[
На правах рукописи
Бакланова
ольга валерьевна
Прогнозирование результатов
хирургического лечения
диссеминированного рака Почки,
осложненного венозной инвазией
14.00.27 – хирургия
14.00.14 – онкология
автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Иркутск – 2009
Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный университет усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе ГУЗ Иркутский областной онкологический диспансер.
научный руководитель:
Расулов Родион Исмагилович доктор медицинских наук официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, Лалетин Владимир Григорьевич профессор (ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию») кандидат медицинских наук, Сандаков Павел Иванович доцент (ГУЗ «Иркутская ордена "Знак почета" областная клиническая больница») ведущая организация:
ГУ научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН
Защита состоится «» 2009 года в часов на заседании диссертационного совета д. 208.032.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан «» 2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, Желтовский Ю.В.
Заслуженный врач РФ оБщая характеристика раБоты актуальность темы Рак почки (РП) составляет по данным ВОЗ до 3 % всех злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 189,1 тыс. новых случаев рака почки, и эта цифра продолжает возрастать, в то время как результаты лечения имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению.
Смертность от рака почки повышается параллельно росту заболеваемости:
в 1995 г. в мире умерло от рака почки 84 тыс. человек, в 2005 г. – 142 тыс. Среди опухолей мочеполовой системы рак почки занимает второе место, а по смертности находится на первом месте. В РФ стандартизованный показатель заболеваемости раком почки в 2007 г. составил 7,75 на 100 тыс. населения, а прирост заболеваемости c 1996 по 2007 гг. – 53,66 %. В структуре смертности населения России от онкологических заболеваний рак почки составляет среди мужчин 2,7 %, среди женщин 2,1 %.
При первичном обращении у 55 % больных диагностируется местнораспространенный рак или имеются отдаленные метастазы, у 45 % больных выявляются локализованные опухоли в почке.
В Иркутской области, как и в большинстве регионов Российской Федерации, за последнее десятилетие также отмечается устойчивый рост заболеваемости раком почки, которая составила в 1996 г. 8,2, а в 2007 г. – 17,2 на 100 тыс. населения (рост на 85 %).
Рак почки имеет тенденцию к формированию опухолевых тромбов с распространением последних по почечной и НПВ вплоть до правого предсердия.
Считается, что поражение почечной вены имеет место в 25–30 % наблюдений, а распространение в нижнюю полую вену – в 4–10 % случаев. Активный хирургический подход к больным с опухолевым тромбозом НПВ является эффективным методом лечения, а радикальное удаление тромба любой протяженности дает шанс на продление жизни большинству больных.
В прогностическом отношении наличие венозного тромба расценивается неоднозначно. В отношении данной проблемы существует множество противоречивых заключений различных научных исследований, хотя в мировой литературе в настоящее время уже сложилось мнение об отсутствии влияния опухолевого тромбоза на выживаемость. Во многих исследованиях показатели 3- и 5-летней выживаемости у пациентов с тромбом не отличаются от таковых у больных без венозного вовлечения и варьируют в пределах 47–68 %.
Ретроспективные и рандомизированные исследования последних лет позволяют специалистам выделять независимые факторы прогноза лечения больных диссеминированным раком почки. Разработка моделей и алгоритмов прогнозирования определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость совершенствования существующих способов прогноза для больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, что и побудило нас к настоящему исследованию.
Цель исследования:
С учетом факторов прогноза определить перспективы хирургического лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной инвазией.
задачи исследования:
1. Определить объем оперативного пособия при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией.
2. Сравнить непосредственные результаты хирургического лечения больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
3. Изучить отдаленные результаты лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной инвазией.
4. Определить наиболее значимые факторы прогноза, влияющие на ожидаемую продолжительность жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией после комплексного лечения.
5. Разработать модель прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
научная новизна исследования Доказана возможность лечения больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией. Определены показания к хирургическому лечению у этой категории больных. Установлены условия, при которых адъювантная иммунотерапия эффективна у больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией. Доказано значимое улучшение отдаленных результатов лечения в группе больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, где выполняли ангиоонкологические комбинированные операции с последующей иммунотерапией.
Практическая значимость работы Приемы сосудистой хирургии применены при оперативном лечении больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией. Детализированы особенности выполнения операций в зависимости от места фиксации и протяженности опухолевого тромба.
основные положения, выносимые на защиту:
1. Тщательно отобранная группа больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией подлежит активному хирургическому лечению с последующей иммунотерапией.
2. Предложенная модель позволяет планировать индивидуальный прогноз продолжительности жизни у больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
внедрение результатов работы в практику Ангиоонкологические комбинированные операции и математическая модель индивидуального прогноза продолжительности жизни внедрены в Иркутском, Ангарском, Братском и Усольском онкологических диспансерах.
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры онкологии Иркутского государственного института усовершенствования врачей.
По материалам работы получено положительное решение на выдачу патента на изобретение «Способы прогнозирования результатов лечения больных распространенным раком почки, осложненным венозной инвазией».
