«ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Под редакцией П.А.Лебедева Самара, 2010 ОФОРТ 2 УДК 616.12-008.331.1: 616.13: 611.018 74 ББК 54.10 Д48 Авторский коллектив: С.П.Власова, М.Ю.Ильченко, Е.Б.Казакова, ...»

САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Под редакцией П.А.Лебедева

Самара, 2010

ОФОРТ

2

УДК 616.12-008.331.1: 616.13: 611.018 74

ББК 54.10

Д48

Авторский коллектив:

С.П.Власова, М.Ю.Ильченко, Е.Б.Казакова, Л.И.Калакутский, М.В.Комарова,

П.А.Лебедев, Е.П.Лебедева, Л.Н.Максимова, Е.В.Соболева Рецензент: профессор, д.м.н., заведующий кафедрой госпитальной терапии 2 ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А.Вагнера Росздрава»

В.В.Щекотов

ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ /

[С.П.Власова, М.Ю.Ильченко, Е.Б.Казакова, и др. ]; под редакцией П.А.Лебедева — Самара : ООО «Офорт», 2010.-192 с. : ил.

ISBN 978-5-473-00640- В коллективной монографии рассмотрены механизмы патогенеза гипертонической болезни, патофизиологии мозгового кровообращения, артериальной гипертензии вызванной беременностью с позиций нарушения функции сосудистого эндотелия.

Широко представлены исследования, выполненные коллективом авторов по определению клинической значимости нового неинвазивного метода оценки потокзависимой вазодилатации с использованием компьютерной фотоплетизмографии. С помощью данной методики установлена роль системной эндотелиальной дисфункции в становлении гипертонической болезни и на этапах ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Предложен и апробирован способ ранней диагностики гестационной артериальной гипертензии.

Для кардиологов, терапевтов, врачей отделений функциональной диагностики, а также студентов медицинских вузов.

УДК 616.12-008.331.1: 616.13: 611. ББК 54. ISBN 978-5-473-00640-

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АГ - артериальная гипертензия АГВБ – артериальная гипертензия, вызванная беременностью АПФ - ангитензин-превращающий фермент ГБ - гипертоническая болезнь ДАД - диастолическое артериальное давление ДЭ- дисфункция эндотелия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЖ- индекс жесткости ИМ- инфаркт миокарда ИО- индекс отражения ИР- инсулинрезистентность КИМ- толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия ЛСК – линейные скорости кровотока МК- мозговой кровоток ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС- общее периферическое сосудистое сопротивление ПД – пульсовое артериальное давление ПФЭ - показатель функции эндотелия РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление САС - симпатоадреналовая система СД - сахарный диабет УЗДГ – ультразвуковая допплерография ФПГ - фотоплетизмограмма ЦВР – цереброваскулярный резерв ЦОГ - циклооксигеназа ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация ЭхоКГ – эхокардиогрфия ЕТ-1 - эндотелин L-NMMA - NG-monomethyl-L-arginine О - оксид азота NOS - О – синтаза Оглавление Введение 1 Компьютерный анализ объемной пульсовой волны в оценке вазорегулирующей функции эндотелия_ 1.1 Биологическая роль эндотелия 1.2 Методы исследования вазорегулирующей функции эндотелия_ 1.3 Биомеханика артерий. Теория отражения пульсовой волны 1.4 Методы оценки эластических свойств артерий 1.5 Компьютерная фотоплетизмография_ 2 Ремоделирование артерий и функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью 2.1 Дисфункция эндотелия в патогенезе гипертонической болезни 2.2 Дисфункция левого желудочка и параметры фотоплетизмографии у больных с гипертонической болезнью_ 2.3 Сахарный диабет типа 2 как фактор сосудистого ремоделирования у больных с гипертонической болезнью_ Список литературы к главам 1, 2 3 Ремоделирование церебральных и периферических артерий у больных с гипертонической болезнью 3.1 Методы оценки функционального состояния мозгового кровообращения 3.2 Цереброваскулярная дисфункция при гипертонической болезни_ 3.3 Цереброваскулярная и системная сосудистая дисфункция. Когнитивные нарушения у больных с гипертонической болезнью 3.4 Сравнительная эффективность нолипрела и эналаприла в коррекции ремоделирования мозговых и периферических артерий_ Список литературы к главе 3_ 4 Оптимизация ранней диагностики артериальной гипертензии, вызванной беременностью_ 4.1 Системная эндотелиальная дисфункция – основа патогенеза артериальной гипертензии, вызванной беременностью 4.2 Нарушение поток-зависимой вазодилатации как предиктор АГВБ Список литературы к главе 4_

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место среди болезней человека. Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин, прежде всего инсультов, по частоте которых Россия занимает одно из первых мест в мире. Связь АГ с частотой ишемической болезни сердца (ИБС) стала известна благодаря трудам профессора А.Л.Мясникова и для нашей популяции представляется очень важной.

Достаточно сказать, что частота АГ среди взрослого населения в нашей стране составляет не менее 40%, а 80% больных с хронической формой ИБС – стабильной стенокардией, имеют гипертонической болезни традиционно рассматриваются в русле патогенеза атеросклероза – лидирующей морфологической основы сердечно-сосудистых осложнений и исходов.

Ключевой концепцией современной кардиологии в области профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии является концепция так называемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Среди них рассматриваются традиционные факторы внешней и внутренней среды связанные с частотой сердечно-сосудистых заболеваний. К наиболее важным модифицируемым факторам риска относят артериальную гипертензию, курение, гиперхолестеринемию, гиподинамию, ожирение.

Немодифицируемыми являются наследственность, мужской пол и возраст. Атеросклероз, как основа ССЗ, несомненно, является многофакторным заболеванием. Влияние перечисленных факторов многопланово, они присутствуют у конкретного пациента в различных сочетаниях и вариируют по выраженности. Современная наука обладает огромной доказательной базой, свидетельствующей, что эндотелий сосудов и его многообразные функции являются мишенью этих неблагоприятных воздействий. Именно эндотелий –, не только монослой клеток, обеспечивающий текучесть крови, выстилающий всю кровеносную систему, но и паракринная ткань, участвующая в тромбогенезе, вазорегуляции, воспалении, является ключевым звеном в патогенезе артериальной гипертензии, атеросклероза и сахарного диабета. Стратегия стратификации сердечнососудистого риска, основанная на определении функции эндотелия является очень заманчивой и многообещающей. Именно дисфункция сосудистого эндотелия является тем недостающим звеном, которое связывает воедино все факторы сердечно-сосудистого риска и, очевидно, является суррогатным инструментальным критерием ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Доказано, что факторы, улучшающие функцию эндотелия – ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, статины, омега-3 жирные кислоты способствуют снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому мониторирование эффектов реабилитационных мероприятий, медикаментозной терапии не может обходиться без определения функции эндотелия в динамике. Однако достижения науки в значительной степени не могут быть реализованы в практике здравоохранения из-за сложности и трудоемкости методов определения эндотелиальных функций. Существуют так называемые эндотелиальные маркеры, концентрация и активность которых может быть определена в крови пациента. Среди них оксид азота, эндотелин, тромбомодулин, молекулы клеточной адгезии и т.д. Но гораздо более целесообразным является тестирование не изолированного показателя, а процесса, контролируемого сосудистым эндотелием. Например, определение вазорегулирующей функции эндотелия или определение поток-зависимой дилатации радиальной артерии в ишемическом тесте верхней конечности. Этот тест получил огромную популярность. Без него не обходится практически ни одна научная работа по изучению функции сосудистого эндотелия в нашей стране. Однако его проведение не является рутинной процедурой и требует дорогостоящего ультразвукового сканера высокого разрешения, фиксирующего устройства для датчика, к тому же тест относится к так называемым оператор-зависимым методам. То есть определение реактивности артерии, которая измеряется как прирост диаметра сосуда, составляющего доли миллиметра, вряд ли может быть точным, поскольку прирост диаметра сопоставим с погрешностью измерений.

Данная монография представляет коллективный труд, в котором приводятся доказательства клинической ценности метода компьютерной фотоплетизмографии и предложенного авторами метода определения функции эндотелия у здоровых лиц и у пациентов с гипертонической болезнью, артериальной гипертензией, вызванной беременностью.

последипломного образования Самарского государственного медицинского университета на базе Областной клинической больницы им М.И.Калинина с 2000-2010 гг в соавторстве с сотрудниками кафедры радиотехники и медицинских диагностических систем Самарского государственного аэрокосмического университета им. акад. С.П.Королева. Наш опыт свидетельствует о том, что предлагаемый метод является простым, малозатратным и эффективным в решении актуальной задачи определения вазорегулирующей функции периферических артерий и их эластических свойств. Иллюстрацией высокой эффективности этой методики как диагностического подхода у пациентов с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, в ранней диагностике артериальной гипертензии беременных, в мониторировании эффектов медикаментозной и реабилитационной стратегии является данное издание. Авторы выражают уверенность, что данный метод, воплощенный в компьютерный фотоплетизмограф «ЭЛДАР», разработанный и выпускаемый серийно Инженерно-медицинским центром «Новые приборы» (г. Самара), будет одобрен и востребован специалистами врачами кардиологами, реабилитологами, центрами медицинской профилактики.

Авторы приносят благодарность коллективу Самарской областной клинической больницы под руководством заслуженного врача РФ Г.Н.Гридасова за помощь в организации исследований.

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ ОБЪЕМНОЙ ПУЛЬСОВОЙ ВОЛНЫ В ОЦЕНКЕ

ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

Сегодня, как никогда актуально высказывание, которое приписывают выдающемуся ученому и врачу Сиденгаму, прозвучавшее около 3 веков назад: «Возраст человека определяется возрастом его сосудов». С тех пор, научные исследования в значительной степени расширили наши представления о сосудистой системе, физиологии кровообращения, появились возможности детального измерения параметров гемодинамики, современный арсенал средств, регулирующих сосудистый тонус весьма обширен, появилось и успешно развивается целое направление - гипертензиология. Но предпосылки идеи вазопротекции, так весомо звучащей в современной кардиологии и неврологии, возможно, возникли еще тогда, когда не было известно о циркуляции - движении крови по кругу.

перфузионного обеспечения кровью органов и тканей. Потребность в перфузии определяется метаболическими потребностями организма, именно они первичны. В свою очередь, сосудистая система призвана обеспечить движение крови от сердца к периферии с минимальными потерями. В сосудистой системе различают: магистральные сосуды (аорта и крупные эластические артерии), периферические артерии мышечного типа, резистивные (мелкие артерии, артериолы, прекапиллярные и посткапиллярные сфинктеры), обменные сосуды (капилляры), емкостные сосуды (вены и венулы), шунтирующие сосуды (Гогин Е.Е., 1997).

Стенка сосуда состоит из трех слоев: наружного – адвентиции, среднего – медии и внутреннего – интимы. Наружный слой представлен рыхлой соединительной тканью с нервными волокнами, кровеносными сосудами и эластическими и коллагеновыми волокнами в сосудах эластического типа. Средний слой состоит из гладких миоцитов и эластических волокон. В артериях мышечного типа преобладают гладкомышечные клетки, расположенные по спирали, между миоцитами в небольшом количестве имеются эластические волокна. В аорте и крупных эластических артериях медиа представлена большим количеством эластических окончатых мембран и связанных с ними и между собой эластических волокон, которые вместе с эластическими волокнами наружного и внутреннего слоев, составляют выраженный эластический каркас. Интима представлена эндотелиальными клетками и подэндотелиальным слоем. В артериолах имеются компоненты всех трех оболочек.

