энергетического обмена и компьютерной электроакупунктуры. Обосновываются особенности доказательных подходов к оценке эффективности «малых воздействий». Предлагается позиционирование «малых воздействий» относительно других клинических вмешательств путем введения понятия «интенсивность воздействия». Рассматривается оригинальный показатель для ориентировочной оценки результативности тестируемого клинического вмешательства.

Для врачей терапевтических специальностей, занимающихся исследовательской деятельностью, специалистов в области доказательной медицины.

© Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л., © Ульяновский государственный университет,

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Благодарности……………………………………………………………... Список сокращений………………………………………………………. Введение…………………………………………………………………... Глава 1. Обоснование необходимости применения методов доказательной медицины для оценки эффективности «малых воздействий» ………………………………………………………………. Глава 2. Материал, дизайн и методы исследований…………………….. Глава 3. Оценка влияния «малых воздействий» на субъективное состояние…………………………………………………………………...

Глава 4. Оценка влияния «малых воздействий» на объективное клиническое состояние…………………………………………………….

Глава 5. Оценка влияния «малых воздействий» на результаты лабораторных и инструментальных тестов……………………………… Глава 6. «Малые воздействия»: общие подходы к оценке эффективности и возможности применения в клинической практике (заключение)………………………………………………………………... Литература…………………………………………………………………. Приложение…………………………………………………………………

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают глубокую признательность за организационную и методическую поддержку исследований руководство Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета в лице директора, доктора медицинских наук, профессора В.И.

Мидленко и заместителя директора, доктора медицинских наук, профессора Л.М. Киселевой.

исследований и материально-техническую поддержку ЗАО «МИДАУС» в лице генерального директора, доктора технических наук, профессора В.М.

Стучебникова, ЗАО «НПО ПЦ «Биофизика»» в лице генерального директора В.Н. Ланского, ООО «O&S International» в лице генерального директора О Хан До.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ……. артериальная гипертензия АЛТ…... аланинаминотрансфераза АПФ….. ангиотензин-превращающий фермент АСТ…... аспартатаминотрансфераза АТ…….. актуальная тревожность АФК….. активные формы кислорода БА…….. бронхиальная астма БАД…... биологически активная добавка БАТ…... биологически активная точка ГТП….. гамма-глутаматтранспептидаза ГКС…... глюкокортикостероиды ДМ……. доказательная медицина ИБС…... ишемическая болезнь сердца КИГ…... кардиоинтервалография КС……. климактерический синдром КФК….. креатинфосфокиназа КЭАП… компьютерная электроакупунктура КЭС…... компьютерный электропунктурный стимулятор ЛГ…….. лютеинизирующий гормон ЛПОНП. липопротеиды очень низкой плотности ЛПНП… липопротеиды низкой плотности ЛТ…….. личностная тревожность МВ……. «малые воздействия»

НЦД…... нейроциркуляторная дистония ОФВ1… объем форсированного выдоха за первую секунду ПК…….. персональный компьютер ПСВ…... пиковая скорость выдоха ПТГ…... пневмотахография ПФМ…. пикфлоуметрия РКИ…... рандомизированное клиническое исследование СРК…… синдром раздраженного кишечника ТА…….. точка акупунктуры ТГЦ…... триглицериды УЗИ…... ультразвуковое исследование ФВД….. функция внешнего дыхания ФР……. физическая работоспособность ФСГ…... фолликулостимулирующий гормон ХА……. хронический алкоголизм ЭАП….. электроакупунктура ЭКГ…... электрокардиография ЭС……. электрическое сопротивление ЯК……. янтарная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Несмотря на всеобщее признание методов доказательной медицины (ДМ) как наиболее адекватных средств оценки эффективности и, далее, применимости клинических вмешательств, в практике продолжают широко использоваться способы лечения, эффективность которых не доказана или вызывает сомнение [231, 239]. Одной из причин этого является сравнительная «молодость» ДМ: термин «evidence based medicine»

(«медицина, основанная на доказательствах») введен в практику в 1990 году [104]. Число рандомизированных клинических исследований (РКИ), являющихся основой для анализа эффективности любого клинического воздействия, прогрессивно растет [40, 53], однако до сих пор существует большое количество недостаточно изученных (для однозначных выводов о целесообразности применения) вмешательств [128, 182, 228].

Особенностью ДМ, как инструмента для анализа эффективности, является умышленное отстранение от изучения механизмов действия тестируемых вмешательств. Это создает безусловные преимущества для получения наиболее объективных результатов, поскольку приводит задачу сравнения тестируемого и контрольного вмешательств, вне зависимости от их вида, к единому алгоритму: разработка дизайна, максимально исключающего субъективность оценок, – контроль соответствия дизайну – статистический анализ результатов – вывод [130, 226, 246]. Если произвести какое-либо патогенетически значимое изменение в действующем начале вмешательства, то, с позиций ДМ, получится другое вмешательство, требующее для его оценки проведения нового исследования по вышеуказанному алгоритму. Замечания о несущественных различиях, полученных при изменении, не должны приниматься во внимание, поскольку являются мнением, а не доказательством. Следовательно, развитие медицинских технологий будет неизбежно сопровождаться новыми РКИ, невзирая на все сопутствующие издержки, поскольку альтернативы получению доказательств эффективности нет.

Среди наиболее «проблемных», с позиций ДМ, лечебных воздействий – использование биологически активных добавок (БАД) и акупунктуры, для которых в абсолютном большинстве случаев не доказаны ни польза, ни вред.

При этом отсутствие доказательств никак не сказывается на широте их применения.

Так, объем продаж БАД в США в 2001 году составил в денежном выражении 16,8 миллиардов долларов (в Европе – 5 миллиардов, в России – миллиарда) с ростом в последующие три года на 10-14% [152, 153]. В крупных городах России продажи БАД формируют до 30% объемов продаж аптек [3], их ассортимент достигает тысяч наименований [31]. При этом клинические исследования абсолютного большинства БАД или вообще не проводились, или их качество «не выдерживает никакой критики» [167].

Врачи имеют отношение к назначению БАД не чаще, чем в 20% случаев [101]. Такая ситуация, при отсутствии достоверной информации об эффектах, связанных с употреблением биологически активных добавок, может считаться бесконтрольной.

Акупунктура, на протяжении веков считавшаяся прерогативой врачей Китая, Кореи и других стран юго-восточной Азии, за вторую половину ХХ века распространилась по всему миру. Появились новые направления, связанные, в том числе, с применением электрического тока и компьютерной техники. Неизменным осталось отсутствие понимания механизмов действия акупунктуры с позиций «европейской» («патогенетической») медицины [4, 5, 8]; убедительных доказательств эффективности вмешательств такого рода на сегодняшний день не получено [112, 240, 242]. Вместе с тем, акупунктурным воздействиям в России, Европе и США ежедневно подвергается не менее двухсот тысяч человек [240].

Биологически активные добавки и акупунктура принадлежат к вмешательствам, воспринимаемым большинством врачей как однородные – не только с позиций доказательности, но и с точки зрения явно незначительной величины специфической активности. Аналогичным образом действует большинство физиотерапевтических процедур, низкоэнергетическая лазеротерапия, массаж – ряд можно легко продолжить.

Мотивация к применению таких методик обычно сводится к формуле:

«можно попробовать: вреда не будет, а некоторым помогает…».

Определим совокупность необязательных лечебных вмешательств, эффективность которых сомнительна, вред не доказан, а специфическая активность незначительна, термином «малые воздействия» (МВ).

Спор о целесообразности изучения МВ методами ДМ представляется некорректным: широко применяемые де факто вмешательства должны быть оценены с позиции вероятности пользы и вреда, которые могут быть принесены пациенту. Для этого необходимо определить место МВ среди других клинических вмешательств и уточнить сферу их применения.

Учитывая низкую результативность ранее проведенных в этой области РКИ [96], следует рассмотреть особенности дизайна исследований, которые позволили бы с наибольшей вероятностью дать «доказательную» оценку тестируемым МВ.

Настоящая работа предполагает уменьшить сложившуюся неопределенность в области методических подходов к оценке эффективности «малых воздействий».

