«ИЗБРАННЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И МОДИФИКАЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛОВ Под редакцией В.Г. Карцева Том 1 УДК 547.7/.8:615.011 ББК 24.23 Авторский знак X=46 Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Под редакцией В.Г. Карцева. – ...»

СЕРИЯ МОНОГРАФИЙ INTERBIOSCREEN

ИЗБРАННЫЕ

МЕТОДЫ СИНТЕЗА

И МОДИФИКАЦИИ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Под редакцией В.Г. Карцева

Том 1

УДК 547.7/.8:615.011

ББК 24.23

Авторский знак X=46

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Под редакцией

В.Г. Карцева. – М.: IBS PRESS

[email protected] IBS PRESS, 2003 ISBN 5-93584-011-1 Главный редактор Карцев В.Г.

Редакционная коллегия (Украина) (Украина) Андронати С.А. Лозинский М.О.

(Беларусь) (Латвия) Ахрем А.А. Лукевиц Е.Я.

(Россия) (Россия) Белецкая И.П. Минкин В.И.

(Молдова) (Россия) Влад П.Ф. Тартаковский В.А.

(Россия) (Россия) Зефиров Н.С. Толстиков Г.А.

(Россия) (Россия) Еляков Г.Б. Трофимов Б.А.

(США) (Россия) Катрицкий А.Р. Чупахин О.Н.

(Украина) Кухарь В.П.

Региональные члены редколлегии (Казахстан) (Беларусь) Адекенов С.М. Лахвич Ф.А.

(Армения) (Россия) Аветисян А.А. Поройков В.В.

(Россия) (Казахстан) Граник В.Г. Пралиев К.Д.

(Россия) (Украина) Григорьев И.А. Хиля В.П.

(Армения) (Россия) Довлатян В.В. Чарушин В.Н.

(Грузия) (Узбекистан) Кемертелидзе Э.П. Шахидоятов Х.М.

(Россия) (Башкирия) Костяновский Р.Г. Юнусов М.С.

Ответственный секретарь Семенова Л.Ф.

Редакторы Краснов К.А. Компьютерная верстка Закиева И.С.

Шекк Ю.Б.

Компьютерный отдел Кулакова М.А.

Серков И.В.

Поляков С.В.

Лаврентьев И.П.

Фокина С.В.

Введение Настоящий том открывает серию монографий, посвященную современным аспектам химии гетероциклических соединений по результатам научных исследований, полученным за последнее время в университетах и академических институтах России, Украины, Белоруссии и других республиках Содружества Независимых Государств и стран Балтии, которые, несмотря на разделение государственными границами, объединены многими годами тесного сотрудничества и общностью химических школ.

Первый том серии представляет собой сборник тематических обзоров, посвященных синтезу и изучению свойств азотсодержащих гетероциклов, а также некоторым аспектам их биологической активности.

В последний раздел издания включены также описания 80 наиболее интересных методов синтеза и модификации азотистых гетероциклов, разработанных учеными СНГ за последние годы.

Редакционная редколлегия благодарна всем авторам за участие в монографии и сотрудничество.

Планируется, что следующее издание (2-й том) будет посвящено избранным методам синтеза и модификации кислород- и серусодержащих гетероциклов.

Предполагается также посвятить отдельные издания этой серии химии и биологической активности различных классов природных соединений и их синтетических аналогов.

Я хотел бы выразить надежду на то, что эта новая серия монографий привлечет к себе внимание зарубежных ученых и их участие в последующих изданиях.

Идея публикации этой серии предложена компанией InterBioScreen и Фондом "Научное партнерство", являющихся лидерами исследовательских программ по направленному синтезу новых органических соединений, а также модификации природных соединений в рамках международного сотрудничества с университетами и фармацевтическими, агрохимическими и биотехнологическими компаниями. InterBioScreen является и главным спонсором настоящего издания.

Надеюсь, что материалы этой книги будут интересны и полезны самому широкому кругу читателей – ученым, работающим в области органического синтеза, медицинской химии, химии природных соединений, а также студентам и аспирантам соответствующих профилей.

Оглавление Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Берестовицкая В.М.

Производные пиразолинкарбоновых кислот:

Получение и химические превращения

Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л.

Синтез конденсированных производных хинолизина аннелированием циклических оснований Шиффа: Реакции [3+3]-циклоконденсации

Глушков В.А.

3-Бензазепины

Голиков А.Г., Кривенько А.П., Решетов П.В.

Методы стереонаправленного синтеза моноциклических и аннелированных N-гидроксиалкилпиперидинов

Грандберг И.И.

Индолилалкиламины и родственные структуры из - и -галогенкарбонилов и арилгидразинов

Граник В.Г., Рябова С.Ю., Головко Т.В.

Гетероциклизация производных индоксила и оксиндола

Демченко А.М., Лозинский М.О.

Синтез и свойства гетероциклических N-ариламидинов

Десенко С.М., Чебанов В.А., Колос Н.Н., Орлов В.Д.

Циклокондесация ароматических и гетероароматических 1,2-диаминов с,-непредельными карбонильными соединениями

Дяченко В.Д., Роман С.В.

Нафтиридины: Химия и биологическая активность

Егорова А.Ю., Тимофеева З.Ю.

Синтез пиррол-2-онов

Иванов Э.И.

Химия циклогомологов ксантинов

Клочкова И.Н., Семенова Н.Н.

Пергидроазолы и пергидроазины: Синтез и области применения

Ковтуненко В.А., Кисель В.М.

Успехи химии конденсированных хиназолинов

Козьминых В.О., Козьминых Е.Н.

Ацилпировиноградные кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

Коротких Н.И., Раенко Г.Ф., Киселев А.В., Книшевицкий А.В., Швайка О.П., Каули А.Г., Джонс Дж.Н., Макдональд Ч.Л.Б.

Синтез стабильных гетероароматических карбенов ряда бензимидазола и 1,2,4-триазола и их прекурсоров

Кочергин П.М., Дружинина А.А.

Синтез производных пирролсодержащих гетероароматических систем с мостиковым атомом азота

Краснов К.А.

Барбитуровые кислоты в синтезе новых гетероциклических систем:

1. Синтез азагетероциклов

Михалева А.И., Шмидт Е.Ю.

Двухстадийный синтез пирролов из кетонов и ацетиленов по реакции Трофимова

Михалёнок С.Г., Кузьменок Н.М., Звонок А.М.

Алкалоиды ряда пирроло[1,2-b]пиразола: Синтез витасомнина и его структурных аналогов

Серов А.Б., Карцев В.Г., Александров Ю.А.

Илиды азотистых оснований в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения

Толстиков Г.А., Дембицкий В.М., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э.

Эпибатидин и проблема неопиоидных анальгетиков

Шихалиев Х.С., Фалалеев А.В., Крыльский Д.В.

Гуанидины в синтезе азагетероциклов

Шкляев Ю.В.

Синтез 3,3-диалкилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина

Шкляев Ю.В., Глушков В.А.

1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины как нуклеофильные и электрофильные реагенты

Избранные методики

Авторский указатель

Производные пиразолинкарбоновых кислот:

Получение и химические превращения Анисимова Н.А.1, Дейко Л.И.2, Берестовицкая В.М. Горно-Алтайский государственный университет 649700, Республика Алтай, Горно-Алтайск, ул. Ленина, Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена 191186, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, Повышенный интерес к производным пиразолина связан с широким спектром практически полезных свойств этих соединений, многие из которых используются в медицине, промышленности и сельском хозяйстве [1, 2]. Многочисленные литературные данные по химии этих гетероциклов имеют разрозненный характер и посвящены, как правило, узким группам различных функционально-замещенных производных. При этом по химии одной из важнейших групп производных пиразола, пиразолинкарбоновым кислотам, анализ имеющихся публикаций в литературе отсутствует. Предлагаемый обзор обобщает материалы, касающиеся способов получения и реакционной способности пиразолинкарбоновых кислот.

Синтез эфиров пиразолинкарбоновых кислот Основным методом синтеза эфиров пиразолинкарбоновых кислот является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алифатических диазосоединений (ДС) к активированным олефинам, например, к эфирам непредельных карбоновых кислот 1. Эти процессы протекают при температуре 0±5°С, приводя, как правило, к -1 или -2 пиразолинам с количественным выходом [3–5].

Значительное число производных этого ряда (3–13) было получено в работах [6–8] (схемы 1, 2). Циклоприсоединение диазосоединений к активированным олефинам протекают согласно правилу Ауверса, которое было установлено на основе изучения взаимодействия ДС с эфирами малеиновой, фумаровой кислот и их алкилпроизводными [9, 10]. Изучение строения образующихся производных пиразолина 3–7 показало, что реакции присоединения протекают стереоспецифично, c сохранением относительной исходной конфигурации заместителей [11–15] (табл. 1).

Таблица 1. Производные пиразолинкарбоновых кислот 3–13, полученные взаимодействием диазосоединений с эфирами акриловой, малеиновой, фумаровой кислот и их производных* *Для соединений 3–8e R5 = H; а: 6 R4 = CH2СО2Ме, b: 8g R2 = СО2Ме, c: 13 R4 = СО2Ме Образование пиразолина 4а (77%) было зафиксировано и в условиях проведения реакции в присутствии катализатора (Pd) [16].

На примере взаимодействия алкильных [13] и арильных [17, 18] производных фумаровой кислоты с фенил- и дифенилдиазометаном, показано образование сини анти-изомеров пиразолинов 8а–g. В работах [14, 19] была выявлена зависимость скорости реакции присоединения ДС от степени замещения кратной связи в ряду производных акриловой кислоты. На основе изучения кинетики было установлено, что эфиры акриловой кислоты 1, как диполярофилы, в реакциях циклоприсоединения значительно более активны (на 3–4 порядка), чем соответствующие алкил- и фенилзамещенные алкены. Также было показано, что транс-изомеры акриловой кислоты проявляют повышенную реакционную способность по сравнению с цисизомерами [14].

Особенности влияния заместителей (алкильных, арильных, карбонильных и др.) на реакционную способность ДС (в качестве диполей) и С=С двойной связи в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения были исследованы в работе [20].

Данные по изучению механизма этих реакций [21–25] позволяют предполагать, что циклизация осуществляется через промежуточный цвиттер-ион и приводит, в зависимости от природы заместителей в молекулах алкена 1 и ДС 2, к образованию изомерных -1 или -2 пиразолинов 9–11 и 12, 13, соответственно.

Присоединение диазометана к производным акриловой кислоты, таким как N-ацетиламиноакрилаты (СН2С12, 0°С) протекает также эффективно, позволяя получать соответствующие аминокислоты пиразолинового ряда 14а [26].

С использованием различных диазосоединений и ненасыщенных аминокислот (дегидроаланина, дегидрофенилаланина, дегидроглутаминовой кислоты) был получен ряд аналогичных N-замещенных пиразолинов 14, 16, 17, 19–21 (табл. 2) [27–43], которые впоследствии, как и пиразолины 11а–c, были с успехом использованы для синтеза соответствующих аминокислот циклопропанового ряда.

Интересно отметить, что замена растворителя СН2С12 на более полярный СНС13 позволяет в этой реакции наряду с -1 пиразолином 14а получить эфир циклопропанкарбоновой аминокислоты 15 [32] (cхема 3), а использование алкилдиазоацетатов [33] вместо диазоалканов приводит к увеличению выхода циклопропановых производных 18a, b до 70%.

Таблица 2. Синтез аминопроизводных пиразолинкарбоновых кислот 14, 16, 17, 19–22 [26–43] В – выход, % *Для соединений 16 R3 = CH2CO2Me, 19с R2 = n-MeOPh Таблица 3. Зависимость структуры конечного продукта от условий реакции метил-N-ацетилакрилата кислоты с алкилдиазоацетатом [34] Как было показано в работе [34], варьирование условий реакции (табл. 3) позволяет целенаправленно получать производные пиразолинов 17a, b или циклопропанов 18a, b. Это можно объяснить протеканием реакции через промежуточный цвиттер-ион, который в полярных растворителях склонен к элиминированию молекулы азота с образованием циклопропанов (путь b), а в неполярном растворителе, даже при повышенной температуре, единственным направлением является путь а, т.е. циклизация в пиразолин (схема 3). При более высокой температуре и при проведении реакции в хлороформе наблюдается уменьшение содержания цис-циклопропана, что связано, по-видимому, с изменением конформации промежуточного цвиттер-иона [35].

