WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Проект рекомендаций по наследственным нарушениям соединительной ткани

Глубокоуважаемые коллеги!

Проблема диагностики наследственных нарушений (дисплазий) структуры и функции соединительной ткани (ННСТ)

является, пожалуй, одной из самых сложных в медицинской науке, в целом, и в кардиологии, в частности.

В рекомендациях изложены известные подходы к диагностике основных моногенных ННСТ, алгоритмы

распознавания которых сегодня уже согласованы экспертами. Кроме того, авторы обобщили опыт диагностики и лечения наиболее распространенных синдромов и фенотипов. Вполне понятно, что в рамках предлагаемых рекомендаций не смогли найти себе место все аспекты этой сложной проблемы, носящей междисциплинарный характер. Очевидно, что в дальнейшем потребуется разработка рекомендаций для врачей различных медицинских специальностей, в которых найдут отражение современные представления об особенностях диагностики и лечения диспластических синдромов и фенотипов в кардиологии, пульмонологии, гематологии, хирургии, ортопедии и мн. др. областях медицины. И все же мы имеем сегодня первый документ, приближающий нас к решению этой крайне важной для практического врача задачи. Позвольте выразить убеждение в том, что разработанные рекомендации помогут практическому врачу разобраться в этой сложной проблеме.

Президент ВНОК Академик РАМН Р. Г. Оганов Содержание I. Введение II. Определение понятий и причины ННСТ III. Принципы диагностика ННСТ 1. Общие принципы диагностики наследственных нарушений соединительной ткани 2. Внешние и висцеральные признаки наследственных нарушений соединительной ткани и ассоциированные с ними нарушения структуры и функции различных органов и систем Костные Кожные Мышечные Суставные Глазные Сердечно-сосудистая система Бронхо-легочная система Органы брюшной полости, малого таза и почек 3. Малые аномалии развития IV. ННСТ, имеющие согласованные рекомендации по диагностике 1. Синдром Марфана 2. Синдром Элерса — Данло 3. Несовершенный остеогенез 4. Синдром гипермобильности суставов 5. Алгоритм диагностики ННСТ V. Синдромы и фенотипы, сгруппированные на основе сходства внешних и/или висцеральных проявлений (дисплазии соединительной ткани) 1. Алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов Пролапс митрального клапана Марфаноидная внешность Марфаноподобный фенотип Элерсоподобный фенотип Синдром гипермобильности суставов Смешанный фенотип Неклассифицируемый фенотип Недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани 2. Дифференциальная диагностика диспластических синдромов и фенотипов 3. Возрастные аспекты диагностики ННСТ 4. ННСТ в МКБ-Х VI. Тактика ведения и лечение пациентов с ННСТ 1. Общие подходы к лечению ННСТ 2. Сосудистый синдром. Диссекция и разрыв аорты Тактика ведения, профилактика и лечение 3. Клапанный синдром. пролапс митрального клапана Принципы диагностики Особенности течения и стратификация риска при ПМК Образ жизни Особенности ведения пациентов с ПМК Лечение 4. Синдром вегетативной дисфункции 5. Аритмический синдром и внезапная смерть 6. Варикозное расширение вен VII. Заключение VIII. Приложения Список сокращений АД — аутосомно-доминантный АР — аутосомно-рецессивный АТ — аномальная трабекула ЭПФ — гипермобильный элерсоподобный фенотип ГМС — гипермобильность суставов ДСТ — дисплазия соединительной ткани ЛЖ — левый желудочек ЛХ — ложная хорда ЛП — левое предсердие МАС — малые аномалии сердца MASS -фенотип (акроним: Мitral valve, Аorta, Skeleton, Skin) МД — миксоматозная дегенерация створок митрального клапана МПФ — марфаноподобный фенотип МР — митральная регургитация ННСТ — наследственные нарушения соединительной ткани НДСТ — неклассифицируемые дисплазии соединительной ткани ПДС — повышенная диспластическая стигматизация ПДСв — повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация ПЖ — правый желудочек ПМК — пролапс митрального клапана ПТК — пролапс трикуспидального клапана СГМС — синдром гипермобильности суставов СМ — синдром Марфана СЭД — синдром Элерса — Данло ЭПФ — элерсоподобный фенотип Введение Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) чрезвычайно распространены и знание основных принципов их диагностики необходимо врачам самых разных специальностей. Однако социальная значимость кардиологических аспектов этой проблемы особенно высока, что и послужило основанием для инициативы секции ВНОК «Дисплазии соединительной ткани сердца» по подготовке национальных рекомендаций. Был создан комитет экспертов и рабочая группа для подготовки проекта настоящих рекомендаций.

Проект рекомендаций был разослан экспертам по вопросам ННСТ. В дальнейшем рабочая группа с учетом замечаний и предложений подготовила документ для утверждения на Российском национальном конгрессе кардиологов. Российские рекомендации по проблеме ННСТ подготовлены впервые.

Основными документами при подготовке рекомендаций послужили:

1. Берлинская нозология наследственных нарушений соединительной ткани (Beighton P. et al.,1988).

2. Международные рекомендации диагностики синдрома Марфана — Гентские критерии (Ghent criteria, De Paepe 3. Международные рекомендации диагностики синдрома Элерса — Данло — Вилльфраншские критерии (Villefranche criteria, Beighton P. et al., 1998) 4. Международные рекомендации диагностики синдрома гипермобильности суставов (СГМС) — Брайтонские критерии, 1998 с последующей их ревизией R. Grahamе (2000).

5. Руководство по лечению пациентов с клапанными болезнями сердца//Bonow R.O. et al. ACC/AHA 2006 Guideline for the Management of Patient with Valvular Heart Disease//Circulation. — August 1, 2006. — P. 6. Аналитический обзор «Диспластические синдромы и фенотипы. Диспластическое сердце». — Э. В. Земцовский. — СПб. — 2007. — 80с.



Настоящие рекомендации не ставят целью изложение всех аспектов одной из сложнейших проблем современной медицины, какой является проблема наследственной патологии соединительной ткани. Здесь отсутствуют данные о десятках синдромов, которыми занимаются врачи самых разных специальностей — от ортопедов и хирургов до гематологов и стоматологов. Первые национальные рекомендации призваны помочь врачам различных специальностей в распознавании ННСТ, унифицировать подходы к диагностике наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов, сделать сравнимыми, получаемые различными исследователями, данные.

Предполагается, что рекомендации будут совершенствоваться по мере накопления научных знаний и практического опыта.

1. Определение понятий и причины наследственных нарушений соединительной ткани Чрезвычайно важным условием для проведения координированных исследований, по проблеме ННСТ является согласование понятийного аппарата, использующегося в процессе диагностики патологии. Следует использовать следующие термины и дефиниции.

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) — гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани.(Определение Перекальской).

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — наследственные нарушения соединительной ткани, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся генетической неоднородностью и многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до развития полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением.

Малые аномалии развития (МАР) — наследственные или врожденные отклонения органов от нормального анатомического строения, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями функции. Часть МАР исчезает с возрастом, другая — при определенных условиях, способна стать причиной развития патологии.

Порок развития — отклонение органа от нормального анатомического строения, приводящее к клинически значимым нарушениям его функции.

В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Сегодня известна большая группа моногенных ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенаскин), генов рецепторов ростовых факторов, в частности TGF- (transforming growth factor-), и матричных металлопротеиназ(ММП).

Мутации этих генов приводят к развитию множества ННСТ, число которых сегодня превысило 250 (Кадурина Т.И., Горбунова В. Н., 2007) Большинство из этих синдромов встречаются весьма редко. Речь идет о синдромах Марфана (СМ), Элерса — Данло (СЭД), несовершенном остеогенезе(НО) и мн. др. В их основе лежат известные моногенные дефекты экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые по аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному типам (АР).

Повсеместное присутствие соединительной ткани делает понятным разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины. Многие ННСТ зарегистрированы в классификации OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) Национального Центра по вопросам биотехнологической информации.

Диагностика большинства диспластических синдромов и фенотипов сопряжена с трудностями, которые возникают из-за сходства их симптомов и клинических проявлений (overlap connective tissue disorder). К примеру, признаки гипермобильности суставов являются общими для таких различных классифицируемых наследственных заболеваний как синдром Марфана (СМ), синдром Элерса — Данло (СЭД) и несовершенный остеогенез (Malfait F. et al., 2006).

Точно так же, пролапс митрального клапана (ПМК) может встречаться при всех перечисленных наследственных синдромах, но еще чаще является самостоятельным наследственным заболеванием.

Напротив, чрезвычайно велико число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и/или висцеральным признакам синдромы и фенотипы, идентифицировать которые из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований зачастую не представляется возможными. Именно такие ННСТ допустимо называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ).