Нами проведен ряд контролируемых клинических исследований по оценке эффективности МВ, а именно БАД на основе субстратов энергетического обмена и компьютерной электроакупунктуры (КЭАП), при заболеваниях и патологических состояниях, часто встречающихся в терапевтической практике. Интерпретация результатов проведена в двух аспектах: во-первых, дана оценка возможностям клинического применения ряда новых вмешательств, выводимых производителями на рынок; вовторых, рассмотрены особенности применения методов ДМ для оценки эффективности «малых воздействий», как класса клинических вмешательств.

Цель исследования Дать оценку эффективности клинического применения биологически активных добавок на основе субстратов энергетического обмена и компьютерной электроакупунктуры («малых воздействий»); в соответствии с принципами доказательной медицины разработать методические подходы для оптимизации оценки клинической эффективности «малых воздействий».

Задачи исследования Организовать и провести контролируемые клинические исследования «малых воздействий» (биологически активных добавок на основе электроакупунктуры), при применении их в качестве дополнительных средств в стандартной фармакотерапии или монотерапии, при заболеваниях и патологических состояниях терапевтического профиля.

Изучить особенности влияния отобранных «малых воздействий» на субъективное состояние добровольцев (клинически здоровых людей и больных, страдающих различными хроническими заболеваниями внутренних органов).

Оценить влияние биологически активных добавок на основе электроакупунктуры на клинически значимые показатели объективного состояния, лабораторных и инструментальных тестов, при бронхиальной астме, синдроме раздраженного кишечника, артериальной гипертензии и других заболеваниях и патологических состояниях.

Оценить частоту встречаемости побочных эффектов протестированных «малых воздействий».

Определить характеристики «малых воздействий», объединяющие их в отдельный класс лечебных вмешательств.

Выявить и охарактеризовать клинические ситуации, при которых наиболее вероятно эффективное применение исследованных «малых воздействий».

Научная новизна Впервые проведен анализ разнородных, ранее не исследованных методами ДМ лечебных вмешательств, осуществляемых с помощью БАД на основе субстратов энергетического обмена и компьютерной электроакупунктуры (КЭАП), позволивший выявить их объединяющие характеристики и определить как представителей отдельного класса лечебных вмешательств – «малых воздействий». Для МВ характерны: низкая интенсивность действия, сложно определяемый спектр специфической активности, мотивационный принцип назначения и отсутствие выраженных побочных эффектов.

Впервые на статистически репрезентативных выборках, с применением рандомизации, плацебо, слепого или двойного слепого контроля, проведены клинические исследования БАД на основе субстратов энергетического обмена «Энерлит», «Энерлит-Клима», «Дарсил», «Кардиобаланс» (ЗАО «НПО ПЦ «Биофизика»»); «Pali Pali» («O&S International»).

Впервые выполнены контролируемые клинические исследования по оценке эффективности КЭАП в комплексной терапии бронхиальной астмы и синдрома раздраженного кишечника. КЭАП реализована с помощью оригинального «Комплекса аппаратно-программного для электропунктурной стимуляции «КЭС-01-МИДА»» (ЗАО «МИДАУС»), медицинским разработчиком которого является автор диссертации.

Показано, что МВ могут быть классифицированы в иерархии лечебных вмешательств по интенсивности влияния на индикаторные показатели состояния здоровья.

Для предварительного анализа больших массивов первичных данных при сравнительной оценке эффективности лечебных вмешательств предложен ориентировочный математический показатель «результативности». «Результативность» позволяет выделить компоненты специфического действия в отношении индикаторных показателей и оценить, насколько выше (или ниже) вероятность позитивных изменений под действием тестируемого вмешательства, по сравнению с контрольным.

Результат анализа выражается одним числом в интуитивно понятном диапазоне {-100%...100%}.

Сформулированы рекомендации по разработке дизайна и оценке результатов исследований эффективности МВ с позиций ДМ. Предложенные подходы позволили рассмотреть вопросы целесообразности и эффективности клинического применения таких МВ, как БАД на основе субстратов энергетического обмена и КЭАП, в комплексной терапии артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), бронхиальной астмы (БА), синдрома раздраженного кишечника (СРК), климактерического синдрома (КС) и других заболеваний и патологических состояний.

Теоретическая и практическая значимость работы Показано, что принципы ДМ, с учетом предложенных особенностей дизайна и интерпретации результатов, являются оптимальным инструментом для анализа эффективности лечебных вмешательств небольшой интенсивности – МВ. Это создает теоретическую базу для проведения аналогичных исследований – как для новых, так и для широко распространенных вмешательств, эффективность которых изучена недостаточно.

Апробированы схемы применения БАД на основе субстратов энергетического обмена и КЭАП; предложены методы объективного индивидуального контроля их эффективности, позволяющие оценить целесообразность включения МВ в комплексную терапию БА, СРК, АГ, КС, ряда других заболеваний, а также патологических состояний, связанных с развитием повышенной метеочувствительности, утомления, острой и хронической алкогольной интоксикации.

В ходе настоящей работы автором получены патенты РФ на изобретения №№ 2033612, 2154829, 2241989, свидетельство на полезную модель № 28920, поданы заявки на изобретения №№ 2004121834, 2405797.

ГЛАВА I. ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

МЕТОДОВ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ

ЭФФЕКТИВНОСТИ «МАЛЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ»

Описанный в научной и популярной литературе и представленный в рекламных проспектах эмпирический опыт неклинического, неконтролируемого использования «малых воздействий» весьма массивен по объему, но в большинстве случаев не позволяет объективно оценить их полезность, и, соответственно, определить целесообразность применения в клинической практике. Для такой объективизации необходимо проведение четко определенных протоколами динамических сравнительных или плацебо-контролируемых испытаний.

I.1. Оптимальные подходы для анализа эффективности клинических вмешательств (краткий обзор методов ДМ) Основная идея доказательной медицины состоит в том, что каждое клиническое или управленческое решение должно основываться на строго доказанных научных фактах [154, 155, 159, 222]. Соответственно, практика, построенная на принципах ДМ, является «доказательной» (научно обоснованной) [123, 209]. Такую практику можно рассматривать как попытку изменить сложившуюся в течение веков систему авторитарных отношений в медицине, основанных на традициях и «авторитетных» мнениях [53]. Точки зрения экспертов бывают противоречивыми и, соответственно, ошибочными.

Известно множество примеров тиражирования однажды сделанных ошибок в клинических руководствах и учебниках, авторы которых руководствовались в первую очередь личностными аспектами, а не доказательствами [161, 171, 172, 173].

Не отрицая полностью огромной важности личного опыта и вклада исследователей в решение той или иной проблемы, научно обоснованная медицинская практика ориентирована на следующие положения [180, 193, 223]: в большинстве клинических ситуаций диагноз, прогноз и результаты лечения конкретного больного неопределённы и поэтому должны выражаться через вероятности; в клинические наблюдения заложены предвзятость и систематические ошибки; любые исследования, включая клинические, подвержены влиянию случайности; клиницисты должны полагаться на наблюдения, основанные на твердых научных принципах, включающих способы уменьшения предвзятости и оценку роли случайности.

Значимость принципов ДМ в области практического применения фармакологических препаратов обусловлена известной непредсказуемостью не только «новых» лекарств, но и применявшихся многие годы [119, 145, 166, 205, 218] и не подвергавшихся строгой оценке по ряду причин, обычно методического и/или финансового характера [118, 147, 245]. Третьей причиной можно считать исключительно «патогенетический» подход в обосновании эффективности лекарств, являвшийся практически единственным как для отечественной, так и для большинства европейских медицинских школ до появления «доказательных» методов. В некоторых случаях патогенетические модели действительно весьма эффективны, и теоретический прогноз полностью подтверждается практикой. Примером может служить так называемая «заместительная» терапия, смысл которой заключается во введении в организм вещества, аналогичного естественному, для восполнения развившегося вследствие заболевания его дефицита [22].

Как известно, ряд эндокринных заболеваний, таких как сахарный и несахарный диабет, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, удалось благодаря этому подходу перевести из разряда фатальных в курабельные [23]. Аналогичным образом обосновано лечение «болезней накопления»

препаратами, способствующими выведению веществ или соединений, органически участвующих в нормальных физиологических процессах, но задерживающихся в организме вследствие заболевания (например, удаление меди при гепатолентикулярной дегенерации) [21].