Наличие фенильного заместителя в -положении эфира акриловой кислоты значительно дезактивирует С=С двойную связь за счет образования устойчивой системы сопряжения. По этой причине эфир коричной кислоты при нормальных условиях вступает в реакцию только с диазометаном и его алкильными производными (схема 3); при этом образуются соответствующие -2 пиразолины 22а–d [44, 45]; использование фенилдиазометана требует увеличения времени реакции (соединение 23), а с алкилдиазоацетатами она протекает только при нагревании (350 ч, 52°С) [44] и приводит к изомерным пиразолинам 24а–с, 25 (табл. 4).

Первые работы [44, 45], связанные с изучением реакции диазосоединений с эфирами коричной кислоты, отмечали ее стереоспецифичность. Однако, более поздние попытки повторения этой реакции в аналогичных условиях при использовании стереооднородных Z- (или Е-) изомеров циннамата привели к образованию четырех изомерных пиразолинов 24с–e, 25 (или 24d–f, 25) [46, 47]. Вместе с тем, взаимодействие (Е-) этилового эфира коричной кислоты с метилдиазоацетатом, также как и (Е-) метилового эфира коричной кислоты с этилдиазоацетатом заканчивалось образованием смеси идентичных -2 пиразолинов 24c–e и 24d–f.

Оказалось, что каждый из промежуточно образовавшихся -1 пиразолинов (син-, анти-) превращался в два изомерных -2 пиразолина.

Вместе с тем в реакции был зафиксирован аномальный -2 пиразолин (схема 5), что свидетельствовало о реализации двух путей присоединения диазосоединений к двойной связи: по правилу Ауверса (24c–f, структура А – главный продукт 90%), против правила Ауверса (24g, структура В – аномальный продукт).

Таблица 4. Замещенные пиразолинкарбоновые кислоты, полученные взаимодействием ДС с производными коричной кислоты 22–24, 26* *Для соединений 22а R1 = Ph, R3 = H; для соединений 22b–d, 23–26 R1 = R3 = H В дальнейшем пиразолины со структурой В 23, 26d–h были зафиксированы и в ряде других случаев (табл. 4); увеличение их выхода наблюдалось при использовании фенилдиазометана (до 20%) и введении заместителей в п-положение бензольного кольца циннамата (до 40%) [47, 48]. Конкурирующие направления взаимодействия ДС 2 (R4 = R5 = Ph) наблюдались и в случае его реакции с эфиром акриловой кислоты, где выход структуры В достигал 86%. Было отмечено, что образование такой структуры становится возможным при условии миграции фенильного радикала к атому азота [12].

Наличие в -положении коричной кислоты N-ацетильного заместителя делает С=С кратную связь пространственно затрудненной. По этой причине ацетиламиноциннамат реагирует только с диазометаном и дает соответствующие пиразолины 19a, b (СН2С12, 20°С, 70% [30]; СНС13 : (СН3)2О, 20°С, 90% [32]); с диазоуксусным эфиром он не взаимодействует даже в очень жестких условиях (кипячение в течение нескольких дней) [49]. Осуществить циклоприсоединение алкилдиазоацетатов к эфиру коричной кислоты и получить соответствующие -2 пиразолины 21a, b удалось только в присутствии катализатора – тетраацетата диродия [31, 50]. При этом образуется исключительно -2 структура В, в которой бензольное кольцо сопряжено со связью С=N пиразолинового цикла, что подтверждается данными 1Н ЯМР-, ИК- и УФ-спектроскопии [32].

Кроме реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ДС к активированным алкенам и образование производных пиразолинкарбоновой кислоты 27 было зафиксировано в реакциях циклизации гидразонов дикарбонильных соединений, сопровождающихся элиминированием уксусной кислоты [51] (схема 6).

При взаимодействии дикарбонильных соединений с гидразинами [52] и гидразидами кислот [53, 54] наблюдается образование сложной смеси продуктов конденсации – гидразонов, енгидразинов и оксипиразолинов.

Для соединений 29, 30 характерно существование равновесия между ациклической гидразоновой и циклической гидроксипиразолиновой формами [55, 56].

Содержание пиразолинов 29, 30 в смеси продуктов конденсации падает с увеличением объема заместителя в ацильной части молекулы и увеличивается при введении в дикарбонильную систему арильных заместителей с электроноакцепторными группировками.

Интересно отметить, что при конденсации 1,3-кетоэфиров с тиоацилгидразинами, наряду с открытыми формами 31а, b образуются 1,3,4-тиадиазолины [57–60].

N-Замещенные пиразолинкарбоновые кислоты получены взаимодействием эфиров ненасыщенных кислот с N-фенилнитрилиминами [61–63].

По данным авторов [64, 65] N,N-дизамещенные пиразолины могут быть получены при генерации дихлоркарбена межфазным методом в присутствии моноили 1,2-дизамещенных гидразинов. В этом случае первоначально образующийся илид 33 трансформируется в азометинимин 34, который вступает в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметилмалеатом, образуя пиразолин (схема 10).

NN N NH NN

Химические превращения пиразолинкарбоновых кислот Пиразолины широко используются в синтетической практике как реагенты.

Например, большое практическое значение имеет превращение эфиров пиразолинкарбоновых кислот 36 в пиразолы 37 под действием окислителей, воды [66] или при кислотном гидролизе [67]. Эти процессы протекают в мягких условиях и часто сопровождаются реакциями декарбоксилирования, дегалогенирования и миграцией алкильных или фенильных заместителей [68] (схема 11).

Щелочной гидролиз, как правило, приводит к раскрытию пиразолинового кольца и образованию различных карбонильных соединений [69].

Одним из наиболее изученных химических превращений пиразолинов является реакция их разложения c выделением азота, которая, как правило, сопровождается образованием соответствующих циклопропанов и ненасыщенных соединений. Эта реакция используется для получения производных циклопропана, в том числе веществ природного происхождения [70–74].

Термолиз эфира -2 пиразолинкарбоновой кислоты 12а и его гомологов 12b, с завершается образованием только непредельных ациклических продуктов 39, в то время как их структурные -1 аналоги 9a–e в аналогичных условиях дают смесь непредельных 39 и циклопропановых 38 производных [74, 75] (схема 12).

Экспериментально установлено, что образованию алкенов способствует наличие нескольких алкильных заместителей в молекуле исходного пиразолина, а также асимметрично замещенного атома С3 [76–81].

При наличии двух карбоксильных групп в молекуле замещеного -1 или - пиразолина 3, 4, 6 разложение приводит к преимущественному образованию циклопропановых производных 38. Исключение представляет соединение 10а с геминальным расположением карбоксильных групп, которое разлагается с отщеплением одной из СООR, образуя исключительно алкены 39 [21, 79, 82].

Следует отметить, что и некоторые другие электроноакцепторные группы, такие как СN [19, 82–84], NO2 [85]) в гем-положении к СООR способствуют образованию алкенов. Обратное влияние оказывают электронодонорные группы (R2, R3 = Alk, Ph), при наличии которых реакции протекают в сторону образования циклопропанов [82].

Стереоспецифический характер процессов термического разложения -1 пиразолинов был отмечен в работах [10, 21, 22, 86], где высказывалось предположение о протекании реакции через промежуточный цвиттерион.

Таблица 5. Соотношение продуктов 38, 39, образующихся при термолизе пиразолинов 3–6, 9, 12 [79] Относительный и абсолютный выход продуктов термолиза, % В более поздних исследованиях было обнаружено, что в ряде случаев разложение стереооднородных алкилзамещенных [15, 87] и фенилзамещенных [82, 88] -1 пиразолинов протекает неспецифично, приводя к образованию смесей цис- и транс-изомерных циклопропанов 40а, b и алкенов 41а, b в различном соотношении (схема 13).

Нарушение стереоспецифичности авторы [86, 89] связывают со способностью к миграции алкильных и фенильных групп.

-2 Пиразолины, согласно существующему мнению, при нагревании [89, 90] или под действием катализатора (200°С, КОН; [91–93]; Рt, EtОАс [94]) изомеризуются в соответствующие -1 пиразолины 42, образующиеся в виде смеси сина) и анти-изомеров (42b), разложение которых завершается образованием изомерных циклопропанов 43a, b и алкенов 44a, b. К подобному результату может приводить разложение ди- и тризамещенных пиразолинов (схема 14) [45].

Преимущественное образование транс-изомера циклопропана 43b авторы [95] связывают с его более высокой термодинамической стабильностью.

В отличие от термолиза, фотолитическое разложение пиразолинов протекает по радикальному механизму [25, 38, 45, 47, 96, 97]. В ряде примеров использование фотолитического распада является более предпочтительным для получения циклопропанов, но, как правило, этот путь осложняется образованием 3–6 непредельных соединений.

В заключение можно отметить, что простота получения и широкие возможности химической модификации пиразолинкарбоновых кислот делают этот класс соединений весьма полезным в органическом синтезе. На их основе легко получаются функционально замещенные карбо- и гетероциклические системы.

Можно полагать, что дальнейшее изучение методов синтеза и реакционной способности пиразолинкарбоновых кислот позволит еще более расширить сферу их использования.

Литература 1. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Пылова Т.Н., Химические средства защиты растений, М.: Химия, 1985.

2. Общая органическая химия, под ред. Кочетковой Н.К., М.: Химия, 1985, т. 8, 3. Buchner E., Chem. Ber. 1888 21 2637.

4. Buchner E., Chem. Ber. 1890 23 701.

5. Buchner E., Papendieck A., Liebigs Ann. Chem. 1898 273 701.

6. Pechmann H., Burkard E., Chem. Ber. 1900 33 3590.

7. Buchner E., Chem. Ber. 1895 28 221.

8. Buchner E., Schroder H., Chem. Ber. 1902 35 782.

9. Auwers K., Ungemach G., Chem. Ber. 1933 66 1206.

10. Auwers K., Konig F., Chem. Ber. 1932 27 496.

11. Alphen J., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1943 62 210.

12. Huisgen R., Seidel M., Wallbillig G., Tetrahedron Lett. 1962 17 3.

13. Huisgen R., Eberhar P., Tetrahedron Lett. 1971 45 4343.

14. Huisgen R., Angew. Chem. 1963 75 (16) 742.

15. Auken B., Rinehart K., J. Chem. Soc. 1962 84 3736.

16. Джемилев У.М., Докичев В.А., Султанов С.З., Изв. АН СССР, Сер. хим. 17. Hassner A., Michelson M., J. Org. Chem. 1962 27 3974.

18. Eberhard P., Huisgen R., J. Am. Chem. Soc. 1972 94 (4) 1345.

19. Huisgen R., Stange H., Sturm H., Wagenhafer H., Angew. Chem. 1961 73 170.

20. Korobizina I.K., Rodina L.L., Methodikum Chimicum. 1974 6 105.

21. Young B., Lindenbaum S., J. Am. Chem. Soc. 1944 66 810.

22. Huisgen R., Angew. Chem. 1955 67 439.

23. Alphen J., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1963 62 210.

24. Pechman H., Burhard E., Chem. Ber. 1900 33 3590.

25. Kohler H., Steele L., J. Am. Chem. Soc. 1919 41 1093.

26. Bregovec J., Jakovcic T., Monatsh. Chem. 1972 103 (1) 188.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 27. Suzuki M., Gooch E., Stammer C., Tetrahedron Lett. 1983 24 (36) 3839.

28. Mapelli C., Elrod L., Tetrahedron 1989 45 (14) 4377.

29. Wakamija T., Oda Y., Fujita H., Tetrahedron Lett. 1986 27 (19) 2143.

30. Cativiela C., Diaz M., Melendez E., Tetrahedron 1986 42 (2) 583.

31. Hiyama T., Kai M., Tetrahedron Lett. 1982 23 (20) 2103.

32. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., ЖОХ 1998 68 (7) 1165.

33. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., ЖОрХ 1991 28 (1) 205.

34. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., ЖОХ 1999 69 (9) 1529.

35. McGreen D.E., McKinly J., Can. J. Chem. 1971 49 105.

36. Stammer C., Tetrahedron 1990 46 (7) 2231.

37. Elrod L., Holt E., Stammer C., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988 4 252.

38. Fernandez D., Frutos P., Marco L., Tetrahedron Lett. 1989 30 (23) 3101.

39. Yamonoi K., Ohfune Y., Tetrahedron Lett. 1988 29 (10) 1181.

40. Shimamoto K., Ohfune Y., Tetrahedron Lett. 1989 30 (29) 3803.

41. Dubois G.E., Crosby G.A., VcGarrayh G.V., J. Org. Chem. 1982 47 3270.

42. Pellicciari R., Natohini B., Marinozzi M., Tetrahedron Lett. 1990 31 (1) 139.

43. Shimamoto K., Ohfune Y., Tetrahedron Lett. 1989 30 (29) 3803.

44. Auwers K., Cauer E., Liebigs Ann. Chem. 1929 470 284.

45. Jones W., J. Am. Chem. Soc. 1955 77 6026.

46. Eberhard P., Huisgen R., Tetrahedron Lett. 1971 45 4337.

47. Bastiede I., Rousseav O., Pascot L., Tetrahedron 1974 30 3355.

48. Eberhard P., Huisgen R., J. Am. Chem. Soc. 1972 94 (4) 1345.

49. Дьяконов И.А., Алифатические диазосоединения, Ленинград: ЛГУ, 1978.

50. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., ЖОрХ 1998 34 (8) 1263.

51. Bertlo A., Hussel H., Liebigs Ann. Chem. 1927 457 278.

52. Singh S.P., Kumar D., Barta H., Naithani R., Can. J. Chem. 2000 78 (8) 1109.

53. Якимович С.И., Зерова И.В., Зеленин К.Н., в сб. Современные проблемы органической химии: Межвуз. сб. научн. тр. СПбУ, СПб, 1998, т. 12, с. 206.

54. Якимович С.И., Зерова И.В., ЖOрХ 1991 27 (5) 956.

55. Якимович С.И., Зерова И.В., Николаев В.Н., ЖOрХ 1986 22 (2) 286.

56. Якимович С.И., Николаев В.Н., ЖOрХ 1981 17 (2) 284.

57. Николаев В.Н., Якимович С.И., Зерова И.В., ХГС 1983 8 1044.

58. Bock H., Solouki B., Angew. Chem. Engl. 1981 20 427.

59. Kindermann, Kowski K., Muchall H., Rademacher P., Chem. Ber. 1993 126 2675.

60. Якимович С.И., Зерова И.В., Николаев В.Н., ЖOрХ 1983 19 (9) 1875.

61. Criegell R., Maschel A., Chem. Ber. 1959 92 2181.

62. Huisgen R., Angew. Chem. 1963 75 (13) 55.

63. Смирнов-Самков И.В., Успехи химии 1952 83 869.

64. Никирова Т.Ю., в сб. Современные проблемы органической химии: Межвуз.

сб. научн. тр. СПбУ, СПб, 1998, с. 98.

65. Новиков М.С., Хлебников А.Ф., Костиков Р.Р., Изв. РАН, Сер. хим. 1996 (6) 66. Перекалин В.В., Липина Э.С., Сопова А.С., Непредельные нитросоединения, Ленинград: Химия, 1982, c. 430.

67. Parham W.Е., Bleasdale I., J. Am. Chem. Soc. 1950 72 (9) 3843.

68. Parham W.Е., Brakton H.G., J. Org. Chem. 1961 26 (6) 1805.

69. Parham W.Е., Bleasdale I., J. Am. Chem. Soc. 1966 88 3662.

70. Яновская Л.А., Домбровский В.А., Хусид А.Х., Циклопропаны с функциональными группами, М.: Наука, 1987.

71. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Мандельштам Т.В., в сб. Современные проблемы органической химии: Межвуз. сб. научн. тр. СПбУ, СПб, 1996, 72. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Мандельштам Т.В., Циклопропановые аминокислоты, СПб: РГПУ им. А.И. Герцена, 1997, c. 3.

73. Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., ЖОХ 2002 72 (1) 93.

74. Buchner E., Chem. Ber. 1890 23 703.

75. Buchner E., Dessauer T., Chem. Ber. 1894 27 (1) 879.

76. Buchner E., Liebigs Ann. Chem. 1893 273 230.

77. Buchner E., Liebigs Ann. Chem. 1892 470 295.

78. Donald R., Norman, Magnus, Can. J. Chem. 1965 43 1407.

79. Auwers K., Konig F., Liebigs Ann. Chem. 1932 496 252.

80. McGreer D., Wu W., Can. J. Chem. 1967 45 461.

81. McGreer D., Mastes J., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1969 47 3975.

82. Martelli J., Carrie R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1977 11 1182.

83. Nagai W., Hirata Y., J. Org. Chem. 1978 43 (4) 626.

84. Hamelin I., Carrie R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1972 5 2054.

85. Piet J.C., Coilleu P., Benhaua N., Bull. Soc. Chim. Belg. 1995 104 (7) 449.

86. Donald R., Daniel, Can. J. Chem. 1965 43 1407.

87. Engel P., Chem. Rev. 1980 2 100.

88. Deleux J., Leroy G., Weiler J., Tetrahedron 1973 (29) 1135.

89. Mcreer D., Chiu N., Vinje M., Wany K., Can. J. Chem. 1965 43 1389.

90. Jones W.M., J. Am. Chem. Soc. 1960 82 3136.

91. Jones W.M., Sanderfer P., Baarda D., J. Org. Chem. 1967 32 (5) 1367.

92. Walbrosky H., Pitt C., J. Am. Chem. Soc. 1962 84 4831.

93. Overberger C., Anselme J., J. Am. Chem. Soc. 1964 86 658.

94. Hauptmann S., Hirschberg K., J. Prakt. Chem. 1967 36 (1) 73.

95. Jones W.M., J. Am. Chem. Soc. 1959 81 5153.

96. Tabushi J., Takagi K., Okano M., Oda R., Tetrahedron 1967 23 2621.

97. Moore R., Vishra R., Crawford R., Can. J. Chem. 1968 46 (21) 3305.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 Синтез конденсированных производных хинолизина аннелированием циклических оснований Шиффа:

Реакции [3+3]-циклоконденсации Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л.

Институт биоорганической химии Национальной Академии наук Беларуси 220141, Минск, ул. акад. В.Ф. Купревича, 5, корп. Введение В методах построения молекулярных скелетов конденсированных гетероциклов с ангулярным атомом азота важное место занимают реакции аннелирования циклических шиффовых оснований (азометинов 1а и таутомерных им енаминов 1b) [1–5]. В опубликованных ранее обзорах [1–3] обсуждались [2+4]-циклоконденсации циклических азометинов 1а c 1,4-диполярофилами 2 (схема 1). Другое направление представляют [3+3]-циклоконденсации енаминовых таутомеров 1b c 1,3-диэлектрофилами 3. Как видно из формализованной схемы 1, и в первом и во втором случаях надстройка пиридинового цикла к циклическому основанию Шиффа приводит к родственным структурам 4, 5 с ангулярным атомом азота.

В химическом отношении енамины обычно рассматривают как С-нуклеофилы, что объясняют делокализацией неподеленной пары электронов атома азота, за счет сопряжения с -электронами этиленового фрагмента [6–13]. Более современные представления, учитывающие наличие повышенной электронной плотности на атоме азота и -углеродном атоме енаминовой системы, позволяют рассматривать эти соединения как 1,3-динуклеофилы [14]. Как следствие, взаимодействие таких систем с диэлектрофилами может приводить к образованию азотсодержащих гетероциклов.

Согласно общим представлениям [15, 16], в качестве 1,3-диэлектрофильных субстратов 3 в реакциях аннелирования могут выступать -дикарбонильные соединения KН (R = H, Alk, Ar, Ac), их енолы ЕН или производные ЕХ (X = NRR, OAlk, SR, Hal),,-непредельные карбонильные соединения ЕX (X = H, Alk, Ar), полиены, содержащие электронодонорные и/или электроноакцепторные заместители EN, а также 1,3-бифункциональные алкилирующие агенты, такие как 1,3-диалогеналканы RX (X, X' = Hal).

Предметом настоящего обзора являются методы аннелирования циклических азометинов и енаминов 1,3-диэлектрофилами KН, EН, EХ, EN, RX, и др. Следует отметить, что использование оснований Шиффа в органическом синтезе является предметом множества обзорных работ [6–13, 17–32]. Тем не менее, ни в одном из указанных обзоров, общая проблема использования 1,3-динуклеофильных свойств шиффовых оснований в синтезе конденсированных гетероциклов не обсуждалась.

Принимая во внимание практическую ценность получаемых аннелированных пиридиновых и других азиновых систем [33, 34], подходы к синтезу которых рассмотрены в настоящем обзоре, анализ и теоретическое обобщение материала, накопившегося по этому вопросу к настоящему времени представляет особый интерес. Помимо синтетических подходов, представленных на схеме 1, можно также упомянуть об основанных на принципах домино мультикомпонентных процессах [35–37], где ключевыми стадиями при получении азагетероциклов являются реакции [3+3]-циклоконденсации. Однако, учитывая то, что эти процессы пока еще исследованы недостаточно, их обсуждение в настоящем обзоре представляется преждевременным.

Аннелирование циклических шиффовых оснований,-непредельными карбонильными соединениями и их аналогами [3+3]-Циклоконденсация с нитрилами,-непредельных карбоновых кислот Первое сообщение об аннелировании пиридинового цикла к производным изохинолина было опубликовано в 1961 г. [38]. В этой работе, посвященной синтезу эметина и родственных соединений, изучались реакции 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов 6 (R = СN; R1+R4 = H; R2, R3 = Н, OMe) с акрилонитрилом.

Изображенные на схеме 2 производные 6 являются енаминовыми таутомерами соответствующих иминопроизводных (3,4-дигидроизохинолинов). В описанном эксперименте [38], в результате взаимодействия енаминов 6 с акрилонитрилом на первой стадии образуются Михаэлевские аддукты 7 (R, R5 = СN; R2, R3 = H, ОМе), существующие также в термодинамически более предпочтительной енаминовой форме. Гетероциклизация енаминонитрилов 7 под действием кислоты (TsOH) или основания (EtONa) приводит к пиридо[2,1-a]изохинолинам (бензо[a]хинолизинам) 8 (R = CN, CO2Et; R2, R3 = OMe; X = NH, O) [38].

К сожалению, акрилонитрил и его аналоги являются не лучшими агентами для аннелирования циклических оснований Шиффа, поэтому исследования в этом направлении имеют скорее теоретический, нежели прикладной характер и, как следствие, представлены еще лишь несколькими частными примерами [39–41].

Так, описаны синтезы аддуктов 7 (R = H, CO2Et; R1, R4 = H; R2, R3 = OMe;

R5 = CN, CO2Et) и их превращение в трициклические производные 8 (R = H; R2, R3 = OMe; X = H2, O) [39, 40]. Интересное развитие этот подход получил при использовании в циклоконденсации c азометинами 6 (R = H, Cl; R1 = H; R2, R3 = H, OMe; R1+R2 = CH=CH–CH=CH) 1,1-дициано-2,2-трифторметилэтилена [41]. В этом случае трициклические производные 9 (R = H, Cl; R1 = H; R2, R3 = H, OMe; R1, R2 = CH=CH–CH=CH) были получены в одну стадию, без выделения аддуктов типа 7.

[3+3]-Циклоконденсация с амидами и эфирами,-непредельных карбоновых кислот Более доступными и привлекательными для практического применения, по сравнению с непредельными нитрилами, являются сложные эфиры и амиды,-непредельных карбоновых кислот. Известно, что при взаимодействии 1-алкизамещенных 3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H; R1 = H, Ph, СO2Et, CH2CH2CO2Me) с акриламидом 11 (R2 = H, Z = NH2) [42] и акриловыми эфирами 11 (R2 = H, Ме;

Z = OMe) [43] образуются производные пиридо[2,1-a]изохинолина 12 (R = H;

R1 = H, Ph, CO2Et, CH2CH2CO2Me).

В последующие годы в эту реакцию были введены: метиловый эфир 1,2,3,4тетрагидро-1-изохинолинилиденуксусной кислоты 6 (R = CO2Et; R1+R4 = H) [44], 1-метил-3,4-дигидроизохинолины 10 (R = H, OMe; R1 = H) [40, 45–52], -карболины 13 (R1 = H, OMe) [53], алкилиденмалоновый эфир 14 [46–49], диэтиловый эфир глутаконовой кислоты 15 [45, 49], метиловый и этиловый эфиры акриловой кислоты 11 (R2 = H; Z = OMe, OEt) [40, 44, 50, 51, 53]. В результате были получены соответствующие пиридо[2,1-a]изохинолины 16 [44–52] и гексагидропиридоa]--карболины 17 [53].

Следует отметить, что в одних случаях реакции с непредельными эфирами 11, 14, 15 осуществлялись как одностадийные, приводящие непосредственно к продуктам аннелирования 16, 17 [43, 45–49, 53]. В других примерах реакцию останавливали на стадии образования аддуктов Михаэля 18 (R = H, OMe; R2 = H, CH2CH2COOEt, COOEt; R3 = CH2CH2(OMe)2), которые затем циклизовали в процессе восстановления C=N связи NaBH4 в конечные продукты 16 [44, 50, 51].