Для диагностики наиболее изученных ННСТ используются согласованные критерии, ознакомить с которыми широкий круг медицинской общественности России — одна из задач настоящих рекомендаций. Другой его задачей является систематизация признаков (маркеров), лежащих в основе диагностики любых ННСТ, и приведение принятых в России алгоритмов диагностики отдельных синдромов и фенотипов в соответствие с общепринятыми.

Поскольку детальное изучение всех признаков ННСТ чрезвычайно трудоемко, а использование их полного списка непригодно для практического применения, приоритет отдан тем из них, которые имеют наибольшую диагностическую значимость и используются в опубликованных рекомендациях по диагностике наиболее изученных ННСТ.

Принципы диагностики ННСТ 2.1. Общие принципы диагностики наследственных нарушений соединительной ткани Общие подходы к диагностике ННСТ должна быть основаны на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических исследований.

Клиническое обследование должно включать в себя уточнение жалоб пациента, сбор наследственного и семейного анамнеза, фенотипическое и физикальное обследование. Чрезвычайно важной частью комплексного обследования пациента является обследование семьи, позволяющее подтвердить наследственную природу выявленной патологии.

Лабораторные исследования дают важную информацию для оценки метаболизма соединительной ткани.

Наиболее доступной для практического применения является биохимическая оценка уровня гидроксипролина (ГОП) в биологических жидкостях (кровь, моча, желудочный сок, синовиальная жидкость и прочее) по методу H. Stegmann (1958) в модификации П. Н. Шараева (1990).

Уровень свободного ГОП является маркером процессов деструкции коллагена, а пептидносвязанный ГОП отражает как процессы распада, так и биосинтеза коллагена. Для анализа процессов биосинтеза коллагена пользуются коэффициентом свободный / пептидносвязанный ГОП; Гликозаминогликаны (ГАГ) являются маркером процессов распада протеогликанов. Принято оценивать концентрацию протеогликанов — белков, связанных с ГАГ в биологических жидкостях (П.Н.Шараев с соавт., 1987); О метаболизме гликопротеинов судят по уровню фукозы, — маркера метаболизма гликопротеинов (Л.А.Муравьева, Е. Е. Волкова, 1989). Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что названные исследования не является специфическими. Для диагностики отдельных наследственных синдромов необходимо использование специальных методов, таких как определение дефицита активности коллагенгидроксилазы и фибронектина при СЭД, оценка продукции коллагена культурой кожных фибробластов при НО, определение концентрации тенаскина Х в сыворотке крови при ГМС и ряд других.

Среди инструментальных методов исследования наиболее важным является эходопплеркардиография (ЭхоДКГ), выполнение которой обязательно при подозрении на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти таких пациентов. Не менее важным является УЗИ исследование органов брюшной полости и почек, позволяющее выявить птозы внутренних органов, малые аномалии развития желчного пузыря, селезенки и почек. Лучевые методы диагностики (Rg-исследование тазобедренных суставов, КТ или МРТ позвоночника) должны входить в обязательный комплекс инструментального обследования пациентов с подозрением на синдром Марфана.

Современные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования в большинстве случаев мало доступны практическому врачу, поэтому знание клинических и фенотипических признаков ННСТ является особенно важными.

Определенные сочетания внешних признаков позволяют с высокой вероятностью предположить тот или иной наследственный синдром или фенотип. Следует отметить, что наименьшей диагностической чувствительностью среди внешних признаков ННСТ обладают признаки гипермобильности суставов. Последние часто выявляются при самых различных диспластических синдромах и фенотипах.

Именно, исходя из результатов фенотипического, клинического и семейного обследования, необходимо направлять пациента на консультацию к специалистам, выполнять инструментальные исследования, молекулярно-генетическое, иммуногистохимическое или иные специальные исследования, позволяющие уточнить диагноз.

2.2 Внешние и висцеральные признаки наследственных нарушений соединительной ткани и ассоциированные с ними нарушения структуры и функции различных органов и систем Все проявления ННСТ следует разделять на группы в зависимости от органов, систем и тканей, вовлеченных в диспластический процесс. Ниже приведен перечень основных внешних и висцеральных признаков ННСТ и, ассоциированных с различными формами ННСТ, изменений со стороны различных органов и систем.

2.2.1 Костные 1. 1Килевидная деформация грудной клетки 2. Воронкообразная деформация грудной клетки 3. Долихостеномелия диагностируется при измерении длины сегментов туловища 1. 3.1 Отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к нижнему менее 0, 2. 3.2 Размах рук/рост 1, 3. 3.3 Отношение длина стопы: рост более 15% 4. 3.4 Отношение длина кисти: рост более 11% 4. Арахнодактилия * 1. 4.1 Симптом запястья 2. 4.2.Симптом большого пальца 5. Сколиотическая деформация позвоночника или спондилолистез 6. Кифоз и кифосколиоз 7. Прямая спина 8. Ограничение выпрямления локтя до 170 и менее 9. Протрузия вертлюжной впадины любой степени 10. Высокое арковидное небо 11. Нарушение роста и скученность зубов 12. Ломкость костей 13. Деформации черепа 14. Долихоцефалия* гипоплазия скуловых костей ретрогнатия* 2.2.2 Кожные 1. Повышенная (более 3 см) растяжимость кожи 2. Тонкая, легко ранимая кожа 3. Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос разной длины 4. Атрофические юношеские стрии (не вызванные ожирением или беременностью) 5. Широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги 6. Келлоидные рубцы 7. Моллюскоидные псевдоопухоли и сфероидные образования в области локтей и колен 2.2.3 Мышечные 1. 1Мышечная гипотония и/или гипотрофия 2. Грыжи и пролапсы органов и/или послеоперационные грыжи 2.2.4 Суставные 1. Гипермобильность суставов (по P. Beighton) (cм. табл.3) 2. Спондилез 3. Спондилолистез 4. Вывихи, подвывихи более чем в 1 суставе или повторяющиеся, но в одном суставе 5. Медиальное смещение медиальной лодыжки 6. Плоскостопие продольное и/или поперечное 2.2.5 Глазные 1. Голубые склеры 2. Подвывих хрусталика 3. Аномально плоская роговица (по данным кератометрии) 4. Увеличение длинной оси глазного яблока (по данным УЗИ) 5. Миопия 6. Гипопластическая радужная оболочка или гипопластическая мерцательная мышца, вызывающая миоз 7. Эпикантус 8. Энофтальм 9. Скошенные книзу глазные щели (антимонголоидный разрез глаз) 2.2.6 Сердечно-сосудистая система 1. Расширение восходящего отдела аорты (см. приложение 1) 2. Аортальная регургитация (вследствие бикуспидальной аорты или выраженной асимметрии трехстворчатого аортального клапана) 3. Пролапс митрального клапана 4. Другие малые аномалии сердца: пролапсы трикуспидального и аортального клапанов, малая аневризма межпредсердной перегородки (АМПП), асимметрия трехстворчатого аортального клапана (АТАК), диагональные, поперечные и множественные ложные хорды (ЛХЛЖ) и аномальные трабекулы(АТЛЖ) левого желудочка.

5. Расширение ствола легочной артерии при отсутствии клапанного или периферического легочного стеноза или любой другой очевидной причины, в возрасте до 40 лет 6. Обызвествление митрального кольца в возрасте до 40 лет 7. Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте до 50 лет 8. Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте 9. Варикоцеле 10. Легкое образование гематом при незначительных ударах 2.2.7. Бронхо-легочная система 1. Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов) 2. Трахеобронхомаляция и трахеобронхомегалия 3. Легочная гипертензия 4. Поликистоз легких 5. Апикальные буллы, подтвержденные рентгенографически 6. Спонтанный пневмоторакс 2.2.8 Органы брюшной полости, малого таза и почек 1. Птозы органов брюшной полости и почек 2. Диафрагмальная грыжа 3. Несостоятельность кардии желудка 4. Дивертикулы пищевода и различных отделов кишечника 5. Аномалии формы и расположения желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря 6. Долихосигма 7. Недостаточность баугиниевой заслонки 8. Пролапс гениталий у женщин 9. Удвоение чашечно-лоханочной системы, поликистоз почек Важно понимать, что практически все перечисленные внешние и висцеральные признаки могут в одном случае выступать как самостоятельный изолированный дефект соединительной ткани, а в другом, — как проявление системной наследственной патологии и плейотропного действия дефектных генов. Далеко не все признаки представленные в этом списке включены в алгоритмы диагностики известных ННСТ, однако вероятность их выявления при уже известных наследственных заболеваниях намного выше, чем вероятность их выявления в популяции.