Значительно сложнее проблема оценки эффективности в случаях, представляющих абсолютное большинство необходимых фармакологических вмешательств: когда осуществляется попытка воздействия на патологический процесс, представляющий собой каскад взаимосвязанных биохимических реакций, развертывающихся на всех уровнях – от субклеточного до тканевого. При этом динамика цепных реакций, сигналы, определяющие их начало и завершение, часто остаются неизвестными. В результате, представления о патологическом процессе, являющемся целостной динамической системой, сводятся к частностям – фрагментам и звеньям отдельных биохимических реакций, на которые и направлены многочисленные фармакологические влияния [107, 108]. В этих случаях реализация теоретических предпосылок, основанных даже на высокотехнологичных экспериментальных данных, в значительной части случаев не приводит к ожидаемому клиническому эффекту. Например, так обстоит дело с применением различных классов нейропротекторов при ишемии мозга (окислительном стрессе), испытания которых в рамках рандомизированных исследований не привели пока к положительным результатам [165].

В концепции ДМ теоретические представления о патогенезе не считаются достаточными основаниями для использования того или иного медицинского вмешательства [117, 192, 210, 211, 214]. Ценность теоретических представлений о свойствах лекарственных препаратов бесспорна, вместе с тем их истинные терапевтические возможности можно определить лишь в результате клинических испытаний, выполненных по правилам, определенным международным медицинским сообществом как «доказательные» [53, 104].

Наиболее полные доказательства полезности «новых» вмешательств могут быть получены на основании правильно организованных РКИ [140, 174]. При наличии большого количества исследований, посвященных одной проблеме, их результаты могут быть интегрированы с помощью методики метаанализа, позволяющей существенно повысить качество конечного результата [103, 142]. РКИ и метаанализы являются основой для системных обзоров – разновидности литературных обзоров, базирующихся исключительно на «доказательных» публикациях и полученных в результате анализа специализированных баз данных [143, 149, 197, 221, 230]. Цель системных обзоров – наиболее точные ответы на клинические вопросы, отражающие, как правило, наиболее дискутабельные темы современной медицины [120, 135, 144, 187].

Существующий до настоящего времени описательный подход к синтезу анализируемой в работе информации имеет значительный недостаток – отсутствие систематичности. В результате такие обзоры литературы часто отражают лишь субъективное мнение их авторов.

Классическим примером расхождения результатов описательного обзора литературы и ее систематического анализа служит публикация вывода лауреата Нобелевской премии профессора Л. Поллинга о снижении частоты респираторных заболеваний в результате применения аскорбиновой кислоты.

Этот вывод не был впоследствии подтвержден результатами соответствующего метаанализа [40, 96]. Примером практической пользы и научной эффективности метаанализа может служить создание специализированных инсультных отделений. Ни в одном из проведенных к настоящему времени десяти небольших РКИ эффективность лечения больных с инсультом в подобных отделениях не была подтверждена, но метаанализ показал, что в инсультных отделениях, по сравнению с обычными неврологическими, вероятность смерти или стойкой инвалидности к концу первого года заболевания ниже на 33% [104].

Идеальная, с позиций ДМ, ситуация определяется возможностью анализа достаточного для ответа на любой клинический вопрос количества РКИ.

Вследствие разной степени изученности клинических вмешательств, их «доказательность» для простоты восприятия принято маркировать следующим образом: Ia – метаанализ рандомизированных контролируемых исследований; Ib – как минимум одно рандомизированное контролируемое исследование; IIa – хорошо организованное контролируемое исследование без рандомизации; IIb – как минимум одно хорошо организованное квазиэкспериментальное исследование; III – описательные исследования (сравнительные, корреляционные или «случай-контроль»); IV – отчет экспертного комитета или мнение авторитетных авторов. Клинические рекомендации, созданные на основании полученных доказательств, классифицируют аналогичным образом: «A» – убедительные доказательства «за» использование рекомендации; «B» – относительно убедительные доказательства «за» использование рекомендации; «C» – слабые доказательства «за» или «против» использования рекомендации; «D» – относительно убедительные доказательства «против» использования рекомендации; «E» – убедительные доказательства «против» использования рекомендации [40, 96].

При создании нового лечебного вмешательства (не обязательно фармакологического) его путь в клиническую практику должен начинаться с проведения исследования эффективности, дизайн которого отвечает принципам ДМ [131, 159, 210, 211].

Первым этапом планирования рандомизированного контролируемого клинического исследования является тщательный и системный обзор литературы по исследуемой проблеме. Хорошей практикой, по вышеупомянутым причинам, считается проведение метаанализа аналогичных клинических исследований [131, 151].

Задачи исследования должны быть ограничены по числу (большое число задач может привести к ложноположительным результатам) и сформулированы в окончательном виде до фактического начала исследования (редактирование принципиальных положений или добавление новых задач в процессе выполнения исследования может означать произвольное манипулирование данными) [229].

Планирование интересного с научной точки зрения, но практически незначимого РКИ является неприемлемым по этическим соображениям.

Конечные точки для оценки эффективности вмешательства должны быть важными как с клинических позиций, так и с позиций больного (например, исход заболевания в плане выживаемости, инвалидизации или качества жизни) [170, 214].

При проведении РКИ исключительно важно четкое формулирование критериев включения и исключения [118, 155]. Расширенные критерии включения обеспечивают более легкий набор больных и более широкую генерализацию результатов исследования, но такой подход сопряжен с опасностью формирования слишком разнородной группы больных по степени их отклика на тестируемое вмешательство. Критерии исключения должны быть сформулированы таким образом, чтобы минимизировать возможность системных ошибок при проведении исследования (например, исключение из исследования больных с онкологическим заболеванием, с противопоказаниями к тестируемому методу лечения или с заведомо негативным отношением к лечению). Практическим ориентиром в формулировании критериев включения и исключения может служить размер планируемого РКИ: чем крупнее исследование, тем шире могут быть критерии включения и более ограниченными критерии исключения [136].

Больные средней степени тяжести (выраженности) заболевания обычно являются наилучшими кандидатами для включения в исследование (при очень легкой или очень тяжелой выраженности заболевания труднее обнаружить статистически значимый эффект лечения, особенно в случае недостаточного по размеру материала) [129].

Оптимальным числом сравниваемых групп при тестировании новых вмешательств считается 2; в противном случае исследование будет разбито на разделы, все равно посвященные сравнению двух вмешательств [208].

Лечение и ведение больных основной и контрольной групп должны быть практически одинаковыми (при этом следует избегать замен тестируемого или сравниваемого вмешательства на «эквивалентное») [118, 192].

Размер РКИ в основном определяется по ожидаемому клинически значимому эффекту вмешательства (изменение в желательную сторону относительного риска исхода заболевания на 20% обычно считается клинически значимым), желательной степени достоверности получения ложноположительного (часто обозначается как «а» или «I тип ошибки»;

обычно устанавливается на уровне 0,05) и ложноотрицательного результата (часто обозначается как «b» или «II тип ошибки»; на уровне 0,1) [13, 156].

Размер РКИ, в котором критерием эффективности лечения служат дискретные показатели исхода заболевания, обычно больше, чем при предполагаемом анализе «продолженных показателей» исхода заболевания (например, средних величин какого-либо лабораторного или функционального исхода) [157].

Безусловно предпочтение анализа «истинных» показателей (выживаемость/смертность, качество жизни) перед «суррогатными» (любые другие показатели) [118, 157].

Основной элемент РКИ – правильно проведенная рандомизация (случайное распределение) больных на группы вмешательства.

Приемлемыми способами рандомизации считаются (в порядке возрастания надежности метода): метод непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов; централизованный компьютерный метод (процедура рандомизации на основе метода случайных чисел проводится специалистом, непосредственно не участвующим в лечении); метод пронумерованных идентичных контейнеров, подготовленных заказчиком исследования (код и истинное содержание контейнеров неизвестны ни пациентам, ни врачам, участвующим в исследовании); централизованная рандомизация по телефону представителем заказчика [209].

До начала фактического проведения РКИ протокол этого исследования должен быть рассмотрен уполномоченными специалистами по этике. До начала проведения процедуры рандомизации каждому подходящему для включения в исследование больному или его родственнику (при невозможности контакта с больным) в доступной форме необходимо объяснить цель исследования, возможные осложнения или неудобства, а также возможные преимущества, связанные с участием больного в исследовании; должно быть разъяснено, что решение об участии или неучастии больного в данном клиническом исследовании на любом этапе его выполнения никак не отразится на дальнейшем ведении больного. Только при условии согласия больного, представляющего его интересы родственника или иного легитимного лица можно проводить рандомизацию (согласие на включение в исследование лучше получать в письменном виде, но в ряде случаев с согласия комитета по этике допускается получение лишь устного согласия) [164].

