Tempus Programme IB_JEP-26029-2005

Omsk

State

Medical

Academy

Омская Государственная Медицинская Академия

L, Universite Louis Pasteur de Strasbourg (France)

L, Universite de Luxembourg (Grand – Duche de Luxembourg) Министерство здравоохранения Омской области ГУЗОО Клинический онкологический диспансер

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ОНКОЛОГИИ

Учебное пособие Материал подготовлен в рамках проекта Tempus Programme IB_JEP 26029-2005 «Модернизация образовательных программ для онкологической службы в Омской области»

Омск - Tempus Programme IB_JEP-26029- Omsk State Medical Academy Омская Государственная Медицинская Академия L, Universite Louis Pasteur de Strasbourg (France) L, Universite de Luxembourg (Grand – Duche de Luxembourg) Министерство здравоохранения Омской области ГУЗОО Клинический онкологический диспансер

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ОНКОЛОГИИ

Серия «Онкология». Книга Учебное пособие Материал подготовлен в рамках проекта Tempus Programme IB_JEP 26029- «Модернизация образовательных программ для онкологической службы в Омской области»

Омск - Tempus Programme IB_JEP-26029- ББК 55.694.71+57.15я Г Гинекологические заболевания в онкологии Книга 2. Учебное пособие/под ред. А.И.Новикова, Жильбера Массарда и др. – Омск:

Издательство Центра МО и ИТ ОмГМА, 2008. – 127с. с ил.- (Серия «Онкология»).

Редакционная коллегия:

А.И.Новиков, Н.В.Румянцев, В.К.Косёнок, В.А.Акулинин, С.С.Степанов, Н.Б.Водолазский, А.П.Ахрамович, B.Ludes, G.Massard, F.Anton Учебное пособие «Гинекологические заболевания в онкологии» посвящено актуальной проблеме – растущей заболеваемости женской репродуктивной сферы.

Онкогинекологическая патология в этих нозологических группах на 95% представлена раком тела и шейки матки, а также раком яичников.

В учебном пособии обобщены опыт авторов и приведенные в отечественной и зарубежной литературе данные по профилактике, ранней диагностике и лечению злокачественных образований женских половых органов. Пособие выгодно отличается тем, что выполнено с учетом новейших достижений педагогической науки. В нем присутствует большое количество иллюстраций, значительная часть которых выполнена самими авторами – практическими врачами, приводятся интересные данные в виде графиков и гистограмм по общенациональной и региональной эпидемиологии заболеваний данной нозологической группы.

Пособие подготовлено врачами Клинического онкологического диспансера Омской области и учеными Медицинского факультета Страсбургского университета им. Луи Пастера в рамках Европейского Образовательного Проекта Tempus Programme IB_JEP № 26029-2005. Проект: «Модернизация образовательных программ для онкологической службы Омской области». Оно предназначено для реализации программ непрерывного последипломного обучения врачей-онкологов, врачей общей практики, узких специальностей. Пособие также могут использовать студенты медицинских вузов и колледжей, аспиранты, ординаторы, интерны, желающие приобрести знания в области диагностики и лечения злокачественных новообразований.

Материал опубликован при поддержке Европейского Союза. Содержание публикации является предметом ответственности авторов и не отражает точку зрения Европейского Союза.

Рецензенты:

1. Л.А. Коломиец – кафедра онкологии Сибирского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор.

2. О.Г. Пекарев – заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор.

© Омская государственная медицинская академия Gynecologic Diseases in Oncology.

Volume 2. Text-book/ under the editorship of Alexander I. Novikov, Gilbert Massard at al. Omsk: Center for International Relations and Information Technologies Press of the Omsk State Medical Academy, 2008. – 127 pages including illustrations. – (“Oncology” Series).

Alexander I. Novikov, Nikolay V. Rumyantsev, Victor C. Kosenok, Victor A. Akulinin, Sergey S. Stepanov, Nikolay B. Vodolazsky, Nastia Akhramovich, The textbook Gynecologic Diseases in Oncology covers the burning problem relating to increasing incidence of gynecologic cancers. Virtually 95% cases include cervical and uterine cancers as well as ovarian cancer.

Experience of the authors, modern literature and proper data concerning preventive measures, early diagnosis, and treatment of the genital organs cancers are presented in the textbook. The textbook contains a great number of illustrations, diagrams and histograms demonstrating national and regional incidence, death and cure rates of the gynecologic cancers.

The text-book has been developed by the oncologists of the Omsk Clinical Oncologic Center and the faculty of the Medical Faculty of Louis Pasteur University, Strasbourg, in the frames of the Tempus Programme IB_JEP-26029-2005. Project: Modernization of educational programmes for oncological service in Omsk Region.

The textbook is aimed at realization for postgraduate life-long learning programs for oncologists, general practitioners, and other specialists. It can be exploited by students of Medical Universities and Colleges, postgraduate students, residency physicians, internship students who desire to gain widen knowledge in diagnosis and treatment of oncologic diseases.

The text-book is published under support of the European Union. The authors bear responsibility for the content of the text-book; the content does not reflect the point of view of the European Union.

Reviewers:

1. L.A. Kolomiets, MD, PhD, Professor, Oncology Department, the Siberian State Medical University 2. O.G. Pekarev, MD, PhD, Professor, Head of the Obstetrics and Gynecology Department, The Novosibirsk State Medical University © Omsk State Medical Academy Благодарности Выражаю искреннюю благодарность в подготовке данного учебного пособия доктору Cherif Youssef. Будучи сотрудником Страсбургского университета, высочайшим профессионалом лечебного дела и мудрым преподавателем, он оказал неоценимую помощь в выполнении нелёгкого труда по подготовке учебных материалов. На каком бы языке ни общался доктор Cherif Youssef, его доводы всегда понятны и убедительны, благодаря ясности и простоте изложения, яркому темпераменту и величайшему терпению, которые уступают лишь его мастерству хирурга.

Acknowledgments The authors wish to extend their appreciation to Youssef Cherif, MD, University Hospital, Strasbourg, France, who played a key role in the development of this text-book. Being the leader of his profession and a real guru for his students he rendered an invaluable assistance in developing of this text-book. His arguments have always been comprehensible and cogent thanks to clarity and simplicity of his statements and ideas, as well as his bright temperament and the greatest patience as the main features of the qualified scientist and surgeon.

СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS

ВВЕДЕНИЕ INTRODUCTION

Модуль 1. РАК ШЕЙКИ МАТКИ 11 Chapter 1. CERVICAL CANCER

1.1. Эпидемиология

1.3. Скрининг

матки

1.5. Диагностика

1.9. Лечение рака шейки матки

1.10. Контрольные вопросы

1.11. Тесты для самоконтроля

1.12. Основная литература

1.13. Дополнительная литература............... 41 1.10 Advancement questions........