Внутренняя представлена эндотелием, лежащим на базальной мембране, средняя – одним слоем гладких мышечных клеток, имеющих спиралевидное направление. Венулы имеют только две оболочки: внутреннюю с эндотелием и наружную – с адвентициальными клетками, гладкомышечные клетки в стенке сосуда отсутствуют. Стенки капилляров резко истончены до трех тончайших слоев, что необходимо для обменных процессов. В стенке капилляров различают: внутренний слой, представленный эндотелиоцитами, выстилающими сосуд изнутри и расположенными на базальной мембране; средний – из отростчатых клетокперицитов, находящихся в расщелинах базальной мембраны и участвующих в регуляции просвета сосуда. Наружный слой представлен тонкими коллагеновыми и аргирофильными волокнами и адвентициальными клетками, сопровождающими снаружи стенку капилляров, артериол, венул. Капилляры связывают артерии и вены. В венах мышечного типа стенка представлена тремя оболочками. Внутренняя состоит из эндотелия и подэндотелиального слоя. В средней оболочке – пучки гладких миоцитов, между которыми расположены преимущественно коллагеновые волокна. Наружная оболочка представлена соединительной тканью, в которой располагаются сосуды и могут быть гладкие миоциты.

Основным компонентом интимы всех типов сосудов является эндотелий – единичный слой тонких клеток, обладающих крайне высокой метаболической и секреторной активностью. Стратегическое положение эндотелия позволяет ему чувствовать изменения гемодинамики, а расположенные на его поверхности специфические рецепторы, воспринимать сигналы от циркулирующих в крови медиаторов и нейрогормонов (ацетилхолин, брадикинин и др.). В ответ на эти стимулы эндотелий вырабатывает вазоактивные вещества, регулирующие сосудистый тонус, процессы пролиферации, воспаления, коагуляции, фибринолиза и окисления. К ним относятся: оксид азота, простаноиды, эндотелиальный фактор гиперполяризации, эндотелины, интерлейкин-1, эндотелиальный фактор роста и др. (Verma S., Anderson T.J., 2002).

R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki (1980) продемонстрировали, что ацетилхолин-зависимая вазорелаксация в изолированной аорте кролика, требовала присутствия неповрежденного слоя сосудистого эндотелия. Более ранние исследования влияния ацетилхолина на тонус изолированных гладкомышечных сосудов были противоречивы, но вливание ацетилхолина в плечевую артерию людей, вызывало последующую дилатацию, которую нельзя было объяснять известными механизмами (Duff F., Shepherd J.T., 1953). Эти противоречивые наблюдения можно было бы объяснить тем, что сосудистый эндотелий высвобождает вазодилатирующие факторы в ответ на введение ацетилхолина (Vanhoutte P.M., 1989). Это вещество было позже идентифицированно как оксид азота (Moncada S., Palmer R.M., 1988).

Оксид азота (NО) синтезируется в эндотелиальной клетке из L-аргинина под действием фермента NО - синтазы (NOS). В настоящее время выделено три изоформы этого фермента:

нейрональная (NOS-1), эндотелиальная (NOS-3) и индуцибельная (NOS-2). Нейрональная и эндотелиальная изоформы являются конститутивными формами, экспрессия которых регулируется уровнем ионов кальция. Наиболее важными физиологическими стимулами для активации конститутивной NOS являются повышение концентрации внутриклеточного кальция под действием химических (брадикинин, норадреналин, ангиотензин II, ацетилхолин и др.) и механических (изменение напряжения сдвига) стимулов. Синтезированный в эндотелии NО диффундирует в гладкомышечные клетки и стимулирует растворимую гуанилатциклазу, которая катализирует образование циклического гуанозинмонофосфата, снижающего концентрацию внутриклеточного кальция, в результате чего происходит расслабление гладкой мышцы (Lowenstein C.J., Dinerman J.L., 1994). Специфический ингибитор NO-синтазы - NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA) – тормозит образование оксида азота. При местном введении L-NMMA происходит снижение регионального кровотока, без изменений системного артериального давления (Collier J., Moncada S., 1989).

Системное введение L-NMMA приводит к системной и легочной вазоконстрикции и повышению среднего и легочного артериальных давлений (Stamler J. S., Loh E. et al., 1994).

Таким образом было доказано наличие базальной секреции NО, поддерживающей постоянный кровоток и тонус сосудов в покое. В результате увеличения скорости и объема кровотока или увеличения вязкости крови происходит изменение напряжения сдвига на эндотелии, что приводит к усилению синтеза оксида азота и расслаблению гладкомышечных клеток сосудов – эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). Стимулированную секрецию NО вызывают также химические вещества, такие как ацетилхолин, брадикинин, АТФ и др., через специфические рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. В рецептороопосредованной секреции NО участвует система вторичных мессенджеров – Gбелки, увеличивающие внутриклеточный кальций, который является кофактором для NOS- (Joyner M.J., Dietz N.M., 1997). Введение L-NMMA, снижало сосудорасширяющие ответы эндотелия на некоторые физиологические стимулы, при том, что на сосудорасширяющий ответ ацетилхолина воздействовало минимально (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996).

Эти наблюдения говорят, что ацетилхолин вызывает высвобождение эндотелием различных вазодилатирующих веществ, которые не могут быть блокированы L-NMMA (Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M., 1987).

Увеличение внутриклеточного кальция под действием таких стимулов, как ацетилхолин и брадикинин, приводит к активации фосфолипазы А2, которая высвобождает арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота под действием фермента циклооксигназы преобразуется в эндопероксид PGH 2. В настоящее время выделяют 2 формы циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ-1 катализирует образование вазоактивных простагландинов, ее экспрессия увеличивается при изменении напряжения сдвига на эндотелии. ЦОГ-2 катализирует образование воспалительных маркеров, является индуцибельной формой и ее экспрессия увеличивается при различных сердечно-сосудистых факторах риска (Davidge S.T., 2001). В эндотелиальных клетках сосудов из эндопероксида Н 2 под действием простациклин-синтазы образуется простациклин (PGI 2) и небольшое количество тромбоксана А2. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов (Silberbauer K., Sinzinger H., 1979). В физиологических условиях синтез вазорелаксирующих простагландинов может быть блокирован ингибиторами циклооксигеназы - нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин) (Carlsson I., Wennmalm A., 1983). Различные исследования дают спорные данные о роли простациклина в поддержании базального сосудистого кровотока. А. Kilbom, А. Wennmalm (1976) показали, что индометацин не влиял на базальный кровоток в предплечье. Те же результаты были получены с аспирином (Joannides R. еt al., 1995) и ибупрофеном (Enjelke K. et al., 1996). С другой стороны, S.J. Duff et al., (1998) в своем исследовании показали, что аспирин снизил базальный кровоток в предплечье. В коронарных артериях аспирин вызывал снижение кровотока в покое, уменьшение диаметра проводящих артерий и увеличение коронарного сосудистого сопротивления (Altman J.D. et al., 1993). Высвобождение сосудорасширяющих простаноидов, под действием увеличения напряжения сдвига, и их роль в поддержании вазодилатации, было признано более 20 лет назад (Kilbom А., Wennmalm А., 1976). При этом большое значение придается простагландинам, высвобождаемым эндотелиальными клетками венул и вен, которые оказывают воздействие на тонус артериол (Koller А., Sun D., 1993; Koller А., Durnyei G., 1998).

Таким образом, базальная секреция оксида азота и, возможно, простациклина поддерживает сосуды в вазодилатированном состоянии в покое. Стимулированная секреция NО и простациклина происходит под действием физических факторов (увеличение напряжения сдвига) и различных нейрогормонов (преимущественно ацетилхолин и брадикинин). Однако, одновременное ингибирование синтеза оксида азота (L-NMMA) и простациклина (ацетилсалициловая кислота), полностью не блокировало брадикининзависимую вазодилатацию. Считают, что эта остаточная вазодилатация зависит от эндотелиального фактора гиперполяризации (ЭФГ) (Urakami-Harasawa L., Shimokawa H. et al., 1997). ЭФГ по своей природе является метаболитом арахидоновой кислоты и выделяется под действием нейромедиаторов (ацетилхолина и брадикинина) (Miura H., Gutterman D.D., 1998; 1999). Возбуждение соответствующих рецепторов, стимулирует приток кальция в клетку, с активизацией фосфолипазы А2. Фосфолипаза высвобождает арахидоновую кислоту, и под действием фермента цитохром-монооксигеназы образует цитохром Р450. Его метаболиты и производные способны активировать кальций-зависимые калиевые каналы, приводя к гиперполяризации и расслаблению гладкомышечных сосудистых клеток (Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M., 1987; Fisslthaler B., Popp R. et al., 1999). Ингибирование ферментов, участвующих в синтезе цитохрома и его производных, происходит под действием миконазола (Bauersachs J., Hecker M. et al., 1994). Миконазол не изменял базальный кровоток до и после блокирования синтеза NО и простациклина. В то же время, брадикинин-зависимая вазодилатация после ингибирования синтеза NО и PGI 2, была блокирована миконазолом (Halcox J.P., Narayanan S. et al., 2001). Таким образом, эндотелиальный фактор гиперполяризации может участвовать в регуляции сосудистого тонуса при нарушениях синтеза оксида азота и вазодилатирующих простагландинов.

В тромбоцитах из эндопероксида Н 2 образуется преимущественно тромбоксан А (под действием фермента тромбоксан-синтетазы). Тромбоксан А2 обладает мощным вазоконстрикторным действием и способствует агрегации тромбоцитов (Moncada S., Vane J.R. et al., 1976). Как уже указывалось, небольшое количество тромбоксана А2 образуется и в эндотелиальной клетке, но в физиологических условиях преобладает синтез вазодилитирующих простагландинов. Тромбоксан А2 и его предшественник – простагландин Н 2 связываются с одним и тем же рецептором на гдадкомышечных клетках, вызывая вазоконстрикцию (Davidge S.T., 2001). Тромбоксан А2 нестабилен и характеризуется коротким периодом полураспада в плазме крови – около 30 с. Таким образом, его действие имеет преимущественно местный характер (Sachinidis A., Flesch M. et al., 1995).

Эндотелин-1 (ЕТ-1) синтезируется в эндотелиальной клетке из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента (Yanagisawa M., Kurihawa H. et al., 1988). Действие эндотелина-1 опосредуется через два типа рецепторов: ЕТ-А и ЕТ-В. Оба типа рецепторов представлены на гладкомышечной клетке сосудов, вызывая констрикцию и пролиферацию (Seo B., Oemar B.S. et al., 1994). В эндотелиальной клетке представлен только ЕТ-В рецептор, который активирует образование вазорелаксирующих веществ – оксида азота и простациклина (Seo B., Oemar B.S. et al., 1994; Taddei S., Virdis A. et al., 1999).