Эти данные свидетельствуют, что рассмотренные реакции [3+3]-циклоконденсации являются последовательностями нескольких элементарных актов: (а) Михаэлевское присоединение, (б) таутомерное имин-енаминное превращение Михаэлевских аддуктов и (в) циклоконденсация в целевые продукты 16.

Обращает на себя внимание неожиданное различие в региохимии аннелирования 3,4-дигидроизохинолинов 10 и -карболинов 13. В случае первых аннелируется -пиридоновый цикл с образованием пиридоизохинолинов 16 [44–52], в то время как при аннелировании -карболинов 13 надстраивается -пиридоновый цикл с образованием производных 17 [53]. К сожалению такое различие в направлении однотипных реакций пока не получило теоретического объяснения.

Дальнейшее развитие этот метод нашел в аннелировании 3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H, OMe; R1 = H, Me) арилиденовыми производными малонового эфира 19 [54–57] и барбитуровой кислоты 20 (Ar = Ph, 4-MeO-C6H4, 4-Me2N-C6H4, 4 NO2-C6H4, 3,4-(OH)2-C6H3, 3,4-(OMe)2-C6H3) [57–59]. Это позволило получить 2-фенилзамещенные пиридо[2,1-a]изохинолины 21 (R = H, OMe; R1 = H, Me) [54–57] и производные пиримидо[5',4':5,6]пиридо[2,1-a]изохинолин-1,3-диона (R = H, OMe; R1 = H, Me; Ar = Ph, 4-MeO-C6H4, 4-Me2N-C6H4, 4 NO2-C6H4, 3,4-(OH)2-C4H3, 3,4-(OMe)2-C6H3) [57–59], представляющие интерес для физикохимических и биологических исследований.

[3+3]-Циклоконденсация с ангидридами,-непредельных карбоновых кислот Подобно непредельным эфирам 11, 14, 15 и амидам 11, 1,3-диэлектрофилами являются также ангидриды,-непредельных карбоновых кислот. Взаимодействие 3,4-дигидроизохинолина 10 (R = OMe; R1 = H) с ангидридом кротоновой кислоты приводит к образованию сложной реакционной смеси, из которой с выходом 17.5% был выделен продукт аннелирования 23 [60]. В отличие от реакций с эфирами, амидами или нитрилами (схемы 2–5), приводящих к наращиванию -пиридоновых циклов и получению соединений 8, 12, 16, в случае непредельных ангидридов образуются -пиридоновые циклы 23.

Вероятно, в последнем случае начальной стадией реакции является ацилирование имина 10 по электрофильному -углеродному атому непредельным ангидридом.

В тоже время при взаимодействии изохинолина 10 (R = OMe; R1 = H) с циклическим непредельным ангидридом 24, вместо предполагаемого продукта [3+3]-циклоконденсации типа 23 с 56% выходом образуется соединение 25 в результате протекания [2+4]-циклоконденсации [60]. Очевидно, что в этом случае Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 кардинально изменяется направление электрофильно-нуклеофильных взаимодействий субстрата и реагента.

[3+3]-Циклоконденсация с,-непредельными альдегидами и кетонами Исследование взаимодействия солей -алкилзамещенных азотсодержащих гетероциклов с,-непредельными карбонильными соединениями привело к обнаружению нового метода аннелирования пиридинового цикла [61, 62]. Так, реакции солей бензотиазолия 26 (R = Ph; R1 = H; Z = S; X = Br) бензоксазолия 26 (R = Ph;

R1 = H; Z = O; X = Br), бензимидазолия 26 (R = Ph, CO2Et; R1 = H, Cl; Z = NMe, NEt; X = ClO4) и индолия 26 (R = Ph; R1 = H; Z = CMe2; X = ClO4), в зависимости от кислотности метиленовой группы заместителя CH2R и условий синтеза, приводят либо к аддуктам Михаэля 27, либо непосредственно к продуктам аннелирования 28. В отдельных случаях наблюдалось также образование ароматизованных производных 29. Однако ониевые продукты аннелирования 29, как правило, получают дегидрированием над палладием на угле [61]. При использовании более сильных СН-кислот 26 (R = CN, CO2Alk, Ph) реакции изменяют направление, вместо N-аддуктов 27 приводя к С-аддуктам 30, которые уже в условиях реакций превращаются непосредственно в ароматические системы 31 [61]. Аналогичным образом протекают реакции также в случае перхлората индолия 26 (R = Ph; Z = CMe2; X = ClO4).

При аннелировании солей 2-бензилбензоксазолия 26 (R = Ph; R1 = H; Z = O;

X = Br) и имидазо[4,5-b]хиноксалиния 32 метилвинилкетоном выходы целевых продуктов 28 (R = Ph; R1 = H; Z = S; X = Br) и 33 не превышают 10%. Это объясняется пониженной СН-кислотностью 2-арилалкильной группы и обратимым характером реакции Михаэлевского присоединения [61]. Представленные примеры [3+3]-циклоконденсаций [61, 62], распространяющиеся на бензазолиевые и индолиевые системы, являются свидетельством общности химических и таутомерных свойств этих гетероциклов [63, 64].

Впоследствии в эту реакцию были введены соли 2,3,3-триметилиндолия (R1 = H, 5-Me, 7-Me, Hаl, OAlk; Z = CMe2; X = Cl, Br, ClO4 и др.) [62, 65–69], соль бензилаценафтотиазолия 34 [65] и различные,-непредельные карбонильные соединения, например бензилиденацетофенон 35 (R2 = R3 = Ph) [62], бензилиденинданоны 36 (R4 = Ph, C6H4-4-OMe; Z = CH2) [65], фурфурилиденинданон (R4 = CHC4H3O, Z = CH2) [65], бензилидениндандион 36 (R4 = Ph, Z = CO) [65] бензилидебензофуранон 36 (R4 = Ph, Z = O) [65], бензилиденацетоны 35 (R2 = H, Alk, OAlk, Hаl; R3 = Me) [66], дибензилиденацетоны 35 (R2 = Ph, C6H4-4-Cl, C6H4-4-Br, C6H4-4-OMe, C6H4-4-NMe2; R3 = CH=CHR) [67], коричные 35 (R2 = Ph, C6H4-4-NMe2; R3 = H) [68] и кротоновый альдегиды 35 (R2 = Me, R3 = H) [69]. Это позволило получить труднодоступные производные пиридоиндолия, бензпиридотиазолия, бензпиридооксазолия, и бензпиридоимидазолия 28–31, пиридоимидазохиноксалиния 33 [61], аценафтопиразолопиридиния 37 [65], инденопиридоиндолия 38 [65] и другие соединения, представляющие значительный практический интерес в качестве оптических отбеливателей и красителей для природных и синтетических волокон.

Интересный пример [3+3]-циклоконденсации недавно описан латышскими химиками [70], показавшими, что ендион 39a, генерируемый из хлорвинилкетона 39 при обработке цинком в присутствии ацетата серебра, конденсируется с енаминами 40 (R = H, Me; R1 = COMe, COOMe, COSMe, NO2), образуя соответствующие гидрированные аналоги изохинолина 41.

Описанный пример, не относящийся непосредственно к получению хинолизинов, демонстрирует возможности распространения этого метода на другие сферы гетероциклического синтеза.

[3+3]-Циклоконденсация с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты Производные ацетиленкарбоновой кислоты, из которых наиболее подробно изучен диметилацетилендикарбоксилат, подобно своим этиленовым аналогам 11, 14, 15, 19 принадлежат ряду 1,3-диэлектрофилов и также способны вступать в реакции циклоконденсации. Принимая во внимание линейное строение ацетиленовых соединений и, как следствие, их неспособность к одновременному взаимодействию с C- и N-нуклеофильными центрами енаминов и азометинов из-за стерических ограничений, очевидно, что такие реакции осуществляются как последовательность нескольких элементарных актов. Исследование реакций ацетилендикарбонового эфира с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами 10 (R = H, OMe, OCH2O; R1 = H) показало, что в зависимости от условий взаимодействия образуются продукты аннелирования 42 (R = H, OMe) или 43 [71].

Очевидно, что соединения 42 являются результатом 1,3-динуклеофилдиэлектрофильной [3+3]-циклоконденсации, в то время как продукт 43 – результатом мультикомпонентной [2+2+2]-циклоконденсации одного эквивалента азометина 10 (R = R1 = H) c двумя эквивалентами ацетилендикарбонового эфира.

Аннелирование циклических шиффовых оснований -ди-,,'-трикарбонильными соединениями и их енольными производными Среди 1,3-диэлектрофильных реагентов одну из наиболее обширных групп представляют 1,3-дикарбонильные соединения и некоторые их функциональные производные [72–74]. В эту группу входят 1,3-ди- или -трикетоны, 1,3-диальдегиды, 1,3-кетоальдегиды; -кетокислоты, их эфиры, амиды, нитрилы; аминовинилпроизводные кетонов и альдегидов, аминовинилэфиры и многие другие производные. 1,3-Диэлектрофильные свойства и склонность к кето-енольной таутомерии перечисленных соединений объединяет их с выше обсуждавшимися,-непредельными карбонильными соединениями и их азотистыми аналогами.

[3+3]-Циклоконденсация с малоновыми эфирами Единственный пока пример аннелирования 3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H, OMe; R1 = H, CN, CO2Et, Ph, C6H3-3,4-(OMe)2) малоновыми эфирами 44 (R2 = H, Et, i-Pr, CH2Ph, Ph) был описан немецкими химиками в 1969 г. [75]. В этой работе были получены бензо[a]хинолизиновые производные 45 (R = H, OMe; R1 = H, CN, CO2Et, Ph, C6H3-3,4-(OMe)2; R2 = H, Et, i-Pr, CH2Ph, Ph). Выходы производных 45 в изученных реакциях колеблются от 4 до 89%. Очевидно, что в реакциях с малоновыми эфирами 44 3,4-дигидроизохинолины 10 выступают в виде енаминовых таутомеров 1е. При этом циклоконденсация, вероятно, осуществляется как двухстадийная последовательность превращений с первоначальным образованием С- или N-ацилированного производного и дальнейшим замыканием -пиридонового цикла.

Принимая во внимание стерическую затрудненность и термическую лабильность малоновых эфиров 44, а также некоторые известные аналогии, например [76], можно предполагать, что эта реакция осуществляется через промежуточное образование производных кетена 46.

[3+3]-Циклоконденсация с -дикетонами Впервые [3+3]-циклоконденсации -дикетонов, приводящие к формированию пиридиновых циклов, были проведены с цианметилпиридином 47 [77], 2-метилбензимидазолами 26 (Х = NH, NMe; R3 = H, CN) [77, 78], бензоксазолом 26 (X = O, R3 = CN) [77] и бензтиазолом 26 (X = S, R3 = CN) [77]. В результате таких гетероциклизаций с дикетонами 48 (R, R2 = H, Me; R1 = Me, Ph, COOEt) образуются хинолизиниевые 49 (R = H, Me; R1 = H, Me, CO2Me; R2 = H) [77] и бензазолиевые соли 50 (R, R2 = H, Me; R1 = Me, Ph, COOEt; R3 = CN) [77, 78]. Очевидно, что в этих гетероциклизациях, существующие в виде "имин-енаминных" таутомеров азины 47, 26 выступают в качестве 1,3-динуклеофилов. Аналогично осуществлено аннелирование 3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H, Me; R1 = H) 2-гидроксиметиленциклоалканонами 51 (Z = H2; n = 1, 2) и 2-гидроксиметиленциклоалкандионами 51 (Z = O; n = 1, 2) [79].

В результате этих циклоконденсаций были получены бензо[a]циклоалкано[f]хинолизиниевые соли (ониевые производные 8-азастероидов) 52 (R = H, OMe;

Z = H2, O, X = Cl). Однако, в этом случае реакции осуществляются с трудом, выходы целевых продуктов невысоки, реакционные смеси загрязнены побочными продуктами осмоления, что снижает препаративную значимость этой реакции.

Следует также отметить, что при использовании в качестве 1,3-диэлектрофильных субстратов алканоильных аналогов гидроксиметиленпроизводных 51 (ацетильных, пропаноильных и др.) реакция изменяет направление, приводя к продуктам [2+4]-циклоконденсации 53 с С9-ангулярной алкильной группой (R = H, OMe;

R1 = Me, Et, i-Pr; R2 = H, Me, CO2Me и др.) [1–3].