апробация работы и публикации Материалы диссертации доложены и обсуждены: на обществе урологов (Иркутск, май 2006 г., февраль 2007 г.); на ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, февраль 2008 г.); на межрегиональной конференции эндохирургов (Иркутск, август 2008 г.); на конференции молодых ученых (Томск, апрель 2008 г.).
Опубликовано 6 работ, в том числе 1 в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.
объем и структура работы Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы. Иллюстрирована 22 рисунками и 21 таблицей. Список используемой литературы включает 254 работы, из них 92 – на русском и 162 – на иностранных языках.
Исследование выполнено на основе анализа результатов обследования и лечения пациентов диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией в Иркутском областном онкологическом диспансере.
характеристика клинического материала в сравниваемых группах За период 2001–2007 гг. в диспансере находились на лечении 627 пациентов, страдающих раком почки. Из них в 83 (14,1 %) наблюдениях во время операции подтверждено опухолевое поражение нижней полой вены.
Критерии отбора больных Для включения в исследование требовалось:
Гистологическая верификация почечно-клеточной карциномы (светлоклеточный или смешанный вариант с преобладанием светлоклеточного компонента).
Стадия заболевания – Т1-3в-сN0M Выполненная операция: нефрэктомия (нефрадреналэктомия), нефрэктомия (нефрадреналэктомия) с тромбэктомией.
Общее состояние на момент включения в исследование по шкале ECOGВОЗ = 2–3 балла.
Исходные гематологические показатели: количество лейкоцитов (WBC) 3,5 109/л, тромбоцитов 100 109/л, гемоглобин 80 г/л.
Удовлетворительная функция печени – значение билирубина менее 21 мкмоль/л, уровень трансаминаз, не превышающий норму более чем в 1,5 раза.
Наличие информированного согласия больного.
Критерии исключения Больные с синхронным раком обеих почек;
Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (ОИМ, декомпенсированная форма гипертонической болезни и др.);
Наблюдения с пробной лапаротомией.
При обследовании больных заполнялась разработанная нами индивидуальная регистрационная карта, куда вносились паспортные и анамнестические данные, показатели инструментальных и лабораторных методов обследования, а также результаты лечения.
методика клинико-морфологического исследования Клиническое исследование включало сбор материалов историй болезни, содержащихся в архиве областного онкологического диспансера г. Иркутска, с последующим занесением их в базу данных, специально разработанную для пациентов со злокачественными опухолями почек. Информация о смерти больных уточнялась на основании сообщений, полученных из отделов ЗАГСа и органов МВД, по данным протоколов вскрытий и ответов родственников больных на запросы.
Для всесторонней оценки лечения этой категории больных сформированы 3 группы: группа А (основная) – 30 (33,3 %), группа В (клинического сравнения № 1) – 30 (33,3 %) и группа С (клинического сравнения № 2) – 34 (37,7 %) наблюдения.
В группу А включены больные со стадией опухолевого процесса T3b-cN0M1, которым на первом этапе комплексного лечения выполнена нефрэктомия (нефрадреналэктомия) с сосудистыми манипуляциями на нижней полой вене. В группу В включены больные со стадией опухолевого процесса T3b-cN0M1, которым на первом этапе комплексного лечения выполнена нефрэктомия (нефрадреналэктомия) без элементов сосудистой хирургии. В группу С включены больные со стадией опухолевого процесса T1-3N0M1, которым на первом этапе комплексного лечения выполнена нефрэктомия (нефрадреналэктомия).
Для оценки непосредственных результатов оперативного лечения в группах сравнения осуществляли контроль следующих показателей: продолжительность операции, интраоперационная кровопотеря, послеоперационный койко-день, частота послеоперационных осложнений, летальность. Для оценки отдаленных результатов комплексного лечения осуществляли контроль следующих показателей:
эффективность иммунотерапии, 1–5-летняя выживаемость, продолжительность жизни и медиана продолжительности жизни.
В группу А вошло 30 человек, в возрасте от 34 до 74 лет. Из них мужчин было 16, женщин – 14. Соотношение больных мужчин и женщин в данной группе составило 1,1 : 1, средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 60,9 ± 1,8 лет, медиана – 61,0 год. В группу В было включено 30 человек в возрасте от 23 до 75 лет, из них мужчин 15, женщин – 15. Соотношение больных мужчин и женщин в этой группе составило 1 : 1, средний возраст пациентов – 58,8 ± 1,9 лет, медиана – 60,5 года. В группе С наблюдалось 34 человека, из них мужчин было 25, женщин – 9. Соотношение больных мужчин и женщин составило 2,8 : 1, средний возраст пациентов – 58,6 лет ± 1,5 (от 35 до 76 лет), медиана – 58 лет.
Распределение больных по локализации опухолевого процесса представлено в таблице 1.
Распределение больных диссеминированным раком почки Чаще выявляли поражение правой почки. Новообразования локализовались в основном в верхнем и нижнем сегментах почки (табл. 1).