Вазоконстрикторный эффект эндотелина-1 включает различные механизмы, такие как, активация протеинкиназы С, снижение активности кальций-зависимых калиевых каналов, стимулирование образования свободных радикалов. В физиологических условиях стимуляция ЕТ-В рецепторов эндотелия, с образованием вазодилатирующих факторов преобладает над вазоконстрикторным действием эндотелина-1 (Taddei S., Virdis A. et al., 1999).

Мощным вазоконстрикторным действием на сосудистую систему обладает ангиотензин II. Он образуется из ангиотензина I под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). 90 % АПФ расположено в тканях, а не циркулирует в плазме крови.

Основная часть тканевого АПФ экспрессируется на поверхности эндотелиальной клетки (Карпов Ю.А., 2003). Образовавшийся ангиотензин II связывается с рецептором гладкомышечной клетки, вызывая ее сокращение. Помимо вазоконстрикторного действия анигиотензин II вызывает пролиферацию медии, активирует образование свободных радикалов и стимулирует продукцию эндотелина-1(Shaw S., Barton M. et al., 1998).

В физиологических условиях существует баланс между констрикторными и вазодилатирующими факторами. В покое сосуды находятся преимущественно в дилатированном состоянии. Различные стимулы, воздействующие на эндотелиальную клетку, вызывают высвобождение оксида азота и простациклина, которые поддерживают состояние вазодилатации и регулируют местные процессы гемостаза, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах (Cannon R.O., 1998; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Оксид азота также регулирует клеточную окружающую среду в пределах стенки сосуда, ингибирует деятельность факторов роста (эндотелиальных и тромбоцитарных). NO имеет противовоспалительные свойства, блокируя синтез и экспрессию цитокинов, связывает кислородные радикалы, препятствуя развитию окислительного стресса (Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001). Таким образом, нарушение функции эндотелия играет важную роль в развитии сердечно-сосудистой патологии.

1.2 Методы исследования вазорегулирующей функции эндотелия В основе оценки функции эндотелия лежит его способность вызывать вазодилатацию сосудов в ответ на механические (изменение напряжения сдвига) и химические (ацетилхолин) стимулы. Реактивность артерий органов-мишеней представляет значительный клинический интерес, оставаясь малодоступной, ввиду необходимости инвазивных методик.

Так, например, количественная коронарная вазография может использоваться, чтобы исследовать изменение в диаметре сосудов в ответ на интракоронарное вливание эндотелийзависимых сосудорасширяющих средств типа ацетилхолина. В здоровом сосуде ацетилхолин вызывает эндотелий-зависимый вазодилататорный ответ. При наличии эндотелиальной дисфункции, вазодилататорный ответ эндотелия снижен или наблюдается патологическая вазоконстрикция. Эндотелиальная функция коронарного микроциркуляторного русла может быть оценена с помощью интракоронарной допплерографии, с оценкой изменений коронарного кровотока в ответ на фармакологические или физиологические стимулы (Verma S., Anderson T.J., 2002).

Неинвазивные методы исследования функции эндотелия основаны на измерении диаметра сосуда и скорости кровотока в периферических сосудах в ответ на эндотелийзависимые стимулы. Была выявлена высокая корреляция между методами выявления дисфункции эндотелия в коронарных и периферических сосудах (Anderson T.J., Uehata A. et al., 1995). Наиболее доступными для исследования являются плечевая и лучевая артерии.

Диаметр сосуда и скорость кровотока оценивается ультразвуковой допплерографией. Датчик располагают в продольном направлении на фиксированном участке верхней конечности (на 2-15 см выше локтевой ямки). Измерения диаметра сосуда проводятся в одно и двухмерном режимах (рис.2). Скорость кровотока оценивают допплерографическим методом. Диаметр и скорость кровотока оценивают в покое и после эндотелий-зависимого стимула. Наиболее часто в качестве такого стимула применяется проба с реактивной гиперемией. Увеличение кровотока создается временной окклюзией артерии пневматической манжетой (Corretti M.C., Anderson T.J. et al., 2002). D.S. Celermajer (1992) предложил, ставшей уже классической, пробу с локацией артерии выше места окклюзии (рис.1). Манжета сфигмоманометра накладывается вокруг предплечья и в ней повышается давление до 300 мм рт.ст. в течение минут. Другие исследователи лоцировали артерию ниже места окклюзии (Соболева Г.Н. и соавт., 1997). Для этого манжета накладывается на верхнюю треть плеча, и создается давление на 50 мм рт.ст. выше систолического в течение 5 минут. После стравливания давления, измерения диаметра сосуда и кровотока по нему оценивается через 5 и 15 секунд после этого, и затем каждые 15 секунд. Измерения прекращали на 120-й секунде от начала гиперемии. При сравнении этих двух методов было показано, что место окклюзии и локации исследуемой артерии не имеет принципиального значения для выявления эндотелиальной дисфункции (Марцинкевич Г.И. и соавт., 2001). Функция эндотелия считается сохраненной при увеличении диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного (Corretti M.C., Anderson T.J. et al., 2002).

Рисунок 1 – Способ фиксации ультразвукового датчика в ишемическом тесте верхней Рисунок 2 – Измерение диаметра плечевой артерии в ходе ишемического теста верхней Метод венооклюзионной плетизмографии позволяет оценивать кровоток в периферических артериях. Для этого тензометрический датчик располагается на верхней трети предплечья или на 10 см ниже локтевой ямки. Предплечье приподнято над уровнем правого предсердия.

В манжете, расположенной проксимальнее локтевого сгиба, создается венозная окклюзия повышением давления до 50 мм рт.ст. Кровообращение в кисти прекращается с помощью манжеты, наложенной на запястье, в которой создается давление выше систолического на все время исследования, для исключения влияния артериовенозных шунтов (Patterson G.C., Whelan R.F., 1955). Одновременно прямым методом измеряется артериальное давление.

Кровоток оценивается по построенной кривой: кровоток-время. Максимальный кровоток после ишемии оценивается как пиковый постишемический поток. Полный гиперемический поток определяется, как площадь под кривой кровоток-время, с вычитанием начального кровотока (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996). Данный метод широко используется для оценки влияния вазоактивных препаратов на кровоток предплечья.

Одним из новых методов, позволяющим оценить микроциркуляторное звено сосудистой системы, является лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). ЛДФ основывается на том, что направленный на ткань световой (лазерный) луч рассеивается в ее статических и подвижных компонентах. Отраженный от подвижных частиц световой сигнал имеет допплеровское смещение относительно зондирующего сигнала. Регистрируемая с помощью фотодетектора мощность спектра допплеровской компоненты отраженного сигнала определяется концентрацией в заданном объеме ткани эритроцитов и их скоростью.

Регистрируемый при ЛДФ сигнал количественно характеризует кровоток в микрососудах (артериолы, капилляры, венулы). Для оценки состояния нервных и гуморальных механизмов регуляции микроциркуляторного русла используются различные функциональные пробы:

окклюзионная, тепловая и холодовая пробы, медикаментозные тесты (Лукьянов В.Ф., 1996).

Одним из информативных показателей функциональных проб является резерв капиллярного кровотока, представляющий собой отношение максимального кровотока при реактивной постокклюзионной гиперемии к исходному показателю, выраженное в процентах. На основании данных об исходном кровотоке в микроциркуляторном русле и его реакции на проведение функциональных проб выделяются следующие типы микроциркуляции:

нормоциркуляторный, гиперемический, спастический, стазический (Бранько В.В., Вахляев В.Д. и соавт., 1998). Данный метод позволяет оценить гемодинамический тип микроциркуляции и ее нарушения при различных сердечно-сосудистых патологиях.

При измерении реакций сосудистого тонуса необходимо проводить контрольные пробы с эндотелий-независимыми вазодилататорами – экзогенными нитратами (нитроглицерин). Экзогенные нитраты являются донаторами оксида азота, который действует непосредственно на гладкомышечные клетки сосудов и вызывает их дилатацию (Corretti M.C., Anderson T.J. et al., 2002) Условно, в пробе с реактивной гиперемией можно выделить три фазы. Первая фаза – ишемическая вазодилатация во время окклюзии артерии. Она опосредованна несколькими механизмами, и в первую очередь миогенным расслаблением. При сравнении влияния на увеличение постокклюзионного кровотока артериальной окклюзии на одной руке и венозной окклюзии на контрлатеральной руке в течение 20 минут, был выявлен значительный реактивный гиперемический поток в руке, подвергнутой артериальной окклюзии. Венозная окклюзия не увеличила постокклюзионный поток выше исходного уровня (Carlsson I., Sollevi А., 1987). Это говорит о том, что адекватным стимулом для сосудистого расслабления в ответ на прерывание кровотока, является отсутствие растяжения стенки сосуда.

Длительность артериальной окклюзии оказывает различный эффект на гиперемический кровоток. При увеличении длительности артериальной окклюзии от 1 до 20 минут, имелось прогрессивное увеличение в последующем реактивном гиперемическом потоке. Окклюзия артерии в течение 1-3 минут увеличивало пик гиперемического потока, в то время как длительность артериальной окклюзии от 3 до 20 минут увеличивало реактивный гиперемический поток главным образом, увеличивая его продолжительность (Carlsson I., Sollevi А., 1987). Помимо миогенного влияния, сохранение вазодилатации связано с местным высвобождением посредников и метаболитов от ишемизированной ткани (Kilbom A., Wennmalm A., 1976; Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996; Farouque H.M., Meredith I.T., 2003).

Роль оксида азота в поддержании метаболической вазодилатации не подтвердилась.

Введение ингибитора NО-синтазы снизило исходный кровоток, но не влияло на пиковый постокклюзтонный поток и полный гиперемический поток (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996). I. Carlsson (1987) показал, что эндогеннообразованный аденозин действует синергично с простагландинами в поддержании метаболической вазодилатации. Антагонист аденозиновых рецепторов – теофиллин уменьшил реактивный гиперемический поток после минуты артериальной окклюзии примерно на 35 %. Объединенное введение ибупрофена и теофиллина не уменьшало реактивную гиперемию больше, чем любое одно лекарственное средство. Таким образом, вторая фаза – постокклюзионный кровоток характеризуется пиковым увеличением, которое происходит в первые секунды после снятия окклюзии, с постепенным снижением. Общее увеличение кровотока (полный гиперемический поток) определяется за все время его увеличения (около 4 минут) до восстановления к исходному.

Пиковый поток и его длительность зависят прежде всего от миогенного ответа и вазодилатирующих простагландинов (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996). Поскольку начальное повышение потока гораздо больше, чем требуется для возмещения метаболических и кислородных потребностей и, вероятно, удаляет любые факторы, накопленные в течение ишемии, маловероятно, что эти механизмы вносят вклад в дальнейшую дилатацию. Предполагают, что за это отвечает поток-зависимое высвобождение эндотелием релаксирующих факторов типа оксида азота и в меньшей степени простациклина и гиперполяризующего фактора. Объединенное ингибирование ЦОГ и NО-синтазы вызвало уменьшение полного гиперемического потока на 37 % (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996). Увеличение напряжения сдвига в ответ на увеличенный кровоток, является универсальным стимулом для эндотелия всех типов кровеносных сосудов. В экспериментах было показано, что эндотелий венозного русла вырабатывает релаксирующие субстанции, которые вызывают дилатацию венул и снижают тонус артериол (Kilbom A., Wennmalm A., 1976; Koller А., Durnyei G., 1998). Таким образом, третья фаза – эндотелий-зависимая вазодилатация, вызванная поток-зависимым высвобождением из эндотелия вазорелаксирующих субстанций.