Помимо изменений структуры и функции перечисленные органов и систем ННСТ часто сопровождаются нарушениями со стороны центральной и вегетативной нервной систем (Гордон И.Б. с соавт., 1984, Gazit Y et al.,2003), геморрагическими и тромботическими нарушениями в системе гемостаза (Баркаган З.С., и Суханова Г.А., 2004), нарушениями системы иммунной защиты. Есть данные о высокой частоте выявления синдромов вторичного иммунодефицита аутоиммунного и аллергического синдромов при ДСТ (Яковлев В.М. с соавт, 2005, Еремин М. В. с соавт.,2008) 2.3 Малые аномалии развития Малые аномалии развития (МАР) — изменения строения различных органов и тканей, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. МАР, как и признаки ННСТ следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относятся аномалии развития кожи и костей черепа кисти и стопы (гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, синдактилия, сандалевидная щель и др.).

К висцеральным — изменения строения внутренних органов (удвоение ЧЛА почек, добавочная долька селезенки и др.) а также перечисленные выше малые аномалии сердца (МАС). Среднее количество МАР у лиц с ННСТ достоверно выше, чем в популяции, что лишь подтверждает их диагностическую роль в распознавании ННСТ.

МАР обнаруживаются при рождении или в раннем детстве, часть из них поддается обратному развитию (открытое овальное окно-ООО), увеличенный евстахиев клапан и др.) Другие сохраняются в течение жизни, однако с возрастом могут приобретать самостоятельное клиническое значение, способствуя развитию патологии или становясь фактором риска кардиальной патологии (парадоксальные эмболии при ООО(Онищенко Е.Ф, 2006), стеноз аорты при асимметрии трехстворчатого аортального клапана (Земцовский Э.В. с соавт., 2006), тромбоэмболические осложнения при АМПП (Mattioli A.V. et al., 2001).

На основе фенотипического обследования, результатов обследования семьи, анализа внешних и висцеральных признаков врач должен заподозрить то или иное ННСТ. Сказанное делает необходимым знакомство широкого круга врачей с действующими рекомендациями по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ.

* здесь и далее см. приложение 7.

3. ННСТ, имеющие согласованные рекомендации по диагностике 3.1 Синдром Марфана (СM) Синдром Марфана — аутосомно-доминантное, мультисистемное, плейотропное ННСТ, характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений. Диагностика СМ сегодня по-прежнему основана на Гентских критериях (De Paepe A.et al.,1996), которые в настоящее время находятся в процессе пересмотра (Ades L; 2007).

Необходимость пересмотра подходов к диагностике СМ связана с успехами молекулярной генетики, позволившей изучить природу макромолекул фибриллина, и выявить три его типа. Стало известно также о возможности развития СМ и близких к нему синдромов из-за мутаций в одном из двух генов (TGFBR1 и TGFBR2), которые кодируют рецепторы трансформирующего фактора роста (transforming growth factor- -TGF-) (Neptune E.R. et al., 2003).

В основу алгоритма диагностики СМ положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системепатологически значимых изменений. Малые критерии, а в некоторых случаях — один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы в патологию соединительной ткани. Перечень больших и малых критериев приведен в табл. 1.

Таблица 1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Paepe et al., 1996) Наличие 4 признаков из 8 нижеследующих: Умеренная воронкообразная деформация грудной клетки 1. Килевидная деформация грудной клетки Гипермобильность суставов 2. Воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического вмешательства 3. Отношение верхнего и нижнего сегментов тела 20° или спондилолистез 6. Выпрямление локтевого сустава до 170° 7. Медиальное смещение медиальной лодыжки, приводящее к плоскостопию 8. Протрузия вертлужной впадины любой степени (подтвержденная рентгеновским снимком) Изменения в костно-скелетной системе соответствуют большому критерию, — патологически значимые изменения, если выявляется не менее 4 из вышеназванных 8 больших признаков.

Костно-скелетная система вовлечена, если выявляются:

Не менее 2х больших признаков, или один большой и 2 малых признака.

Зрительная система вовлечена, если выявлены два малых признака Расширение восходящей аорты*с аортальной Пролапс митрального клапана регургитацией или без таковой и вовлечением как минимум синусов Вальсальвы; или клапанного или периферического легочного стеноза или Расслоение восходящей аорты любой другой очевидной причины, в возрасте до 40 лет;

* Оценка степени расширения проводится с учетом возраста и величины поверхности тела Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной Сердечно-сосудистая система вовлечена, если выявлен один большой или один малый критерий Легочная система вовлечена, если выявляется один малый признак Кожа вовлечена, если выявлен один малый признак Пояснично-крестцовая дуральная эктазия, Отсутствуют выявленная при КТ или МРТ** Наличие близких родственников, которые Отсутствуют удовлетворяют данным диагностическим критериям;

наличие мутации в FBN1, известной в качестве причины возникновения синдрома Марфана; или наличие ДНК маркеров синдрома Марфана Вовлечение при наличии одного большого признака Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза Для обследуемого пациента:

Если семейный или наследственный анамнез не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев, по меньшей мере, в двух различных системах и вовлеченности третьей системы органов.

В случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченность второй системы органов.

Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован синдром Марфана, достаточно наличия большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов.

В случае выполнения Гентских критериев диагностики СМ следует провести молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций генов, кодирующих фибриллин.

С позиций формальной логики в том случае, когда у обследуемого отсутствуют два больших критерия в двух системах и признаки вовлечения третьей системы, диагноз СМ не может быть поставлен. Однако, недавно проведенное международное исследование 1009 пациентов с генетически подтвержденной мутацией гена фибриллина показало, что опасность осложнений(диссекция аорты и необходимость в оперативной вмешательстве) у лиц с неполным набором Гентских критериев практически не отличается от такового в группе лиц с полным набором критериев (Faivre L. et al.,2008).

Из сказанного следует, что многие пациенты, не отвечающие Гентским критериям, требуют не меньшего внимания и медицинского наблюдения. Очевидно, что таких пациентов нельзя отнести к группе здоровых лиц и выраженные отклонения структуры и функции соединительной ткани, выявленные при обследовании у этой категории пациентов следует обозначать какмарфаноподобный фенотип(МПФ). Помимо СМ, авторы Гентских критериев выделяют сходные по фенотипическим проявлениям ННСТ.

Наследственные расстройства с частично совпадающими фенотипами, родственные синдрому Марфана Врожденная контрактурная арахнодактилия (121050) Семейная аневризма грудной аорты (в прошлом это состояние называлось кистозным медионекрозом Семейное расслоение стенки аорты (132900) Семейная эктопия хрусталика (129600) Синдром Лоейс-Дитца, (тип 2B; LDS2B) Синдром наследственного пролапса митрального клапана(OMIM 157700) Синдром Стиклера (наследственная артроофтальмопатия) (108300) Синдром Шпринтцена — Гольдберга (182212) Гомоцистинурия (OMIM 236200) Синдром Элерса — Данло (кифосколиотический тип) (кифосколиотический тип, OMIM 225400;

гипермобильный тип, OMIM 130020) Синдром гипермобильности суставов(OMIM 147900).

Приведенный перечень сегодня выглядит далеко не полным и может быть дополнен еще не менее чем двумя десятками наследственных синдромов, близких к СМ по своим внешним проявлениями (см. приложение 2).

Определенная часть перечисленных синдромов при отсутствии полного набора Гентских критериев СМ и возможности проведения молекулярно-генетических исследований неизбежно окажутся включенными в марфаноподобный фенотип (МПФ). Принципы диагностики МФП будут описаны ниже.

3.2 Синдром Элерса-Данло (СЭД) Диагностика синдрома Элерса-Данло (СЭД) основана сегодня на Вильфраншских критериях (Beighton et al., 1998).

В них вместо ранее признанных десяти выделены шесть типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности данными лабораторных исследований. Ниже приведены разделы классификации, наиболее распространенных типов СЭД ( табл. 2).

Таблица 2. Классификация типов Элерса-Данло 2. Широкие атрофические Подкожные сферические образования. Ненормальная структура волокон рубцы (проявление Осложнения гипермобильности суставов коллагена по типу «цветной слабости тканей) (растяжение сустава, вывихи и подвывихи, капусты»

3. Гипермобильность плоскостопие) [Beighton and Horan, 1969].

1. Кожные патологические Рецидивирующие смещения (подвывихи) Мутации генов синтеза коллагена (гиперрастяжимость и/ или Хронические боли в суставах / конечностях тенаскина Х гладкая, бархатистая Генетическая предрасположенность Генерализованная гипермобильность суставов интестинальная/ маточная Варикозные вены в юношеском возрасте. фибробластами слабость или разрывы. Артериовенозная каротидно-кавернозная 2. мутации гена COL3A 3. Обширные кровоподтеки фистула.

и поверхностное Пневмоторакс/пневмогемоторакс.