В статистический анализ должны быть включены все первоначально рандомизированные больные, а не только те, которым лечение проведено в строгом соответствии с протоколом исследования. Практически в любом РКИ часть больных в силу тех или иных причин «выпадает» из исследования (например, по причине отказа от дальнейшего участия в исследовании, в силу плохой переносимости лечения, из-за установления ранее не выявленных критериев исключения или нарушения режима приема препарата). Исследование, в котором более 15% первоначально рандомизированных больных выбыло или не получило лечения в строгом соответствии с протоколом, считается некачественно выполненным [118].

Методы доказательной медицины на сегодняшний день являются единственным приемлемым инструментом для оценки эффективности лечебных вмешательств [78, 96]. Эффективность большинства «малых воздействий» по сей день остается недостаточно изученной. Основной причиной этого является вопрос финансирования достаточно дорогих РКИ [147]. Логичным представляется вменить эти расходы предполагаемому производителю новой разработки – фармакологического или нефармакологического характера – в качестве обязательного условия выхода на рынок. Однако в данное время, с позиций законодательства, проведение доказательных клинических исследований эффектов МВ (в частности, биологически активных добавок, гомеопатических средств, приборов для физиотерапевтического применения и акупунктуры) не считается обязательным [3, 59, 65, 78, 79].

Результатов контролируемых клинических исследований эффективности БАД на основе субстратов энергетического обмена и компьютерной электроакупунктуры, опубликованных в доступных источниках, нами не обнаружено.

I.2. «Малые воздействия» и доказательства: что известно?

Вопреки широко распространенному мнению о полном отсутствии доказательной информации в сфере применения МВ, в реестр контролируемых испытаний Cochrane Collaboration уже включено более РКИ, посвященных основным модификациям акупунктуры и примерно столько же – биологически активным добавкам и гомеопатическим средствам. По данной теме опубликовано более 200 системных обзоров, из них представлены в Кокрановской библиотеке в виде протоколов или готовых обзоров (в частности, посвященных оценке эффективности применения рыбьего жира при ревматоидном артрите; акупунктуры при мигренях и хронических головных болях; электроакупунктуры при фибромиалгии; мануальной терапии при болях в спине) [139, 158, 201, 241].

Однако такие исследования нередко имеют низкую клиническую значимость. Так, в одном известном РКИ было продемонстрировано существенное преимущество гомеопатического лечения перед плацебо при сенной лихорадке [217]. Но у разных больных с одним и тем же диагнозом гомеопаты часто используют различные препараты, ориентируясь при этом и на ряд немедицинских характеристик, таких как личностные особенности больного и его предпочтения в выборе блюд. Поэтому эффективность гомеопатических средств весьма трудно оценить с помощью стандартных доказательных методов. В вышеупомянутой работе было решено во всех случаях сенной лихорадки применять один и тот же препарат, что позволило существенно упростить структуру исследования, но в итоге вопрос об эффективности гомеопатии при сенной лихорадке был подменен вопросом о том, не ограничивается ли действие изучавшегося гомеопатического средства плацебо-эффектом. Ответ на последний вопрос оказался отрицательным, но осталось неясным, насколько применимы полученные результаты в реальной клинической практике.

Кроме того, очень мало заболеваний и патологических состояний, встречающихся в клинической практике, становятся объектом научного изучения в сфере МВ. Так, ряд испытаний был посвящен оценке эффективности акупунктуры при тошноте [40], но совсем не из-за частой встречаемости данного симптома в практике рефлексотерапевта, а в связи с простотой организации подобного исследования (достаточно использовать одну биологически активную точку, большую группу участников легко сформировать из послеоперационных больных, результаты вмешательства можно оценить уже через несколько часов). В то же время эффективность применения данного метода при синдроме хронической усталости, который значительно чаще встречается в практике специалиста по акупунктуре [18, 27], в контролируемых условиях не оценивалась, отчасти из-за больших сложностей в организации такого исследования.

Принятие решений об использовании МВ часто затрудняется отсутствием стандартного подхода к выполнению отдельных процедур и манипуляций. Например, ряд специалистов по акупунктуре пользуются традиционными китайскими представлениями об «инь» и «янь», тогда как другие их коллеги опираются на концепции современной нейрофизиологии [16, 17, 32, 62]. Акупунктурные иглы могут вводиться поверхностно или глубоко, на разное время, при этом они могут вращаться, прогреваться, в электроакупунктурных воздействиях применяется электрический ток [42, 44, 47]. Поэтому врач общей практики, который хотел бы, например, направить больного с миалгией к специалисту по акупунктуре, может принять такое решение после знакомства с материалами соответствующего РКИ, появившемся в базе данных MEDLINE; однако нет никакой уверенности в том, что этот специалист пользуется именно тем методом, который был применен в ходе РКИ.

Для удобства обсуждения проблемы оценки эффективности БАД, целесообразно разделить их на две большие группы: витаминноминеральные комплексы (ВМК) и парафармацевтики [30, 31]. Вообще говоря, для БАД, которые можно определить как ВМК, проблема оценки эффективности аналогична таковой для «фармакопейных» витаминов и поливитаминных комплексов: доказательства получены только для ситуаций выраженного дефицита витаминов или минералов, имеющего клинические проявления [40]. Но, во всяком случае, ВМК имеют стандартизуемый и воспроизводимый состав. Соответственно, воспроизводимы и условия их клинических испытаний. Этого нельзя сказать о значительной части БАДпарафармацевтиков, создаваемых на основе натурального сырья. При наличии в составе БАД лекарственных растений или материалов животного происхождения стандартизация состава, и, тем более, воспроизводимость их клинических испытаний практически нереальны.

Таким образом, при решении вопроса об использовании МВ очень трудно ориентироваться на результаты проведенных испытаний, так как изучавшееся заболевание или вмешательство могут существенно отличаться от реального состояния конкретного больного и планируемого вмешательства; эти отличия могут быть явными, но могут и остаться незамеченными. Подобная неясность затрудняет принятие решений об использовании МВ, а также снижает (но отнюдь не исключает) практическую ценность результатов исследований.

На пути внедрения методов доказательной медицины в практику применения МВ сохраняются ощутимые преграды. Одной из них следует считать недостаток информации по вопросам, которые больше всего интересуют врачей, активно применяющих МВ. Уже установлено, что мануальная терапия может помочь при болях в спине [201], однако пока неясно, какие манипуляции на позвоночнике наиболее эффективны. В ходе РКИ была подтверждена эффективность акупунктуры при мигрени [241], но до сих пор нет данных об оптимальном подходе (выбор точек, длительность каждой процедуры и их общее количество) к применению данного метода.

Планирование и проведение подобных испытаний, а также внедрение в практику их результатов требуют глубокого научного подхода, критического мышления и знания принципов доказательной медицины.

I.3. Предпосылки наличия клинической эффективности биологически активных добавок на основе субстратов энергетического обмена БАД на основе субстратов энергетического обмена – разновидность парафармацевтических БАД, в состав которых введены вещества, играющие ключевую роль в энергетическом метаболизме клетки – в первую очередь, янтарная кислота (ЯК) и/или ее соли [72].

В многочисленных экспериментальных работах показаны следующие эффекты экзогенной ЯК и других субстратов энергетического обмена:

активация энергетического обмена на уровне митохондрий [57, 88, 122, 132], клеток [28, 29 ], тканей [24, 39, 50, 54, 56] и целостного организма [24, 55, 58]; активация сохранных при гипоксии звеньев метаболических систем в обход наиболее легко повреждаемых [66, 67, 68, 69, 70, 71]; восполнение дефицита витаминов, необходимых для энергетического обмена;

нормализация функции печени, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем [99]; повышение адаптивных возможностей организма при повреждающих воздействиях [10, 72].

При разработке БАД на основе субстратов энергетического обмена использованы сложившиеся представления об общих отклонениях в метаболизме при кислородном дефиците – гипоксии, аноксии, ишемии, характерных для ряда нагрузочных физиологических, стрессовых и патологических состояний, а также при различных токсических поражениях, в том числе при отравлении алкоголем и при попадании в организм ксенобиотиков токсической или лекарственной природы [84, 95, 100, 106, 190].