1.12 Bibliography.........................

Модуль 2. РАК ЭНДОМЕТРИЯ 42 Chapter 2. ENDOMETRIAL

2.1. Эпидемиология

патология

эндометрия

рака эндометрия

2.5. Диагностика

2.6. Диагностический алгоритм.................. 53 2.5. Diagnosis

2.8. Лечение рака эндометрия

2.9. Контрольные вопросы

2.10. Тесты для самоконтроля

2.12. Дополнительная литература.............. 65 2.10. Control tests

2.11. Bibliography........................

Модуль 3. РАК ЯИЧНИКОВ 66 Chapter 3. OVARIAN CANCER

3.1. Эпидемиология

яичников

3.5. Группы риска

опухолей яичников

3.12. Тесты для самоконтроля

3.13. Основная литература

БИБЛИОГРАФИЯ………………… REFERENCES………………..

Гинекологические заболевания в онкологии

§ РАК ШЕЙКИ МАТКИ

§ РАК ЭНДОМЕТРИЯ

§ РАК ЯИЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

В последнее время отмечается рост онкологической заболеваемости женской репродуктивной сферы. Онкогинекологическая патология в этих нозологических группах на 95% представлена раком тела матки, шейки и яичников.

Рассматривая показатели заболеваемости в мире и в России (рис. 1), можно увидеть, что онкогинекологические локализации хоть и значительно уступают опухолям молочной железы, всё же уверенно занимают 5-7 места.

Причём изменения последнего десятилетия таковы, что из рассматриваемых локализаций лидирующие позиции принадлежат опухолям эндометрия.

Далее следуют заболевания шейки матки и яичников.

Рис. 1. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России (на 100000 человек).

заболеваемости в Омской области (рис. 2).

РШМ РТМ РЯ

Рис. 2. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Омской области. РШМ - рак шейки матки, РТМ - рак тела матки, РЯ - рак Сопоставимы с общероссийскими и мировыми показатели одногодичной летальности от злокачественных новообразований гениталий.

Лидирующие позиции здесь занимают опухоли яичников, далее следуют опухоли шейки матки и эндометрия (рис. 3).

РШМ РТМ РЯ

Рис. 3. Летальность на первом году от злокачественных новообразований гениталий в Омской области. РШМ - рак шейки матки, РТМ - рак тела Основной причиной такого неблагополучия остается поздняя диагностика злокачественных новообразований в амбулаторнополиклинических учреждениях и рост запущенных форм. Это обусловлено недостаточным использованием современных методов ранней диагностики, отсутствием регулярных профилактических осмотров женской части населения, отсутствием единой схемы диспансерного наблюдения за больными с хроническими, фоновыми и предраковыми заболеваниями, низкой онкологической подготовленностью и настороженностью врачей основных клинических специальностей. В связи с этим непрерывное последипломное обучение врачей общей практики и узких специалистов продолжает оставаться актуальной проблемой как с научной, так и с практической точки зрения.

Модуль 1. РАК ШЕЙКИ МАТКИ Baldauf. Faculte de medecin de Strasbourg: Prs.

Марьенко А.С. ассистент кафедры онкологии ОмГМА, к.м.н.

Требования к уровню усвоения содержания учебного материала 1 О мировых и национальных эпидемиологических и статистических показателях заболеваемости раком шейки матки.

2 О факторах риска, влиянии экзогенных и эндогенных канцерогенов в заболевании раком шейки матки.

3 О фоновых и предраковых заболеваниях шейки матки.

4 О формах и порядке диспансерного наблюдения за больными предраковыми заболеваниями шейки матки.

1 Патоморфологию рака шейки матки.

2 Клиническую картину рака шейки матки.

3 Основные пути метастазирования рака шейки матки.

4 Стадии рака шейки матки.

5 Методы клинической и лабораторной диагностики рака шейки матки.

6 Методы лечения (лучевые, хирургические, комбинированные).

7 Виды оперативных вмешательств, значимость лимфодиссекции.

8 Прогнозируемые результаты лечения в зависимости от стадии 9 Правовые и деонтологические нормы общения с пациентом и его родственниками.

1 Собирать жалобы, анамнез, в том числе и наследственный 2 Выполнять осмотр больного, с оценкой общего состояния 3 Пальпировать и определять состояние периферических лимфоузлов 4 Проводить общее гинекологическое обследование пациентки 5 Составлять рациональный план выявления онкопатологии 6 Оценивать заключение дополнительных методов исследования 7 Определять стадию заболевания 8 Определять тактику лечения, прогноз.

9 Сообразно избранной тактике на практике осуществлять лечение (хирургическое, лучевое, комбинированное).

1.1. Эпидемиология Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место среди злокачественных новообразований женских репродуктивных органов. Опухоли шейки матки – одна из немногих локализаций, где усилия медицинских работников, направленные на первичную и вторичную профилактику, раннюю диагностику и лечение, могут на ранних этапах существенно повлиять на показатели заболеваемости. Обратившись к диаграмме, отражающей мировую заболеваемость, мы увидим, что Россия относится к числу стран с недостаточно эффективно работающими скрининговыми программами.

Рис. 4. Заболеваемость и смертность от рака шейки матки в различных Кроме показателей заболеваемости и летальности нам хотелось бы отразить соотношение стадий опухолей шейки матки на момент диагностики (рис. 5). Ведь именно возможность диагностировать «ранние» раки определяет успехи в практической онкологии. Примерно равное соотношение ранних опухолей с местнораспространёнными и распространёнными процессами является своеобразным показателем не высокой эффективности работы скрининговой программы в Омском регионе.

В странах с эффективным скринингом удалось не только снизить заболеваемость опухолями шейки матки, но и свести к минимуму количество больных с III-IV стадиями заболевания.

Рис. 5. Распределение по стадиям злокачественных новообразований шейки 1.2. Этиология, патогенез и факторы риска Одним из самых важных достижений в изучении этиологии рака принято считать установление факта причинной связи между папилломавирусной (HPV) инфекцией и РШМ. Это открытие по своей значимости находится в одном ряду с обнаружением роли табакокурения при раке лёгкого, а также роли хронической вирусной инфекции при гепатитах В и С в этиологии первичного рака печени.

Знания о роли HPV - инфекции в канцерогенезе позволяют сегодня отнести РШМ к заболеваниям, обусловленным вирусной инфекцией, которая передаётся половым путём. Иллюстрирует это утверждение то, что при РШМ в 90-100% случаев в опухолевом материале обнаруживается ДНК HPV, в то время как инфицированность в популяции здоровых женщин не превышает 5-20%. Известно, что 95% неоплазий шейки матки содержат разновидности HPV, принадлежащие к так называемым типам «высокого онкологического риска».

Все папилломавирусы человека разделяются на «кожные» и «слизистые». К кожным относится большинство папилломавирусов, вызывающих, в частности, бородавки. Наибольший интерес среди «слизистых» вызывают HPV, инфицирующие аногенитальную область.

Аногенитальные HPV принято разделять на вирусы «низкого» и «высокого»

онкогенного риска:

1) HPV низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44) обычно ассоциированы с доброкачественными генитальными бородавками;

2) HPV высокого риска (16, 18, 31, 33, 45, 52, 56, 58) обнаруживаются в 95-100% преинвазивных и инвазивных формах РШМ.