На основании морфологического изучения удаленных препаратов и послеоперационного стадирования установлено, что с индексами T1N0M1 было 14 (14,8 %) наблюдений, с индексами T2N0M1 – 8 (8,5 %), с индексами T3N0M1 – 12 (12,7 %), с индексами T3bN0M1 – 57 (60,6 %) и индексами T3сN0M1 – 3 (3,19 %) наблюдений.
Степень распространения опухолевого процесса оценивали в соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей ТNM UICC 2002 г.
(6 пересмотра). У пациентов трех групп определена IV стадия процесса.
Оценка степени злокачественности ПКК проводилась в соответствии с гистологической классификацией опухолей ВОЗ (World health organization classification of tumours), 2002.
В 94 (100 %) наблюдениях гистологический вариант рака почки был определен по данным исследования операционного материала. Светлоклеточный вариант ПКК был верифицирован у пациентов группы А в 90 % случаев, в группе В – 83,3 % и в группе С – у 97,1 % больных. В остальных случаях отмечены другие его виды.
Распределение больных по степени опухолевой дифференцировки представлено в таблице 2.
Распределение больных диссеминированным раком почки Наиболее часто установлена умеренная степень дифференцировки: в группе А – в 70 %, в группе В – в 63,3 %, в группе С – в 67,6 % случаев, низкодифференцированный ПКР выявлен в 26,7 % в группе А, в 33,3 % – в группе В, в 26,5 % – в группе С, реже диагностирован высокодифференцированный ПКР: в группе А – в 3,3 %, в группе В – 3,3 %, в группе С – в 5,9 %.
В исследованных группах преобладали опухоли размером более 7 см в наибольшем измерении. Средний размер опухоли почки составил в группе А 9,3 ± 0,7 см, в группе В – 8,7 ± 1,0 см, в группе С – 7,5 ± 0,9 см. Средняя длина тромба составила 8,6 ± 0,4 см (табл. 3).
Распределение больных диссеминированным раком почки с венозной инвазией по длине опухолевого тромба (%) В своей работе мы использовали классификацию опухолевых тромбов А.С. Переверзева.
Распределение в зависимости от вида опухолевой инвазии (%) В нашем исследовании у 100 % пациентов выявлены отдаленные метастазы, из них в 80,0–94,4 % случаев эти очаги были единичными, а в 4,6–20,0 % – множественными. Среди тех и других преобладали пациенты с поражением легких (табл. 5).
Сопутствующие интеркуррентные заболевания выявлены у 27 (90,0 %) больных в группе А, у 23 (76,7 %) – в группе В и у 30 (88,2 %) больных в группе С. У некоторых пациентов наблюдалось 2 и более заболевания (группа А – 56,7 %; группа В – 43,3 %; группа С – 35,3 %). Среди этих заболеваний во всех исследуемых группах преобладала ишемическая болезнь сердца, которая была более значимой у больных в группе А по сравнению с больными группы В и составила 63,3 %. Эта нозология, как правило, сопровождалась умеренной сердечно-сосудистой недостаточностью (0–1), функциональный класс у большинства пациентов составлял 1–2.
Распределение больных диссеминированным раком почки в группе А (13,3 %).
Лечение интеркуррентных заболеваний при необходимости проводилось параллельно с основным. Сопутствующая патология ни в одном случае не послужила причиной для отмены основного лечения.
Продолжительность операции в группе А в среднем составила 155,1 ± 5,07 (70– 315) минут, в группе В – 122 ± 2,55 (70–275) минут и в группе С – 119,11 ± 1, (75–195) минут.
Интраоперационная кровопотеря в группе А в среднем составила 638,0 ± 30,35 мл, в группе В – 557,0 ± 38,78 мл и в группе С – 522,0 ± 18,54 мл.
Частота послеоперационных осложнений в группе А составила 6,7 % (кровотечение – у 1, нагноение послеоперационной раны – у 1). Послеоперационные осложнения в группе В отмечались у 16,7 % больных (кровотечение – 1, нагноение послеоперационной раны – 2, гематома ложа – 1, флегмона ретрогастрального пространства – 1). В группе С послеоперационные осложнения составили 5,9 % (кровотечение – 1, нагноение послеоперационной раны – 1).
инструментальные методы исследования Основными методами, применяемыми при обследовании больных раком почки, являлись ультразвуковое исследование (УЗИ) мочеполовой системы с допплеровским исследованием, компьютерная томография (КТ), экскреторная урография.
Минимальный обязательный объем обследования для клинического стадирования опухолевого процесса на предоперационном этапе включал:
рентгенографию (КТ) органов грудной клетки, позволяющую уточнить наличие метастазов в легких;
УЗИ (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства для исключения отдаленного метастазирования;
сканирование костей скелета.
При подозрении на инвазию полых органов выполнялась фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия. Мочепузырное кровотечение исключалось при цистоскопии.