1.3 Биомеханика артерий. Теория отражения пульсовой волны При поступлении во время систолы в аорту некоторого количества крови часть кинетической энергии, освобождаемой сердцем, тратится непосредственно на ее передвижение по сосудам, часть превращается в потенциальную энергию растянутой стенки артериальных сосудов и часть рассеивается, расходуясь на преодоление внутреннего трения тканей самой сосудистой стенки (Савицкий Н.Н., 1974). Потери на преодоление внутреннего трения значительны, поэтому свойства сосудистых стенок, определяющие их способность деформироваться под влиянием внешнего усилия, можно обозначить как упруго-вязкие свойства. Под упругостью сосудистой стенки понимают ее способность быстро возвращаться в исходное состояние с прекращением воздействия деформирующего усилия. При физиологических условиях в организме упруго-вязкие свойства сосудов обусловлены не только структурными особенностями тканей, составляющих стенку сосуда, но и активным состоянием мышечных элементов сосудистой стенки. Упругое сопротивление стенки сосуда, мышечный слой которого находится в состоянии тонического сокращения, значительно выше упругого сопротивления стенки того же сосуда, находящегося в расслабленном состоянии (Савицкий Н.Н. 1974). Модуль упругости сосудистой стенки прямо пропорционален квадрату скорости распространения пульсовой волны и обратно связан с отношением толщины стенки к внутреннему радиусу – формула Резаля (Савицкий Н.Н., 1974; Bank A.J., 1998). Скорость распространения пульсовой волны в различных сосудах одного и того же человека различна. Она меньше в сосудах эластического типа и больше в сосудах мышечного типа. Согласно формуле Резаля, скорость прямо пропорциональна отношению толщины стенки к внутреннему радиусу. В артериях с относительно более толстыми стенками и более узким просветом скорость пульсовой волны будет выше. В физиологических условиях скорость в эластических артериях лежит в пределах от 4 до 6 м/с, в артериях мышечного типа от 7 до 11 м/с. Скорость распространения пульсовой волны увеличивается с возрастом и в большей степени по артериям эластического типа по сравнению с мышечными (Van der Heijden-Spek J.J., Staessen J.A., 2000). Скорость увеличивается при повышении кровяного давления. Это зависит от пассивного растяжения сосудов давлением крови (Мартынов А.И., Остроумова О.Д. и соавт., 2001). Чем меньше растяжимость, тем больше скорость, одновременно она будет увеличиваться с увеличением радиуса сосуда или общей емкости сосудистой системы (Гогин Е.Е.,1997). Впервые Б.Д.

Ивановским (1935) было отмечено, что при гипертонической болезни при общем повышении скорости распространения пульсовой волны по артериям она относительно в меньшей степени увеличивается в сосудах мышечного типа по сравнению с эластическими. При повышении кровяного давления сосудистая стенка растягивается почти до предела (Мартынов А.И., Остроумова О.Д. и соавт., 2001). Рассматривая давление крови как внешнее усилие по отношению к сосудистой стенке, можно считать, что оно будет действовать в равной степени на эластические и мышечные сосуды и в равной степени увеличивать степень напряжения стенки. Однако, отношение скоростей в этих артериях доказывает, что реакция со стороны сосудов того и другого типа на это внешнее воздействие различна.

Стенка сосудов эластического типа благодаря слабо развитому мышечному слою реагирует в основном пассивно и модуль ее упругости достигает какого-то максимального для данных условий значения. В артериях с преобладанием мышечного слоя благодаря его активности степень напряжения и модуль упругости повышаются в меньшей степени. То есть, в физиологических условиях мышечные артерии приспосабливаются к возмещению пониженной растяжимости соединительной и эластической ткани, составляющих главную массу стенки более крупных артериальных стволов (Van der Heijden-Spek J.J., Staessen J.A., 2000).

Механические свойства артерий можно описать в таких терминах как податливость, модуль упругости, растяжимость и скорость пульсовой волны. Податливость определяется как изменение объема или диаметра сосуда в ответ на изменение давления. С одной стороны этот термин определяет геометрию сосуда, т.е. отношение толщины стенки к радиусу. С другой стороны, податливость обратно зависит от модуля упругости (Bank A.J., 1998). Как указывалось, упругое сопротивление сосуда будет повышаться с увеличением тонуса гладкой мускулатуры и зависеть от структуры самой стенки. Изменение структуры стенки связано с изменением ее жесткости, обратной величиной для которой является растяжимость. Растяжимость рассчитывается как отношение податливости к начальному объему. То есть, все эти показатели будут связаны со скоростью распространения пульсовой волны. Чем больше податливость и растяжимость сосуда, тем меньше скорость. С увеличением напряженности и жесткости сосуда, скорость будет увеличена (O'Rourke М., 1995; Bank A.J., 1998). Следовательно, изменение скорости распространения пульсовой волны является одним из наиболее надежных показателей упруго-вязкого состояния артериальной системы.

Основной особенностью движения крови по сосудам является его пульсирующий характер. За счет эластических свойств аорты и крупных проводящих артерий происходит сглаживание прерывистых колебаний левого желудочка и преобразование их в непрерывный периферический кровоток. В момент систолы некоторый объем крови поступает в аорту, давление в ее начальной части повышается, стенки растягиваются. Затем волна давления и сопутствующее ей растяжение сосудистой стенки распространяется с большой скоростью по всем артериям тела, вызывая их более или менее равномерное расширение на всем их протяжении, которое длится в течение всего времени изгнания (Савицкий Н.Н., 1974). Сумма потенциальной и кинетической энергии, которой обладает струя крови поступившая в аорту, представляет собой конечно-систолические давление (Фатенков В.Н., 1990). Чем большая часть освободившейся кинетической энергии может превратиться в потенциальную энергию растянутой сосудистой стенки, тем меньший гемодинамический удар будет воздействовать на артериальную систему (Freis E.D., 2001). Таким образом, с увеличением жесткости аорты возрастает систолическое артериальное давление. Под диастолическим давлением понимают наименьшую величину, которой достигает давление крови к концу диастолического периода.

Высота минимального давления в основном определяется степенью проходимости системы прекапилляров. Чем больше сопротивление прекапиллярной системы, тем выше диастолическое давление (Савицкий Н.Н., 1974; Гогин Е.Е., 1997;. Г.Ф. Ланг, 1950) при изучении кровяного давления у больных гипертонической болезнью обратил внимание на большую величину пульсового давления, как фактора прогностически неблагоприятного.

Большая пульсовая амплитуда может определяться приростом конечного систолического давления и/или за счет снижения диастолического давления. Оба эти варианта могут быть обусловлены увеличением ригидности артериальной стенки и, следовательно, увеличение пульсовой амплитуды рассматривается как неблагоприятный признак.

Изучение пульсовой волны началось более ста лет назад с появлением сфигмографов.

Впервые безукоризненные по форме кривые артериального пульса были получены О. Frank (1905). В своих исследованиях он пришел к заключению, что по форме кривые центрального и периферического пульса принципиально идентичны. Кривая начинается крутым подъемом – анакротой главной волны, которая переходит в спуск и прерывается инцизурой. Затем следует дикротический или ранний диастолический подъем, переходящий в плавный спуск.

Начальную волну Frank рассматривает как волну собственной частоты сосудистой системы, которая определяется степенью упругого напряжения сосудистых стенок и массой крови, которая приводится в движение. Дикротический подъем является результатом отражения волны давления от периферии. В пользу этого говорит время ее появления на центральном пульсе и то, что она более выражена на пульсовых кривых периферических артерий.

Отражение волны давления – обязательное физическое явление. Образование отраженных волн происходит в начале аорты, в местах ветвления аорты и артерий, в местах, где эластический тип строения артерий переходит в мышечный и затем в областях перехода артерий в прекапилляры (Савицкий Н.Н., 1974).

М. Karamanoglu, М.F. O'Rourke (1990, 1994) в своих исследованиях объяснили образование отраженной волны и ее вклад в центральную гемодинамику. Пульсовая волна, распространяясь по артериям, представляет собой множество антеградных волн. Отраженная волна также складывается из множества ретроградных волн. Отражение происходит преимущественно на периферии, с возвратом волны в восходящий отдел аорты.

Возвращение волны отражения от верхних конечностей происходит быстро, и эта волна сливается с антеградной волной в аорте. Отражение волны происходит также в области бифуркации аорты на подвздошные артерии, но и эта волна гасится основной пульсовой волной. Множественные отражения происходят в областях перехода эластических артерий в мышечные и в областях бифуркации артерий. Однако, основное отражение происходит при переходе мышечных артерий в резистивные, т.е. дистальнее бедренных артерий. Эта отраженная волна возвращается в восходящий отдел аорты в период диастолы, улучшая перфузию миокарда. Интенсивность отраженной волны зависит от нескольких факторов. В первую очередь, от тонуса мышечных и резистивных артерий в местах отражения: чем выше тонус, тем интенсивнее отражение. Во-вторых, от скорости распространения пульсовой волны. Чем выше скорость, тем раньше возвращается волна, и ее амплитуда накладывается на амплитуду затухающей прямой волны. Общая скорость распространения пульсовой волны складывается из скорости в эластических и мышечных артериях. Суммарная растяжимость эластического отдела сосудистой системы больше мышечного, но мышечные артерии имеют большую протяженность и емкость сосудистого русла, следовательно, изменение податливости даже одного их отделов приведет к изменению скорости распространения пульсовой волны и интенсивности отражения. Связь между интенсивностью отражения и скоростью пульсовой волны отмечалась ранее и другими исследователями (Alexander J., Burkhoff D., (1989). М. Karamanoglu, M.P. Feneley, (1999) оценили влияние параметров сократительной способности левого желудочка на отражение волны, и пришли к выводу, что это влияние незначительное. То есть, интенсивность отраженной волны зависит от тонуса сосудов в местах отражения и скорости пульсовой волны.

Как указывалось выше, скорость пульсовой волны является показателем жесткости артериальной системы. Скорость распространения пульсовой волны можно определить путем одновременной записи пульсовых кривых с двух или более точек сосудистой системы.

Чаще всего оценивается скорость распространения пульсовой волны на участке от сонной к бедренной артерий. Один датчик располагают в области бифуркации сонной артерии, второй в области пупартовой связки. Истинное расстояние, на которое распространилась пульсовая волна, будет равно разности общего расстояния между датчиками и двойного расстояния между датчиком на сонной артерии и верхним краем дуги аорты (ямка рукоятки грудины).

Время запаздывания определяется по началу подъема кривых пульса. При описанной методике ошибка измерений скорости пульсовой волны лежит в пределах 5% (Савицкий Н.Н., 1974).

Появление различного рода сфигмографов породило много работ по исследованию пульсовых кривых у здоровых лиц и при различных патологиях.

Теория отражения волны позволила объяснить изменения контура пульсовой волны с возрастом и при таких патологиях, как гипертоническая болезнь, атеросклероз аорты, сахарный диабет (Kelly R.P., O'Rourke М.F., 1989; O'Rourke М.F., 1995; Olufsen M.S., 1999).