Распространение инфекции происходит преимущественно половым путём. Быстрый подъём HPV-инфекции отмечается среди женщин 15-25 лет, то есть в период начала половой жизни. Более 50% сексуально активного населения мира в течение жизни инфицируются вирусом папилломы человека, и это является «первичным» событием в патогенезе рака шейки матки. Большинство случаев инфицирования заканчивается спонтанным выздоровлением. Однако в некоторых случаях развивается персистирующая инфекция, способная запускать процессы клеточной трансформации эпителиальных клеток. При цервикальной интраэпителиальной неоплазией I (CIN I) наблюдается активная репликация вируса и его бессимптомное выделение. Превращение CIN III в инвазивный рак происходит с большой частотой и сопровождается интеграцией вирусной ДНК в геном клетки хозяина. Опухолевая трансформация происходит с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими канцерогенными и инфекционными агентами (ИППП, вирусные инфекции).

Проведённые специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного рака шейки матки и его предшественников (именно плоскоклеточные раки составляют около 95% всех злокачественных новообразований шейки матки):

1) раннее начало половой жизни;

2) сексуальная активность;

3) частая смена половых партнёров не только самой женщиной, но и её партнёрами мужчинами;

4) несоблюдение половой гигиены;

5) половые бактериальные и вирусные инфекции;

6) курение табака;

7) иммунодефицит;

8) дефицит в пище витаминов А и С;

9) возможно, использование оральных контрацептивов.

1.3. Скрининг РШМ является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. После классических работ, выполненных Папаниколау в 40-х годах, было показано, что цитологический метод исследования весьма чувствителен для диагностики предрака и начального преклинического РШМ. Одним из важнейших факторов оценки эффективности цитологического скрининга является охват женского населения. В странах, где проводится организованный скрининг, уровень охваченных программой женщин составляет 75-90%. Относительно частоты проведения скрининговых исследований по рекомендациям ВОЗ идеальным считается скрининг женщин 25-65 лет сначала 2 года подряд, при отрицательных результатах – каждые 3 года.

В России в течение последних 20 лет программа скрининга не изменялась. Приказом МЗ регламентированы ежегодные осмотры всех женщин с 18 лет и старше с проведением цитологического исследования мазков с шейки матки и цервикального канала.

Забор материала с шейки матки у женщин репродуктивного возраста осуществляется не ранее 5-го дня менструального цикла и не позднее, чем за 5 дней до предполагаемой менструации. Мазки берутся до бимануального исследования и различных проб, нельзя брать мазки в течение 24 часов после полового сношения, спринцевания, введения во влагалище медикаментов и кремов. Материал берётся с наружной части шейки матки и цервикального канала, захватывая зону трансформации. Без предварительной обработки шейки матки, инструментом (шпатель Эйра, Brush-системы, поролоновая губка) вращательным движением получают соскоб с экто-, эндоцервикса и зоны перехода одновременно (рис. 6, 7).

Рис. 6. Шпатель Эйра позволяет получить материал для цитологического исследования из цервикального канала и с влагалищной полости шейки матки Рис. 7. Взятие материала для цитологического исследования из цервикального канала с помощью цитощеточки.

Затем материал одним движением переносят на маркированное предметное стекло. При наличии патологии шейки матки материал берут непосредственно с участков поражения.

То, что в 25% случаев у больных моложе 35 лет рак шейки матки сочетается с беременностью, свидетельствует о необходимости использования цитологического исследования у пациенток, наблюдающихся по беременности.

1.4. Клинические проявления рака шейки матки Клиническая картина рака шейки матки неспецифична и сводится к следующим основным симптомам:

1) контактные кровянистые выделения из половых путей;

2) патологические выделения, характерные для воспалительных процессов;

3) жидкие зловонные выделения, характерные для распадающихся опухолей;

4) расстройство со стороны соседних органов (мочеточники, мочевой пузырь, прямая кишка).

Изменения со стороны шейки матки, наблюдаемые при осмотре в зеркалах, зависят от формы роста (эндофитная, экзофитная, смешанная). При наиболее часто встречающейся эндофитной форме шейка матки гипертрофируется, приобретает бочкообразную форму, становится плотной, малоподвижной. Поверхность опухоли обычно гладкая (рис. 8а), слизистая влагалищной части шейки матки цианотичная или тёмно-багровая с выраженной сетью капилляров. Реже встречается экзофитная форма роста, при которой имеются мелкососочковые разрастания на шейке матки типа «цветной капусты» (рис. 8б).

Рис. 8. Рак шейки матки. а - шейка матки изменена опухолью, кровоточит при дотрагивании; б - экзофитная гиперваскуляризованная опухоль.

Опухоль обычно кровоточит при «дотрагивании» (контактное кровотечение) (рис. 8а). Эта форма отличается ранней симптоматикой.

Смешанная форма характеризуется сочетанием инфильтративного роста с экзофитным. Язвенно-инфильтративная форма обычно является показателем запущенности процесса (III-IV стадия) чаще при эндофитных, реже при смешанных и экзофитных процессах.

По гистологическому строению абсолютное большинство злокачественных новообразований шейки матки имеют плоскоклеточную форму (95-98%) и развиваются из многослойного плоского эпителия, в норме покрывающего влагалищную порцию шейки матки. У 2-5% больных первично развивается аденокарцинома, растущая из эпителия цервикального канала.

1.5. Диагностика Рассматривая вопросы ранней диагностики, необходимо более подробно остановиться на фоновых и предраковых процессах шейки матки, а также методах их диагностики и лечения.

Одним из наиболее распространённых, доступных и недорогих методов исследования шейки матки является кольпоскопия – исследование эпителия шейки матки и влагалища с помощью специального прибора кольпоскопа (рис. 9) при увеличении в 7-28 и более раз.

В процессе копьпоскопии:

1) оценивается состояние эпителия шейки матки и влагалища;

2) выявляется очаг поражения;

3) дифференцируются доброкачественные изменения от подозрительных на малигнизацию;

4) осуществляется прицельное взятие цитологических мазков.

Именно кольпоскопии отводится большая роль в диагностике предопухолевых состояний шейки матки, поскольку последние могут возникать как на неизменённой шейке матки, так и в области фоновых процессов. Конечным этапом комплексного обследования является гистологическое исследование.

Биопсия шейки матки. Требования, предъявляемые экспертами ВОЗ к биопсии шейки матки, сводятся к двум основным моментам:

1) биопсия выполняется с помощью скальпеля, и недопустимо выполнение биопсии шейки матки конхотомом;

2) при подозрении на злокачественный процесс недопустимы многократные биопсии шейки матки.

Диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала.

Традиционно забор материала из цервикального канала осуществляется после зондирования полости матки и дилатации канала расширителями Гегара. Но после выполнения внутриматочных манипуляций в материале могут оказаться элементы эндометрия, что искажает картину соскоба эндоцервикса. Более адекватным видится выполнение выскабливания цервикального канала без расширения области внутреннего зева и до зондирования полости матки. Именно таким образом удаётся получить чёткое представление о характере изменений шейки матки.