Место кислорода в энергетическом обмене определено его электроноакцепторными свойствами, обусловливающими аккумуляцию в АТФ энергии химической связи при окислении углеводов, жиров и аминокислот (рис.1) в реакции «образования гремучего газа» [64].

Рис.1. Место кислорода в энергетическом обмене клетки Соответственно, для кислорододефицитных состояний характерны энергетический дефицит, активация анаэробных реакций энергообеспечения и усиление образования активных форм кислорода (АФК), прежде всего вследствие одноэлектронных утечек в дыхательной цепи митохондрий и активации ксантиноксидазы при распаде адениловых нуклеотидов. АФК обладают выраженным повреждающим действием. Особенно чувствителен к действию токсических агентов и АФК Комплекс I дыхательной цепи митохондрий, через который идет основной поток восстановительных эквивалентов от окисляющихся субстратов (рис. 2). При этом сохранным остается Комплекс II, окисляющий янтарную кислоту (сукцинат) [68].

В присутствии кислорода (при нормоксии) сукцинат быстро образуется и окисляется в последовательности реакций цикла Кребса (рис. 3), который завершается освобождением углекислого газа и поставкой водорода в дыхательную цепь, где и образуется АТФ – источник энергии для различных функций клеток [60]. При кислородном голодании происходит не только активация анаэробного гликолиза, сопровождающегося накоплением лактата [63], но и меняется направленность превращений субстратов в митохондриях: происходит анаэробное образование и накопление сукцината [66]. Во время восстановления после активности и в постгипоксический период мощное «энергодающее» окисление сукцината может играть ключевую роль в восстановлении энергетики и функций тканей [68].

Рис. 2. Схема митохондриальной дыхательной цепи (по В.П. Скулачеву, 1989).

Комплексы, погруженные во внутреннюю мембрану: ТГ–трангидрогеназа; I - НАДНКоэнзимQ-оксидоредуказа; II –сукцинат-Коэнзим Q-оксидоредуктаза; III - Коэнзим Qцитохром С-оксидоредуказа; IV-цитохромоксидаза. Нефиксированные в мембране дегидрогеназные комплексы - ПДГ, КГДГ и переносчики: НАДФ, НАД, Коэнзим Q, цитохром С, ФАД из системы окисления жирных кислот.

Освобождающийся в анаэробных условиях из митохондрий сукцинат может окисляться в тех же митохондриях и клетках, если имеется хоть какойнибудь приток кислорода [148, 212]. Когда блокировано окисление всех остальных НАД-зависимых субстратов, сукцинат окисляется через неповрежденный, более близко расположенный к кислороду Комплекс II дыхательной цепи, благодаря более высокому, чем у других субстратов, окислительно-восстановительному потенциалу [238]. Не окислившийся сукцинат попадает в кровоток (рис. 4), выполняя при этом не только роль окисляющегося в митохондриях других тканей субстрата, но и функции сигнальной молекулы [39, 57]. В частности, сукцинат взаимодействует с рецепторами нейроэндокринной системы, вызывая активацию выброса катехоламинов [191, 196] и является лигандом орфановых рецепторов сосудов, способствующих усилению кровотока путем подъема артериального давления [178, 206].

Рис. 3. Изменение потока субстратов при переходе клеток от нормоксии к гипоксии и аноксии: усиление образования и накопления лактата и сукцината.

Улучшению регионарного кровотока за счет вазодилятации и ослаблению агрегации клеток крови способствует активация воспроизводства NO из аргинина (рис. 5).

Улучшение кровотока неизбежно способствует активации энергопродукции в митохондриях [50, 141, 169]. В результате уменьшается вероятность развития метаболического ацидоза, причиной которого является монополизация энергообеспечения гликолизом в кислорододефицитных условиях (рис. 6). «Энергизация» существенно изменяет судьбу клеток при гипоксии и реокигенации: уменьшается вероятность развития некротических изменений за счет поддержания энергозависимого апоптоза – неизбежного этапа регенерации и морфогенеза (рис. 7).

Рис. 4. Выход сукцината из клеток – симптом наличия кислородного голодания и сигнал для улучшения энергетического обмена, усиления доставки кислорода и повышения резистентности организма к нагрузкам. Показано, что БАД, содержащие сукцинат, могут имитировать сигнальную, субстратную и антиоксидантную функции эндогенного сукцината.

Расслабление гладких мышц стенок сосудов Рис. 5. Схема образования из L-аргинина вторичного мессенджера – оксида азота, и основные физиологические эффекты NO.

Рис. 6. Образование избытка Н+ при гипоксическом энергообеспечении за счет гликолиза. Ликвидация метаболического ацидоза путем активации окислительного фосфорилирования в митохондриях при нормоксии.

Рис. 7. Альтернативы судьбы клеток (апоптоз или некроз) и восстановления поврежденных тканей в зависимости от сохранности продукции АТФ в митохондриях.

Рис. 8. Воспроизведение с помощью БАД энергетической поддержки, присущей физиологическому стимулу, при проведении лекарственной терапии.

Активация энергетического обмена может играть ключевую роль и при проведении лекарственной терапии. Природные регуляторы функций организма (гормоны, медиаторы) обязательно подкрепляют специфический сигнал мобилизацией энергопродукции [25, 39]. В отличие от природных регуляторов, лекарственные препараты, обладая выраженной специфической активностью, не обеспечивают энергетическую поддержку собственного эффекта и тем более систем, ответственных за детоксикацию и выведение лекарственного средства (рис. 8).

В такой ситуации особенно актуально дополнительное поддержание энергетического обмена на субстратном и регуляторном уровнях, что и обеспечивает сочетание лекарственной терапии с приемом БАД на основе субстратов энергетического обмена [72].

Сочетание сукцината с глутаматом оказывает выраженное влияние на состояние нейроэндокринной системы [191]. Некоторые метаболические, нейротрасмитторные и регуляторные эффекты этих субстратов представлены в рис. 9.

Нейротрансмитторная активность «энергетических» субстратов проявляется, в частности, изменением активности гипоталамуса. Согласно концепции В.М. Дильмана, в процессе онтогенетического развития и, затем, при старении организма происходит увеличение порога восприятия гипоталамусом сигналов обратной связи, поступающих от периферических эндокринных желез и контролируемых ими исполнительных органов [38].

Поначалу это явление определяет развитие нейроэндокринного аппарата, а в пожилом возрасте играет обратную роль – вызывает климактерические изменения в гормональном статусе и в соответствующих периферических тканях – вплоть до развития новообразований. Ярко выраженный климактерический синдром переживают особи женского пола в связи с прерыванием овуляторного цикла. Оказалось, что в подобных условиях субстраты, обладающие одновременно «энергизующим» и нейротрансмитторным действием – сукцинат и глутамат – могут снижать порог восприятия тормозного сигнала обратной связи гипоталамусом [39].

При включении в состав БАД «энергизующей» редокс-пары сукцинат/фумарат, а также глутамата и глицина, повышается чувствительность гипоталамуса к регуляторным тормозным сигналам обратной связи и оптимизируется функциональная активность эндокринной системы, в частности, половых гормонов [24, 39].

Следует подчеркнуть, что при любых состояниях, связанных с гипоксией и ишемией тканей, развивается внутриклеточная «витаминная недостаточность». Поэтому логично включать в состав БАД важнейшие для энергетического обмена витамины: В1, В2 и В6. Сочетание субстратовэнергизаторов и вазомодуляторов обусловливает значимое ускорение включения витаминов в метаболические превращения, в частности, на этапах их активации путем фосфорилирования и аденилирования (рис. 10), что в конечном счете ускоряет их встраиваивание в полиферментные комплексы и способствует ликвидации «витаминной недостаточности» при введении относительно низких доз витаминов. Включение в состав БАД карнитина облегчает сжигание жирных кислот [11, 43].

Рис. 9. Наличие у субстратов энергетического обмена метаболической, нейротрансмиторной и регуляторной функций Рис. 10. Энергозависимая активация витаминов В1, В2 и В6 – участников энергетического обмена Как видно из представленных литературных данных, субстраты энергетического обмена обладают рядом экспериментально установленных эффектов позитивного влияния на жизненно важные биохимические процессы. Это теоретически обосновывает целесообразность проведения проспективных исследований по оценке клинической эффективности БАД, созданных на их основе.