М. Karamanoglu, М.F. O'Rourke et al. (1993) оценивая формы пульсовой волны от центральных и периферических артерий, выявили их связь через «функцию переноса» и показали, что по контуру пульсовой волны давления с лучевой или плечевой артерии можно смоделировать пульсовую волну давления в аорте. Современные компьютерные системы с использованием аппланационной тонометрии позволяют регистрировать волну давления с периферических артерий и автоматически преобразовывать ее в соответствующую форму центральной волны давления. Компьютерный анализ пульсовой волны позволяет вычислить несколько параметров: систолическое, диастолическое, пульсовое и среднее давление в аорте, аортальный индекс прироста давления. (Wilkinson I.B., Cockcroft J.R., Webb D.J., 1998;

М.F. O'Rourke, L.A. Pauca, 2001) показали, что форма волны давления в аорте, полученная прямой инвазивной оценкой и синтезированная с помощью функции переноса от лучевой артерии, была хорошо сопоставима. Также, он выявил допустимые различия в систолическом и пульсовом давлении в аорте, полученные инвазивно и компьютерным анализом пульсовой волны. Аортальный индекс прироста давления, наряду со скоростью распространения пульсовой волны, принят как показатель системной жесткости. Он рассчитывается по форме аортальной волны давления, как разница между поздним и ранним пиком, в процентном отношении к пульсовому давлению (Kelly R.P., Millasseau S.C. et al., 2001). Форма периферической пульсовой волны давления в значительной степени определяется интенсивностью отражения, которое зависит от тонуса сосудов, в местах отражения. Для подтверждения этого оценивалось влияние нитроглицерина и ангиотензина II на аортальный индекс приращения давления. Нитроглицерин вызывал дозозависимое снижение, а ангитензин II – увеличение аортального индекса прироста давления, с небольшим, но статистически значимым изменением скорости пульсовой волны (Kelly R.P., Millasseau S.C. et al., 2001). Таким образом, аортальный индекс прироста давления у здоровых людей определяется тонусом артериол в местах отражения и зависит от скорости распространения пульсовой волны. В условиях увеличения жесткости аорты, высокая скорость распространения пульсовой волны является более важной определяющей аортального индекса. С этим может быть связана выявляемая корреляция аортального индекса прироста давления с массой миокарда левого желудочка (Saba P.S., Roman M.J. et al., 1993; Marchais S.J., Guerin A.P. et al., 1993; Kelly R.P., Millasseau S.C. et al., 2001). Анализ пульсовой волны, с вычислением аортального индекса прироста давления через функцию переноса от лучевой волны, получил широкое распространение. M.J. Brown (1999) оценил скорость пульсовой волны и аортальный индекс прироста давления у 105 здоровых человек в возрасте от 19 до 71 года. Он показал высокую корреляцию между этими показателями и высокую воспроизводимость данного метода для оценки жесткости артериальной системы.

Аортальный индекс прироста давления увеличивается не только с возрастом, но и при патологических состояниях: сахарном диабете типа 2 (Mullan B.A., Young I.S. et al., 2002;

Tamminen M., Westerbacka J. et al. 2002), гипертонической болезни (Vlachopoulos С., Hirata K., O'Rourke M.F., 2001), гиперхолистеринемии (Wilkinson I.B., Hall I.R. et al., 2002). С одной стороны, при всех этих состояниях увеличивается жесткость аорты и крупных эластических артерий, что приведет к раннему возвращению отраженной волны. С другой стороны для них характерно наличие дисфункции эндотелия. I.B. Wilkinson, J.R. Cockcroft, D.J. Webb (1998) высказали предположение, что жесткость сосудов частично находится под функциональным контролем эндотелия, и изменение аортального индекса прироста давления может определять функцию эндотелия. В 2002 году анализ пульсовой волны объединенный с провокационными фармакологическими испытаниями был предложен для оценки вазомоторной функции эндотелия в крупных исследованиях. В качестве эндотелийзависимого стимула применялся ингаляционный 2 – агонист альбутерол. Альбутерол вызывал снижение индекса прироста давления и этот эффект количественно и качественно был подобен эффекту нитроглицерина. Введение ингибитора синтеза оксида азота блокировало эффект альбутерола, но не нитроглицерина. Эти данные указывают, что эффект альбутерола, частично, NО и эндотелий-зависимый. То есть, влияние альбутерола и нитроглицерина на изменение аортального индекса прироста давления, связано с воздействием оксида азота на механические свойства артерий (Wilkinson I.B., Hall I.R. et al., 2002). Применение анализа пульсовой волны в оценки функции эндотелия было предложено и другой группой исследователей, которые получили схожие результаты (Hayward C.S., Kraidly M. et al., 2002).

Другим неинвазивным методом анализа пульсовой волны является метод с использованием обработки пальцевой фотоплетизмограммы (ФПГ), которая характеризует объемные характеристики пульсовой волны. Фотоэлектронный датчик обнаруживает изменения в количестве света, поглощенного гемоглобином, которое отражает изменения в объеме крови. C.A. Wiederhelm, J.W. Woodbury et al., (1964) показали пульсирующие изменения давления в сосуде до средне-артериолярного размера, что соответствует месту исследования пульсовой волны методом ФПГ (палец). Современная компьютерная обработка получаемого сигнала, позволяет получить четкий контур объемной пульсовой волны, схожий с контуром периферической волны давления. Он состоит из двух участков:

систолического и диастолического, соединенных точкой перехода. Точка перехода определяется процентным отношением амплитуды диастолического компонента (Takazawa К., Tanaka N. et al., 1998; Millasseau S.C., Kelly R.P. et al., 2000). F. Lund (1986) применил первую производную ФПГ в оценке возрастных изменений сосудов, и влиянии нитроглицерина на гемодинамику. К. Takazawa, N. Tanaka et al. (1998) сравнили изменения объемных показателей ФПГ и параметров центральной гемодинамики, полученных при диагностической катетеризации сердца, под влиянием вазоактивных препаратов и показали однонаправленность изменений параметров аортальной пульсовой волны давления, в особенности изменение давления волны отражения, и объемных характеристик пульсовой волны.

S.C. Millasseau, R.P. Kelly et al. (2000) сравнили параметры контуров периферической объемной волны методом ФПГ и волны давления с лучевой и пальцевой артерий (аппланационная тонометрия). В своем исследовании они показали, что периферическая объемная пульсовая волна содержит схожую информацию с волной давления. Контур фотоплетизмограммы определяется главным образом характеристиками большого круга кровообращения, включая отражение волны давления и скорость распространения пульсовой волны давления в аорте и крупных эластических артериях (Millasseau S.C., Kelly R.P. et al., 2000, 2002). По аналогии с анализом пульсовой волны, индекс отражения был предложен в оценке функции эндотелия. Таким образом, фотоплетизмография представляет собой альтернативный метод оценки эластичности артериальной системы и функции эндотелия.

фотоплетизмографии. В классической фотоплетизмографии участок тканей, в котором исследуется кровоток, например палец руки, располагают на пути луча света между источником излучения и фотоприемником. Поскольку поглощение света в тканях пропорционально объему крови, проходящему через освещаемый участок, то, усиливая сигнал с фотоприемника можно зарегистрировать изменения его амплитуды, обусловленные артериальной пульсацией сосуда.

Регистрация объемной пульсовой волны и определение диагностических показателей может производиться с помощью серийно выпускаемого прибора - компьютерного фотоплетизмографа «ЭЛДАР», разработанного в инженерно-медицинском центре «Новые приборы» (г. Самара).

Прибор включает первичный преобразователь пульсовой волны, устройство обработки сигнала и компьютер для определения диагностических показателей, отображения информации и документирования данных.

Первичный преобразователь – фотоэлектрический датчик, состоящий из светоизлучающего диода и широкополосного фотоприемника. Конструктивно датчик выполнен так, что излучатель и фотоприемник располагаются на поверхности тела таким образом, чтобы на фотоприемник поступал свет излучателя, ослабленный участком живой ткани содержащий артериальный сосуд. Зависимость поглощения света от времени имеет пульсирующую компоненту, обусловленную изменением объема артериальной крови в «поле зрения» датчика при каждом сердечном сокращении и «постоянную» составляющую.

«Постоянная» составляющая поглощения определяется величиной света, поглощаемой в измеряемом пульсовом цикле во время диастолы, и обусловлена характеристиками венозной и капиллярной крови, костей, кожи и других тканей исследуемого участка. Для регистрации пульсовой волны необходимо исключить влияние изменения «постоянной» составляющей поглощения и выделить систолическую составляющую, обусловленную притоком артериальной крови.

Фотоприемник преобразует интенсивность ослабленного тканями излучения в электрические сигналы, поступающие после усиления и обработки в микропроцессорный вычислитель прибора.

Устройство обработки сигнала – микропроцессор, производит аналого-цифровое преобразование сигнала с частотой дискретизации 100 Hz и реализует помехоустойчивый алгоритм обработки пульсовой волны. Далее сигнал преобразуется для ввода в компьютер.

Устройство отображения – монитор компьютера, где фотоплетизмограмма представляется в виде кривой в реальном времени.

Программное обеспечение прибора позволяет вести регистрацию ФПГ, определение диагностических показателей, сохранять данные в файлах и создавать базу данных.

Запись ФПГ проводится в положении лежа с указательного пальца правой руки, после пятиминутного отдыха, непрерывно в течение 2 минут. Для обработки выбираются пять одинаковых, следующих друг за другом комплексов. Формирование контура объемной пульсовой волны и основные параметры ФПГ представлены на рисунке 1.

Рисунок 3 – Формирование контура объемной пульсовой волны и основные Контур ФПГ формируется в результате взаимодействия между левым желудочком и большим кругом кровообращения. Контур ФПГ образуется при слиянии двух объемных пульсовых волн.

Первый пик кривой ФПГ обусловлен систолической (прямой волной), амплитудой А (рис. 3), образованной объемом крови в систолу, передающимся напрямую от левого желудочка к пальцам верхних конечностей. Второй пик – отраженной волной, амплитудой А2, которая формируется объемом, передающимся по аорте и крупным магистральным артериям к нижним конечностям, где отражается и направляется обратно в восходящий отдел аорты.

В соответствии с теорией отраженной волны М.F. O'Rourke (1989) интенсивность отражения определяется тонусом мелких мышечных артерий в основных местах отражения (преимущественно дистальнее бедренной артерии). Индекс отражения (ИО) представляет собой относительную амплитуду волны А2, выраженную в процентах. Отраженная волна отстоит от прямой систолической на время (Т, мс), которое необходимо для прохождения пульсовой волны вниз и отражении ее обратно, и зависит от скорости распространения пульсовой волны и расстояния, которое она должна пройти. Расстояние в значительной степени определяется ростом. Поэтому для каждого обследуемого определяется абсолютный показатель – индекс жесткости, как отношение роста (H, м) ко времени отражения (Т, сек).

Чем больше скорость, тем меньше время отражения и тем раньше возвращается отраженная волна. Скорость распространения пульсовой волны зависит от жесткости артерий, то есть, чем более ригиден сосуд, тем меньше время отражения (рис.3). Таким образом, контур периферической объемной пульсовой волны, полученный компьютерной фотоплетизмографией, определяется главным образом характеристиками большого круга кровообращения, включая отражение волны давления и скоростью волны давления в аорте и крупных эластических артериях.