Для уточнения характера и распространённости патологического процесса обследование этой категории больных целесообразно дополнить взятием материала из полости матки с последующим гистологическим и/или цитологическим исследованием.

Диагностический алгоритм обследования при подозрении на злокачественный процесс шейки матки:

1. Общеклиническое обследование.

2. Бимануальное и ректовагинальное исследование.

3. Цитологическое исследование материала с влагалищной порции шейки матки и эндоцервикса.

4. Кольпоскопия.

5. Биопсия шейки матки и гистологическое исследование материала из цервикального канала.

6. Ультразвуковое исследование органов малого таза и органов брюшной полости, забрюшинных ЛУ таза и поясничной области, мочевыводящих путей.

7. Цистоскопия и ректороманоскопия (при подозрении на распространённый процесс).

8. При необходимости КТ, экскреторная урография, ирригоскопия, лапароскопия, пункция ЛУ, радиоизотопное исследование функции С точки зрения ранней диагностики актуальным всегда представляется поиск специфических опухолевых маркёров. Для новообразований шейки матки таким маркёром может являться опухоль ассоциированный белок плазмы крови SCC. Строго говоря, данный маркёр не может иметь самостоятельного значения в ранней диагностике, значение его дополнительное. Кроме того, показатели SCC оценивают в ходе лечения больных с доказанной злокачественной патологией шейки матки.

1.6. Фоновые и предраковые изменения шейки матки Фоновые заболеваниям шейки матки:

1) истинная эрозия;

2) псевдоэрозия (эктропион);

3) эрозированный эктропион (рис. 10в);

4) лейкоплакия (рис. 10б);

5) эритроплакия;

6) цервикоз - собирательное понятие, которое включает в себя увеличенную (гипертрофированную), деформированную, возможно с наличием эрозии, шейку матки, «нафаршированную» ретенционными кистами;

7) полип цервикального канала;

8) хронический эндоцервицит;

9) папилломы;

10) эндометриоз.

Рис. 10. Фоновые изменения шейки трансформации, атипические сосуды; б - лейкоплакия шейки матки; в - эктропион.

Предраковые изменения шейки матки. В большинстве случаев развитию инвазивного РШМ предшествуют внутриэпителиальные атипические изменения, которые были названы цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) и разделены на 3 степени:

· CIN I (слабая дисплазия многослойного плоского эпителия) (рис.

· CIN II (умеренная дисплазия) (рис. 11б);

· CIN III (выраженная дисплазия и carcinoma in situ) (рис. 12).

Рис. 11. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия слабой и умеренной степени.

а - пул клеток с явлениями атипии занимает не более 1/3 всей толщины эпителиального пласта, соответствует дисплазии эпителия лёгкой степени (CIN I); б - более половины эпителиального пласта занято пулом атипических клеток, соответствует умеренной Рис. 12. Тяжёлая дисплазия (а) и преинвазивная карцинома (б). Теоретически разница между этими двумя формами может быть в одну атипическую клетку. При вовлечении поверхностного слоя эпителиального пласта, тяжёлая дисплазия приобретает свойства преинвазивной карциномы. Данная патология объединена в группу CIN III.

Представим, что имеется некий пул клеток с явлениями атипии, расположенный в области базальной мембраны, так как именно здесь нормальные клетки имеют возможность к делению и дифференцировке.

Степень распространения на толщу эпителиального пласта и является критерием для деления дисплазии (вернее, интраэпителиальной неоплазии) на группы. Схематично это представлено на рисунках 11 и 12.

Таким образом, именно появление атипии является критерием предраковых изменений. Выявление атипии при любой клинической форме изменений шейки матки (эндоцервикоз, лейкоплакия и т.д.) переводит процесс в предопухолевый.

Прослеживание больных с дисплазией без лечения позволило установить, что примерно у 30,7% больных отмечается регрессия дисплазии, у 48,1% - она становится стабильной, у 21,2% - прогрессирует. Среднее время для развития карциномы in situ составляет 5, 3 и 1 год для больных с CIN I, CIN II и CIN III. Соответственно 66% всех дисплазий будут прогрессировать до карциномы in situ в течение 10 лет. Показано, что средний возраст больных с CIN на 15,6 лет меньше, чем у больных с инвазивным раком. Это говорит о том, что имеется достаточный период времени для проведения соответствующих профилактических мероприятий, препятствующих развитию инвазивного РШМ.

1.7. Тактика ведения больных при фоновых и предраковых заболеваниях Тактика ведения больных при фоновых заболеваниях шейки матки.

Подходы к лечению больных с фоновой патологией сводятся к следующему:

1) устранение возможной этиологической причины их развития (хроническая инфекция, в том числе и ВПЧ);

(электрохирургическим методом, криодеструкцией, химическим агентом).

Позиции онколога удовлетворяет методика конизации шейки матки, которая обеспечивает не только качественное удаление патологического очага, но и предоставляет весь полученный материал для послеоперационного гистологического исследования.

Диспансерное наблюдение после лечения фоновых процессов шейки матки проводится в течение 1 года.

Тактика ведения при предраковых процессах шейки матки.

Дисплазия лёгкой степени часто является следствием воспалительных процессов шейки матки. В этом случае после проведённого бактериологического и молекулярно-генетического исследований проводится противовоспалительная терапия с учётом полученных данных об этиологическом агенте, включая системную противовирусную терапию. При положительных результатах лечения достаточно проведение цитологического контроля в течение 6 месяцев.

При диплазии средней и тяжёлой степени, учитывая, что на фоне участков дисплазии часто выявляется преинвазивная карцинома, рекомендуется выполнять раздельное диагностическое выскабливание и конусовидную эксцизию шейки матки, которая является не только диагностической, но и лечебной процедурой (методика достаточна для лечения всех форм CIN, включая преинвазивную карциному). Лечение проводится в специализированном учреждении. Важным является включение в алгоритм лечения системной противовирусной терапии.

Динамическое наблюдение после умеренной дисплазии после соответствующего лечения осуществляется каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев в течение второго года наблюдения. В дальнейшем такие пациентки наблюдаются гинекологами общей лечебной сети. В течение двух лет наблюдения больным рекомендуется контрацепция.

Больные с тяжелой дисплазией и начальными формами рака шейки матки требуют проведения цитологического, кольпоскопического исследований непосредственно после лечения, через месяц, далее - через 3 месяца в течение первого года наблюдения и дважды в год в течение второго года наблюдения. HPV-тестирование таким пациенткам проводится ежегодно.

Алгоритм ведения вирус-позитивных пациенток с изменениями на шейке матки можно представить следующей схемой (схема 1):

изменения «-»

Противовирусное HPV-тест, цитоморфология Схема 1. Алгоритм ведения вирус-позитивных пациенток с изменениями на 1.8. Классификация рака шейки матки Классификация применима только для рака. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза. Для оценки категорий Т, N и М применяются следующие методы:

Т-категория: физикальный осмотр, цистоскопия (цистоскопия не требуется для определения Tis), методы визуализации, включая урографию.