Диагностический алгоритм методов визуализации опухолевой инвазии НПВ в нашем исследовании включал ультразвуковое исследование с допплеровским исследованием, которое является оптимальным методом скрининга опухолевого тромба НПВ и позволяет определить:
имеющийся опухолевый тромбоз основной почечной и нижней полой вен;
уровень распространения опухолевого тромба, включая правое предсердие;
связь тромба с эндотелием стенки нижней полой вены;
наличие опухолевых масс в гонадных и надпочечниковых венах;
сдавление устьев печеночных вен.
методы лечения больных Единственным радикальным методом лечения рака почки, осложненного тромбозом почечной и нижней полой вены, является хирургический. Уровень распространения тромба – важный фактор при выборе объема хирургического лечения.
Одной из самых сложных групп больных раком почки в исследовании была группа А – с распространением рака почки в просвет почечной и нижней полой вены с образованием там опухолевого тромба. У всех 30 больных были выполнены операции, представленные нефрэктомией или нефрадреналэктомией с элементами сосудистой хирургии (табл. 6). У 2 (6,7 %) пациентов выполнено протезирование НПВ материалом экофлон.
Распределение больных в зависимости от объема оперативного пособия В группе В (30 пациентов) имелся рост опухоли в стенку почечной вены и наличие инвазии с распространением опухолевого тромба по просвету НПВ. Сосуды почечной ножки были инфильтрированы опухолевой тканью. Эти больные получали на первом этапе хирургическое лечение – нефрэктомию с оставлением опухолевого тромба у 7 (23,3 %) и нефрадреналэктомию также с оставлением опухолевого тромба без элементов сосудистой хирургии у 21 (70,0 %). Двум больным (6,6 %) была выполнена перевязка сосудов с оставлением опухолевого конгломерата.
В группе С (34) больных раком почки без наличия венозной инвазии на первом этапе выполнены операции: у 15 (44,1 %) – нефрэктомия и у 19 (55,9 %) – нефрадреналэктомия.
варианты ангиоонкологических комбинированных операций Объем и этапы операции при распространении опухолевого тромба до каваренального и ретропеченочного сегментов нижней полой вены (описан основной этап): выполняли сегментарное отжатие вены выше и ниже места инвазии опухоли, либо опухолевого тромба. Затем выполняли краевую резекцию НПВ с устьем почечной вены и тромбэктомию. Тромбэктомию выполняли преимущественно закрытым способом с помощью катетера Фолея или сосудистой петли. При распространении опухолевого тромба на ретропеченочный сегмент НПВ предварительно мобилизовали правую долю печени (рис. 1, 2).
При обтурирующем и плотно фиксированном опухолевом тромбе выполняли сегментарную резекцию нижней полой вены. Предварительно мобилизовывали правую долю печени. Затем отжимали НПВ ниже опухолевого тромба и устье левой почечной вены. Выделяли и брали на турникет надпеченочный участок НПВ, в проекции устьев печеночных вен отжимали НПВ. Выполняли сегментарную резекцию НПВ, непрерывность нижней полой вены восстанавливали аллопротезированием.
В качестве протеза использовали экофлон (рис. 3).
Рис. 3. Вид операционной раны после сегментарной резекции адъювантная иммунотерапия В качестве иммуномодулятора использовался «Реаферон» по 3, 5, 10 млн. МЕ.
Иммунотерапия начиналась на 10–15-й день после операции.
В дальнейшем эти пациенты проходили регулярное обследование.
оценка результатов лечения В качестве основного критерия эффективности лечения принята продолжительность жизни (общая выживаемость), которая рассчитывалась для каждого пациента как время от даты оперативного вмешательства до даты последнего наблюдения или смерти. Среди дополнительных критериев эффективности оценивались общая частота ответа на лечение (полного или частичного).
Ответ на проводимое лечение оценивался с помощью новых критериев RECIST (критерии оценки ответа на лечение солидных опухолей, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, 2000). При оценке по RECIST использовалась компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).
методы статистической обработки При анализе полученных данных для каждой переменной вычисляли минимальные и максимальные значения признака, его среднее значение, стандартное отклонение от среднего, медианы. Качественные признаки описывались простым указанием абсолютного значения и доли (в процентах) для каждой категории. Для сравнения качественных признаков применялся -критерий Пирсона.
Расчет главного критерия эффективности лечения в онкологии – выживаемости больных – проводился с помощью интервального метода путем построения таблиц дожития «Life Table», рекомендованных Международным противораковым союзом (UICC) и Всемирной организацией здравоохранения по методу Kaplan-Mayer. Для расширения представления о кинетике выживаемости использовалась медиана выживаемости. Медиана определялась как показатель времени, в течение которого умирает половина больных исследуемой группы.
Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использовали одно- и многофакторный анализ.
Критериями учета признаков являлись степень выраженности и их наличие.
Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия 2. Различия считались статистически достоверными при р 0,05.
На основании выделенных наиболее информативных клинических показателей разработана прогностическая модель ожидаемой продолжительности жизни для больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, после проведенного оперативного лечения.