[3+3]-Циклоконденсация с аминометиленкарбонильными соединениями Исследования реакций аминометиленпроизводных 55 с шиффовыми основаниями привели к обнаружению нового метода аннелирования пиридинового цикла к фрагменту исходного азометина [80–89] (схема 12). Единственными продуктами аннелирования в этих процессах являются производные 56. Исследования границ применимости, механизма и условий осуществления реакции показали, что в нее также вступают аминометиленпроизводные с остатком первичного амина [79, 83, 86, 87]. Однако, в последнем случае, реакция характеризуется низким препаративным выходом [79]. Оптимальной средой для осуществления этой реакции является уксусная кислота или спирт с добавкой минеральной кислоты [80–89].

Выходы целевых продуктов аннелирования 56 достигают 85–98%, что свидетельствует о препаративности этого метода.

К настоящему времени в эту реакцию введены диметиламинометиленпроизводные циклических кетонов 58 (Y = Н2; Z = связь, CH2) и 59 (Y = О;

Z = связь, CH2, CMe2) [80, 82–86, 88], диметиламинометиленмалоновый эфир (R2 = Me) [80, 81, 87, 89], 3,4-дигидроизохинолины 10 (R = H, OMe; R1 = H, Me) [80, 81, 83–89] и пирролопиримидин 61 [82, 83, 86], на основе которых получены дибензохинолизиниевые производные (8-азастероиды) 62 (R = H, OMe; R1 = H, Me; Y = H2, O; Z = связь, CH2, CMe2; X = OH, OAc, Cl, SO4 и др.) [80, 83–86, 88], производные пиридоизохинолина 63 (R = H, OMe; R1 = H, Me) [80, 81, 87, 89] и производные пирроло[2',1':3,4]пиразино[1,2-a]хинолиния (4-нор-5,8-диазастероиды) 64 (Y = H2, O; Z = связь, CH2, CMe2; X = Cl, OAc) [82, 83, 86].

Эти результаты, свидетельствующие о значительном синтетическом потенциале этой реакции, позволяют констатировать ее общий характер и открывают простые и эффективные подходы к синтезу других конденсированных гетероциклов с ангулярным атомом азота.

[3+3]-Циклоконденсация с 3,3-ди(метилсульфенил)метилакрилатом К реакциям аннелирования шиффовых оснований енольными производными -дикарбонильных соединений также можно отнести [3+3]-циклоконденсацию 3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H, OMe; R1 = CN, CO2Et) с 2,2-диметилтиоакрилатом 65 [90].

Конденсации субстратов 10 и 65 осуществляются либо термолизом их эквимолярной смеси при 120–140°С, либо нагреванием в ДМФА в присутствии К2СО3 при 100°С. Образующиеся в результате конденсации пиридоизохинолины 66 (R = H, OMe; R1 = H, CN) содержат реакционноспособную 2-метилтиогруппу, что позволяет использовать их в синтезе 2-замещенных производных пиридоa]изохинолина 67–69 [90]. Соединения 67 (R = H, OMe; R1 = H, CN) могут быть получены через производные 66, либо в одну стадию при взаимодействии двух эквивалентов азометина 10 и одного эквивалента кетентиоацеталя 65.

Производные 68 (R = H, OMe), 69 и 70 получают взаимодействием метиленактивных соединений (малоновые эфиры, этиловый эфир 2-пиридинуксусной кислоты или этиловый эфир 2-хинолинуксусной кислоты) с пиридоизохинолином 66 в присутствии оснований (карбонат калия, гидрид натрия) [90].

[3+3]-Циклоконденсация с -кетоэфирами Недавно описана реакция аннелирования циклических шиффовых оснований -кетоэфирами 71, позволяющая в одну стадию наращивать -пиридоновый или хинолоновый фрагменты [91]. Важно отметить, что образующиеся пиридо[2,1-a]изохинолины 72 являются единственными продуктами циклоконденсации, тогда как теоретически вероятные -пиридоновые производные 73 не были обнаружены.

Учитывая доступность как азометиновых, так и -кетоэфирных субстратов, эта реакция открывает весьма широкие перспективы синтеза конденсированных азинов с ангулярным атомом азота.

Этим методом были получены пиридо[2,1-a]изохинолины 72 (R = H, OMe;

R1 = H, Me; R2 = H, Me, i-Bu, CH2Ph; R3 = Me, CH2CO2Me) и изохино[2,1-а]хинолоны (дибензо[a,f]хинолизины, 8-азастероиды) 72 (R = H, OMe; R1 = H, Me;

R2+R3 = (CH2)3). Теоретически эта реакция может осуществляться либо с одновременным образованием С–С- и C–N-связей формируемого пиридинового цикла, либо как последовательность образования С–С- и С–N-связей, представленная переходными состояниями и интермедиатами 74, 75 и 76, 77, соответственно. Из двух возможных механизмов, приведенных на схеме 14, более вероятным представляется первый, реализующийся при образовании интермедиата 75. В пользу такого предположения, в частности, свидетельствует отсутствие в реакционных смесях трициклических интермедиатов 77 или их теоретически вероятных Е-изомеров, которые должны были бы образовываться при осуществлении реакции по второму механизму.

[3+3]-Циклоконденсация с дикетеном Дикетен 78 является -лактоном енола ацетоуксусной кислоты и поэтому может рассматриваться совместно с -кетоэфирами. Также следует учитывать и то обстоятельство, что в условиях реакции дикетен может превращаться в ацетоуксусную кислоту или ее эфиры, в такой форме вступая в дальнейшие процессы.

Известно, что дикетен 78 образует азотсодержащие гетероциклы при взаимодействии с обладающими активными метиленовыми и метильными группами анилами кетонов [92]. Используя этот реагент, удалось осуществить аннелироСерия монографий InterBioScreen вание 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов 10 (R = H; R1 = H, Me) -пиридоновым циклом и получить трициклические производные 81 [93].

Предполагается, что реакция протекает как последовательность электрофильно-нуклеофильных взаимодействий через переходные состояния и интермедиаты 79, 80 (схема 15), приводя к пиридо[2,1-a]изохинолинам 81 (R1 = H, Me) [93].

[3+3]-Циклоконденсации циклических шиффовых оснований с другими 1,3-диэлектрофилами Реакции с 1,3-дигалогеналканами Аннелирование циклических оснований Шиффа 1,3-дигалогеналканами представлено пока лишь одним примером, в котором взаимодействие 3-метилb-тетрагидробензо[6,7]циклогепта[d,e]изохинолина 82 с 1,3-дигалогенидом 83 (R = тетрагидропиранил) использовано в синтезе производных 84 [94, 95] (схема 16). Соединения 84, являющиеся модифицированными в цикле Е аналогами нейролептического препарата бутакламола, получали с целью исследований структура-функция в ряду психотропных бензоциклогептапиридоизохинолинов и картирования первичных связывающих положений допаминового рецептора ЦНС [95].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 Следует отметить, что для осуществления этой реакции необходимо генерирование аниона азометина, так как нуклеофильности исходного субстрата недостаточно для протекания первой стадии алкилирования. Завершающая процесс стадия внутримолекулярного нуклеофильного замещения (циклизация) осуществляется значительно легче, без дополнительных внешних воздействий.

[3+3]-Циклоконденсация с солями пирилия и их бензоаналогами Недавно опубликован интересный метод синтеза трициклического производного 86 на основе [3+3]-циклоконденсации 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (R = OMe) c перхлоратом 2,4,6-трифенилпирилия 85 [96, 97].

Предполагается, что реакция осуществляется через ряд изомеризующихся С1-полиеновых производных изохинолина и завершается циклизацией в бензохинолизиниевую соль 86 с отщеплением молекулы ацетофенона. При использовании солей бензопирилия 87 образуются не продукты аннелирования, а С1-производные изохинолина, например 88 [96]. Эта реакция представляет интересный пример использования латентной 1,3-диэлектрофильности пирилиевых солей в синтезе конденсированных азинов.

[3+3]-Циклоконденсация с триафульвенами При взаимодействии циклических кетиминов 10 (R = H; R1 = H, Me, Ph), (R = Me, Et) и 61 с триафульвенами 90 [X = C(CN)2], 91 (X = остаток димедона), (Х = остаток кислоты Мельдрума), 93 (Х = остаток индандиона) образуются соответствующие конденсированные гетероциклические системы 94–99 с ангулярным атомом азота [99].

В этом случае получение производных 94–99 является результатом 1,3динуклеофил–1,3-диэлектрофильных [3+3]-циклоконденсаций, в которых в качестве 1,3-диэлектрофила выступает интермедиат, образующийся в результате раскрытия циклопропенового кольца.

Заключение На основе рассмотренных данных можно заключить, что использование циклических оснований Шиффа в реакциях [3+3]-циклоконденсации с 1,3-диэлектрофилами для получения аннелированных производных хинолизина и родственных систем, несмотря на 40-летнюю историю развития этого синтетического направления, имеет крайне разрозненный характер и все еще находится на этапе становления. Большинство исследований описывают лишь частные примеры таких реакций. Многие потенциальные 1,3-диэлектрофилы, например дибензоилметан, его карбо- и гетероциклические аналоги, -галогенкарбонильные и алкоксивинилкарбонильные соединения, основания Маниха и целый ряд аналогичных реагентов в этих процессах пока еще не изучались. В то же время, приведенные материалы свидетельствуют о значительном синтетическом потенциале этого направления, открывающего простые одностадийные подходы к различным классам конденсированных азотистых гетероциклов.

Литература 1. Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., в сб. Енамины в органическом синтезе, под ред. Шкляева Ю.В., Екатеринбург: УрО РАН, 2001, с. 47.

3. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., Веренич А.И. и др., в сб. Енамины в органическом синтезе, под ред. Шкляева Ю.В., Екатеринбург: УрО РАН, 4. Лахвич Ф.А., Лис Л.Г., Ахрем А.А., Успехи химии 1984 53 (6) 1014.

5. Ахрем А.А., Титов Ю.А., Полный синтез стероидов, М.: Наука, 1967, с. 320.

6. Blana K., Cervinka O., in Advances in Heterocyclic Chemistry, Katritzky A.R., Boulton A.J., Eds., New York: Academic Press, 1966, vol. 6, p. 147.

7. Enamines: Synthesis, Structure and Reactions, Cook A.G., Ed., New York: Marcel Dekker, 1969.

8. The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, Patai S., Ed., London:

Interscience Publishers, 1970, p. 794.

9. Hunig S., Hoch H., Fortschr. Chem. Forsch. 1970 14 (3) 253.

10. Hickmott P.W., Chem. Ind. (London) 1974 18 731.

11. Hickmott P.W., Tetrahedron 1982 38 (14) 1975.

12. Hickmott P.W., Tetrahedron 1982 38 (23) 3363.

13. Hickmott P.W., Tetrahedron 1984 40 (16) 2989.

14. Фешин В.П., Коньшин М.Ю., ЖОХ 1994 64 (1) 125.

15. Ингольд K., Теоретические основы органической химии, пер. с англ.

под ред. Белецкой И.П., М.: Мир, 1973, с. 1055.

16. Беккер Г., Введение в электронную теорию органических реакций, пер. с нем.

Потапова В.М., М.: Мир, 1977, с. 658.

17. Layer R.W., Chem. Rew. 1963 63 (5) 489.

18. Surpateanu G., Cateau J.P., Karafiloglon P., Lablache-Combier A., Tetrahedron 19. Bergbreiter D.E., Newcomb M., Asymmetric Synth. 1983 2 243.

20. Boger D.L., Tetrahedron 1983 39 (18) 2869.

21. Граник В.Г., Успехи химии 1984 53 (4) 651.

22. Govindachari T.R., Chinnasamy P., Rajeswari S., et al., Heterocycles 23. Минбаев Б.У., Шиффовы основания, Алма-Ата: Наука, 1989, с. 140.

24. Кузнецов В.В., Простаков Н.С., ХГС 1990 (1) 5.

25. Gaetano Z., Trends Heterocycl. Chem. 1991 2 85.

26. Grigg R., Sridharan V., Adv. Cycloaddit. 1993 3 161.

27. Georg G.I., Ravikumar V.T., in Organic Chemisrty of -Lactams, Georg G.I., Ed., New York: VCH, 1993, p. 295.

28. Маслова М.М., Марченко Н.Б., Глушков Р.Г., Хим.-фарм. журн. 29. Кузнецов В.В., Простаков Н.С., ХГС 1994 (1) 3.

30. Borrilleri R.M., Weinreb S.M., Synthesis 1995 (4) 347.

31. Kobayashi S., Ishitani H., Chem. Rev. 1999 99 (5) 1069.

32. Михайловский А.Г., ХГС 2000 (5) 579.