N-категория: физикальный осмотр и методы визуализации, включая урографию.

М-категория: физикальный осмотр и методы визуализации.

Регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются узлы, расположенные около шейки и тела матки, подчревные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие и наружные подвздошные, прекрестцовые и боковые крестцовые (рис. 13).

Рис. 13. Регионарные лимфоузлы. 1 - околошеечные лимфоузлы; 2 лимфатические узлы параметрия; 3 - внутренние подвздошные лимфоузлы, включая запирательные; 4 - наружные подвздошные лимфоузлы; 5 - общие подвздошные лимфоузлы; 6 - прекрестцовые лимфоузлы.

Категория «Т» является характеристикой первичной опухоли. Для сравнения в таблице наряду с критериями TNM, приведены данные классификации Всемирной организации акушеров и гинекологов (FIGО) (табл. 1).

N - регионарные лимфатические узлы Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

лимфатических узлов;

N1 - метастазы в регионарных лимфатических узлах.

М - Отдаленные метастазы Mх - недостаточно данных для определения отдалённых метастазов;

M0 - нет признаков отдалённых метастазов;

M1 - имеются отдалённые метастазы.

Классификация TNM и классификация Всемирной организации

TNM FIGО

Тх Недостаточно данных для оценки первичной опухоли Т0 Первичная опухоль не определяется Tis 0 Преинвазивная карцинома (Carcinoma in situ) T1 1 Рак шейки матки, ограниченный шейкой матки IA Инвазивная карцинома, диагностируется только микроскопически. Все опухоли, определяемые макроскопически, даже при поверхностном распространении оцениваются T1b/стадия 1В Т1а1 IA1 Инвазия стромы не более 3,0 мм в глубину и 7,0 мм по Tla2 IA2 Инвазия стромы вглубь до 5,0 мм, горизонтальное Примечание. Глубина инвазии не может быть более 5,0 мм от основания эпителия, поверхности или железы, из которых она начинается. Глубина инвазии определяется как распространение опухоли от эпителиально-стромального соединения окружающих поверхностных эпителиальных выступов до наиболее глубокой точки инвазии. Вовлечение венозных или лимфатических сосудов не учитывается.

T1b IB Клинически видимая опухоль, ограниченная шейкой, или микроскопическая опухоль больше Т1а2/1А Т1b1 IB1 Клинически определяемая опухоль до 4,0 см в наибольшем Tlb2 IB2 Клинически определяемая опухоль более 4,0 см в наибольшем Т2 II Опухоль шейки с распространением на матку, но без прорастания стенки таза или нижней трети влагалища Т2а IIA Без инвазии параметрия Т2б II В С инвазией параметрия Т3 III Рак шейки с распространением на стенку таза и/или с вовлечением нижней трети влагалища, и/или приводит к гидронефрозу, или нефункционирующей почке Т3а IIIA Опухоль поражает нижнюю треть влагалища, но не распространяется на стенку таза Т3b III В Опухоль распространяется на стенку таза и/или приводит к гидронефрозу, или нефункционирующей почке Т4 IVA Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или распространяется далее Примечание. Наличия буллезного отека недостаточно для классификации опухоли как Т4.

Опухоль должна быть подтверждена при биопсии Рис. 14. Стадирование ЗНО шейки матки по символу T. Опухолевая инвазия параметрия (T2b). Переход опухоли на тело матки и/или верхнюю часть Рис. 15. Стадирование ЗНО шейки матки по символу T. Опухолевая инвазия параметрия достигает костяка стенки таза (T3b). Переход опухоли на Рис. 16. Стадирование ЗНО шейки матки по символу T. Непосредственное прорастание слизистой прямой кишки и/или мочевого пузыря. (T4).

Гистопатологическая дифференцировка (G):

Gх – Степень дифференцировки не может быть установлена;

G1 – Высокая степень дифференцировки;

G2 – Средняя степень дифференцировки;

G3 - Низкая степень дифференцировки;

G4 – Недифференцированные опухоли.

1.9. Лечение рака шейки матки Говоря о лечении карцином шейки матки необходимо отметить, что по мере увеличения стадии опухолевого процесса уменьшается роль оперативных методик и возрастает роль лучевой и лекарственной терапии.

Пожалуй, наибольшее значение в лечении этих больных отводится лучевой терапии, которая используется более чем у 90% больных. Оперативные методики, используемые при начальных стадиях опухоли, теряют свою актуальность по мере увеличения инвазии опухоли в подлежащие ткани и параметральную клетчатку.

Для преинвазивной карциномы достаточно одного лишь оперативного удаления шейки матки любым из известных методов (ДЭЭ, ампутация шейки матки). Микроинвазивный рак требует выполнения гистерэктомии, возможно без придатков. Ни в первом, ни во втором случае не требуется проведение послеоперационной лучевой терапии. С увеличением глубины инвазии опухоли лучевая терапия становится не только компонентом комбинированного лечения, но и чаще самостоятельной методикой, используемой у этих больных.

Для опухолей Т1а2-Т2а практически всеми авторами признаётся необходимость выполнения расширенной гистерэктомии по Вертгейму.

Особенностью этой операции является то, что вместе с экстирпаций матки выполняют удаление верхней части влагалища, тазовой клетчатки с лимфатическими узлами и связочного аппарата матки (крестцовые и кардинальные связки, которые представляют основные пути лимфооттока).

Дальнейшая тактика определяется по наличию или отсутствию опухолевого поражения регионарных лимфоузлов. При поражении последних требуется проведение послеоперационной лучевой терапии. Такое же лечение необходимо и после выполнения простой экстирпации матки при наличии инвазивного рака шейки матки.

Сочетанная лучевая терапия в самостоятельном варианте становится практически единственным возможным методом лечения у пациенток, с появлением специфической параметральной инфильтрации. Использование двух модификаций лучевой терапии – дистанционного (рис. 17) и внутриполостного компонентов (рис. 18, 19, 20) в этом случае позволяет достичь необходимой опухолецидной дозы как в области первичного очага, так и в зоне регионарного лимфооттока.

Использование внутриполостной терапии осуществляется с помощью специальных эндостатов (метрокольпостатов), которые позволяют подвести максимум (около 80%) лучевой энергии к первичному очагу (шейке матки) и тканям, расположенным в непосредственной близости около неё.

Дистанционная терапия (рис. 17) является основным способом подведения энергии гамма-излучения на зону регионарных лимфатических узлов, в меньшей степени к первичному очагу. Сочетанием двух вариантов лечения достигается суммарная доза порядка 70-78 Гр в области шейки матки и 55- Гр в зоне регионарного распространения.

Рис. 17. Установка поля для проведения сеанса дистанционной гамма терапии.

Рис. 18. Системы эндостатов (метрокольпостатов) для проведения Рис. 19. Подготовка к сеансу внутриполостной гамма-терапии на аппарате «Агат-ВУ». К системе эндостатов подсоединены шланги для передачи Рис. 20. Наблюдение за пациенткой во время сеанса внутриполостной Эффективность лечения больных с раком шейки матки повышает комбинированное использование лучевой и лекарственной терапии (рис. 21).