Расчеты коэффициентов, констант математических моделей прогнозирования продолжительности жизни проводились с помощью комплекса математических методов, включающих корреляционный, кластерный и регрессионный статистические анализы. Формулы этих расчетов запрограммированы в пакете статистической программы «Statistica 6.0». Авторами данных методов являются В.П. Боровиков и В.И. Юнкеров.
непосредственные результаты ангиоонкологических операций при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией До недавнего времени резекция нижней полой вены и тромбэктомия при местнораспространенном раке почки являлись предметом дискуссии. Увеличивающийся поток больных с местнораспространенным раком почки, с одной стороны, и высокая значимость «хирургического фактора» на отдаленные результаты лечения, с другой стороны, определили необходимость разработки и внедрения в практику сосудистых приемов при комбинированной нефрэктомии. Таким образом, в настоящее время обсуждаемый объем операции подавляющее большинство онкологов рассматривают как необходимый, а сосудистый фрагмент операции – как этап расширенной нефрэктомии.
Если в отношении операбельного рака почки, включая местнораспространенный опухолевый процесс, разработан лечебный стандарт, то при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией, вопрос о лечебной тактике остается открытым.
За период 2001–2007 гг. в диспансере находилось на лечении 627 пациента раком почки. Из них в 83 (14,1 %) наблюдениях установлены различные варианты опухолевого поражения нижней полой вены. Во всех наблюдениях пациенты с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, оперированы. При этом в 30 (33,3 %) наблюдениях выполнена нефрэктомия с сосудистым этапом, в 30 (33,3 %) – нефрэктомия с оставлением опухолевого тромба и в 23 ( %) – пробная лапаротомия. Отметим, что отказом от нефрэктомии явилось обширное опухолевое поражение – опухолевый конгломерат со всех сторон охватывал нижнюю полую вену (на участке каваренальный сегмент – бифуркация нижней полой вены), брюшную аорту и распространялся на прилежащие позвонки.
Для оценки непосредственных результатов расширенной нефрэктомии с сосудистым этапом при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией, был проведен анализ основной группы и группы клинического сравнения № 1.
Проведенный анализ исследуемых групп показал отсутствие значимых различий: полового и возрастного распределения пациентов; локализации опухоли;
среднего размера опухоли в наибольшем измерении; вариантов опухолевого поражения нижней полой вены; метастатического распространения опухоли.
Ретроспективный анализ показал, что расширенная нефрэктомия с сосудистым этапом по времени значительно продолжительнее (142,1 ± 6,06 против 97,8 ± 1,38 мин.; р < 0,001), чем онкологическая нефрэктомия без сосудистого этапа. Длительность обсуждаемой операции обусловлена дополнительным сосудистым этапом, включающим резекцию нижней полой вены, тромбэктомию и восстановление целостности венозной магистрали.
Интраоперационная кровопотеря в основной группе составила 638,0 ± 30,35 мл;
в группе клинического сравнения № 1 – 557,0 ± 38,78 мл. В изучаемых группах не найдено значимых различий в частоте послеоперационных осложнений.
В группе с расширенной нефрэктомией с сосудистым этапом отмечено 2 послеоперационных осложнения. В 1 наблюдении диагностировано нагноение послеоперационной раны на 7-е сутки после операции. В 1 наблюдении установлено внутрибрюшное кровотечение (через 4 часа после операции).
В группе клинического сравнения № 1 отмечено 5 послеоперационных осложнений. Из них в 2 наблюдениях диагностировано нагноение послеоперационной раны, в 1 – внутрибрюшное кровотечение, в 1 – флегмона забрюшинного пространства и в 1 – забрюшинная гематома.
Послеоперационная летальность группах составила 0 %.
Таким образом, проведенный анализ показал, что обсуждаемая операция (комбинированная нефрэктомия с резекцией нижней полой вены, тромбэктомией и восстановлением магистрального кровотока) увеличивает продолжительность операции за счет сосудистого этапа. Однако при этом нет значимого увеличения интраоперационной кровопотери, а непосредственные показатели хирургического лечения (частота послеоперационных осложнений, послеоперационный койко-день и летальность) ничем не отличаются от аналогичных показателей после нефрэктомии без манипуляций на нижней полой вене.
отдаленные результаты комплексного лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной инвазией Эффективность адъювантной иммунотерапии В нашем исследовании хирургическое лечение дополнялось адъювантной неспецифической иммунотерапией реафероном.
Сравнительные данные об эффективности схемы лечения после 3 мес. представлены в таблице 7.
Послеоперационная иммунотерапия позволила добиться объективного ответа у 43 больных во всех группах (45,7 %), стабилизации – у 28 (29,8 %), прогрессирования заболевания – у 23 (24,5 %) из 94 больных, включенных в исследование. Наиболее значительный полный эффект иммунотерапии зарегистрирован у 11 (36,7 %) больных группы А, в группе В полной регрессии не отмечено.
Частота прогрессирования на фоне лечения более выражена у пациентов группы В – 15 (50,0 %) из 30 больных данной группы (табл. 7).