33. Pyridine and its Derivatives, Klingsberg E., Ed., New York: Intersсience publishers, Inc., 1960, pt. 1, p. 613.

34. Общая органическая химия, под ред. Бартона Д., Оллиса У.Д., т. 8;

Азотсодержащие гетероциклы, под ред. Сэммса П.Г., М.: Химия, 1985, с. 752.

35. Tietre L.F., Chem. Rev. 1996 96 (1) 115.

36. Parsons Ph.J., Penkett C.S., Shell A.J., Chem. Rev. 1996 96 (1) 195.

37. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Изв. АН, Сер. хим. 1996 (9) 2353.

38. Openshaw H.T., Whittaker N., J. Chem. Soc. 1961 (11) 4939.

39. Kbor J., Sohr P., Szegedi Tanrkpz Fisk. Tud. Kzl. 1972 125.

40. Kobor J., Sohar P., Fulop F., Tetrahedron 1994 50 (16) 4873.

41. Тютин В.Ю., Чкаников Н.Д., Шкляев В.С. и др., Изв АН, Сер. хим. 42. Агбалян С.Г., Ханамирян Ж.А., Ншанян А.О., Арм. хим. журн. 1968 21 (5) 43. Агбалян С.Г., Нерсесян Л.А., Ханамирян Ж.А., Арм. хим. журн. 1967 20 (1) 44. Askan V., Deeks R.H.L., Brit. Patent 1 267 170; Chem. Abstr. 1972 77 P53742.

45. Kametani T., Terasawa H., Ihara M., Fukumoto K., Heterocycles 1977 6 (1) 37.

46. Kametani T., Jpn. Kokai. Tokkyo Koho 79 32 499; Chem. Abstr. 1979 91 157617h.

47. Kametani T., Jpn. Kokai. Tokkyo Koho 79 103 897; Chem. Abstr. 48. Kametani T., Suzuki Y., Ihara M., Can. J. Chem. 1979 57 (13) 1679.

49. Kametani T., Suzuki Y., Terasawa H., Ihara M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 50. Bhattacharjya A., Bhattachrjya P., Pakrashi S., Heterocycles 1983 20 (12) 2397.

51. Kobor J., Lzr J., Flp F., Bernth G., J. Heterocycl. Chem. 1994 31 (4) 825.

52. Kobor J., Flp F., Bernath G., Heterocycles 1986 24 (11) 2227.

53. Blashk G., Honty K., Novk L., Szntay Cs., Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 54. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., ХГС 1996 (2) 235.

55. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., ЖОрХ 1997 33 (4) 639.

56. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 425.

57. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 208.

58. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., ДАН 1996 350 (6) 781.

59. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., ХГС 1996 (4) 561.

60. Kametani T., Terasawa H., Ihara M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1976 23 2547.

61. Chapman D.D., Elwood J.K., Heseltine D.W., et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun.

1974 16 647.

62. Chapman D.D., Res. Discl. 1974 128 35.

63. Загуляева О.А., Олейник И.В., ХГС 1995 (6) 816.

64. Катрицкий А.Р., Успехи химии 1972 41 (4) 700.

65. Chapman D.D., Elwood J.K., Heseltine D.W., et al., J. Org. Chem. 1977 42 (14) 66. Moeda Shigeo, Kurhashi Takeo, Yamaga Hiroyoshi, Jpn. Kokai.

Tokkyo Koho 79 08,626; Chem. Abstr. 1979 90 205783p.

67. Liu Zhijie, Gong Yong, Chen Shuanhu, Cao Jujiu, Youji Huaxue 1987 (2) 137;

Chem. Abstr. 1987 107 236432w.

68. Шачкус А.А., Дегутис Ю.А., ХГС 1987 (4) 481.

69. Шачкус А.А., Дегутис Ю.А., ХГС 1990 (8) 1055.

70. Озолс Я., Виганте Б., Баумане Л. и др., ХГС 1998 (10) 1372.

71. Nair M.D., Indian J. Chem. 1968 6 (11) 630.

72. Строение и таутомерные правращения -дикарбонильных соединений, под ред. Гудриниеце Э.Ю., Рига: Зинатне, 1977, с. 448.

73. Rubinov D.B., Rubinova I.L., Akhrem A.A., Chem. Rev. 1999 99 (4) 1047.

74. Acetoacetates (Survey of Chemical Reactions, Specifications and Applications), Basel: LONZA, 1987, p. 77.

75. Kappe Th., Linnace Y., Monatsh. Chem. 1969 100 (5) 1726.

76. Востров Е.С., Масливец А.Н., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 72.

77. Чуйгук В.А., Воловенко Ю.М., ХГС 1975 (4) 530.

78. Попов И.И., ХГС 1989 (12) 1695.

79. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., Журн. прикл. хим. 80. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., Ахрем А.А., Изв. АН, Сер. хим. (7) 1358.

81. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., Ахрем А.А., Хим. прир. соед. 1997 (3) 432.

82. Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., Пересада В.П. и др., ХГС 1997 (7) 972.

83. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Пересада В.П. и др., ДАН 1997 356 (6) 769.

84. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., ЖОрХ 1998 34 (4) 635.

85. Михальчук А.Л., Гулякевич О.В., Ахрем А.А., ЖОрХ 1997 67 (7) 1223.

86. Міхальчук А.Л., Гулякевіч В.У., Ахрэм А.А., Заяўка на Патэнт Рэспублікі Беларусь 409/97 Афіцыйны бюллетень Рэспублікі Беларусь (вынаходніцтвы, карыстныя мадэлі, прамысловыя узоры) 1999 1 (20) 35.

87. Міхальчук А.Л., Гулякевіч В.У., Ахрэм А.А., Заяўка на Патэнт Рэспублікі Беларусь 410/97 Афіцыйны бюллетень Рэспублікі Беларусь (вынаходніцтвы, карыстныя мадэлі, прамысловыя узоры) 1999 1 (20) 35.

88. Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 370.

89. Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 371.

90. Kobayashi G., Vatsuda Y., Natsuki R., Sone M., Chem. Pharm. Bull. 1972 20 (4) 91. Ахрем А.А., Гуляквич О.В., Михальчук А.Л., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, 92. Kato T., Yamanaka H., Yamamoto Y., Sakamoto T., Yakugaku Zasshi 1970 90 613.

93. Sakamoto M., Akimoto T., Fukutomi K., Ishii K., Chem. Pharm. Bull. (3) 1170.

94. Phillipp A., Humber L.G., Bruderlein F.T., Gotz M.K., US Patent 3 896 130; Chem.

Abstr. 1976 84 30922d.

95. Humbert L.G., Bruderlein F.T., Phillipp A.H., et al., J. Med. Chem. 1979 22 (7) 96. Тосунян Д.Э., Верин С.В., Кузнецов Е.В., ХГС 1994 (9) 1176.

97. Pyschev A.J., Krasnikov V.V., Zibert A.E., et al., Mendeleev Commun. 1996 (3) 99.

98. Eicher Th., Krause D., Synthesis 1986 (11) 899.

99. Eicher Th., Freihoff W., Synthesis 1986 (11) 908.

3-Бензазепины Глушков В.А.

Институт технической химии УрО РАН 614990, Пермь, ул. Ленина, Введение 3-Бензазепины (бенз[3]азепины, или бенз[d]азепины) – широко распространены в природе, как и изохинолины, гомологами которых они являются. 3-Бензазепины обычно встречаются в виде замещенных скелетных структур 1–3, тогда как формы 4, 5 редко встречаются в природе и мало используются в химической практике.

Есть подробный обзор по химии азепинов [1], но в нем уделяется мало внимания бензо-аннелированным системам. Обзор Орито [2], относящийся прямо к 3-бензазепинам, к настоящему времени уже устарел. Благодаря своеобразной химической структуре, 3-бензазепины представляют собой привлекательные синтетические мишени. Предметом данного обзора будут методы синтеза 3-бензазепинов и некоторые их химические свойства.

Распространение в природе и биологическая активность Ядро 3-бензазепина входит в структуру молекул таких алкалоидов (схема 1), как изоиндоло[1,2-b][3]бензазепиновые алкалоиды чиленин 6 [3–5] и ленноксамин [6, 7], реадиновые алкалоиды порфороксин 8 [8], альпинин 9 [9], цефалотаксин [10] и его производные: цефалозамины 11 [11] и харрингтонины 12 [12]. Имеются обзоры по химии двух последних алкалоидов растений рода Cephalotaxus [13, 14] (см. также работу [15] и цитируемую там литературу). Сам цефалотаксин биологически малоактивен, однако, среди его производных – цефалозаминов 11 и харрингтонинов 12 – найдены вещества, обладающие антилейкемическим действием (схема 1) [16].

Класс 3-бензазепинов представляет большой интерес для фармакологов, поскольку многие соединения данного ряда проявляют сродство к - и -адренорецепторам [17] (схема 2, соединения 13, 14) и к рецепторам дофамина [18–20] (соединения 15, 16). Интересно отметить тот факт, что соединение 16 может проявлять сродство как к D1, так и к D2 рецепторам дофамина в зависимости от типа сочленения колец B и C (цис- или транс-) [21].

11 цефалозамин А: R1 = OH, R2 = H, n = 1; цефалозамин B: R1 = R2 = H, n = 1;

цефалозамин C: R1 = R2 = OH, n = 12 харрингтонин: R1 = OH, R2 = H, n = 0; гомохаррингтонин: R1 = R2 = H, n = 1;

деоксихаррингтонин: R1 = R2 = H, n = 0; изохаррингтонин: R1 = H, R2 = OH, n = 15: X = Z = H, Y = Me (соединение SKF 75670) [23]; X = Y = Z = H (SKF 38393) [24]; X = Cl, Y = Z = H (SKF 81297) [24]; X = Z = H, Y = All (SKF 77434) [24];

X = Cl, Y = All, Z = H (SKF 82958) [24]; X = Cl, Y = Z = Me (SKF 83959) [25] Некоторые другие агонисты и антагонисты D1 и D2 рецепторов дофамина изучались в работах [26–28]. Биоактивная конформация R-(+)-8-хлор-2,3,4,5тетрагидро-3-метил-5-фенил-1H-3-бензазепин-7-ола 16 обсуждается в статье [29].

Фторзамещенные 3-бензазепины описаны в работе [30].

Синтетические подходы к 3-бензазепинам 1. Формирование C5–C5a связи Сначала рассмотрим циклизацию замещенных аминоацеталей или аминоспиртов (по типу реакции Померанца–Фрича [31]), проходящую в присутствии кислот. Так, например, циклизация амида 17 приводит к 3-бензазепину 18 (схема 3) [32].

Этот тип реакции был использован при циклизации аминоацеталя 19 (схема 4) в алкалоид (±)-O-метилклавизепин 20 [33], а также в синтезе ленноксамина 7 [34]:

Подобным же образом из аминоацеталя 21 (схема 5) образуется 6,7-дигидрокси-2,3,4,8,9,13b-гексагидро-1H-бензо[6,7]циклогепта[1,2,3-ef][3]бензазепин 22 [35]:

Подходящим катализатором для подобных циклизаций оказалась метансульфокислота. Так, из замещенного 2-амино-1-тетралола 23 были получены конИзбранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 формационно-затрудненные аналоги селективных лигандов дофаминовых рецепторов типа D1 – соединения 24a и 24b (схема 6) [20].

Структура соединений 24a, b была подтверждена методом РСА. Их можно различить по константам спин-спинового взаимодействия в ЯМР 1H спектрах:

J6a,13b = 7.5 Гц для 24a (цис-изомер), J6a,13b = 3.5 Гц для 24b (транс-изомер).

Путь к другим агонистам и антагонистам дофаминовых рецепторов (см. выше) показан на схеме 7 [36].

Некоторые другие примеры подобных реакций описаны в [26–28]. Окислительная циклизация сульфидов 3,4-(MeO)2C6H3CH2CH2N(Me)C(O)CH2SR под действием бис-трифторацетата фенилиодония привела к 3-мeтил-1-алкилтио-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-онам [37]. Сообщалось также о получении 3-бензазепинов по реакции Бишлера–Напиральского [38]. Действие метансульфокислоты на замещенные индены приводит к спиро-3-бензазепинам (схема 8) [39].