Теоретическое обоснование этого подхода: противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счёт нарушения механизма репарации повреждённой ДНК, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя. Сами химиопрепараты являются цитостатиками в отношении первичной опухоли, регионарных и отдалённых метастазов.

Рис. 21. Шейка матки в процессе проведения гамма-терапии (а) и через По данным Я.В. Бохмана, 5-летние результаты лечения больных дисплазией шейки матки составляют 100%, преинвазивным раком - 99,1%, микроинвазивным раком - 96,8%. При инвазивном раке эти показатели существенно ниже: I стадия – 78,1%; II – 57%; III – 31%; IV – 7,8%; все стадии – 55%.

Наблюдение за пациентками осуществляется в условиях поликлиники онкологического диспансера; проводится в 1-ый год после лечения — 1 раз в 3 месяца, со второго по четвёртый годы после лечения - 1 раз в 6 месяцев, затем 1 раз в год.

1.10. Контрольные вопросы 1. Прокомментируйте эпидемиологические показатели рака шейки матки в Омском регионе?

2. Назовите основные факторы риска, влияющие на возникновение злокачественных заболеваний шейки матки.

3. Обозначьте основные положения популяционного скрининга при патологии шейки матки.

4. Приведите диагностический алгоритм при подозрении на злокачественное заболевание шейки матки.

5. В чём состоит основное отличие между фоновой и предраковой патологией шейки матки.

6. Расшифруйте термин CIN.

7. Какие критерии заложены в основу TNM классификации?

8. Охарактеризуйте основные алгоритмы хирургического лечения опухолей шейки матки.

9. Как применяется лучевая терапия в лечении больных раком шейки матки?

1.11. Задания в тестовой форме для самопроверки знаний Задание с выбором одного правильного ответа 1. Злокачественные заболевания шейки матки характеризуются утверждением о том, что эти заболевания:

а) занимают третье место в структуре смертности б) в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности занимают второе место в) наиболее редко встречающиеся онкогинекологические опухоли г)занимают лидирующие позиции в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности Задание с выбором одного правильного ответа 2. Рассматривая стадийную диагностику злокачественных опухолей шейки матки, можно утверждать, что в России:

а) соотношение суммы I-II и III-IV стадий заболевания примерно равны б) опухоли диагностируются преимущественно в III-IV стадиях в) опухоли диагностируются преимущественно в I стадии г) опухоли диагностируются преимущественно во II стадии Задание с выбором одного правильного ответа 3. Фактор, являющийся наиболее вероятной причиной плоскоклеточных карцином шейки матки:

а) вирус папилломы человека 6, 11 типов б) вирус папилломы человека 16, 18 типов в) вирус простого герпеса II типа г) цитомегаловирус и хламидии Задание с выбором одного правильного ответа 4. Группой факторов риска развития карцином шейки матки является а) употребление спиртных напитков, курение б) ионизирующее излучение и другие неблагоприятные факторы внешней среды в) гормональные нарушения г) раннее начало половой жизни и частая смена партнёров Задание с выбором одного правильного ответа 5. Единственным достоверным скрининговым мероприятием для опухолей шейки матки является:

а) рентгенологическое исследование б) цитологическое исследование материала, полученного из полости матки в) цитологическое исследование материала, взятого с шейки матки г) мазок из половых путей на «степень чистоты»

Задание с выбором одного правильного ответа 6. Для раннего выявления опухолей шейки матки скрининговые мероприятия в России проводятся:

а) при первых симптомах заболевания у лиц, достигших 18 летнего возраста б) после смены полового партнёра у лиц, достигших 18 летнего возраста в) ежегодно у всех женщин, достигших 18 летнего возраста г) при трудоустройстве у лиц, достигших 18 летнего возраста Задание с выбором одного правильного ответа 7. Наиболее характерными ранними симптомами злокачественных опухолей шейки матки являются:

а) боли в животе и увеличение размеров живота за счёт асцита б) циклические кровянистые выделения и изменение характера менструаций в) бесплодие и аменорея г) контактные кровянистые выделения из половых путей Задание с выбором одного правильного ответа 8. При обследовании пациенток с подозрением на карциному шейки матки необходимо:

а) биопсия шейки матки. Выскабливание цервикального канала не является обязательным б) биопсия шейки матки и выскабливание слизистой цервикального канала в) раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. Биопсия шейки матки не является обязательным методом исследования г) достаточно неинвазивных методов исследования (кольпоскопия, УЗИ, термометрия) Задание с выбором одного правильного ответа 9. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии второй степени пул клеток с явлениями атипии занимает:

а) весь эпителиальный пласт б) не более 1/3 эпителиального пласта в) около половины эпителиального плата от поверхности г) около половины эпителиального пласта от базальной мембраны Задание с выбором одного правильного ответа 10. В соответствии с лечебными мероприятиями при CIN III проводятся:

а) достаточно проведения адекватной этиотропной терапии (противомикробное, противовирусное лечение) б) специальное лечение не требуется, так как эпителиальные изменения подвергаются обратному развитию в) показана лучевая терапия г) наряду с проведением этиотропной терапии необходимо выбрать один из методов деструкции изменённого участка (хирургическое, лазерное, химическое воздействия) Задание с выбором одного правильного ответа 11. Регионарными лимфатическими узлами для шейки матки считают:

а) паховые и влагалищные лимфоузлы б) лимфоузлы малого таза в) паховые, тазовые, парааортальные лимфоузлы г) все лимфоузлы, доступные пальпации Задание с выбором одного правильного ответа 12. Понятие «преинвазивная карцинома» шейки матки означает что:

а) опухоль не распространяется за пределы базальной мембраны, но может метастазировать б) распространение опухоли ограничено эпителиальным пластом, нет инвазии за пределы базальной мембраны, нет метастазов в) опухоль имеет небольшое (не более 3 мм) распространение за пределы базальной мембраны, метастазов нет г) все утверждения характерны для преинвазивной карциномы Задание с выбором одного правильного ответа 13. При злокачественной опухоли шейки матки, характеризующейся как Т3, наиболее часто встречающимся признаком является:

а) распространение на верхнюю треть влагалища б) распространение на тело матки в) распространение на параметральную клетчатку, неподвижно относительно стенки малого таза г) распространение на параметральную клетчатку, подвижно относительно стенки малого таза Задание с выбором одного правильного ответа 14. При значительном местнорегионарном распространении опухоли шейки матки наиболее целесообразно:

а) хирургическое лечение б) гормонотерапия в) мануальная терапия и физиолечение г) лучевая и химиотерапия Задание с выбором одного правильного ответа 15. Объём удаляемых тканей при операции Ветгейма составляет:

а) матка (тело и шейка), верхняя часть влагалища, тазовая клетчатка с лимфоузлами, парааортальные и паховые лимфоузлы б) матка (тело и шейка), верхняя часть влагалища, тазовая клетчатка с лимфоузлами, связочный аппарат матки в) шейки матки, верхняя часть влагалища, тазовая клетчатка с лимфоузлами, связочный аппарат г) матка (тело и шейка), верхняя часть влагалища, тазовая клетчатка с лимфоузлами, связочный аппарат матки, близлежащая часть мочевого пузыря и прямой кишки Задание с выбором одного правильного ответа 16. Онкомаркёр, показатели которого специфично повышаются при плоскоклеточных раках шейки матки :

а) СА – б) Хорионический гонадотропин в) SCC г) СА – 19, 1.12. Основная литература 1. TNM Атлас: Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / К.Виттекинд, Ф.Л.Грин и др. Под ред.