I.4. Предпосылки к поиску доказательств эффективности компьютерной электроакупунктуры Привлекательность акупунктуры как МВ с недостаточной доказательной базой продиктована активным развитием в последние годы электроакупунктуры (ЭАП) и ее новейшего направления – компьютерной электроакупунктуры [33, 36, 78]. В настоящее время в мире производится не менее ста устройств, разрешенных для электроакупунктурной и/или электропунктурной стимуляции [59]. В их инструкциях приведен чрезвычайно широкий список показаний к применению, охватывающий большинство детерминированных нозологий. Вместе с тем, лечебные эффекты ЭАП изучены значительно хуже, чем классической акупунктуры, поскольку априорно считается, что действие этих методик эквивалентно [89, 97].

Большинство доступных для анализа работ посвящено оценке эффективности ЭАП в неврологической практике и спортивной медицине.

Показаны: обезболивающий эффект различной продолжительности, общее тонизирующее действие («разрешенный допинг»), положительное влияние на регресс симптоматики невритов и плекситов, возможность применения метода для подготовки к малым хирургическим вмешательствам [40].

Указаний на проведенные контролируемые клинические исследования по изучению эффектов КЭАП при хронических заболеваниях внутренних органов в доступных источниках нами не обнаружено.

К достоинствам ЭАП, по сравнению с традиционной акупунктурой, относят возможность значительных изменений характеристик воздействия на биологически активные точки (БАТ) s. точки акупунктуры (ТА) путем регулирования параметров тока, более выраженный клинический эффект и меньшее влияние точности «попадания» в ТА на результат лечения благодаря физическому расширению зоны воздействия [45, 46, 87].

Электрофизиологическими особенностями ТА, предположительно имеющими клиническое значение, являются: низкий порог чувствительности; низкое электрическое сопротивление при исследовании постоянным или переменным током (20-250 кОм); большая электрическая ёмкость (0.1-1.0 мкФ); высокий электрический потенциал - до 350 мВ. В результате лечебного воздействия электрофизиологические свойства точки изменяются, что создает возможность контроля качества стимуляции и индивидуального подбора параметров тока [59].

Благодаря применению компьютерных технологий стало возможным индивидуализировать характеристики воздействия на одновременно стимулируемые БАТ. Появилась возможность динамического наблюдения за электрическими характеристиками ТА (электрическим сопротивлением (ЭС), потенциалом действия, ёмкостью). Анализ взаимосвязи этих характеристик с объективным состоянием пациентов послужил основой для развития ряда диагностических методик, базирующихся на уже ставших «классическими»

способах Фолля и Накатани [33, 36].

Р. Фолль, применив простейшую электрическую схему (рис. 11), впервые показал, что ТА способны в зависимости от функционального состояния внутренних органов и систем изменять сопротивление кожи к электрическому току. Это послужило поводом начать работы по изучению клинической значимости ЭС БАТ. Убедительных доказательств диагностической значимости многочисленных методик, основанных на измерении электрических характеристик ТА, на сегодняшний день не получено [40]. Зато их простота и визуальная «научность» привели к массовому практическому применению, которое сложно считать добросовестным [96]. С нашей точки зрения, показанные рядом исследователей феномены существенных различий электропроводности и других характеристик ТА в сравнении с окружающей кожей [42, 45, 65], могут являться основанием для проведения работ по поиску клинически значимых явлений, однако вряд ли это приведет к выполнению рекламных обещаний «компьютерных диагностов».

Рис. 11. Схема принципиальная электрическая классического диагностического прибора Р. Фолля Существует ряд проблем, существенно осложняющих изучение диагностической значимости электрических свойств БАТ: нелинейность вольтамперной характеристики, обусловленная динамическим изменением ЭС, ёмкости и потенциала действия во время прохождения тока; низкая воспроизводимость результатов, обусловленная, по-видимому, эндогенными причинами, приводящими к существенным колебаниям указанных характеристик; отсутствие адекватных математических моделей для описания электрических токов в ТА [44, 86].

В такой ситуации логичным представляется «механическое»

накопление данных об изменениях электрических характеристик БАТ в ходе применения ЭАП как лечебной методики – для создания возможности последующего анализа больших массивов данных.

Обоснованность клинического применения ЭАП и КЭАП при заболеваниях внутренних органов, согласно проанализированным публикациям, можно считать сомнительной. Учитывая фактическое широкое применение этих методик, следует признать целесообразным проведение контролируемых клинических исследований по оценке их эффективности.

I.5. Позиция ДМ в отношении вмешательств, применяемых в лечении некоторых заболеваний и патологических состояний Исторически сложилось, что МВ наиболее активно применяют при так называемых «функциональных» заболеваниях и патологических состояниях, то есть в случаях, когда органические изменения минимальны (по крайней мере, в течение продолжительного времени) и, соответственно, формально существует возможность нормализации состояния пациента терапевтическими методами. Очевидно, что при наличии эффективных и безопасных лечебных средств, «дополнительные» воздействия не нужны.

Наличие доказанных проблем, возникающих в связи с применением вмешательства (например, ятрогенных осложнений), создает возможность для исследования эффективности применения МВ (обычно в качестве дополнительного воздействия).

Руководствуясь вышесказанным, мы изучили публикации и клинические рекомендации, касающиеся эффективности общепринятых лечебных вмешательств в терапии заболеваний и патологических состояний, при которых часто применяются МВ.

Бронхиальная астма (БА) [40, 53, 109, 113, 121, 125, 127, 162, 163, 175, 194, 198, 199, 207, 216, 219, 220, 234, 237] Диагноз: в абсолютном большинстве случаев не вызывает проблем; гипер- и гиподиагностика чаще всего связаны с недостаточной врачебной квалификациейВ.

Клинические вмешательства: при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания – постоянная фармакотерапияА. Эффективны ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС)А; -агонисты (сальметеролА, формотеролВ);

эффективности лечения – обучение пациентов самоконтролю. Некоторым больным помогает иммунотерапияА; имеют значение прекращение куренияВ и соблюдение правил гигиеныС.

Результат клинических вмешательств: улучшение качества жизниA и ее продолжительностиC.

Осложнения, связанные с лечением: системная стероидозависимость при применении пероральных ГКС и высоких доз ингаляционных ГКС;

грибковые заболевания полости рта; осиплость голоса.

Артериальная гипертензия (АГ) [40, 53, 116, 133, 150, 160, 168, 176, 179, 183, 184, 186, 195, 202, 203, 204, 215, 227, 235] Диагноз: обычно не вызывает затруднений. Оптимально применение суточного мониторирования артериального давления (АД)B.

Клинические вмешательства: эффективны снижение потребления солиA, достаточная физическая активностьA, психологическая поддержкаA, повышенное употребление калияA и магнияC, снижение массы телаC.

Программную лекарственную терапию необходимо начать при признаках поражения органов-мишеней, гипертрофии левого желудочка и диастолическом АД, превышающем 100 мм. рт. ст.A. Фармакотерапия:

диуретики и -адреноблокаторы снижают частоту инсультов и общую смертностьC. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция не имеют преимуществ перед диуретиками и адреноблокаторамиC.

Результат клинических вмешательств: улучшение качества жизниB; снижение риска фатальных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системыA.

Осложнения, связанные с лечением: В результате применения адреноблокаторов возможны бронхоспазм, кашель, нарушения половой функции у мужчин; применение диуретиков может привести к гипокалемии, рассматриваемой в качестве аритмогенного фактора.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) [6, 48, 110, 111, 126, 134, 146, 232, 233] Публикаций и клинических рекомендаций, удовлетворяющих принципам ДМ, не обнаружено.

Диагноз: устанавливается на основании Римских критериев II, путем исключения заболеваний, имеющих сходную симптоматику.

Клинические вмешательства: симптоматическое лечение, направленное на уменьшение болевого синдрома и/или нормализацию частоты стула.

Большое значение уделяется психотерапии, а также применению седативных средств и транквилизаторов.

Результат клинических вмешательств: определяется на основании улучшения клинического и субъективного состояния.

Осложнения, связанные с лечением: в доступной литературе не описаны.