Эффективность адъювантной иммунотерапии при ПКК анализ влияния прогностических факторов на отдаленные результаты лечения больных диссеминированным раком почки В задачи нашего исследования входило определение значимости исследуемых факторов для индивидуального прогноза у больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
Сроки наблюдения за пациентами, получавшими комплексное лечение при диссеминированном раке почки с венозной инвазией и без нее, составили 7 лет, что позволило нам изучить общую выживаемость больных с использованием метода однофакторного и многофакторного анализа. Прослеженность составила 100,0 %.
Однофакторный анализ включал в себя изучение общей выживаемости больных в зависимости от факторов, имеющих возможное влияние на прогноз продолжительности жизни больных с диссеминированным раком почки с венозной инвазией. Первоначально исследованы 23 параметра основных клинических, рентгенологических, ультразвуковых признаков и проведенного лечения.
Регрессионный и кластерный анализ, проведенный при помощи пакета статистических программ «Statistica 6.0», позволил нам отобрать из них 5 наиболее информативных, которые оказывали значимое влияние на прогноз общей выживаемости больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией. Такими параметрами явились следующие: объем оперативного пособия, наличие отдаленных метастазов, инвазия в стенку сосуда, размер тромба и исходный уровень фибриногена.
При изучении общей выживаемости больных было установлено, что наибольшее количество умерших от рака почки приходилось на первый и второй годы после оперативного лечения (табл. 8).
Общая выживаемость больных ПКК в зависимости У больных группы В с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, которым выполнена нефрэктомия (нефрадреналэктомия) без тромбэктомии, достигнута только 2-летняя общая выживаемость и различия являются статистически значимыми по сравнению с группами А и С (р2 < 0,001) (рис. 4).
Рис. 4. Общая выживаемость больных ПКК в зависимости от объема операции.
Медиана продолжительности жизни у больных группы А составила 24 ± 12,3 мес., в группе В – 5,0 ± 6,5 мес., в группе С – 24 ± 15,1 мес. Отмечены достоверные различия медианы (р < 0,001) в группе В по сравнению с другими группами.
Продолжительность жизни больных раком почки в зависимости от размера опухолевого тромба в группах А и В представлена в таблице 9. Установлено, что 3- и 4-летняя общая выживаемость достигнута только в группе А после операции при размере опухолевого тромба до 5 см (31,8 % и 4,6 % соответственно).
Общая выживаемость больных ПКК в зависимости Медиана продолжительности жизни при размере тромба 6–12 см представлена на рисунке (рис. 5).
Рис. 5. Общая выживаемость больных при размере опухолевого тромба 6–12 см.
Анализ полученных в нашем исследовании данных позволил установить, что общая 1 и 2-летняя выживаемость у больных ПКК с опухолевым тромбозом почечной и НПВ при размере опухолевого тромба 6–12 см имеет статистически значимые различия между исследуемыми группами (р < 0,001), так же, как и медиана продолжительности жизни – (26 ± 15,9 мес.; 5,0 ± 7,1 мес. соответственно).
При анализе 2-летней выживаемости при размере опухолевого тромба больше 12 см статистически значимые различия определяются между группами А и В (р < 0,001) (рис. 6). Медиана продолжительности жизни также имеет значимые различия (21 ± 16,4 мес.; 6,5 ± 4,9 мес.) (р < 0,001).
Рис. 6. Общая выживаемость больных ПКК при размере опухолевого тромба больше Продолжительность жизни после лечения у больных в группе А колебалась от 10 до 48 мес., среднее значение – 25,0 ± 8,2 мес., в группе В средняя продолжительность жизни составила 6,5 ± 2,5 мес.
Проведенный анализ показал, что протяженность опухолевого тромба является важным прогностическим фактором в определении продолжительности жизни пациентов с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
В задачу исследования входило изучение влияния уровня фибриногена у больных ПКК на прогноз заболевания. Для сравнительного анализа выживаемости в зависимости от исходного уровня фибриногена в сыворотке крови были выделены две группы больных. Исследованы данные пациентов, исходный уровень фибриногена которых составил менее 2–4 г/л., а также пациенты, у которых уровень фибриногена составил более 4 г/л.
Анализ полученных данных показал, что 5-летняя выживаемость (8,0 %) отмечена только в группе С при уровне фибриногена 2–4 г/л. Значимых различий в показателях 1, 2 и 3-летней выживаемости при этом уровне фибриногена между группами не выявлено (р > 0,1). При уровне фибриногена более 4 г/л в группе А продолжительность жизни после лечения у больных колебалась от 3,6 до 48 мес., среднее значение – 22,4 ± 2,9 мес. В группе В среднее значение продолжительности жизни составило 5,9 ± 0,9 мес. В группе С продолжительность жизни колебалась от 1 до 48 мес., среднее значение – 21 ± 5,5 мес.
Таким образом, уровень фибриногена может являться прогностическим фактором в определении продолжительности жизни пациентов с данной патологией.