Нами предпринято исследование параметров компьтеризированной ФПГ как в покое, так и в ходе теста с ишемией верхней конечности. Все обследуемые контрольной группы были практически здоровыми людьми (77 пациентов) и не имели жалоб на состояние здоровья. Всем проведено физикальное обследование, включавшее измерение антропометрических показателей, АД и ЧСС. Средний возраст составил 37,78 ± 1,38 лет, индекс массы тела (ИМТ): 24,01 ± 0,33 кг/м2. Систолическое (САД): 119,61 ± 1,32 мм рт.ст., диастолическое (ДАД) 78,70 ± 0,82 мм рт.ст. Пульсовое артериальное давление (ПД) : 40, ± 0,95 мм рт.ст. Среднее артериальное давление (АДср) мм рт.ст.: 92,32 ± 0,90. Оценивались параметры фотоплетизмографии: ЧСС (уд. в мин.), ИО (%), Т (мс), ИЖ м/с.

Основные параметры ФПГ – индекс отражения и индекс жесткости имели нормальное распределение (рис. 4, 5).

Рисунок 4 – Нормальное распределение индекса отражения Рисунок 5 – Нормальное распределение индекса жесткости Исходные параметры ФПГ в группе здоровых, ( M ± m).

Для оценки влияния пола на параметры ФПГ мы сравнили сопоставимые по возрасту и индексу массы тела группы мужчин и женщин (таблица 2). Не было найдено статистически достоверных различий параметров ФПГ в этих группах.

Исходные параметры ФПГ в группах здоровых мужчин и женщин, ( M ± m).

Нами выявлена положительная корреляционная зависимость индекса жесткости с возрастом (r = 0,46, p < 0,01) (рис. 6). Известно, что с возрастом жесткость сосудов возрастает, и скорость распространения пульсовой волны по ним увеличивается. Также была выявлена корреляционная зависимость индекса жесткости и индекса отражения (r = 0,28, p < 0,02).

Рисунок 6 – Корреляционная зависимость индекса жесткости и возраста В процессе старения происходит уменьшение количества эластических волокон в соединительной ткани пропорционально увеличению отложения коллагена и эластина, изменяется комплайнс гладких мышц, толщина артериальной стенки. Эти изменения приводят к увеличению скорости пульсовой волны, которая является показателем жесткости артерий. Высокую корреляционную зависимость возраста и ИЖ, ИЖ и скорости пульсовой волны показали в своих исследованиях S.C. Millasseau, R.P. Kelly et al. (2002). В нашем исследовании индекс жесткости и индекс отражения положительно коррелировали между собой (r = 0,28, p < 0,02), что подтверждает зависимость интенсивности отражения от скорости распространения пульсовой волны. Нормальные показатели индекса жесткости в зависимости от возраста представлены в таблице 3.

Показатели индекса жесткости в группах здоровых в зависимости от возраста (n = 77).

Таким образом, можно констатировать увеличение жесткости сосудов у лиц старше 40 лет.

Следующим этапом нашего исследования являлась оценка параметров ФПГ в ходе пробы с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимый стимул). В исследовании приняло участие 63 человек из контрольной группы в возрасте от 18 до 63 лет, средний возраст 30, ± 1,58 лет, из них 21 мужчина и 42 женщины.

Реактивная гиперемия создавалась путем окклюзии плечевой артерии. Манжета накладывалась на уровне верхней трети плеча, и в ней создавалось давление выше систолического на 30 мм рт.ст. Давление сохранялось в течение 5 минут и затем быстро стравливалось. Фотоплетизмограмма записывалась исходно, затем на той же конечности (ипсилатерально) проводили пробу с реактивной гиперемией с непрерывной записью постокклюзионного кровотока в течение 3 минут.

Параметры оценивались в первые 30 секунд, на второй и третьей минуте постокклюзионного кровотока. Данные представлены в таблице 4. Так как, ИЖ определяется соотношением роста обследуемого ко времени отражения, мы использовали только изменения показателя Т, мс в ходе ишемической пробы.

Параметры ФПГ в ходе ишемической пробы в группе здоровых, (n = 63).

Параметры ЧСС, уд в мин В первые тридцать секунд после ишемии отмечается уменьшение времени отражения.

На второй минуте процентное отношение амплитуды отраженной волны к прямой (ИО) снижается и увеличивается время отражения (Т). На третьей минуте происходит дальнейшее увеличение Т, индекс отражения практически не меняется. Частота сердечных сокращений в ходе пробы не изменялась.

Постокклюзионный кровоток характеризуется пиковым увеличением объемной и линейной скорости кровотока, которое происходит в первые 30 секунд после снятия окклюзии, с постепенным снижением. В ответ на увеличенный кровоток происходит увеличение напряжения сдвига на эндотелии с выработкой им вазодилатирующих веществ:

преимущественно оксида азота и простациклина (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996).

Увеличение скорости кровотока (снижение времени отражения) в первые 30 секунд, преимущественно тонусом мелких мышечных артериол, то его снижение на второй минуте говорит об их дилатации и снижении тонуса под действием эндотелий-зависимых релаксирующих факторов. Кроме того, увеличение податливости мышечных и эластических артерий приводит к снижению скорости распространения пульсовой волны.

Однако остается неясным на каком уровне осуществляются эти изменения: на региональном, соответствующем ишемизированной конечности или на системном, вследствие вазодилатации сосудов большого круга кровообращения.

Для выяснения этого аспекта мы сравнили параметры ФПГ в ходе пробы с реактивной (ипсилатеральная рука) составили 13 практически здоровых людей, 5 мужчин и 8 женщин, средний возраст 31,02 ± 1,32 года. Вторую группу составили 13 практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу и индексу массы тела. Во второй группе (контрлатеральная рука) – ФПГ снималась с пальца правой руки, а ишемическая проба проводилась на левой руке.

Исходные параметры ФПГ не отличались. В фазу пикового увеличения кровотока первые 30 секунд, происходит уменьшение времени отражения на ипсилатеральной конечности, без каких либо изменений контрлатерально. С другой стороны, в дальнейшем – на второй и третьей минуте после окклюзии на контрлатеральной руке отмечаются те же изменения, что и на ипсилатеральной, а именно: снижение ИО и увеличение времени отражения (рис. 7, 8).

постокклюзионного потока в ишемизированной конечности; снижение ИО и увеличение Т на 2-й и 3-ей минутах отражают системный эффект вазодилататорных субстанций, вырабатываемых эндотелием. Системное действие вазодилатирующих веществ вырабатываемых эндотелием предполагается для оксида азота и простациклина (Maiorana A., O'Driscoll G. et al. 2000, 2001; Linke A., Schoene N., et al. 2001; Green D., Cheetham C. et al., 2002). Оксид азота имеет короткий период полураспада и не может непосредственно оказывать системный дилатирующий эффект за счет распространения по артериальному руслу. В отличие от него, простациклин имеет период полураспада около 60 минут, активно вырабатывается при ишемии и изменении метаболических потребностей в резистивных сосудах и венах и оказывает системный вазодилатирующий эффект (Weeks J.R. 1978; PaceAsciak C.R., Carrara M.C. et al., 1980; Clement M.G., Triulzi M.O. et al., 1980; Chaignon M., Tanniere-Ruffie M.L. et al., 1982; Yoshioka T., Yared A. et al., 1985; Bonner G., 1989; Albertini M., Vanelli G., Clement M.G., 1996).

** p < 0,01 *** p < 0,001(Примечание: в сравнении с исходными параметрами) Рисунок 7 – Изменение индекса отражения в ходе ишемической пробы на ипси- и Рисунок 8 – Изменение времени отражения в ходе ишемической пробы на ипси- и Простагландины, высвобождаемые сосудистым эндотелием, могут вносить вклад в реактивную гиперемию, что показано в разнообразных экспериментальных моделях.

Ингибирование синтеза простагландинов ибупрофеном, уменьшило полный реактивный гиперемический поток после 3-5 минут артериальной окклюзии до 70 %. Это снижение касалось как уменьшения пикового постокклюзионного потока, так и укорачивания продолжительности реактивной гиперемии (Carlsson I., 1983, 1987). Участие простагландинов в ишемической вазодилатации подтверждено и другими исследованиями.

Блокирование ЦОГ не влияло на показатели исходного кровотока, но вызывало снижение пикового кровотока и длительности реактивной гиперемиии (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996).

Для подтверждения факта, что изменения на ФПГ при ишемической пробе связаны с действием вазодилатирующих простагландинов, синтезируемых эндотелием, мы провели пробу с индометацином (неселективным ингибитором циклооксигеназы). В исследовании приняло участие 13 практически здоровых людей: 7 женщин и 6 мужчин, средний возраст 29,35 ± 1,23 года. Обследование проводилось в два этапа: на первом этапе снималась исходная ФПГ и проводилась ишемическая проба на контрлатеральной руке, на втором – исходная ФПГ и ишемическая проба проводилась через 2 часа после приема 50 мг индометацина.

Индометацин не изменял исходные параметры ФПГ, по сравнению с группой контроля. После приема индометацина индекс отражения и время отражения пульсовой волны на первой и второй минуте пробы не изменились, в отличие от группы контроля, что подтверждает участие простагландинов в регуляции системного сосудистого тонуса (рис. 9, 10). Таким образом, в ходе ишемической пробы происходит снижение индекса отражения и увеличение времени отражения, максимальное на 3 минуте.

Рисунок 9 – Изменение индекса отражения в ходе ишемической пробы до и после приема индометацина (Примечание: в сравнении с исходными параметрами) Рисунок 10 – Изменение времени отражения в ходе ишемической пробы до и после приема индометацина (Примечание: в сравнении с исходными параметрами) Как установлено рядом исследований, в фазу ишемии происходит дилатация сосудов микроциркуляторного русла в результате миогенного расслабления и выработки дилатирующих простагландинов (Kilbom A., Wennmalm A., 1976; Carlsson I., Sollevi А., 1987;

Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996; Omar Farouque H.M., Meredith I.T., 2003). После снятия окклюзии происходит пиковое увеличение кровотока, с увеличением напряжения сдвига на эндотелии и выработкой им релаксирующих веществ. Как уже указывалось, в результате ишемии и последующего пульсирующего изменения напряжения сдвига происходит выработка вазодилатирующих простагландинов эндотелием резистивных сосудов, сосудов микроциркуляторного звена и вен (Kilbom A., Wennmalm A., 1976; Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996; Koller А., Durnyei G., 1998). Пиковое увеличение кровотока в среднем длится 15-20 сек, затем следует поток-зависимая вазодилатация проводящих артерий, опосредованная выработкой преимущественно оксида азота. (Engelke K.A., Halliwill J.R. et al., 1996).

В первые тридцать секунд после ишемии мы отметили уменьшение времени отражения на ипсилатеральной конечности, без каких либо изменений контрлатерально.

Следовательно такие изменения являются региональными, и обусловлены ускоренным током крови. С другой стороны, в дальнейшем – на второй и третьей минуте после окклюзии на контрлатеральной руке отмечаются те же изменения, что и на ипсилатеральной, а именно:

снижение ИО и увеличение времени отражения. Следовательно, происходит системное снижение сосудистого тонуса. Частота сердечных сокращений в ходе пробы достоверно не изменяется.