Климактерический синдром (КС) [1, 40, 53, 92, 145, 166, 177, 213, 236, 243, 244] Диагноз: верифицируется на основании специфического симптомокомплекса, удобно анализируемого при применении теста Kupperman.

Клинические вмешательства: гормональная заместительная терапия.

Результат клинических вмешательств: устранение климактерических расстройств и повышение настроенияC; предупреждение атрофии и инфицирования эпителия влагалища и мочевых путейB; улучшение памятиC.

Осложнения, связанные с лечением: повышение риска развития рака молочной железы на 35%; развитие гормональных и метаболических побочных эффектов; повышение риска тромбоэмболииC.

Хронический алкоголизм (ХА) [9, 40, 53, 114, 115, 189, 200] Диагноз: верифицируется на основании специфического симптомокомплекса и лабораторных данных с применением критериев DSM-IVC. Эффективно применение опросника MASTC и его модификаций.

Клинические вмешательства: включают мероприятия по купированию абстинентного синдрома, дезинтоксикационную терапию, специфическую противорецидивную терапию, а также методики, способствующие психической и социальной адаптации. Комбинированная терапия эффективнее, по сравнению с применением одного методаB.

Результат клинических вмешательств: Частота развития абстинентного синдрома после различных методов лечения алкоголизма не превышает 2% и существенно не зависит от использованного методаC.

Осложнения, связанные с лечением: наблюдаются при применении дисульфирама (при добровольном согласии пациента), как фармакологической поддержки психотерапии.

Синдром повышенной метеочувствительности [2, 34, 35, 73, 75] Публикаций и клинических рекомендаций, удовлетворяющих принципам ДМ, не обнаружено.

Диагноз: не является самостоятельной нозологической единицей.

Патологическое состояние может быть формально объективизировано, но практически определяется как субъективное состояние.

Клинические вмешательства: специфическая терапия не разработана.

Симптоматическое лечение заключается в коррекции обострений хронических заболеваний, предположительно связанных с неблагоприятными погодными условиями.

Как видно из представленного синтеза литературных данных, «традиционные» клинические вмешательства в отношении «функциональных» заболеваний и патологических состояний не во всех случаях основаны на доказательствах. Кроме того, вмешательства, эффективность которых доказана, способны приводить к серьезным для пациента негативным последствиям. Такая ситуация не может исключать попыток поиска дополнительных к основной терапии вмешательств, имеющих целью снизить фармакологическую нагрузку или уменьшить побочное действие базисных средств. Изучение эффективности МВ в этом аспекте представляется логичным и этически оправданным.

I.6. Нужны ли доказательства для применения «малых воздействий»?

(резюме) Проведенный анализ литературных источников показал, что достаточно частое практическое применение МВ в абсолютном большинстве случаев не основывается на доказанной клинической эффективности.

Имеющийся мировой опыт в области проведения РКИ позволяет рассматривать МВ как доступный для изучения объект.

Отсутствие доказательной базы к применению МВ обусловлено комплексом причин методического, финансового и юридического характера.

Источников, указывающих на проведение контролируемых клинических исследований в отношении компьютерной электроакупунктуры и БАД на основе субстратов энергетического обмена, не обнаружено. При этом существуют предпосылки их возможной клинической эффективности (данные экспериментальных исследований, многочисленные публикации «недоказательного» характера).

Клинические вмешательства с доказанной эффективностью, применяемые для лечения многих заболеваний и патологических состояний, обладают рядом доказанных негативных побочных эффектов. Это позволяет рассматривать некоторые виды МВ как теоретически допустимые дополнительные вмешательства для уменьшения фармакологической нагрузки на организм и/или нивелирования их нежелательных влияний. Для оценки таких эффектов необходимо проведение контролируемых клинических исследований.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В настоящей работе обобщены материалы ряда проведенных нами контролируемых клинических исследований по оценке эффективности МВ.

II.1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЙ

II.1.1. Материал исследований по оценке эффективности БАД на основе солей янтарной кислоты Исследования проведены на проинформированных о составе, предполагаемых позитивных и побочных действиях БАД взрослых добровольцах обоего пола. Общая численность пациентов, включенных в исследования, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Численность групп в проведенных исследованиях по оценке эффективности БАД (чел.).

Энерлит Энерлит-Клима При климактерическом синдроме 50 Pali Pali состоянии алкогольного опьянения II.1.1.1. Возрастно-половые характеристики контингентов, находившихся под наблюдением.

Материал представлен в таблицах 2-7.

Таблица 2. Возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследовании по оценке эффективности БАД «Кардиобаланс»

Возраст Таблица 3. Возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследованиях по оценке переносимости БАД «Янтавит» и «Митомин»

Возраст Таблица 4. Возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследованиях по оценке эффективности БАД «Энерлит»

Возраст Таблица 5. Возрастная характеристика добровольцев, принимавших участие в исследовании по оценке эффективности БАД «Энерлит-Клима» (все пациенты женского пола) Таблица 6. Возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследовании по оценке эффективности БАД «Дарсил»

Возраст Таблица 7. Возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследованиях по оценке эффективности БАД «Pali Pali».

Возраст II.1.1.2. Структура основных диагнозов добровольцев, находившихся под наблюдением.

Действие БАД на основе солей ЯК оценивали у пациентов, основными клиническими диагнозами которых являлись: ишемическая болезнь сердца (ИБС, n=82), артериальная гипертензия (АГ, n=129), нейроциркуляторная дистония (НЦД, n=44), бронхиальная астма (БА, n=60), хронический алкоголизм (ХА, n=40), климактерический синдром (КС, n=70). Кроме того, в исследованиях приняли участие 213 клинически здоровых добровольцев.

Общее число динамических наблюдений пациентов составляет 919 (таблица 8).

Таблица 8. Основные диагнозы и число добровольцев, в лечении которых применялись БАД.

Основной диагноз - включены в разработку для оценки переносимости БАД II.1.2. Материал исследований по оценке эффективности компьютерной электроакупунктуры.

Исследования проведены на проинформированных о характере и предполагаемом эффекте воздействия взрослых добровольцах обоего пола.

Структура основных диагнозов и возрастно-половая характеристика контингента обследованных представлена в таблице 9.

Таблица 9. Структура диагнозов и возрастно-половая характеристика добровольцев, принимавших участие в исследованиях по оценке эффективности компьютерной электроакупунктуры - включены в разработку для оценки переносимости КЭАП

ПРИМЕНЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЯХ

II.2.1. Состав и способ применения БАД, использованных в исследованиях Таблица 10. Состав биологически активной добавки «ЯНТАВИТ» (форма выпуска – таблетка* массой 500 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

- в качестве скользящего агента применяется до 0,5% стеарата кальция Способ применения: по 1 таблетке 1-2 раза в день (в утренние и/или обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 11. Состав биологически активной добавки «МИТОМИН (ДОНОР ЭЛ)» (форма выпуска – таблетка* массой 500 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

- в качестве скользящего агента применяется до 0,5% стеарата кальция Способ применения: по 1 таблетке 1-2 раза в день (в утренние и/или обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 12. Состав биологически активной добавки «ДАРСИЛ» (форма выпуска – таблетка* массой 250 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

- в качестве скользящего агента применяется до 0,3% стеарата кальция Способ применения: по 2 таблетки 2 раза в день (в утренние и обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 13. Состав биологически активной добавки «ЭНЕРЛИТ» (форма выпуска – капсула* N3 желтого цвета массой 200 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

- быстрорастворимая желатиновая капсула Способ применения: по 1-2 капсулы 2 раза в день (в утренние и обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 14. Состав биологически активной добавки «ЭНЕРЛИТ-КЛИМА»

(форма выпуска – набор капсул* N3: желтые капсулы ЭНЕРЛИТ массой мг и зеленые капсулы КЛИМА массой 200 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

ЭНЕРЛИТ

раствор), - быстрорастворимая желатиновая капсула - аквахелатная димерная форма Способ применения: по 1 зеленой и 1 желтой капсуле 2 раза в день (в утренние и обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 15. Состав биологически активной добавки «КАРДИОБАЛАНС»

(форма выпуска – капсула* N3 зеленого цвета массой 150 мг). Производство ЗАО «НПО ПЦ Биофизика», г. Москва.