Появление отдаленных метастазов резко ухудшает прогноз при раке почки.
Мы провели анализ общей выживаемости в зависимости от локализации отдаленных метастазов (табл. 10).
Наилучшую 1, 2 и 3-летнюю выживаемость продемонстрировали больные во всех группах при локализации отдаленных метастазов в легких, 5-летняя выживаемость достигнута только в группе С – 1,3 %.
Общая выживаемость больных ПКК в зависимости от локализации Примечание: р 1 – значимость различий показателей между группами А и B, Для определения возможного влияния венозной инвазии на показатели выживаемости мы разделили всех пациентов в группах – с наличием инвазии в стенку сосуда и с инвазией в просвет сосуда.
Представляется очень показательным тот факт, что только у пациентов в группе А с инвазией в просвет сосуда достигнута 4-летняя выживаемость (5,1 %).
Трехлетняя выживаемость в этой же группе больных при инвазии в просвет сосуда составила 25,0 %, а при инвазии в стенку сосуда – 1,5 % (р1 < 0,001) (рис.7).
Рис. 7. Общая выживаемость больных ПКК в зависимости от наличия венозной инвазии Медиана продолжительности жизни в группе А пациентов с инвазией в стенку сосуда (17,6 ± 9,4 мес.) была ниже, чем при инвазии в просвет сосуда, которая составила 28 ± 10,4 мес.
математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки с венозной инвазией Нашей задачей являлась разработка способа индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни после хирургического лечения больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, основанного на оценке показателей стандартного обследования больного после проведенного лечения.
На первом этапе были изучены показатели, возможно значимые для ожидаемой продолжительности жизни – 23 прогностических фактора. На втором этапе из этих показателей были отобраны независимые друг от друга факторы, значимые для изучаемого события (ожидаемая продолжительность жизни) – 5 признаков, с помощью которых построена математическая модель индивидуального прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни.
Для селекции наиболее значимых прогностических признаков при построении модели использована процедура пошагового регрессионного анализа показателей (табл. 11).
Набор факторов для прогнозирования продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией На основании выделенных факторов прогноза была построена математическая модель индивидуального прогнозирования продолжительности жизни для больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
Уравнение регрессии Т3в-сN0M1 стадии:
где Y – ожидаемая продолжительность жизни, Х1 – объем операции, Х2 – отдаленные метастазы, Х3 – инвазия в стенку сосуда, Х4 – размер тромба, Х5 – уровень фибриногена.
Вклад пяти факторов, включенных в модель, составляет 89,7 % от общей суммы квадратов отклонений прогнозируемого параметра Y. Наибольшее влияние на прогнозируемый параметр имеют коэффициенты Х1 – объем операции (29,9 %).
Достоверность прогноза: Оценка качества модели свидетельствует, что данная модель информативна, т.к. коэффициент детерминации R2 = 0,8291. По величине F-критерия (5,54) = 23,7; с уровнем значимости р < 0,00001 – модель считается статистически значимой (по критерию F = 1, р 0,30). Стандартная ошибка для прогнозируемого значения равна 8,07.
Оценка эффективности предлагаемого способа прогнозирования проводилась в группе из 30 больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией в зависимости от конкретных клинических и диагностических факторов.
Ожидаемая продолжительность жизни у больных с проведенной ангиоонкологической операцией составила в среднем 36,7 ± 3,1 месяцев, а в группе с оставленным опухолевым тромбом – 17,5 ± 1,9 месяцев. Первая группа считается благоприятной с точки зрения прогноза выживаемости, вторая – неблагоприятной.
Правильное распознавание составило 81 %. Предлагаемый способ дает возможность провести своевременную коррекцию дальнейшего лечения.
Технический результат данного способа заключается в повышении точности прогноза продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, после проведенного хирургического лечения и достигается тем, что у конкретного больного определяют величину установленных пяти прогностических факторов. Затем определенные показатели подставляют в формулу разработанной математической модели прогнозирования. Прогностическое заключение принимается в соответствии с рекомендациями «Математическое моделирование медицинских и биологических систем», 1988 г.
На основании результатов нашего исследования мы можем говорить о том, что лечение данной категории пациентов является перспективным. В нашем исследовании мы придерживались следующего алгоритма (рис. 8).
Рис. 8. Алгоритм лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной Таким образом, мы получили инструмент, который позволяет любому клиницисту, используя параметры основных клинических, патоморфологических, ультразвуковых признаков и проведенного лечения, определить индивидуальный прогноз продолжительности жизни для каждого больного после проведенного оперативного лечения. Научно обоснованная оценка прогноза с помощью математической модели индивидуального прогнозирования продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией позволяет не только получить представление об адекватности проведенного оперативного лечения, но и наметить дальнейшую тактику лечения больных для того, чтобы максимально продлить жизнь пациента, то есть наиболее эффективно решить основную задачу, которая стоит перед врачом при лечении больного с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией.
1. Адекватным объемом оперативного лечения при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией является расширенная нефрэктомия с резекцией нижней полой вены и тромбэктомией.