Содержащие при C4 карбоксильную группу 3-бензазепины типа 26 и являются конформационно-ограниченными аналогами аминокислот Phe, Tyr, Trp и His [40]. Несколько групп исследователей изучали применение к синтезу подобных соединений внутримолекулярной реакции Хека (образование C5–C5a связи). Гибсон показала, что внутримолекулярная реакция Хека дает продукт 26 с выходом 55%, [41], в то время как радикальная циклизация приводит к соединению 27 с выходом 73% [42] (схема 9). Реакция Хека может быть применена и к синтезу высших гомологов: 1,2,3,4,5,6-тетрагидро-3-бензазоцин-2-карбоновой кислоте (Hic, n = 2 на схеме 9) и к 2,3,4,5,6-гексагидро-3-бензазонин-2-карбоновой кислоте (Nic, n = 3) [41, 43].

Титце [44] нашел, что в случае триметилсилилзамещенных амидов соотношение силилированного и десилилированного продуктов 28/29 (схема 10) зависит от типа катализатора: катализатор А (5 мол. % Pd(OAc)2/10 мол. % PPh3/3 экв. Ag2O) дает отношение 28/29 = 10/90; катализатор Б (2.5 мол. % [Pd2(dpu)3/10 мол. % PPh3/3 экв. Ag2O) – 28/29 = 95/5.

В ранних работах по циклизации подобных систем авторы использовали фотохимический подход [45], но реакция Хека все-таки предпочтительнее. В группе Титце был разработан также высокоэффективный энантиоселективный метод синтеза цефалотаксина, ключевая стадия которого состоит в Pd-катализируемом замыкании кольца в бромиде 30 [15]. Хиральное соединение 30 (схема 11) было получено в две стадии: путем восстановления замещенного циклопентенона по Кори хиральным оксазаборолидином, а затем энантиоселективной циклизацией Pd-аллильного комплекса по Тросту.

Подобным же образом был синтезирован гомоцефалотаксин [46].

7-Эндо-триг-радикальная циклизация приводит к получению индено[1,2-b]-3бензазепинов 31 [47] и изоиндоло[1,2-b]-3-бензазепинов [48, 49]. Этот путь был апробирован и для синтеза ленноксамина 7 (схема 12) [50]:

Другой подход к ленноксамину 7 и к чиленину 6 (схема 13) основан на перегруппировке Пуммерера [51–54]:

R = 2-(3,4-метилендиоксифенил)-этил i - TFAA, CH2Cl2, 0°, затем комн. температура, 80% Фотохимическое алкилирование хлорацетамидов 32 (схема 14) служит удобным путем в случае 3-бензазепинонов-2 типа 33 [35, 55, 56]:

Реакция амидов 34 с оксалилхлоридом (60°C, SnCl4 или TiCl4) дает гомопротоберберины 35 с умеренными выходами [57]. Введение в кольцо А метокси-групп благоприятствует циклизации (схема 15):

2. Формирование C1–C2 связи В ранних работах стратегия раскрытия кольца N-бензилизохинолиниевых солей с последующей циклизацией в бензазепины была успешно применена к синтезу реадиновых алкалоидов [58], и с тех пор не потеряла значения. Химики из Таиланда [59] модифицировали синтез изоиндоло[2,3-b]-3-бензазепиновых алкалоидов по Данишефскому [60], применив этиловый эфир 6-хлорметил-2,3-диметоксибензойной кислоты вместо хлорангидрида этилового эфира 3,4-диметоксифталевой кислоты (схема 16). Соль иминия 36 без выделения обрабатывали KOH или NaOH и получали дегидроленноксамин 37 с выходами соответственно 73 и 58%. Реакция проходит через интермедиаты 38 и 39 типа котарнина (схема 16).

Падва синтезировал 3-бенздиазепины путем [1,2]-перегруппировки Стивенса аммонийного илида 40 (схема 17) [61, 62]. Фактически это пример расширения изохинолинового цикла до бенздиазепинового (другие примеры изменения цикла C6–C7 см. ниже).

3. Формирование C2–N3 связи В раннем обзоре Орито по синтезу 3-бензазепинов [2] есть несколько примеров такого рода. Образование связи C2–N3 (схема 18) может происходить, например, в результате дегидратации [63, 64].

Циклизация амида 41 (схема 19) была использована в синтезе ленноксамина 7 [2]:

Неожиданная трансаннулярная циклизация 10-членного лактама под действием фторид-иона приводит к изоиндоло[1,2-b][3]бензазепину 42 [65, 66]. Восстановление 11- и 12-членных гомологов ведет также к [6,7]-трансаннулярной циклизации, давая в итоге два изомерных гомопротоберберина 43 и 44, в зависимости от конфигурации (Z или E) исходного соединения (схема 20) [67]:

Внутримолекулярное присоединение в макроциклических аминоенонах 45, было положено Мариано в основу стратегии синтеза цефалотаксина (схема 21).

Следует отметить, что в случае X = H2 было обнаружено быстрое равновесие между еноном 45 и его циклической формой 47 [68], что делало невозможным выделение продукта 47. Другое целевое соединение 48, напротив, было выделено с выходом 50% (схема 21).

Описано замыкание кольца 3-бензазепина при восстановлении замещенного изохинолина (реакция, хорошо известная в химии 3,4-дигидроизохинолинов, (схема 22) [69].

4. Образование связей C2–N3 и N3–C Одновременное замыкание двух связей бензазепинового кольца, возможное в силу симметрии молекулы, представляет синтетический интерес и поэтому реализовалось многими авторами [70–72] (схема 23):

В одном из подходов в качестве источника азота были использованы фосфазены (схема 24) [73]. Выходы 2-хлор-3-алкил-бенз[3]азепинов 49 составляют 25% (R = Ph), 30% (R = PhCH2) и 42% (R = CH2COOEt).

5. Реакции расширения цикла C6–C Реакции расширения цикла представляют особый интерес ввиду того, что, разработанные для 3-бензазепинов, они могут быть применены для синтеза бензазоцинов [74], бензазонинов и т.д. В данном разделе можно снова привести некоторые из превращений, описанных выше, например, перегруппировки Пемеррера ([53], схема 13) и Стивенса ([61, 62], схема 17). Спироизохинолин 50 был использован как предшественник в синтезе алкалоида альпинигенина 51 (схема 25) [75], относящегося к реадиновым алкалоидам (к этому же семейству относятся алкалоиды порфироксин 8 [8] и альпинин 9 [9]; имеется обзор по синтезу алкалоидов данного класса [76]).

Недавно сообщалось об использовании в реакции расширения цикла ацилиминиевых солей (схема 26) [77].

Расширение цикла в ряду солей неооксиберберина 52 (схема 27) может быть легко осуществлено как в условиях восстановления [71], так и в условиях кислотного гидролиза [78, 79]. Авторы предполагают прохождение реакции через интермедиат 53.

Карбен, образующийся из 54, атакует катион 2-метил-3,4-дигидроизохинолина, образуя 3-бензазепин 55 с выходом 53% после перегруппировки и расширения цикла в интермедиате 56 (схема 28) [80]:

Расширение цикла 1,1-дихлор-1,3,4,8b-тетрагидроазирино[2,1-a]изохинолина с расщеплением связи C–N (схема 29) приводит к 1-хлор-1,4,4-триметил-2,3,4,5H-3-бензазепинону-2 (57) [81, 82]:

Опубликованное недавно сообщение об образовании в числе прочих веществ 3-бензазепинов при перегруппировке илидов 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния [83] имеет меньшую препаративную ценность.

В некоторых случаях реакции расширения цикла приводят к гетероаннелированным 3-бензазепинам, например, недавно Шкляевым описан оригинальный способ синтеза пиразоло[3,4-а][3]бензазепинов 58 [84]. Среди подобных гетероциклических систем, имидазо[2,1-b][3]бензазепины 59 обладают высокой антиаллергической активностью (схема 30) [85].

В заключение отметим имеющий скорее теоретическое, чем практическое значение способ формирования бензольного кольца 3-бензазепина 62 (схема 31) по реакции Дильса–Альдера: метиловый эфир -пирон-5-карбоновой кислоты медленно (5 дней в кипящем толуоле) присоединяется к 1H-азепину с образованием аддуктов 60 (выход 25%) и 61 (выход 20%). Последующее нагревание (7 дней в кипящем толуоле) приводит к экструзии CO2 из аддукта 60 с образованием 3-бензазепина 62 [86].

Химические свойства 3-бензазепинов Как ароматические соединения, 3-бензазепины вступают в реакции хлорметилирования [70] и нитрования [71]. Как амины, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепины легко алкилируются [87, 88] и ацилируются [70, 89] по атому азота; восстановление 4,5-дигидро-3H-3-бензазепинов различными восстановителями приводит к 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепинам [64, 65]. Известным путем могут быть получены иминоэфиры 63 и амидразоны 64 (схема 32) [63].

Реакция 7,8-дизамещенных 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-бензил-3H-бензазепин-2-онов с POCl3 в кипящем толуоле приводит к циклизации в соответствующие тетрациклические системы (схема 33) [90]. Методам получения бенз[d]инденоb]азепинов посвящен специальный обзор [91].

Таким образом, в данном обзоре мы обсудили избранные способы синтеза и химические свойства 3-бензазепинов. В заключение хочется подчеркнуть, что некоторые из этих методов, особенно энантиоселективная реакция Хека и реакции расширения цикла, имеют большой синтетический потенциал и могут быть использованы не только в ряду бензазепинов, но и в других областях гетероциклической химии.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, грант № 01-03-96479 (Урал).

Литература 1. Smalley R.K., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky A.R., Rees Ch.W., Eds., Oxford: Pergamon Press, 1984, vol. 7, pt. 5, p. 491.

2. Orito K., Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 15 (2) 223.

3. Valencia E., Weiss J., Firdous S., et al., Tetrahedron 1984 40 (20) 3957.

4. Mazzocchi P.H., King C.R., Ammon H.L., Tetrahedron Lett. 1987 28 (22) 2473.

5. Suau R., Rico R., Lopez-Romero J.M., et al., Phitochemistry 1998 49 (8) 2545.

6. Valencia E., Freyer A.J., Shamma M., Fajardo V., Tetrahedron Lett. 7. Dach A., Marchalin S., Pigeon P., Decroix B., Tetrahedron Lett. 8. Юнусов С.Ю., Алкалоиды, Ташкент: Фан, 1981, с. 206.

9. Dictionary of Alkaloids, Southon I.W., Buckingham J., Eds., New York: Chapman and Hall, 1989, p. 163.

10. Wienreb S.M., Auerbach J., J. Am. Chem. Soc. 1975 97 (9) 2503.

11. Morita H., Arisaka M., Yoshida N., Kobayashi J., Tetrahedron 2000 56 (19) 2929.

12. Takano I., Yasuda I., Nishijima M., et al., J. Natur. Prod. 1996 59 (10) 965.

13. Miah M.A.G., Hudlicky T., Reed J.W., in The Alkaloids, Cordell G.A., Ed., New York: Academic Press, 1998, vol. 51, p. 199.

14. Huang L., Xue Z., in The Alkaloids, Brossi A., Ed., New York: Academic Press, 1984, vol. 23, p. 157.

15. Tietze L.F., Shirok H., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 (44) 10264.

16. Robin J.-P., Dhal R., Dujarin G., et al., Tetrahedron Lett. 1999 40 (15) 2931.

17. Hieble J.P., Bondinell W.E., Ruffolo R.R., J. Med. Chem. 1995 38 (8) 3415.

18. Pettersson I., Liljefors T., Bogeso K., J. Med. Chem. 1990 33 (8) 2197.

19. Pettersson I., Gundertofte K., Palm J., Liljefors T., J. Med. Chem. 1992 35 (3) 502.

20. DaSilva J.N., Burrow T.E., Wilson A.A., Houle S., J. Labelled Compd.

Radiopharm. 2001 44 (1) 983.

21. Berger J.G., Chang W.K., Clader J.W., et al., J. Med. Chem. 1989 32 (8) 1913.

22. Iorio L.C., Barnett A., Leitz F.H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983 226 462.

23. DaSilva J.N., Wilson A.A., Seeman P., Houle S., J. Labelled Compd. 1994 35 460.

24. Weed M.R., Woolverton W.L., Paul I.A., Eur. J. Pharmacol. 1998 361 129.

25. Andringa G., Drukarch B., Leysen J.E., et al., Eur. J. Pharmacol. 1999 364 33.

26. Jensen E.H., Nielsen P.H., Heterocycles 1995 41 (11) 2441.

27. Hou D., Draper R.W., Lee G.M., et al., US Patent 5 463 051; РЖХим.

28. Berger J.G., Chang W.K., Gold E.H., Clader J.W., Finn. Patent 93 212; РЖХим.

29. Verdonk M.L., Voogd K., Kanters J.A., et al., J. Mol. Struct. 1994 323 (7) 153.

30. Yang Z.Y., Mukherjee J., J. Labelled Compd. 1994 35 543.

31. Генслер Дж., в кн. Органические реакции, под ред. Адамс Р., М.: Изд-во иностранной литературы, 1953, т. 6, с. 218.