Ш.Х.Ганцева. – М.: «Медицинское информационное агентство», 2007. – c. 224-270.

2. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 304 с.

3. Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии.– М.:

Медицинское информационное агентство, 2007.- c.360-368.

4. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И.Давыдов, Г.Л. Вышковский и др. – М.:

РЛС, 2005. – 1536 с.

5. Онкология: национальное руководство/ под редакцией В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. – М.: ГЭОТАР - Медиа. 2008.– c.812- 837.

6. Онкология: учебник с компакт диском /под редакцией В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – С.448-489.

7. Практическая онкология: избранные лекции /под редакцией С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко. – Санкт-Петербург: Центр ТОММ, 8. Справочник по классификации злокачесвенных опухолей.

Официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям/Перевод с английского – С.-Пб.:

Медакадемия, 2007. – c.256-298.

9. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. // Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. – Томск. -2002г. – С.89.

1.13. Дополнительная литература 10.Здравоохранение Омской области 2007 году: Стат. Сб./ Омскстат.Омск, 2007. – 63 c.

11.Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO). М.: Издательская группа РОНЦ им.

Н.Н. Блохина РАМН, 2007. – 146с.

12.Шайн А.А. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. – Тюмень: Изд. центр «Академия», 2007.

В.М.Мерабишвили. –С.Пб, 2001 – 199 с.

14.Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / Под ред.

В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга. – М.: Медицина, 2001. – 544с.

Модуль 2. РАК ЭНДОМЕТРИЯ Baldauf. Faculte de medecin de Strasbourg: Prs.

Марьенко А.С. ассистент кафедры онкологии ОмГМА, к.м.н.

Требования к уровню усвоения содержания учебного материала 1 О мировых и национальных эпидемиологических и статистических показателях заболеваемости раком тела матки.

2 О факторах риска в заболевании раком тела матки.

3 О фоновых и предраковых заболеваниях эндометрия.

4 О значении диспансерного наблюдения за больными предраковыми заболеваниями тела матки.

1 Патоморфологию рака тела матки.

2 Клиническую картину рака тела матки 3 Основные пути метастазирования рака тела матки 4 Стадии рака тела матки.

5 Методы клинической и лабораторной диагностики рака тела матки.

6 Методы лечения (хирургические, комбинированные, комплексные).

7 Виды оперативных вмешательств, значимость лимфодиссекции.

8 Прогнозируемые результаты лечения в зависимости от стадии 9 Правовые и деонтологические нормы общения с пациентом и его родственниками.

1 Собирать жалобы, анамнез, в том числе и наследственный.

2 Выполнять осмотр больной, с оценкой общего состояния.

3 Пальпировать и определять состояние периферических лимфоузлов.

4 Проводить гинекологическое обследование пациентки.

5 Составлять рациональный план обследования.

6 Оценивать заключение дополнительных методов исследования.

7 Определять стадию заболевания.

8 Определять тактику лечения, прогноз.

9 Сообразно избранной тактике на практике осуществлять лечение (хирургическое, комбинированное, комплексное).

2.1. Эпидемиология В течение последних десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей, что в первую очередь относится к раку тела матки. По данным статистических исследований разных авторов, за последние 10 лет заболеваемость раком тела матки в России возросла в среднем на 53%.

На протяжении последних 5 лет заболеваемость женского населения России злокачественными опухолями тела матки составляла 6,4-6,5%. При этом заболеваемость раком эндометрия в различных регионах России варьирует в диапазоне 5,9-22,7 на 100000 женского населения.

Стандартизованный показатель равен 19,1 на 100000 женского населения.

Несмотря на совершенствование методов диагностики рака эндометрия, частота обнаружения рака эндометрия при профилактических осмотрах не превышает 10,7%.

Наиболее высокие показатели заболеваемости опухолями тела матки отмечаются в возрастном периоде 50-69 лет (рис. 22). В условиях увеличения продолжительности жизни, в первую очередь женского населения, это ещё больше подчёркивает необходимость онкологической настороженности в старших возрастных группах населения.

Рис. 22. Заболеваемость раком эндометрия (%) в различных возрастных Рост заболеваемости раком тела матки делает крайне актуальным не только усовершенствование методов лечения больных, но в первую очередь целенаправленного поиска возможностей выявления ранних стадий рака и методов профилактики возникновения злокачественных процессов на этапе предопухолевых изменений.

При анализе распределения по стадиям опухолей тела матки складывается достаточно благоприятная картина (рис. 23). Больше половины из них, по нашим данным, диагностируются в I-II стадиях.

Рис. 23. Распределение по стадиям злокачественных новообразований тела По показателям летальности нет такой значительной разницы, как по распределению по стадиям. Больше того, показатели летальности в I-II стадиях при раке эндометрия выше, чем при раке шейки матки. Данный вывод является ещё одним поводом, заставляющим нас изменить представление о раке эндометрия как об опухоли с достаточно благоприятным течением и исходом.

2.2. Факторы риска и предопухолевая патология Факторы риска. Современная концепция о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия сформулирована как системное поражение организма больных на различных этапах их жизни, что требует углубленного комплексного обследования каждой пациентки перед назначением целенаправленных лечебных воздействий.

I. Преморбидный фон 1) у 2/3 больных высокая степень наследственной отягощенности:

- экстрагенитальными заболеваниями (заболевания пищеварительной, сердечно-сосудистой систем);

- гинекологическими заболеваниями (миома матки и/или аденомиоз) (рис. 24);

- опухоли легких, молочных желез, рак гениталий (в I и II поколении родственников).

2) более 1/3 больных подвергались неблагоприятным воздействиям на все органы репродуктивной системы в период внутриутробного развития.

3) у 1/2 больных гиперпластическими процессами предшествует миома (или) и эндометриоз матки.

4) факторы внешней среды: стрессы, смена климата, профессиональные вредности.

5) заболевания желудочно-кишечно-печеночного комплекса, аллергические процессы.

классическая триада факторов риска рака эндометрия.

II. Гормональные нарушения с преобладанием гиперэстрогении Тема гиперэстрогении самая обсуждаемая в специальной литературе. В настоящее время большое количество исследователей склоняются к мнению, что важнее не абсолютное повышение концентрации эстрогенных гормонов, а нарушение баланса как между этими фракциями, так и в соотношении эстрогенов и прогестерона (так называемая относительная гиперэстрогения).