2. В сравнении со стандартной нефрэктомией ангиоонкологические комбинированные операции увеличили продолжительность оперативного пособия, однако, непосредственные показатели хирургического лечения значимо не изменились. Частота послеоперационных осложнений составила 6,7 %, летальность – 0 %.
3. Расширенная нефрэктомия с резекцией нижней полой вены, тромбэктомией, дополненная адъювантной иммунотерапией, позволила значимо улучшить отдаленные результаты лечения при диссеминированном раке почки, осложненном венозной инвазией. Полная регрессия опухоли достигнута в 36,7 %, частичная регрессия опухоли – 33,3 %, стабилизация опухолевого процесса – 23,3 % и прогрессирование заболевания – в 6,7 % наблюдений. Однолетняя выживаемость составила 83,3 %, 2-летняя – 53,3 %, 3-летняя – 33,3 %, 5-летней нет, средняя продолжительность жизни – 25,2 ± 2,21 мес.
4. К прогностическим факторам, оказывающим значимое влияние на показатели общей выживаемости больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией относятся: объем оперативного пособия, локализация метастазов, инвазия опухоли в стенку вены, размер тромба и исходный уровень фибриногена.
5. Разработана модель прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией: Y = 43,1 – 19,4 • Х1 – 2,58 • Х2 + 2,8 • Х3 – 0,63 • Х4 + 2,4 • Х5, где Y – ожидаемая продолжительность жизни, Х1 – объем операции, Х2 – отдаленные метастазы, Х3 – инвазия в стенку сосуда, Х4 – размер тромба, Х5 – уровень фибриногена.
Предсказательная точность метода составляет 81,0 %.
1. Планирование объема оперативного пособия у больных диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, необходимо производить с учетом границ опухолевого тромба.
2. При распространении опухолевого тромба на каваренальный сегмент нижней полой вены оптимальным доступом является срединная лапаротомия. Данные операции выполняют без мобилизации печени.
3. При распространении опухолевого тромба на ретропеченочный сегмент нижней полой вены выполняют двухподреберный доступ. Данные операции выполняют с мобилизацией правой доли печени.
4. При флотирующем опухолевом тромбе в нижней полой вене с фиксацией в почечной вене показана расширенная нефрэктомия с краевой резекцией нижней полой вены и тромбэктомией.
5. При плотной фиксации опухолевого тромба в просвет нижней полой вены оптимальным является расширенная нефрэктомия с сегментарной резекцией нижней полой вены и тромбэктомией.
6. Для достижения удовлетворительных непосредственных и отдаленных результатов лечения диссеминированного рака почки, осложненного венозной инвазией необходимо: тщательный отбор пациентов, проведение комплексного лечения с применением ангиоонкологических комбинированных операций.
7. Для построения объективного прогноза ожидаемой продолжительности жизни у больных с диссеминированным раком почки, осложненным венозной инвазией, предлагаем разработанную математическую модель: Y = 43,1 – 19,4 • Х1 – 2,58 • Х2 + 2,8 • Х3 – 0,63 • Х4 + 2,4 • Х5, где Y – ожидаемая продолжительность жизни, Х1 – объем операции, Х2 – отдаленные метастазы, Х3 – инвазия в стенку сосуда, Х4 – размер тромба, Х5 – уровень фибриногена.
оПуБликованных По теме диссертаЦии 1. Сосудистый аспект в оперативном лечении местно-распространенного рака почки / Р.И. Расулов, А.А. Жернов, Е.В. Ковалев, О.В. Бакланова [и др.] / Вестн.
ассоц. хирургов Иркутской области. – 2007. – С. 77.
2. Дворниченко В.В. Хирургическое лечение рака почки, осложненного венозной инвазией. / В.В. Дворниченко, О.В. Бакланова, Р.И. Расулов / Актуал.
пробл. клинич. и эксперимент. медицины: материалы межрегион. науч.-практ.
конф. молодых ученых Сибири. – 2008. – С. 38.
3. Расулов Р.И. Симультанные операции у больных раком почки / Р.И. Расулов, О.В. Бакланова, А.А. Жернов / Вестн. ассоц. хирургов Иркутской области. – 2007. – С. 128.
4. Дворниченко В.В. Результаты хирургического лечения больных раком почки, осложненного венозной инвазией / В.В. Дворниченко, О.В. Бакланова, Р.И. Расулов // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы XIII итоговой науч.практ. конф. Иркутского ГИУВа. – 2008. – С. 117.
5. Бакланова О.В. Рак почки, осложненный венозной инвазией: отдаленные результаты лечения / О.В. Бакланова, Е.В. Ковалев, Р.И. Расулов / XIII Российский онкологический конгресс: тез. докл. – 2009. – С. 376–377.
6. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных распространенным раком почки, осложненным венозной инвазией / О.В. Бакланова, Р.И. Расулов, В.В. Дворниченко, Е.В. Ковалев // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – № 7. – С. 61–62.
«