Сравнение параметров ФПГ в ходе ишемической пробы на ипси- и контрлатеральной руках подтвердило системный характер уменьшения сосудистого тонуса в наиболее важный период времени – на 3-й минуте. Для подтверждения факта, что изменения на ФПГ при ишемической пробе связаны преимущественно с действием вазодилатирующих простагландинов, синтезируемых эндотелием, мы провели пробу с индометацином (неселективным ингибитором циклооксигеназы). После приема индометацина индекс отражения и время отражения пульсовой волны на контрлатеральной руке на второй и третьей минуте пробы достоверно не изменились, что подтверждает участие простагландинов в регуляции системного сосудистого тонуса.

Таким образом, в фазу ишемии происходит накопление в микроциркуляторном русле простагландинов, синтез которых резко повышается в ответ на пиковое увеличение постокклюзионного кровотока. Простагландины с током крови распространяются по артериальной и венозной системе, вызывая системную вазодилатацию и снижение тонуса резистивных сосудов в областях отражения пульсовой волны, что на ФПГ проявляется снижением ИО на 2-й минуте постокклюзионного потока. Дилатация мышечных артерий приводит к увеличению времени отражения и задержке отраженной волны. Кроме того, простациклин активирует синтез оксида азота в крупных проводящих артериях. Оксид азота увеличивает податливость проводящих сосудов, что еще больше замедляет скорость пульсовой волны (максимальное увеличение времени отражения на 3-й минуте).

Индометацин блокирует синтез простагландинов при ишемии и в ответ на увеличенный кровоток.

Данная проба аналогична тесту, предложенному D.S. Celermayer, в котором определяется увеличение калибра крупной -радиальной артерии через 2 минуты постишемической фазы. То есть фиксируется региональный параметр с помощью ультразвуковой локации. Предлагаемая нами модификация, очевидно, принципиально отличается тем, что мы регистрируем объемную пульсовую волну с пальца, следовательно, в изменении ее контура принимают участие и тонус мелких артерий, артериол. Причем вазодилатация осуществляется системно. Важно, что в той и другой пробе снижение сосудистого тонуса происходит через две ИО = А2/А1 позволяет считать эту реакцию ФПГ здорового человека на 3 минуте ишемической пробы ФПГ здорового человека на = А2/А1 ишемической пробы ФПГ здорового человека на 3-й минуте ишемической пробы Рисунок 11 – Динамика параметров ФПГ в ходе теста с ишемией верхней конечности Степень изменения изучаемых параметров от исходных значений можно принять, как показатели функции эндотелия. Процент снижения ИО, наиболее прост для измерения, что позволило нам предложить его как показатель функции эндотелия (ПФЭ),в группе здоровых составил в среднем 19,82 ± 1,04 %, а увеличени Т ( Т, %) - 24,38 ± 1,01 %.

Рисунок 12 – Корреляция поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии в тесте по Celermajer D.S. и показателя функции эндотелия в ишемическом тесте с ФПГ контролем На рисунке 12 представлена корреляция динамики прироста плечевой артерии в традиционном тесте с ультразвуковым контролем, в сравнении с предагаемым нами параметром ПФЭ. Действительно, получена корреляция средней силы. Следует отметить, что мы, как и большинство исследователей в нашей стране, не имели возможности использовать специальное оборудование для фиксации конечности и датчика, как этого требует методика ( рис. 1), поэтому погрешность теста с ультразвуковым контролем в этой ситуации увеличивается и его результаты сильно зависят от оператора. Тот же тест, проводимый с ФПГ контролем, по своей сути прост, не требует специальных навыков и не требует жесткой фиксации конечности и прецизионного позиционирования датчика.

В группу обследованных нами здоровых, входили люди с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний – избыточной массой тела и курения. Известно, что при этих состояниях эндотелий-зависимая вазодилатация снижена по сравнению с практически здоровыми людьми без этих факторов риска (Celermajer D.S., Sorensen K.E. et al., 1993;

Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998).

Мы оценили изменение параметров ФПГ в ходе ишемической пробы в группе курящих практически здоровых людей. Группа состояла из 16 человек (12 мужчин и женщины), средний возраст 36,13 ± 2,32 лет. Группа контроля состояла из некурящих людей, сопоставимых по полу, возрасту и индексу массы тела. Исходные параметры ФПГ в группах не отличались. На третьей минуте ишемической пробы в обеих группах произошло достоверное снижение ИО и увеличение Т (таблица 5).

Изменение параметров ФПГ в ходе ишемической пробы в группах курящих и Процент увеличения времени отражения ( Т, %) в данных группах не отличался, процент снижения ИО (ПФЭ, %) был достоверно ниже в группе курящих практически здоровых людей.

Затем, мы оценили изменение параметров ФПГ в ходе ишемической пробы в группе практически здоровых людей с избыточной массой тела (индекс Кеттле более 25 кг/м2). В нее вошли 10 мужчин и 11 женщин, средний возраст 40,19 ± 2,17 лет. ИМТ составил 26,75 ± 0, кг/м2. Группа контроля была сопоставима по возрасту и полу, ИМТ составил 22,56 ± 0, кг/м2. Исходные параметры ФПГ в группах не отличались. На третьей минуте ишемической пробы произошло достоверное снижение ИО и увеличение Т в обеих группах (таблица 6).

Изменение параметров ФПГ в ходе ишемической пробы Процент увеличения времени отражения ( Т, %) в данных группах не отличался, процент снижения ИО ( ИО, %) был достоверно ниже в группе практически здоровых людей с избыточной массой тела. Таким образом, процент снижения ИО (ИО, %) на минуте ишемической пробы оказался более чувствительным, чем Т, % в оценке изменений вазореактивности периферических артерий.

Следующим этапом нашего исследования была оценка изменений параметров ФПГ под действием эндотелий-независимого стимула, в качестве которого применялся нитроглицерин (НТГ), который является донатором оксида азота и вызывает расслабление гладкомышечных сосудов. Исследование проводилось на 35 добровольцах (17 мужчин и женщин), в возрасте от 23 до 63 лет, средний возраст 34,23 ± 2,24 лет. Мы сравнили исходные параметры ФПГ и после приема НТГ 0,5 мг перорально. Данные представлены в таблице 7.

Параметры ФПГ в группе здоровых исходно и после приема нитроглицерина (n = 15).

Нитроглицерин не вызвал достоверных изменений в частоте сердечных сокращений, значительно снизил ИО и увеличил время отражения пульсовой волны. Дилатация резистивных и мелких мышечных артерий приводит к снижению амплитуды отраженной волны и, следовательно, снижению индекса отражения. Вазодилатирующее влияние на проводящие мышечные и эластические сосуды приводит к задержке отраженной волны и увеличению времени отражения.

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ АРТЕРИЙ И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

2.1 Дисфункция эндотелия в патогенезе гипертонической болезни Наличие дисфункции эндотелия доказано для атеросклероза, гипертонической болезни, сердечной недостаточности, сахарного диабета и других сосудистых патологий (Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998;

Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001). Развитие эндотелиальной дисфункции связывают с факторами риска развития атеросклероза: дислипидемией, гиперхолистеринемией, инсулинорезистентностью, гипергликемией, курением, возрастом, а также с повышенным артериальным давлением, гиперактивацией РААС, окислительным стрессом (Cannon R.O., 1998; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Под термином эндотелиальная дисфункция понимают патологические состояния, включающие изменения противосвертывающих и противовоспалительных свойств эндотелия, нарушения регуляции сосудистого роста и сосудистое ремоделирование (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Cai H., Harrison D.G., 2000). Однако, в большинстве исследований, этот термин используется в отношении нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатации, вызванной снижением биоактивности оксида азота. Длительное нарушение биодоступности NО может быть вызвано уменьшенной экспрессией в эндотелиальной клетке NО-синтазы (eNOS), недостатком субстрата или кофакторов для eNOS, изменением клеточной передачи сигналов для активации eNOS (Wilcox J.N., Subramanian R.R. et al., 1997), и, наконец, ускоренной деградацией оксида азота реактивными кислородными радикалами (Harrison D.G., 1997). В физиологических условиях реактивные кислородные радикалы играют регулирующую роль в клеточных функциях.

Баланс между ними и факторами антиоксидантной защиты обеспечивает постоянство окислительно-восстановительных процессов. При повышении образования кислородных радикалов и снижении факторов антиоксидантной защиты происходит окислительное повреждение клетки – окислительный стресс. Окислительный стресс вовлечен в патогенез многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертоническую болезнь, сахарный диабет и сердечную недостаточность (Nedeljkovic Z.S., Gokce N., 2003).

Часть кислородных радикалов обладают несоединенным электроном и поэтому высокоактивны. К ним относятся суперокисный анион, гидроксильный анион, оксид азота и липидные радикалы. Другая реактивная разновидность кислорода, типа водородного пероксида, пероксинитрита – не являются свободными радикалами, но имеют окисляющий эффект, который вносит вклад в окислительный стресс. Клеточная продукция одних радикалов может приводить к активации других радикальных реакций (Guzik T.J., West N.E., 2002). В сосудистой системе имеется несколько источников кислородных радикалов. Первый – связанный с мембраной никотинамиддинуклеотидфосфатоксидазный комплекс (NADH/NADPH) (Cai H., Harrison D.G., 2000; Nedeljkovic Z.S., Gokce N., 2003). Эта система катализирует уменьшение молекулярного кислорода, используя NADPH-оксидазу, как электронный донор, производя суперокисный анион. Данный ферментный комплекс действует в нейтрофилах, но также функционирует в эндотелии, гладкомышечных сосудистых клетках и фибробластах. Сосудистая NADPH-оксидаза является конститутивным ферментом, но может регулироваться факторами, типа ангиотензина II, тромбоцитарного фактора роста, тромбином и изменением напряжения сдвига на эндотелии (Zalba G., Josu G.S. et al., 2001). Другой источник сосудистой суперокиси – фермент ксантин-оксиредуктаза, участвующая в пуриновом обмене. Третий потенциальный источник кислородных радикалов – эндотелиальная NО-синтаза (eNOS), которая в условиях недостатка L-аргинина или кофакторов образует пероксид и супероксидный анион. Это явление названо несцеплением eNOS (Cai H., Harrison D.G., 2000; Nedeljkovic Z.S., Gokce N., 2003). Несцепление eNOS в эндотелии может вести к окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции по крайней мере через 3 механизма. Во-первых, ферментативная продукция NО уменьшена, позволяя кислородным радикалам нападать на другие клеточные цели. Во-вторых, экспрессия фермента увеличивается, и он начинает производить супероксидный анион в больших количествах, способствуя окислительному стрессу (Bouloumie A., Bauersachs J. et al., 1997).

Наконец, вероятно, что eNOS может стать частично несцепленной, таким образом, что одновременно будут производиться и супероксидный анион и оксид азота. При этом, eNOS может стать генератором пероксинитрита, ведя к увеличению окислительного стресса (Cai H., Harrison D.G., 2000). В физиологических условиях повреждающее действие кислородных радикалов предотвращается действием факторов антиоксидантной защиты: аскорбиновая кислота, витамин Е, супероксидисмутаза, связывающая супероксидный анион. Повышенная продукция супероксидного аниона приводит к тому, что он связывается с оксидом азота, и эта реакция протекает в 6 раз быстрее, чем его инактивация ферментом дисмутаза. Реакция оксидного аниона и NО приводит к образованию пероксинитрита, мощного оксиданта.