32. Reiffen M., Eberlein W., Muller P., et al., J. Med. Chem. 1990 33 (5) 1496.

33. De la Fuente M.C., Castedo L., Domngues D., Tetrahedron 1996 52 (13) 4917.

34. Couture A., Deniau E., Grandclaudon P., Hoarau C., Tetrahedron 35. Snyder S.E., Aviles-Garay F.A., Chacraborti R., et al., J. Med. Chem. 36. Chumpradit S., Kung H.F., Billings J., Kung M.-P., J. Med. Chem. 37. Wang H.-M., Lin M.-C., Chen L.-C., Heterocycles 1994 38 (7) 1519.

38. Kawase M., Motohashi N., Niwa M., Nozaki M., Heterocycles 1997 45 (6) 1121.

39. Ehlrich P.P., Campbell J.R., Tetrahedron Lett. 1996 37 (41) 7345.

40. Gibson S.E., Guillo N., Tozer M.J., Tetrahedron 1999 55 (3) 585.

41. Gibson S.E., Guillo N., Middleton R.J., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 42. Gibson S.E., Guillo N., Tozer M.J., Chem. Commun. 1997 (6) 637.

43. Gibson S.E., Jones J.O., McCague R., et al., Synlett 1999 (1) 954.

44. Tietze L.F., Schimpf R., Angew. Chem. 1994 106 (10) 1138.

45. Tiner-Harding T., Mariano P.S., J. Org. Chem. 1982 47 (3) 482.

46. Tietze L.F., Shirok H., Whrmann M., Schrader K., Eur. J. Org. Chem. 47. Fidalgo J., Castedo L., Domngues D., Tetrahedron Lett. 1993 34 (45) 7317.

48. Cid M.M., Domngues D., Castedo L., Vzques-Lpez E.M., Tetrahedron 49. Garca A., Rodrigues D., Sa C., Domngues D., Tetrahedron Lett. 2001 42 (10) 50. Rodrgues G., Cid M.M., Sa C., et al., J. Org. Chem. 1996 61 (8) 2780.

51. Ishibashi H., Kawanami H., Iriyama H., Ikeda M., Tetrahedron Lett. 52. Ishibashi H., Kawanami H., Ikeda M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 (7) 817.

53. Ishibashi H., Kawanami H., Nakagawa H., Ikeda M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 54. Toda J., Ichikawa T., Saitoh T., et al., Heterocycles 2000 53 (9) 2609.

55. Ladd D.L., Weinstock J., Wise M., et al., J. Med. Chem. 1986 29 (10) 1904.

56. Orito K., Kudoh S., Yamada K., Itoh M., Heterocycles 1980 14 (1) 11.

57. Suau R., Lpez-Romero J.M., Ruiz A., Rico R., Tetrahedron 2000 56 (7) 993.

58. Shamma M., Tke L., Tetrahedron 1975 31 (17) 1991.

59. Ruchirawat S., Sahakitpichan P., Tetrahedron Lett. 2000 41 (41) 8007.

60. Fang F.G., Danishefsky S.J., Tetrahedron Lett. 1989 30 (21) 2747.

61. Padwa A., Scott Beall L., Eidell Ch.K., Worsencroft K.J., J. Org. Chem. 62. Scott Beall L., Padwa A., Tetrahedron Lett. 1998 39 (24) 4159.

63. Berney D., Schun K., Helv. Chim. Acta 1981 64 (2) 373.

64. Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (3) 609.

65. Teitel S., Kltzer W., Borgese J., Brossi A., Can. J. Chem. 1972 50 (13) 2022.

66. Rodrges G., Castedo L., Domngues D., Sa C., Tetrahedron Lett. 67. Rodrges G., Castedo L., Domngues D., Sa C., J. Org. Chem. 1999 64 (13) 4830.

68. Lin X., Kavash R.W., Mariano P.S., J. Org. Chem. 1996 61 (21) 7335.

69. Clemens M., Meise W., Himmel K., Jansen M., Liebigs Ann. Chem. 1997 (2) 447.

70. Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1972 9 (3) 617.

71. Pecherer B., Sunbury R.C., Brossi A.A., J. Heterocycl. Chem. 1971 8 (5) 779.

72. Wnsch B., Nerdinger S., Bauschke G., Hfner G., Arch. Pharm. 1997 330 (7) 211.

73. Aubert T., Farnier M., Guilard R., Tetrahedron 1991 47 (1) 53.

74. Fang F.G., Feigelson G.B., Danishefsky S.J., Tetrahedron Lett. 1989 30 (21) 2743.

75. Irie H., Tani S., Yamane H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1972 (23) 2986.

76. Shamma M., Moniot J.L., Isoquinoline Alkaloids Research 1972–1977, New York:

Plenum Press, 1978, p. 337.

77. Koseki Y., Kusano S., Sakata H., Nagasaka T., Tetrahedron Lett. 1999 40 (11) 78. Hanaoka M., Inoue M., Nagami K., et al., Heterocycles 1982 19 (2) 313.

79. Nalliah B., Manske R.H., Rodrigo R., Tetrahedron Lett. 1974 (33) 2853.

80. Kessar S.V., Singh P., Nachhattar P.K., et al., J. Org. Chem. 1991 56 (12) 3908.

81. Хлебников А.Ф., Костиков Р.Р., Шкляев В.С. и др., ХГС 1990 (8) 1086.

82. Khlebnikov A.F., Nikiforova T.Yu., Novikov M.S., Kostikov R.R., Synthesis 83. Sato Y., Shirai N., Machida Y., et al., J. Org. Chem. 1992 57 (25) 6711.

84. Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A., Davidov V.V., et al., Mendeleev Commun. 85. Janssens F.E., Diels G.S.M., Leenaerts J.E., US Patent 5 468 743; РЖХим.

1997 17O67П.

86. Ida S., Mukai T., Saito K., Heterocycles 1978 11 401.

87. Orito K., Matsuzaki T., Bull. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 (96) 41; РЖХим.

1980 21Ж211.

88. DaSilva J.N., Wilson A.A., Dobbin S., Houle S., J. Labelled Compd. Radiopharm.

89. Bremmer J.B., Rezaie R., Skelton B.W., White A.H., Aust. J. Chem. (7) 759; РЖХим. 1998 4Ж248.

90. Orito K., Kurokawa Y., Itoh M., Tetrahedron 1980 36 (5) 617.

91. Orito K., Itoh M., Mem. Fac. Eng. Hokkaido Univ. 1979 15 (2) 235; РЖХим.

1980 13E101.

Методы стереонаправленного синтеза моноциклических и аннелированных N-гидроксиалкилпиперидинов Голиков А.Г., Кривенько А.П., Решетов П.В.

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского 410026, Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I Введение Публикации обзорного характера по синтезу N-гидроксиалкилпиперидинов и их конденсированных производных отсутствуют, что неадекватно тому значению, которое приобрел этот раздел химии в теоретическом и прикладном аспектах, в частности в синтезе биологически активных веществ [1–4].

В настоящем обзоре обобщены литературные данные по методам получения N-гидроксиалкилзамещенных пиперидинов, пергидрохинолинов, пергидроакридинов и родственных соединений. Рассмотрены возможности стереонаправленного синтеза. Также приведены новые, неопубликованные результаты исследований в этой области.

Гидроалканоламинирование 1,5-дикетонов и -циклокетолов Строение 1,5-дикетонов предопределяет их исключительно легкую циклизацию под действием азотсодержащих нуклеофильных реагентов с образованием шестичленных азагетероциклов. Для синтеза N-алкил, арил-замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов широко применяется восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных соединений. При этом, в качестве восстановителей используют комплексные гидриды металлов, муравьиная кислота, каталитическое гидрирование молекулярным водородом. Литературные данные о реакциях такого типа представлены в работах [5–7], обобщены в обзоре [8] и монографии [9].

Известно, что восстановительное аминирование метилендициклогексанона этаноламином, взятом в эквимолярном количестве, в присутствии боргидрида калия приводит к N-(2-гидроксиэтил)пергидроакридину 2 [10] (схема 1):

O O OH OH

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1 Наряду с гидроаминированием, конкурентно протекает восстановление карбонильных групп исходного соединения до соответствующего диола 3, что существенно снижает ценность данного метода. Однако, следует отметить высокую стереоспецифичность реакции: при использовании трео-формы метилендициклогексанона получается исключительно транс-анти-цис пергидроакридин; из смеси трео- и мезо-форм образуется смесь транс-син-транс и транс-анти-цис стереоизомеров.

Мягким и селективным восстановителем является тетракарбонилгидридоферрат калия. Так, из глутарового альдегида 4, KHFe(CO)4 и этаноламина, взятых в эквимолярных количествах, синтезирован N-гидроксиэтилпиперидин 5 [11]. Реакция протекает в мягких условиях (20°С), в атмосфере оксида углерода(II) (схема 2):

Важно отметить, что среди синтезированных на основе пиперидиноэтанола сложных эфиров [12] и фосфоэфиров, близких по строению к ацетилхолину и бензохолину, обнаружены производные, проявляющие свойства нейромедиаторов, блокаторов АХЭ [13–15] и подавляющие рост карциномы [16].

Другим вариантом восстановительного аминирования соединений является каталитическое гидроаминирование.

К достоинствам этого метода следует отнести стереонаправленность и селективность реакции, а также использование доступных катализаторов и дешевого восстановителя – молекулярного водорода [17].

В условиях каталитического аминирования метилендицикланоны 6 гладко превращаются в соответствующие N-(2-гидроксиалкил)-бис-цикланопиперидины [18–28] (схема 3):

В присутствии катализаторов Ni/Ru и Ru/C процесс протекает при 90–100°С, наиболее эффективным является скелетный никель, модифицированный рутением [17–19]. Восстановленный диоксид рутения позволяет снизить температуру до 20–25°С с сохранением высоких выходов целевых продуктов и активности катализатора [24]: после трехкратного использования последнего, выходы N-(2-гидроксиэтил)-пергидроакридина составляют ~92%.

Для получения 9,10-замещенных N-гидроксиалкилпергидроакридинов 9 были использованы синтетические эквиваленты метилендициклогексанонов – 2-гидрокси-13-оксотрицикло[7,3,1,02,7]тридеканы 8 [24] (схема 4):

В условиях реакции происходит дециклизация исходных -кетолов 8 с образованием 1,5-дикетонов, которые далее и подвергаются восстановительному алканоламинированию. Соединения 10, не содержащие азота, в этих условиях либо не образуются, либо являются побочными продуктами, выходы которых не превышают 17%.

Стереохимический состав продуктов каталитического гидроэтанол(пропанол)аминирования метилендициклогексанона и продукта его внутримолекулярной альдолизации – 2-гидрокси-13-оксотрицикло-[7,3,1,02,7]тридекана – одинаков: образуются изомеры с цис-анти-цис и цис-син-цис конфигурацией. Элиминирование водорода интермедиатами с последующим цис-присоединением объясняет возникновение изомеров цис-типа [25–27].

Каталитическое восстановительное этаноламинирование трео-метилен-бисциклопентанона 11 протекает аналогично – с образованием N-(2-гидроксиэтил)дициклопента[b,e]пиперидина 12. Реакция идет стереоселективно и приводит к единственному изомеру с цис-син-цис конфигурацией [28] (схема 5):

Среди изомерных фталатов N-2-гидроксиэтилпергидроакридинов были обнаружены необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы [29].

При каталитическом алканоламинировании (этаноламин, пропаноламин) семициклических -дикетонов 13 ожидаемые N-гидроксиалкилпергидрохинолины не образуются. Реакция останавливается на стадии аминирования – образования оксазоло(оксазино)гидрохинолинов 14. Для получения целевых продуктов осуществлено поэтапное гидроалканоламинирование: при аминировании 1,5-дикетонов 13 под действием этанол(пропанол)аминов получены соответствующие оксазолооксазино)гидрохинолины 14, которые затем каталитически восстанавливали в присутствии тетрафторборной кислоты в производные 15 [30] (схема 6):

Таким путем получены N-гидроксиэтил(пропил)-2,4-диарилпергидрохинолины 15 с цис-сочленением циклов и транс-расположением замещающих групп при втором и четвертом атомах углерода.

Уместно отметить, что именно цис-декагидрохинолиновый скелет является основой структуры большого числа природных алкалоидов (нейротоксинов) [31].