4. Характерный внешний вид Генетическая предрасположенность 1. Генерализованная Ранимость кожи, атрофические рубцы. Этот тип обусловлен дефицитом 2. Тяжелая мышечная Марфаноидная внешность.

гипотония с рождения Уменьшение размеров роговицы 3. Врожденный сколиоз, Радиологически значимое нарушение прогрессирующее течение. остеогенеза.

4. Слабость склер и разрыв Семейный анамнез, например, болезнь сибсов.

глазного яблока.

1. Тяжелая генерализованная Повышенная растяжимость кожи. Выявление электрофорезом 2. Врожденное двустороннее Легкий остеопороз (радиологическое Полный или частичный пропуск 1. Тяжелая форма слабости Мягкая, рыхлая текстура кожи. Недостаточная активность 2. Провисающая, излишняя Преждевременный разрыв плодных оболочек. Результаты электрофореза Сокращения: АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный типы наследования Требования к диагностике синдрома Элерса — Данло Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия. По-возможности диагноз должен быть подтверждн современными лабораторными методами исследования путм проведения гистохимического анализа коллагенов I, III, V типов; ДНК-диагностики, направленной на выявление мутаций в генах коллагенов (COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2), тенасцина-XB (TNXB), ферментов, участвующих в созревании молекулы коллагена (PLOD1, ADAMTS2), определения уровня тенасцина-ХВ, лизил-4-гидроксилазы 1, проколагеновой N-протеиназы в сыворотке крови.

Малые критерии обладают меньшим уровнем диагностической специфичности. Наличие одного или более малых критериев вносит вклад в диагностику того или иного типа СЭД.

При отсутствии больших критериев, малые критерии недостаточны для установления диагноза. Наличие малых критериев дает основание полагать наличие состояния, подобного СЭД, характер которого будет выясняться по мере того, как станет известной его молекулярная основа.

Помимо СЭД вышеперечисленные признаки ННСТ могут соответствовать еще целому ряду наследственных заболеваний СЭД:

1. JOINT LAXITY, FAMILIAL 2. CUTIS LAXA 3. OCCIPITAL HORN SYNDROME Таким образом, наряду с СЭД полностью отвечающим Вильфраншским критериям, существует множество случаев, когда имеется неполный набор критериев. Такие случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу(ЭПФ), критерии диагностики которого будут обсуждены ниже.

3.3 Несовершенный остеогенез Несовершенный остеогенез (НО) (osteogenesis imperfecta) — группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. Для диагностики НО до настоящего времени пользуются критериями Sillence D. O. et al, (1979).

НО является заболеванием аутосомно — доминантного типа, однако возможны и спонтанные мутации. Выделяют 4 типа НО, характеризующиеся либо недостаточным количеством, либо низким качеством коллагена. Основными клиническими проявлениями НО являются повышенная ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, маленький рост и голубые склеры.

3.4 Синдром гипермобильности суставов Из всех ННСТ, имеющих согласованные критерии клинической диагностики синдром гипермобильности суставов (СГМС) наиболее часто встречается в клинической практике. Гипермобильными следует считать суставы с избыточным диапазоном движений. Оценивая диапазон, следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, а у европейцев наименьшая (Beighton P. et al., 1999). Выраженность ГМС следует оценивать по девятибалльной шкале (табл. 3).

Таблица 3. Девятибалльная шкала гипермобильности P.Beighton (1998) 1. пассивно отогнуть назад V палец в пястно-фаланговом суставе более чем на 90? 1 Один балл может быть получен для каждой стороны при манипуляциях 1-4, поэтому показатель гипермобильности составляет максимально 9 баллов.

ность является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х.

Гипермобильность может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного диапазона под воздействием тренировок. Балетным танцорам, которые не обладают наследственной высокой растяжимостью связок, приходится развивать гипермобильность определенных суставов.

При этом изначально неизмененные околосуставные ткани защищают их от травм (McCormack M. et al., 2004).

Синдромом гипермобильности следует называть сочетание признаков ГМС с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлечении вегетативной нервной системы (вегетативная дисфункция). Таким образом, для понимания взаимоотношений между ГМС и СГМС уместно привести формулу Р. Грехама (Keer R., Grahame R., 2003).

Гипермобильность суставов + симптоматика = синдром гипермобильности суставов Клинические проявления СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность, а также остеопения.

R. Grahame (2000) полагает, что СГМС и гипермобильную форму ЭДС (ранее именовалась ЭДС, тип III) следует считать синонимами. СГМС, хотя и не уменьшает продолжительность жизни, однако существенно снижает ее качество и влечет за собой возникновение суставных болей и нетрудоспособности.

Ниже приведены критерии для распознавания СГМС**** (Grahame R. et al., 2000) (табл. 4).

Таблица 4. Пересмотренные диагностические критерии синдрома гипермобильности суставов 1. Показатель Бейтона 4/9 или выше (как в 1. Показатель Бейтона 1,2 или 3/9 (0, 1, 2 или 3, при возрасте момент обследования, так и в прошлом)*** пациента 50 и более лет).*** 2. Артралгия четырех или более суставов 2. Артралгия ( 3 мес) в 1-3 суставах или боль в спине (3 мес), Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при выявлении ГМС и суставных болей при условии исключения СМ и СЭД. Диагноз СГМС у части пациентов сегодня может быть подтвержден лабораторными исследованиями уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при анализе полиморфизма гена тенасцина-Х.

В заключение подчеркнем, что в отличие от других, рассмотренных выше вариантов ННСТ, СГМС встречается достаточно часто, что требует обсуждения алгоритма диагностики этих нарушений.

3.5 Алгоритм диагностики ННСТ Алгоритм диагностики основных классифицируемых ННСТ у пациентов с признаками гипермобильности суставов представлен на схеме (Malfait F. et al., 2006). (см. приложение 3).

Как следует из приведенной схемы, определенный набор внешних признаков позволяет с высокой вероятностью предположить то или иное ННСТ. Как уже было отмечено, наименьшей диагностической чувствительностью обладают суставные признаки, а гипермобильность суставов может выявляться практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных признаков дает основание проводить диагностический поиск СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков, характеризующих изменения кожи, в сочетании с суставными и/или костными признаками указывает на высокую вероятность выявления СЭД.

Выявление повышенной ломкости костей, голубых склер в сочетании с низкорослостью дает основание проводить диагностический поиск НО. Наконец, наличие необходимого набора признаков гипермобильности суставов при отсутствии выраженного вовлечения костной системы и кожи может указывать на СГМС.

Исходя из результатов фенотипического и клинического обследования, врач должен направить пациента в медикогенетическую консультацию для проведения молекулярно-генетического, иммуно-гистохимического или иных специальных исследований, позволяющих уточнить диагноз.

Однако, наряду с рассмотренными выше наследственными синдромами, подходы к диагностике которых сегодня согласованы, в широкой клинической практике постоянно встречаются различные синдромы и фенотипы, имеющие общие черты с вышеназванными ННСТ, но не полностью соответствующие согласованным критериям. Эти синдромы и фенотипы, которые будут рассмотрены ниже, хотя и имеют более благоприятный прогноз, намного более распространены и вызывают постоянные диагностические трудности.

* Некоторые члены комитета экспертов полагают, что правильней говорить не о долихоцефалии, а об акроцефалиии, т.е. о черепе вытянутом вертикально ** Пояснично-крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки (мешотчатое расширение истонченной твердой мозговой оболочки), по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии диагностируется путм измерения диаметра дурального мешка на уровне L1 — S1.

*** Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, взаимоисключается.

**** Критерии применимы для лиц от 16 до 85 лет СГМС диагностируют при наличии двух больших критериев либо одного большого и двух малых критериев, или четырех малых критериев. Два малых критерия достаточны, если имеется близкий родственник, страдающий данным заболеванием. СГМС исключают при наличии синдромов Марфана или Элерса — Данло, иных типов, кроме гипермобильного типа ЭДС (ранее — EDS III), в соответствии с определениями, предусмотренными Гентскими (De Paepe,1996) и Вилльфраншскими (Beighton et al., 1998) критериями.

4. Наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы Число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и висцеральным признакам синдромы и фенотипы, весьма велико. Как было показано выше, особенно часто приходится сталкиваться с синдромами, близкими по своим клиническим проявлениям к СМ. Поскольку идентификация отдельных ННСТ из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований крайне затруднена, следует использовать принципы группировки синдромов и фенотипов на основе близости их фенотипических проявлений.

В основу такой группировки необходимо положить алгоритмы, основанные на общепринятых подходах и согласованных критериях, обсуждавшихся выше. Именно такие синдромы и фенотипы, отдавая дань отечественной традиции, следует называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ).