- быстрорастворимая желатиновая капсула - аквахелатная димерная форма Способ применения: по 1 таблетке 2 раза в день (в утренние и обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 16. Состав биологически активной добавки «PALI-PALI» (форма выпуска – таблетка* желтого цвета массой 800 мг). Производство «O&S International», Южная Корея.

- в качестве скользящего агента применяется стеарат магния в количестве до 1%. В качестве оболочки - гидроксипропилметилцеллюлоза 1,5%, двуокись титана 3,75%, пищевой краситель «Желтый №4», лак алюминий 0,04%, карнаубский воск 0,04% Способ применения: по 1 таблетке 2 раза в день (в утренние и обеденные часы, во время приема пищи) Таблица 17. Состав биологически активной добавки «PALI-PALI» (форма выпуска – порошок для шипучего напитка массой 3000 мг). Производство «O&S International», Южная Корея.

II.2.2. Основные эксплутационные характеристики комплекса аппаратнопрограммного для электропунктурной стимуляции «КЭС-01-МИДА»

(производство ЗАО «МИДАУС», г. Ульяновск) КЭС-01-МИДА (КЭС, компьютерный электростимулятор) в комплексе с персональным компьютером предназначен для лечения различных заболеваний и патологических состояний методом электроакупунктуры.

Прибор обеспечивает:

• поиск точек акупунктуры по минимальному электрическому сопротивлению участка кожи пациента с индикацией на мониторе компьютера;

• поочередную стимуляцию до 16 ТА путем воздействия на них электрическими импульсами различной полярности с регулируемыми амплитудой, длительностью и частотой;

• возможность изменения амплитуды стимулирующих импульсов самим пациентом в процессе лечения;

• измерение амплитуды стимулирующих импульсов и сопротивления ТА до и после стимуляции с сохранением информации в базе данных;

• индивидуальную программу стимуляции каждой точки.

КЭС может использоваться в лечебно-профилактических учреждениях любого профиля, включая кабинеты поликлинического приема.

КЭС состоит из электронного блока, поискового и контрольного электродов, электродов стимуляции, манипулятора, кабелей связи электронного блока с персональным компьютером и с электродами, программного обеспечения.

Основные технические параметры:

• Максимальное напряжение между поисковым и контрольным электродами, В, не более: • Продолжительность нарастания амплитуды импульса стимуляции от В до 10 В, сек., не менее: • Диапазон регулирования амплитуды импульса стимуляции, В: от 0 до 10 с дискретностью 0.1 В • Дискретность уменьшения или увеличения пациентом амплитуды стимулирующих импульсов с помощью кнопок манипулятора выбирается из ряда: 3, 6, 9, 12 % • Диапазон регулирования длительности импульса стимуляции, мс: от • Форма импульса: равнобедренная трапеция • Полярность импульса: положительная, отрицательная • Диапазон регулирования частоты следования импульсов, Гц: от 0,17 до 125 (в зависимости от длительности импульса) • Диапазон регулирования продолжительности стимуляции точки, с: от • Диапазон индицируемых значений электрического сопротивления точки акупунктуры, кОм: от 10 до 5000.

Минимальные требования к конфигурации применяемого персонального компьютера:

• процессор Intel 386SX33 или аналогичный ему;

• оперативная память 4 Мб;

• свободное дисковое пространство 10 Мб;

• видеокарта VGA;

• наличие манипулятора «мышь»;

• операционная система Microsoft Windows не ниже Windows 3.1.

Программное обеспечение «КЭС-01-МИДА» позволяет:

• Ввод с клавиатуры данных о пациенте (паспортные данные, диагноз, дополнительные сведения); автоматический ввод даты проведения • Визуализацию на мониторе ПК режимов проводимого сеанса и сохранение их в базе данных компьютера.

• Возможность ведения и сохранения в компьютере базы данных о всех пациентах, сеансах и их режимах, которая организована в последовательности, соответствующей алфавитному порядку фамилий пациентов.

• Наличие набора параметров стимулирующих импульсов и возможность выбора их комбинации для задания требуемого режима стимуляции.

• Задание индивидуальных характеристик воздействия для каждой • Передачу электронным блоком КЭС электрических импульсов стимуляции с выбранными параметрами на каждый электрод стимуляции.

• Поочередную стимуляцию подключенных точек.

• Возможность многократного повторения процесса стимуляции с заданным режимом.

• Индикацию на мониторе компьютера:

а) изменения электропроводности при перемещении поискового электрода по поверхности кожи пациента;

б) параметров режима стимуляции.

• Количество карт пациентов, хранимое в базе данных, не менее при 10 Мб свободного дискового пространства.

II.2.3. Описание примененных оригинальных методик лечения.

II.2.3.1. Методика лечения бронхиальной астмы с помощью «КЭС-01МИДА» [83].

Общие положения • Не следует начинать лечение до точного установления диагноза.

• Больные должны быть обучены методике контроля заболевания, знать свои минимальные поддерживающие дозы базисных препаратов.

• Сеансы могут проводиться как в период обострения заболевания, так и во время ремиссии.

• Сеансы следует проводить в отдельном кабинете, желательны полумрак и тихая релаксационная музыка. Пациенту желательно оказаться в кабинете не менее чем за 10-15 минут до начала сеанса и покинуть его через 10-15 минут по окончании лечения.

• Оптимальное время проведения сеансов – 700-1100.

• Пациент во время сеанса должен находиться в удобном сидячем или полулежащем положении (положение «лежа» нежелательно, т.к. может вызвать затруднение дыхания у пациентов с обострением заболевания).

• Установку игл следует производить в соответствии с правилами классической акупунктуры. При необходимости можно использовать режим «Поиск точек акупунктуры»* КЭС.

• Подключение к иглам электродов, адаптацию** и стимуляцию*** ТА следует проводить в строгом соответствии с «Инструкцией по применению…» КЭС.

- поиск производится с помощью специального щупа по принципу минимального электрического сопротивления, которое визуализируется на мониторе.

- особый режим работы прибора, в ходе которого пациент подбирает с помощью специального пульта оптимальную амплитуду стимулирующих импульсов для воздействия на каждую точку акупунктуры схемы, ориентируясь на субъективные ощущения. Применяется до начала первого сеанса.

*** - основной режим работы прибора: собственно лечебное воздействие.

Продолжительность сеансов и их количество • Первый (вводный) курс состоит из пяти сеансов. Рекомендуемое число циклов повтора схемы (от первого к пятому сеансу): 3-5-7-5-3.

• Второй курс проводят через 4 недели, считая от первого сеанса вводного курса. Он состоит из трех сеансов. Рекомендуемое число циклов повтора схемы (от первого к третьему сеансу): 7-7-7.

• Третий курс проводят через 4 недели, считая от первого сеанса второго курса. Он состоит из семи сеансов. Рекомендуемое число циклов повтора схемы (от первого к седьмому сеансу): 3-5-7-7-7-5-3.

• В дальнейшем, при наличии хорошей положительной динамики, достаточно проведения коротких курсов, состоящих из 3-5 сеансов, один раз в три месяца.

Примечание. Продолжительность любого курса может быть увеличена на 1- сеанса, если у пациента наблюдается положительная динамика состояния, но не выполняются изложенные ниже изменения электрических характеристик ТА. При обратной ситуации (более быстрой, чем предусмотрено схемой, нормализации характеристик ТА) укорачивать курсы не следует.

Медикаментозная терапия и контроль эффективности применения КЭС При проведении вводного курса дозы базисных препаратов изменять не следует. Больной должен вести дневник расхода лекарственных препаратов и проводить не менее чем двукратную пикфлоуметрию (утром и вечером). В дальнейшем возможно снижение доз базисной терапии, в соответствии с рекомендациями «Национального консенсуса по лечению бронхиальной астмы».

Проведение вводного (первого) курса 1. Первые два сеанса следует провести, не отступая от параметров, указанных в таблице 18.

Таблица 18. ТА и режимы их стимуляции при бронхиальной астме.

* - "1" - положительная равнобедренная трапеция.

2. Необходимо проанализировать динамику начального и конечного сопротивления ТА (Rн и Rк). Примечание: Rн и Rк каждой ТА каждого сеанса сохраняются автоматически в базе данных компьютера и могут быть легко визуализированы.

• Rн большинства ТА (хотя бы 10) второго сеанса ниже, чем • Изменение сопротивления большинства ТА в пределах сеанса имеет одинаковую тенденцию: уменьшается (Rн>Rк, чаще) или