Пероксинитрит стимулирует окисление белков и липидов в сосудистой стенке, оказывает непосредственное цитотоксическое действие на клетку (Zalba G., Josu G.S. et al., 2001; Guzik T.J., West N.E., 2002). Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных сигналов, непосредственно инактивируют азотную окись, являются цитотоксичными к эндотелиальной клетке, стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Пероксинитрит инактивирует фермент простациклин-синтазу, снижая продукцию простациклина, а окисление арахидоновой кислоты активирует образование изопростаноидов, оказывающих вазоконстрикторное действие (Wang H.D., Johns D.G., 2002).

Реактивные кислородные радикалы (супероксид, пероксинитрит) стимулируют гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток (Zalba G., Josu G.S. et al., 2001). T.J. Guzik et al.

(2002) в своих исследованиях показали, что в человеческих артериях и венах супероксидное высвобождение значительно модулируется взаимодействием с эндотелиальным оксидом азота, которое уменьшает биодоступность обоих радикалов. То есть, окислительный стресс способствует развитию эндотелиальной дисфункции, инактивируя доступность оксида азота, снижая его образование через несцепление eNOS, оказывает непосредственное повреждающее действие на клетку и способствует пролиферации гладкомышечных клеток.

Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия может быть связано с дисбалансом вазоактивных веществ, с увеличением продукции вазоконстрикторов.

Гиперактивация РААС приводит к повышенному образованию ангиотензина II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие. Вазоконстрикция, вызванная введением ангитензина II, была частично уменьшена коинфузией аскорбиновой кислоты, что говорит о том, что ангиотензин II стимулирует вазоконстрикцию частично через активацию NADPH оксидазы и увеличенную продукцию суперокисных анионов (Sowers J.R., 2002).

Активация АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальной клетки, катализирует распад брадкинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза оксида азота и эндотелиального фактора гиперполяризации. Ангиотензин II способствует увеличению концентрации тканевого эндотелина-1 без увеличения его плазменного уровня (Moreau Р. et al., 1997). Повышенная продукция вазоконстрикторных веществ была выявлена при многих сердечно-сосудистых патологиях. C. Cardillo et al. (1999) в своих исследованиях показали, что блокада эндотелиновых рецепторов вызывала сосудорасширяющий эффект у больных гипертонической болезнью, но не у практически здоровых людей. Исследования на животных моделях также подтвердили преобладающую вазопрессорную деятельность эндотелина при гипертонической болезни, а при физиологических состояниях эндотелин не вызывает вазоконстрикции (Donckier J., Stoleru L. et al., 1995).

Таким образом, дисфункция эндотелия включает в себя нарушение биодоступности оксида азота, повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальной клетки, повышение продукции вазоконстрикторных веществ и нарушение целостности эндотелиальной выстилки (деэндотелизация). Это приводит к повышению сосудистого тонуса, развитию процессов сосудистого ремоделирования и активации тромбогенеза.

установленной, хорошо изучены многие механизмы развития и прогрессирования заболевания. Установлен ряд факторов риска ее развития. К неустранимым факторам риска развития ГБ относят наследственную предрасположенность, возраст и пол. К устранимым факторам риска относят ожирение, гиподинамию, высокое содержание поваренной соли, курение и др. В основе повышения артериального давления при ГБ лежит обязательное увеличение сосудистого сопротивления. В механизмах становления гипертонической болезни придают значение нарушению барорефлекторного контроля сердечной деятельности, активации САС и РААС, недостаточности депрессорных почечных механизмов и механизмов регуляции баланса натрия и воды, дисфункции эндотелия и сердечно-сосудистому ремоделированию. Все эти факторы в итоге приводят к нарушениям механизмов регуляции артериального давления и формированию повышенного артериального давления, преимущественно за счет возрастания общего периферического сосудистого сопротивления (Гогин Е.Е, 1997; Крюков Н.Н., Качковский М.А., 2002).

То есть, основным фактором в становлении гипертонической болезни является повышение периферического сосудистого сопротивления. В физиологических условиях часть гидродинамического давления теряется в проводящих артериях и около 80 % в микроциркуляторном русле (Freis E.D. 2001). При гипертонии структура и функция микроциркуляторного русла изменяется в результате как минимум трех механизмов. Вопервых, механизмы, регулирующие вазомоторный тонус могут быть патологическими, ведя к увеличению вазоконстрикции или снижению сосудорасширяющих ответов. Во-вторых, могут иметься анатомические изменения в структуре резистивных сосудов, типа увеличения отношения толщины стенки к внутреннему радиусу. В-третьих, происходит изменение емкости капиллярного русла, вследствие уменьшения плотности артериол или капилляров в пределах данного сосудистого русла (Levy B.I., Ambrosio G. et al., 2001). В физиологических условиях увеличение объема и скорости кровотока вызывает дилатацию артериол со снижением сосудистого сопротивления (сопротивление обратно пропорционально связано с радиусом, возведенным в 4 степень). Это связано со способностью эндотелия чувствовать и реагировать на изменение напряжения сдвига. Напряжение сдвига на стенке сосуда определяется гидромеханическим уравнением, связывающим объем кровотока и вязкость с внутренним радиусом сосуда. Из этого уравнения следует, что расширение артериол в ответ на увеличение кровотока или увеличение вязкости крови должно быть одинаковым (Хаютин В.М. 1996; Quick C.M., Young W.L. et al. 2000). А. Koller, D. Sun, G. Kaley (1993) в своих исследованиях показали, что увеличение кровотока и увеличение вязкости вызывало дилатацию сосуда, преимущественно за счет выработка дилатирующих простагландинов.

увеличением выработки вазоконстрикторных веществ, нарушение биодоступности оксида азота, развитием окислительного стресса, повышенным вазоконстрикторным ответом.

Повышение системного артериального давления сопровождается увеличением внутрикаппилярного давления (DeLano F.A., Schmid-Schonbein G.W. et al. 1991; Fegan G.P., Tooke J.E. et al., 2003). Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных радикалов, в особенности супероксидного аниона, через стимуляцию NADHоксидазы. Суперокисидныый анион, связываясь с вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к образованию пероксинитрита. Последний оказывает прямое цитотоксическое действие на эндотелиальную клетку и активирует митогенез гладкомышечных клеток (Huang A., Sun D. et al., 1998; Zalba G., Josu G.S. et al., 2001). Снижение биоактивности оксида азота приводит к ухудшению вазодилататорного антипролиферативной деятельности с другой стороны (Paniagua O.A., Bryant М.В., 2001). В результате окислительного стресса снижается синтез и вазодилатирующих простагландинов.

вазоконстрикторных факторов, что в условиях дисфункции эндотелия приводит к их повышенному образованию, в особенности эндотелина-1, тромбоксана А2 и простагландина Н 2 (Luscher T.F., Boulanger C.M. et al., 1992). У больных гипертонической болезнью вазоконстрикция в ответ на эндотелин-1 повышена (Taddei S., Virdis A. et al., 1999; Cardillo C., Kilcone C.M., 1999). Повышенное образование ангиотензина II, само по себе стимулирует вазоконстрикцию, а также стимулирует образование эндотелина-1 (Ghiadoni L., Virdis A. et al., 2000). Оба этих вещества также стимулируют рост гладкомышечных клеток. Таким образом, повышение интраартериолярного давления приводит к активации процессов окислительного стресса, развитию дисфункции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и закреплению повышенного сосудистого сопротивления и, следовательно, становлению гипертонической болезни.

В исследованиях in vitro артерии различных размеров демонстрировали утолщение сосудистой стенки при гипертонии и эти изменения являются адаптационным процессом к повышенному трансмуральному давлению, приводящие к нормализации пристеночного напряжения. Также подразумевалось, что утолщение гладкой мышцы связано с увеличенной способностью сосуда к сокращению (Mulvany M.J., Hansen P.K. et al., 1978). Соотношение толщины стенки резистивных сосудов и внутреннего радиуса таково, что если стенка станет хотя бы незначительно толще, то гладкая мускулатура сосуда, отвечая на констрикторные стимулы той же интенсивности, будет сильнее сжимать его просвет. Так как сопротивление обратно пропорционально внутреннему радиусу сосуда, то даже небольшое изменение в отношении толщины и внутреннего просвета вызовет значительное повышение периферического сопротивления (Boudier S., Le Noble J.L. et al. 1992).

Снижение числа капилляров и артериол, или так называемая микрососудистая рарефикация (разрежение), является известной патологией, которая происходит во многих тканях у пациентов с гипертензией. В экспериментальных моделях гипертонической болезни, и при исследованиях микроциркуляторного русла у больных с ГБ показано, что капиллярная рарефикация вносит вклад в увеличение сосудистого сопротивления и предшествует началу поддержанной гипертонии. Кроме того, уменьшение, капиллярной плотности воздействует на пространственный характер потока в капиллярном русле, вызывая неоднородное распределение кровотока среди обменных сосудов (Serny E.H., Gans R.O. et al., 2001). Рарефикация может происходить в 2 фазы. Первая стадия – стадия функционального разрежения. При длительном воздействии повышенного давления на капиллярную сеть происходит уменьшение просвета резистивных сосудов, а в ряде случаев – полное закрытие их просвета за счет сокращения прекапиллярных сфинктеров. При этом уменьшение плотности поперечного сечения просвета мелких сосудов сопровождается увеличением сосудистой реактивности. Констрикция микрососуда с отсутствием перфузии приводит к исчезновению неперфузируемого сосуда, ведя ко второй стадии: структурного или анатомического разрежения, которое не может быть полностью изменено максимальной вазодилатацией. У пациентов с первичной гипертонией, уменьшение плотности капилляров связано главным образом с анатомическим, чем с функциональным разрежением (Antonios T.F.T., Singer D.R.J. et al. 1999). В.И. Маколкин, В.И. Подзолков и соавт. (2002) подтвердили этот факт. У больных с пограничной гипертензией микроциркуляторное разрежение такое же, как и с установленной гипертонией (Serny E.H., Gans R.O. et al., 2001).

Таким образом, увеличение артериального давления приводит к повышению сопротивления микроциркуляторного русла, что в свою очередь ведет к дальнейшему повышению кровяного давления, функциональным и структурным изменениям резистивных сосудов, приводя к становлению гипертонической болезни (Pries A.R., Secomb T.W. et al., 1999). То есть, гипертоническая болезнь, возможно, является развивающейся патологией микроциркуляторного русла.

Местные изменения в просвете сосуда затрагивают не только местное напряжение сдвига, но и давление, и напряжение сдвига в соседнем сосуде (Quick C.M., Young W.L. et al., 2000). Нарушения функции эндотелия эластических и мышечных артерий было показано во многих исследованиях (Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 1997; Громнацкий Н.И., Дюсьмикеева Н.Б., 2002). Причинами дисфункции эндотелия в этих артериях является повреждающее действие высокого интраартериального давления, развитие окислительного стресса, гиперактивация РААС с повышенным образованием вазоконстрикторных факторов.

Повышенное артериальное давление по разному действует на мышечные и эластические артерии. В эластических сосудах давление пассивно растягивает стенку сосуда до определенного предела, в меньшей степени вызывая гипертрофию интимы и медии.