Ниже приведены наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, которые зачастую имеют сходные внешние проявления. В перечень включен и СГМС, алгоритмы диагностики которого рассматривались выше. Все синдромы и фенотипы расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Наиболее распространенные синдромы и фенотипы, включенные в понятие ДСТ 1. Пролапс митрального клапана (ПМК) 2. Марфаноидная внешность (МВ) 3. Марфаноподобный фенотип (МПФ) 4. Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) 5. Синдром гипермобильности суставов (СГМС) 6. Синдромы со смешанным фенотипом (СФ) 7. Неклассифицируемый фенотип (НКФ) Видно, что синдромы и фенотипы 1-3 частично совпадают по клиническим проявлениям с синдромом Марфана.

Фенотипы и синдромы 4-5 имеют много общих черт с классическим и гипермобильным типами синдрома Элерса — Данло.

В основу распознавания вышеназванных синдромов и фенотипов должны быть положены результаты семейного, генеалогического и фенотипического обследований, данные ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости и почек.

Из множества внешних признаков ННСТ приоритетны те, которые используются в международных рекомендациях в качестве больших и малых критериев ННСТ (cм. выше).

Для оценки вовлеченности той или иной системы следует опираться на подходы, изложенные в приведенных выше рекомендациях (Гентские критерии диагностики синдрома Марфана, Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса — Данло, Брайтонские критерии диагностики СГМС, рекомендации АНА по ведению больных с клапанной патологией).

Важно подчеркнуть, что диагностика перечисленных синдромов и фенотипов требует не только знания основных признаков и алгоритмов распознавания ННСТ, но и проведения семейного обследования и данных лабораторного исследования метаболизма соединительной ткани.

В силу сказанного, в основу алгоритма диагностики вышеназванных синдромов и фенотиповследует положить те же принципы деления признаков на большие и малые, как это сделано в согласованных экспертами рекомендациях по диагностике основных ННСТ(см. выше), с использованием того же набора признаков и теми же подходами к оценке их выраженности. При этом как изложено в Гентских критериях, — большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе патологических изменений. Малые критерии, а в некоторых случаях — один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системыв наследственную патологию соединительной ткани.

4.1 Алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов 4.1.1. Пролапс митрального клапана (ПМК) ПМК определяется сегодня по данным ЭходопплерКГ как выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия на 2 мм и более над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции с миксоматозной дегенерацией(МД) створок или без нее с митральной регургитацией(МР) или без нее (ACC/AHA, Bonow R. O. et al., 2006).

Важно подчеркнуть, что такая формулировка допускает включение в понятие ПМК самых разных вариантов:

безобидный ЭхоКГ феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой эластичности у лиц молодого возраста, особенно у молодых женщин малая аномалия сердца, часто сопровождающая другие классифицируемые и неклассифицируемые диспластические синдромы самостоятельный клинически и прогностически значимый синдром. Речь идет о первичном семейном ПМК (FAMILIAL MITRAL VALVE PROLAPSE — MIM 157700), далее, — синдром ПМКи первичном миксоматозном ПМК (MYXOMATOUS MITRAL VALVE PROLAPSE — MIM 607829 или MIM 610840).

плейотропное проявление некоторых классифицируемых ННСТ (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.) Лишь при исключении известных классифицируемых ННСТ и принятии решения о клинически значимом генетически детерминированном ПМК диагнозам «Синдром ПМК» или «Первичный миксоматозный ПМК» должно быть отдано предпочтение перед всеми другими перечисленными выше диспластическими синдромами и фенотипами. Само собой разумеется, что для диагностики генетически детерминированного первичного ПМК нельзя ограничиться лишь формально проведенным ЭхоКГ исследованием в стандартных позициях и необходимо учитывать результаты обследования семьи, фенотипические данные и клиническую картину заболевания.

При отсутствии признаков миксоматозной дегенерации (МД) створок (доказан высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при толщине створок 5мм и более) необходима дифференциальная диагностика между синдромом ПМК, ПМК как одной из малых аномалий и вариантом нормы. Диагностика синдрома ПМК должна основываться на клинических и ЭхоКГ данных. Синдром ПМК это сочетание ЭхоКГ-признаков пролабирования створок/створки с клиническими данными (наличие систолического клика и систолического шума, гипотензия и ортостатическая недостаточность, вегетативная дисфункция, аритмический синдром и изменения на ЭКГ). При исключении синдрома ПМК выбухание створок на 2 мм и более над уровнем митрального кольца может быть расценено как один из вариантов МАС, число которых, как известно, тесно коррелирует с количеством выявляемых внешних признаков ННСТ (Ягода А.В., Гладких Н. Н.,2007). Следует помнить и возможности отнесения случаев выбухания створок на 2 мм над уровнем митрального кольца без МР и МД к варианту нормы.

4.1.2 Марфаноидная внешность (МВ) Диагноз «марфаноидная внешность» должен ставиться в соответствие с Гентскими критериями при наличии признаков вовлечения костной системы, при отсутствии клинически значимых признаков вовлечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем (см. Гентские критерии, раздел 3.1). Напомним, что костная система вовлечена, если выявляются: не менее 2х больших признаков, или один большой и 2 малых признака.

Кроме того, вовлечение костной системы может быть диагностировано при наличии 4х малых признаков, характеризующих долихостеномелию. В диагностике вовлечения костной системы следует использовать более мягкие критерии изменения костной системы, чем те, которые приведены в Гентских критериях (Malfait F. et al.,2006).

Признаки марфаноидной внешности 1. Арахнодактилия (симптомы большого пальца + запястья) 2. Сколиотическая деформация позвоночника 3. Воронкообразная деформация грудной клетки 4. Килевидная деформация грудной клетки 5. Отношение размаха рук к росту равен или более 1, 6. Отношение верхнего (до лонного сращения) и нижнего сегментов тела менее 0, 7. Отношение длины руки к росту более 11% 8. Отношение длины стопы к росту более 15% Марфаноидная внешность может быть самостоятельным синдромом (Loeys-Dietz syndrome,type2B; LDS2B — 610380) или проявлением других ННСТ (синдром Марфана, первичный ПМК, MASS-syndrome, врожденная контрактурная арахнодактилия и др.).

4.1.3 Марфаноподобный фенотип (МПФ) Марфаноподобный фенотип диагностируют при наличии признаков вовлечения костной системы в сочетании с патологическими изменениями в одной из висцеральных систем или признаков вовлечения еще двух висцеральных систем. Не следует забывать, что для оценки патологических изменений и/или вовлечения костной системы необходимо проведение рентгенологического исследования тазобедренных суставов и КТ или МРТ позвоночника.

Само собой разумеется, что МПФ может включать в себя как случаи СМ с неполными Гентскими критериями, так и целый ряд родственных с СМ ННСТ, которые перечислены в приложении 2. Отметим, что при отсутствии полного набора Гентских критериев, как показали недавно проведенные исследования (Faivre L. et al., 2008), признаки расширения аорты появляются в более позднем возрасте, что, однако, не снижает опасность развития осложнений.

4.1.4 Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) включает в себя широкий диапазон состояний от «неполного» синдрома Элерса — Данло до весьма легких и клинически менее значимых состояний, диагностируемых при наличии признаков вовлечения кожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное условие отнесения пациента к ЭПФ — наличие не менее 2х малых признаков вовлечения кожи. (см. Вилльфраншские критерии, раздел 3.2). Важно понимать, что в ЭПФ при таком упрощенном алгоритме диагностики включаются некоторые субклинические варианты уже известных шести подтипов, упомянутых в Вилльфраншских критериях, так и множество еще не классифицированных вариантов СЭД.

4.1.5 Cмешанный фенотип (СФ) Cмешанный фенотип (СФ) следует диагностировать при наличии признаков вовлечениякостной системы, кожи и гипермобильности суставов(ГМС). Наличие вовлечения костной системы следует оценивать по критериям Malfait F. et al. (2006), приведенным для диагностики марфаноидной внешности (4 из 8 признаков), вовлечение кожи при наличии не менее двух кожных признаков, вовлечение суставов при выявлении гипермобильности суставов на 4 и более баллов по Beighton P. et al.(1999). Такое сочетание признаков (overlap syndrome) вполне допускает одновременное выявление ПМК при условии его клинической и гемодинамической незначимости (отсутствие признаков миксоматозной дегенерации и выраженной МР). Возможность сочетания признаков ННСТ представлена на рисунке (см. приложение 4).

4.1.6 Синдром гипермобильности суставов Диагностика СГМС были рассмотрены выше (см. раздел 3.4) и основана на Брайтонских критериях, ревизованных позднее R. Grahamе (2000). Уместно отметить, что, как и все вышеперечисленные синдромы и фенотипы, СГМС диагностируется лишь на основе общности клинических проявлений и генетически неоднороден. Он может включать в себя не только случаи мутации гена тенаскина-Х, но и других генов, ответственных за формирование структуры и функции иных белков внеклеточного матрикса.

4.1.7 Неклассифицируемый фенотип (НКФ) Отдавая дань отечественным исследованиям ННСТ, основанным на использовании количественного или балльного подходов к диагностике ННСТ, и позволившим продемонстрировать вклад ННСТ в формирование особенностей клинической картины многих заболеваний внутренних органов, развившихся на фоне признаков дисплазии, следует выделять НКФ. В основу диагностики НКФ, в отличие от всех вышеназванных положен количественный принцип.

Заключение о НКФ следует выносить при выявлении не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, при условии исключения всех вышеназванных синдромов, наличии отягощенного по ННСТ семейного анамнеза и лабораторных данных, подтверждающих нарушение метаболизма соединительной ткани.

4.1.8 Недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани Исходя из данных литературы о возможности использования количественного и/или балльного подхода в распознавании ДСТ, следует продолжить исследования клинической значимости признаков ННСТ на основе количественного подхода. Речь идет о случаях выявления увеличенного числа внешних или висцеральных признаков дисплазии.

Повышенная диспластическая стигматизация(ПДС) 1. Наличие 3-5 малых внешних признаков дисплазии 2. Различные сочетания малых костных, кожных и суставных признаков, наличие которых не позволяет классифицировать один из вышеперечисленных синдромам и фенотипов Повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация (ПДСв) Наличие единичных малых внешних фенов дисплазии Наличие 3 и более малых аномалии сердца, включая удлинение створок митрального клапана или легкий ПМК без признаков МР и миксоматоза и/или соединительнотканного каркаса других внутренних органов (дистопия почек, висцероптоз, рефлюксная болезнь, рецидивирующий пневмоторакс, трахеобронхомегалия, геморрагический синдром и др.) Два вышеназванных заключения не являются диагностическими и лишь дальнейшее накопление научных данных и клинических наблюдений позволит уточнить клиническую значимость такого подхода.

4.2 Дифференциальная диагностика наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов Учитывая сходство симптоматики и возможность выявления сходных внешних признаков при различных диспластических синдромах, вопросы дифференциальной диагностики требуют уточнения:

наличие признаков, позволяющих поставить диагноз «Синдром ПМК или первичный миксоматозный ПМК»

исключает возможность любого из перечисленных ниже синдромов и фенотипов.

диагноз «марфаноидная внешность» ставят при наличии критериев вовлечения костной системы и при отсутствии признаков вовлечения других органов и систем, характерных для синдрома Марфана.

наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике МПФ и ЭПФ фенотипов, поскольку при первом могут иметься признаки вовлечения кожи, точно так же, как при элерсоподобном фенотипе — изменения костной системы. В подобных случаях при дифференциальной диагностике следует учитывать выраженность и количество признаков изменений скелета и кожи. Вероятность ЭПФ существенно повышается при наличии двух и более кожных признаков и отсутствии признаков долихостеномелии.

синдромы со смешанным фенотипом (СФ) должны диагностироваться при наличии признаков вовлечения костной системы, кожи и суставов. Выявление СФ не исключает выявления МАР, в том числе и МАС.

диагнозы МПФ или ЭПФ исключают возможность неклассифицируемого фенотипа Заключение о НКФ возможно лишь при отсутствии критериев диагностики других вышеназванных синдромов и фенотипов.

ПДС и ПДСв занимают последние места в иерархии заключений, а оценка их клинической значимости требует проведения специальных исследований.

Диагностический алгоритм распознавания диспластических синдромов и фенотипов представлен на рисунке (см. приложение 5).

Диагностика вышеназванных синдромов и фенотипов требует не только знания внешних признаков, но и обследования состояния других органов и систем и, прежде всего, сердечно-сосудистой. Особое место в диагностике вовлечения сердца и сосудов в диспластический процесс занимает эхокардиография, без которой сегодня невозможно исключить наследственную патологию аорты и митрального клапана. Именно на результатах ЭхоКГ-исследования основана диагностика MASS-фенотипа и пролапса митрального клапана.

4.3. Возрастные аспекты диагностики ННСТ Генетический дефект может проявляться в разные возрастные периоды и, чем раньше они выявляются, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелей прогноз. В процессе роста и развития организма происходит накопление дефектов в системе соединительной ткани (белки внеклеточного матрикса, ферменты, клетки). Время появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и характера факторов внешней среды.

Убедительно показано, что в раннем детском возрасте диагноз СМ вызывает особые затруднения и возможен на основе клинических данных лишь в 56% случаев (Faivre L.et al. 2008). С другой стороны, диагностика СГМС по клиническим признакам гипермобильности просто невозможна у детей и подростков до 16 лет.

Говоря о возрастных аспектах проблемы, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения (сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др.), что затрудняет диагностику многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Другие (мобильность суставов) с возрастом уменьшаются, что также требует целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза СГМС. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки.

4.4 ННСТ и МКБ Х В МКБ-Х отражены основные моногенные ННСТ и несколько наследственных синдромов, отнесенных к группе ДСТ:

1. Q 78.0 Незавершнный остеогенез. Врожднная ломкость костей.

2. Q 79.6 Синдром Элерса-Данло 3. Q 87.4 Синдром Марфана 4. I 34.1 Пролапс митрального клапана 5. М 35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок.

При кодировании диагноза у пациента с синдромами и фенотипами не классифицированными в МКБ (марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип и др.) следует использовать ведущие клинические проявления, рубрифицированные в МКБ. Для описания полиорганных поражений зачастую недостаточно одного шифра, лишь совокупность кодов МКБ позволяет отразить уникальный набор признаков ННСТ у конкретного пациента.

При формулировке диагноза пациента с признаками ННСТ необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать диспластические синдромы и фенотипы, а диагноз НКФ использовать для случаев, когда классифицировать диспластический синдром или фенотип не представляется возможным. При этом в любом случае при формулировке диагноза следует указывать имеющиеся у пациента признаки ДСТ, формируя, таким образом, «портрет» пациента, понятный врачу последующего контакта.

В приложении 6 приведены примеры формулировки диагнозов у лиц с различными диспластическими синдромами и фенотипами.

5. Тактика ведения и лечение пациентов с ННСТ Усилия исследователей сегодня направлены на поиск генно-инженерных методов для коррекции генетических дефектов, лежащих в основе ННСТ. Вместе с тем, реальная помощь пациентам сегодня лежит в сфере практической медицины и заключается в разработке общих мероприятий по диагностике и лечению ННСТ в целом и методов профилактики и лечения отдельных форм.

5.1 Общие подходы к лечению ННСТ Общие подходы к лечению ННСТ и, прежде всего, ДСТ должны включать в себя рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения, медикаментозной терапии метаболического характера.

Несмотря на низкий уровень доказательности (С или D), всем пациентам с признаками ННСТ рекомендуется проводить курсовые приемы основных групп препаратов прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм соединительной ткани.

1 Группа: стимуляторы коллагенообразования — витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев кальциурии и оксалатно-кальциевой кристалурии, кальцитрин [АО «Эндокринные препараты, Литва], стекловидное тело, Lкарнитин, карнитина хлорид (НПК «ЭХО», Россия), солкосерил [Solco Basel, Швейцария] в сочетании с витаминами группы В (В1, В2, фолиевая кислота, В6) и микроэлементными добавками, содержащими ионы Cu2+, Zn2+(цинкит, Врваг Фарма, Германия), Mg2+(Магнерот Врваг Фарма, Германия) Mn2+ и др.;

2 Группа: корректоры нарушения синтеза и катаболизма гликозаминогликанов — хондроитинсульфан [Pierre Fabre Med., Франция], ДОНА (глюкозаминосульфат) [Rottafarm, Франция], БАД, содержащие гликозаминогликаны — глюкозамин [Хелси Джойнтс, Джойт Флекс], румалон [Robapharm АG, Швейцария].

3 Группа: стабилизаторы минерального обмена — альфа-кальциферол (витамин D2), кальций-D3-никомед [Nycomed Pharma, Россия], Витрум кальциум с витамином D, остеогенон [Pier Fabr, Франция], кальцимакс [Atlantic Essencial Prod. Inc, США] и др.

4 Группа: корректоры биоэнергетического состояния организма — АТФ, фосфаден, рибоксин, милдронат, лецитин, янтарный эликсир, лимонтар, БАДы, содержащие комплексы эссенциальных аминокислот (кофермент Q10 — Кудесан, L-карнитин — Элькар, Лецитин, Лецитин-Холин и др.) [Nutri Power, США].

Примерная схема курсовой метаболической терапии пациентов с ННСТ 1-й курс:

магнерот по 2 таблетки 3 раза в день в течение 1 недели, далее — 2-3 таблетки в сутки до 4 месяцев;

аскорбиновая кислота (при отсутствии оксалатурии и семейного анамнеза мочекаменной болезни) милдронат 5 мл раствора в/в на аутокрови № 10, далее — по 250 мг 2 раза в день 12 дней;

затем актовегин по 5-10 мл в/в струйно № 10, затем по 200 мг 3 раза в день внутрь перед едой 4 недели.

2-й курс:

сульфат меди 1% раствор, 10 капель на прием 3 раза в день, 4 недели;

структум 500 мг 2 раза в день во время еды 4 месяца;

кальций-форте 500 мг/ сут 1-2 месяца.

мексидол 2-4 мл в/в струйно на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида № 10, затем 0,25г в сутки в 2-3 приема до 2-6 недель.

3-й курс:

цинкит по 1 таблетке 2 раза в день 2-4 месяца;

предуктал 0,02 в таблетках, по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца.

Кроме общих мер, направленных на улучшения метаболизма соединительной ткани, следует использовать целый ряд лечебных и профилактических мероприятий, которые определяются особенностями течения и характером осложнений отдельных форм ННСТ а также основными сердечно-сосудистыми синдромами, которые сопровождают ННСТ, которые будут рассмотрены ниже.

5.2 Сосудистый синдром. диссекция и разрыв аорты Сосудистые поражения весьма часто сопутствуют различным формам ННСТ. Речь идет о расширении аорты и легочной артерии, формировании сосудистых аневризм. Известны мутации рецепторов TGF R1 или TGF R2, которые могут приводить не только к развитию Loeys-Dietz синдрома, но и к фенотипически близкому сосудистому типу CЭД, которые создают предрасположенность к агрессивным и широко распространенным сосудистым заболеваниям (Loeys B.L. и соавт., 2006).

Формирование аневризмы восходящей аорты, сопровождающееся развитием таких осложнений как диссекция и разрыв аорты, — типичные осложнения синдрома Марфана и родственных ему синдромов (сосудистый тип СЭД и синдром Loeys-Dietz). Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связывают с высоким сывороточным уровнем тенаскина-X и уменьшением его содержания в аневризматической ткани (Zweers M.C. и соавт., 2006).

Разрывы и диссекции аневризмы аорты ежегодно становятся причиной от 1% до 2% от всех случаев смерти в промышленно развитых странах и 50 000 смертей в США (Pearson G.D. и соавт., 2008). За последние 40 лет средняя продолжительность жизни при синдроме Mарфана возросла приблизительно на одну треть (Keane M, Pyeritz R., 2008). Это стало возможным, благодаря cовершенствованию диагностической техники и успехам кардиохирургии.

В силу сказанного, основным направлением в лечении СМ является профилактика этих осложнений.

5.2.1 Тактика ведения, профилактика и лечение При дилатации аорты показан постоянный контроль за уровнем АД, прием бета-адреноблокаторов (БАБ) независимо от возраста. Профилактическое действие этой группы препаратов наиболее выражено при диаметре аорты более 4 см. Факторами риска расслоения аорты следует считать увеличение диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы более 5 см, быстрый темп нарастания дилатации аорты (более 5% или 2 мм в год у взрослых), а также указание на расслоение аорты у близких родственников. Детям с синдромом Марфана рекомендуют динамическое ЭхоКГнаблюдение с интервалом в 6-12 месяцев с учетом диаметра корня аорты. Хирургическое вмешательство для профилактики расслоения и разрыва аорты показано при ее расширении на уровне синусов Вальсальвы до 5.0 см (Keane M.G. et al., 2008). Беременность у лиц с синдромом Марфана увеличивает риск расслоения аорты.

5.3 Клапанный синдром. пролапс митрального клапана При ННСТ часто встречается пролабирование различных клапанов сердца, среди которых пролапс митрального клапана (ПМК), благодаря своей распространенности, доступности для диагностики и клинической значимости занимает особое место. Именно изучению клинической значимости ПМК посвящена основная литература, касающаяся проблемы ННСТ. Вопросы ведения пациентов с ПМК стали предметом рассмотрения Американской коллегии кардиологов и рабочей группы Американской ассоциации сердца (Bonow R.O. et al., 2006). В силу сказанного на вопросах диагностики и тактики ведения пациентов с ПМК следует остановиться подробнее.

В настоящих рекомендациях речь идет лишь о синдроме ПМК и наследственном миксоматозном ПМК.

5.3.1 Принципы диагностики Основным методом диагностики ПМК является двухмерная ЭхоКГ. ПМК диагностируют при максимальном систолическом смещении створок митрального клапана за линию кольца митрального клапана в парастернальной продольной позиции на 2 мм и более (Freed L.A. et al., 2002), в особенности при смещении зоны кооптации створок за линию кольца. Наличия изолированного смещения передней створки за линию кольца митрального клапана в четырехкамерной верхушечной позиции недостаточно для диагностики ПМК, это служит основной причиной его гипердиагностики.

5.3.2 Особенности течения и стратификация риска при ПМК Вопросам стратификации риска развития осложнений и внезапной сердечной смерти при ПМК посвящена большая литература как у нас в стране (Сторожаков Г.И. с соавт.,2002) так и за рубежом (Takamoto T. et al., 1991; Zuppiroli A. et al., 1994, Bonow R. et al.2006). В соответствие с общепризнанными сегодня подходами стратификация риска при ПМК должна основываться прежде всего на оценке степени выраженности митральной регургитации и определении толщины створки/ок митрального клапана. Последняя характеризует наличие и степень выраженности их миксоматозной дегенерации. При толщине створки 5 мм и более достоверно повышается



Похожие работы:

«ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ОБЩЕСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ФЕДЕРАЦИЯ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ И РЕАНИМАТОЛОГОВ Практические рекомендации (ПРОЕКТ) Периоперационное ведение больных с ишемической болезнью сердца Рабочая группа: Григорьев Е.В. (Кемерово), Григорьев С.В. (Краснодар), Грицан А.И. (Красноярск), Данилюк П.И. (Краснодар), Заболотских И.Б. (Краснодар), Киров М.Ю. (Архангельск), Козлов И.А. (Москва), Лебединский К.М. (Санкт-Петербург), Лихванцев В.В. (Москва), Мизиков В.М. (Москва), Субботин В.В. (Москва) Список...»

«МИНИСТЕРСТВО ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ И ЭКОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ГИДРОМЕТЕОРОЛОГИИ И МОНИТОРИНГУ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ (РОСГИДРОМЕТ) АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ АГЕНТСТВО РОСГИДРОМЕТА ПО СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМУ ГИДРОМЕТЕОРОЛОГИЧЕСКОМУ ОБЕСПЕЧЕНИЮ (МЕТЕОАГЕНТСТВО РОСГИДРОМЕТА) АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ ПОДПРОЕКТ 5.1.2 Анализ и систематизация новых видов метеорологической продукции, необходимой для организации и проведения международных спортивных соревнований МОСКВА СОДЕРЖАНИЕ...»

«Каф ед ра Социологии Меж ду нар од ны х От но шени й Социологи ческого фак ул ьте та М Г У имени М.В. Ломоносо в а Геополитика Ин ф о р м а ц и о н н о - а н а л и т и ч е с ко е и з д а н и е Тема выпуска: Война В ы п у с к XXI Моск ва 2013 г. Геополитика. Информационно-аналитическое издание. Выпуск XXI, 2013. — 162 стр. Печатается по решению кафедры Социологии Международных Отношений Социологического факультета МГУ им М. В. Ломоносова. Главный редактор: Савин Л. В. Научно-редакционный совет:...»

«Ресурсы сети Интернет в области ядерной науки и образования Часть 1. Русскоязычные Версия от 2.12.12 Содержание 1. Введение-3 2. Организации и предприятия-5 Физический институт имени П.Н.Лебедева (ФИАН)7 Открытое акционерное общество ТВЭЛ-8 Добыча и переработка урановой руды – Урановый холдинг АРМЗ9 Производственное объединение Маяк10 Институт безопасного развития атомной энергетики (ИБРАЭ РАН)11 ОАО Ангарский электролизный химический комбинат (ОАО АЭХК)- ОАО...»

«International Logistics Centres for Western NIS and the Caucasus EuropeAid/126356/C/SER/Multi Международные центры логистики для Западных стран ННГ и Кавказа в Армении, Азербайджане, Грузии, Молдове, Украине Отчет о ходе осуществления проекта III Июль 2010 г. Проект осуществляется консорциумом Проект финансируется Dornier Consulting GmbH / NTU / Inros Lackner AG Европейским Союзом 1 Международные центры логистики для Западных стран ННГ и Кавказа ТИТУЛЬНЫЙ ЛИСТ ОТЧЕТА Название проекта:...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Министерство образования и науки Российской Федерации РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ТУРИЗМА И СЕРВИСА Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования (ФГБОУ ВПО РГУТиС) РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Филиал Федерального государственного бюджетного образовательного...»

«№ 30, 29.04.2011 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 РАЗДЕЛ ПЕРВЫЙ ПРАВОВЫЕ АКТЫ ПРАВОВЫЕ АКТЫ ГЛАВЫ ГОРОДА 26.04.2011 № 53 О назначении публичных слушаний по проекту межевания территории, ограниченной ул.Томской, ул.Адмирала Старикова, переулком Левшинским, ул.Делегатской, ул.Памирской, ул.Социалистической, ул.Цимлянской Орджоникидзевского района города Перми ПРАВОВЫЕ АКТЫ АДМИНИСТРАЦИИ ГОРОДА 25.04.2011 № 172 О мерах по охране городских лесов, расположенных в границах города Перми, от пожаров в пожароопасный сезон...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ГОСТ Р СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ (Проект, окончательная ФЕДЕРАЦИИ редакция) Интегрированная логистическая поддержка экспортируемой продукции военного назначения ПЛАНИРОВАНИЕ МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ Основные положения Настоящий проект стандарта не подлежит применению до его утверждения Москва Стандартинформ ГОСТ Р (Проект, окончательная редакция) Предисловие Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации...»

«2 3 4 Реферат Отчет с. 86, рис. 15, табл. 4, источников 41 Ключевые слова: ВОЗДЕЙСТВИЕ ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА ВЕЩЕСТВО, КОЛЛОИДНЫЕ СИСТЕМЫ, НАНОПОРОШКИ МЕТАЛЛОВ, ОБЪЕМНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, ФРАКТАЛЬНЫЕ НАНОСТРУКТУРЫ, МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, АТОМНО-СИЛОВАЯ МИКРОСКОПИЯ, СКАНИРУЮЩАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ МИКРОСКОПИЯ. Научной целью проекта является получение новых знаний и решений в области управляемого лазерного синтеза наноструктурированных материалов с использованием уникальной системы установок. Отчет...»

«НОМЕР ПРОЕКТА УЧЕТНАЯ КАРТОЧКА 09-05-00294 НАЗВАНИЕ ПРОЕКТА Детальное исследование волн цунами у Дальневосточного побережья России с использованием компьютерных моделей нового поколения ОБЛАСТЬ ЗНАНИЯ 05 - науки о земле КОД(Ы) КЛАССИФИКАТОРА 05-513 01-201 ВИД КОНКУРСА а - Инициативные проекты ФАМИЛИЯ, ИМЯ, ОТЧЕСТВО РУКОВОДИТЕЛЯ ПРОЕКТА ТЕЛЕФОН РУКОВОДИТЕЛЯ ПРОЕКТА (383)3331882 Чубаров Леонид Борисович ПОЛНОЕ НАЗВАНИЕ ОРГАНИЗАЦИИ, ГДЕ ВЫПОЛНЯЕТСЯ ПРОЕКТ Институт вычислительных технологий СО РАН...»

«Федеральное агентство по культуре и кинематографии Межрегиональный центр библиотечного сотрудничества Челябинская государственная академия культуры и искусств ПО ДДЕРЖ КА И РАЗВИ ТИЕ ЧТЕНИ Я в библиотечном пространстве России Сборник научно-практических работ Москва 2007 УДК 028(470+571)(082) ББК 78.303(2Рос)я43 П44 Федеральное агентство по культуре и кинематографии Межрегиональный центр библиотечного сотрудничества Челябинская государственная академия культуры и искусств Поддержка и развитие...»

«Опыт Национального исследовательского университета Казанский государственный технологический университет по укреплению связей с промышленностью Приоритетом КГТУ является тесная связь с промышленными предприятиями России в области разработки и проектирования современных технологий, коммерциализации результатов НИР, подготовки и переподготовки кадров. Стратегическими партнерами КГТУ в подготовке специалистов и проведении совместных научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ являются...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ТУРИЗМА И СЕРВИСА Факультет сервисных технологий Кафедра управления персоналом и государственного и муниципального управления ДИПЛОМНЫЙ ПРОЕКТ на тему: Совершенствование кадрового обеспечения государственных предприятий (на примере обособленного структурного подразделения Подольский почтамт ФГУП Почта...»

«Правительству Новосибирской области Предложение об оказании консультационных услуг Коммерческое предложение 12 мая 2014 г. Ольга Ревзина, HSF Дмитрий Ковалев, PwC Дарья Уфимцева, PwC Партнер Партнер Старший Менеджер E mail: [email protected] E mail: [email protected] E mail: [email protected] Тел.: +7 (495) Тел.: +7 (495) 223 5028 Тел.: +7 (495) Факс: +7 (495) Факс: +7 (495) 967 6001 Факс: +7 (495) 12 мая 2014 г. Правительству Новосибирской области Коммерческое предложение...»

«Бизнес в Китае. Как преуспеть? Мини-книга. Андрей Кулиджанов http://www.businessinchina.ru Бизнес в Китае. Бизнес с Китаем. Китай. Как часто мы слышим о нем каждый день. Почему именно Китай? Дело в том, что Китай – это крупнейшая производственная площадка для всех видов товаров. Секрет успеха прост как 2x2 – купи в Китае дешевле, продай у себя дороже. Основная причина такой возможности – огромная численность населения Китая, крайне жесткая конкуренция за рабочие места и, как следствие, низкая...»

«Рынок светодиодных ламп в России 2013: итоги 2012 и 1 пол. 2013, прогноз до 2017 Демо-версия Стр. 1 из 34 Рынок светодиодных ламп в России 2013: итоги 2012 и 1 пол. 2013, прогноз до 2017 Оглавление Рынок светодиодных ламп 2013: итоги 2012 и 1 пол. 2013, прогноз до 2017 1 Оглавление 2 Список рисунков 8 Список таблиц 9 Электроэнергетика 12 Факторы, влияющие на развитие рынка энергосберегающих ламп Политические факторы Государственное регулирование Государственные проекты по энергоэффективности....»

«ТЕХНИЧЕСКИЙ КОДЕКС ТКП 214-2010 (02140) УСТАНОВИВШЕЙСЯ ПРАКТИКИ ИЗЫСКАТЕЛЬСКИЕ РАБОТЫ ДЛЯ ПРОЕКТИРОВАНИЯ ЛИНЕЙНЫХ СООРУЖЕНИЙ ГОРОДСКИХ ТЕЛЕФОННЫХ СЕТЕЙ. ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ВЫШУКОВЫЯ РАБОТЫ ДЛЯ ПРАЕКТАВАННЯ ЛIНЕЙНЫХ ЗБУДАВАННЯЎ ГАРАДСКIХ ТЭЛЕФОННЫХ СЕТАК. ПРАВIЛЫ ПРАВЯДЗЕННЯ Издание официальное Минсвязи Минск ТКП 214-2010 УДК 621.395.74.001.2 МКС 33.040.35 КП 02 Ключевые слова: изыскания, подготовительные работы, автоматическая телефонная станция, линейные сооружения местной телефонной сети,...»

«_ _ ПРИНЦИПЫ ЭКВАТОРА ИЮНЬ 2013 Г. Исходные ориентиры, используемые в финансовой сфере для определения и оценки и управления экологическими и социальными рисками в рамках Проектного финансирования www.equator-principles.com Этот перевод Принципов Экватора (от июня 2013) был тщательно подготовлен для обеспечения точности и целостности содержания, однако Ассоциация EP не несет никакой ответственности за упущения или несоответствия, и не может гарантировать, что пользователи будут интерпретировать...»

«1 ДВФУ – открывая возможности Дорогие абитуриенты! У вас начинается новый этап в жизни. Уверен, что многие уже решили, какую профессию выбрать. И теперь вам предстоит сделать еще один важный выбор: определиться, в каком вузе получить высшее образование и освоить выбранную специальность. В этом году мы осуществляем первый набор в принципиально новый университет мирового уровня, способный на равных конкурировать с ведущими вузами стран АТР, стать центром инновационного развития Дальневосточного...»

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ СВЕРДЛОВСКАЯ ОБЛАСТЬ ДУМА ТАЛИЦКОГО ГОРОДСКОГО ОКРУГА Пятый созыв РЕШЕНИЕ от 30 марта 2012 года № 9 г. Талица О бюджете Талицкого городского округа на 2012 год Рассмотрев представленный и.о. главы администрации Талицкого городского округа проект бюджета Талицкого городского округа на 2012 год, результаты публичных слушаний по проекту бюджета ТГО на 2012 год (протокол публичных слушаний от 12 декабря 2011 года), руководствуясь Бюджетным кодексом Российской Федерации,...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.