III. Рецепторные нарушения в процессе патогенеза рака эндометрия Влияние эстрогенов на эндометрий определяется их способностью связываться с эстрогенными рецепторами на клеточном уровне. Прогестерон обладает ингибирующим свойством по отношению к эстрогенным рецепторам, оказывает антиэстроненный эффект и предотвращает эстрогениндуцируемое клеточное деление. Содержание цитозольных рецепторов прогестерона при пролиферативных процессах эндометрия колеблется в широких пределах, в то же время невыясненным остаётся, как изменяется рецепторный аппарат эндометрия при переходе от гиперпластического состояния в неопластическое. Ряд авторов считают, что при раке эндометрия количество прогестероновых рецепторов ниже, чем в нормальном эндометрии.

IV. Изменения диффузной эндокринной системы (APUD) Повышенное содержание апудоцитов выявлено при раке эндометрия в 19-26% наблюдений. Эти эндокринные клетки вырабатывают биогенные амины и пептидные гормоны - серотонин, норадреналин, мелатонин.

Гиперплазия апудоцитов эндометрия способствует развитию эндокриннообменного паранеопластического синдрома, присущего первому патогенетическому варианту рака эндометрия и влияет на клиническое лечение опухоли, ингибируя процессы деления клеток. Нормальный эндометрий содержит апудоциты в небольшом количестве. В атрофичном эндометрии они отсутствуют, что связано с низким уровнем происходящих в нем обменных процессов. Частота обнаружения апудоцитов в эндометрии при железистой гиперплазии эндометрия (ЖГЭ) составляет 18,3%, при атипической гиперплазии эндометрия (АГЭ) - 25%.

Серотонин и норадреналин, синтезируемые в эндокринных клетках рака эндометрия, обладают антипролиферативной активностью. Это может служить косвенным объяснением более благоприятного клинического течения при первом патогенетическом варианте РЭ. Вместе с тем обнаружение высокого содержания апудоцитов у больных ЖГЭ и АГЭ указывает на высокий риск малигнизации.

Предраковая патология. Традиционно в качестве фоновой и предраковой патологии при изучении злокачественных опухолей матки рассматривают гиперпластические процессы эндометрия, выделяя три основные формы – железистая гиперплазия, эндометриальные полипы и атипическая гиперплазия эндометрия. Далее мы приведём классификацию, дающую наиболее точные представления об этой патологии.

Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта (1994 год).

I. Типичная гиперплазия эндометрия:

1) простая гиперплазия без атипии (рис. 25);

2) сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии).

Рис. 25. Железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Соответствует типичной простой гиперплазии по приведённой классификации.

II. Атипичная гиперплазия эндометрия:

1) простая атипичная гиперплазия;

2) сложная атипичная гиперплазия (аденоматоз с атипией).

Рис. 26. Аденокарцинома эндометрия. а - прорастание стенки матки до серозной оболочки; б - гистологическое строение, ув. х.100.

Железистая гиперплазия эндометрия (ЖГЭ) часто определяется у больных с ановуляторными маточными кровотечениями. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия - по существу равнозначные процессы.

Различие между ними состоит в наличии кистознорасширенных желез при железисто-кистозной форме гиперплазии и отсутствии кист при железистой гиперплазии. Поэтому считают, что принципиальной разницы между указанными видами гиперплазии не существует. Такая патология соответствует типичной гиперплазии эндометрия (согласно гистологической классификации 1994 года).

Полипы эндометрия развиваются вследствие пролиферации желез базального слоя эндометрия. Полипы имеют ножку, состоящую из фиброзной и гладкомышечной ткани, чаще располагаются в области дна и трубных углов матки. Различают следующие формы полипов эндометрия:

железистые, железисто-фиброзные и фиброзные. Если в железах полипа находят атипию эпителия, следует ставить диагноз не «аденоматозного полипа», а «атипической гиперплазии в полипе». Малигнизация эндометриальных полипов составляет 2-5%, но в постменопаузе частота малигнизации достигает 10%.

Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) может развиваться как в утолщенном (гиперплазированном), так и в истонченном (атрофическом) эндометрии и в полипах. АГЭ может быть локальной и диффузной.

Выделяют 3 формы АГЭ: слабую, умеренную, тяжелую.

Дискуссионным остается вопрос о правомерности диагноза «carcinoma in situ» эндометрия. С точки зрения онкологов тяжелая АГЭ эквивалентна современным представлениям о преинвазивном раке. Но гистологический диагноз «carcinoma in situ» при исследовании соскобов проблематичен, так как тяжелую АГЭ трудно дифференцировать от высокодифференцированной аденокарциномы. Hertig (1984) наблюдал развитие рака в 26,7% случаев при слабой и в 81,8% при умеренной АГЭ. Во всех случаях тяжелой формы АГЭ, которую он обозначал как «carcinoma in situ», отмечена прогрессия в инвазивный рак. Сводные данные литературы дают следующие показатели:

прогрессия АГЭ в инвазивный рак (рис.26) отмечается в 20-50% наблюдений (в среднем 40%) на протяжении от 1 года до 13 лет, что определяет необходимость ее выявления и безотлагательного лечения.

Хотелось бы остановиться на встречающихся терминах - атипическая гиперплазия и аденоматозная гиперплазия эндометрия. С точки зрения приведённой классификации, это два разных патологических процесса.

Аденоматозной может являться и типичная гиперплазия. Однако в Международной классификации болезней десятого пересмотра, для этой патологии приводится лишь одна нозологическая форма – «N 85,1» и соответствующая ей запись – «атипическая (аденоматозная) гиперплазия».

То есть, по мнению авторов, клинически нет разницы между атипией и аденоматозом. Чтобы не входить в противоречие с гистологической классификацией, мы предлагаем при формулировке диагноза использовать только термин «атипическая гиперплазия эндометрия» и не обозначать диагноз как «аденоматозная гиперплазия».

2.3. Клинические проявления рака эндометрия Жалобы больных при раке эндометрия условно делят на 3 группы:

1) связанные с нарушением менструальной функции (кровянистые выделения в пременопаузе, постменопаузе);

2) обусловленные болевым синдромом;

3) вызванные обменными и эндокринными нарушениями.

Кровянистые выделения из половых путей различного характера самая частая и, что очень важно, ранняя жалоба, предъявляемая больными злокачественными опухолями тела матки. Матка достаточно стереотипно реагирует на патологический процесс слизистой оболочки. Различия в характере кровянистых выделений зависят в основном от возраста больных.

В репродуктивном возрасте – кровянистые выделения из половых путей в межменструальный период, а также до или после менструации.

В пременопаузальном периоде – нерегулярные, обильные менструации с последующей длительной кровянистой «мазнёй» или кровотечениями.

В постменопаузе – больные отмечают скудные кратковременные или длительные кровянистые выделения, контактные кровотечения.

2.4. Группы риска больных по развитию рака эндометрия Группы риска связаны:

1) с поздним наступлением менопаузы;

2) с ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью;

кровотечениями и гиперэстрогенией в постменопаузе;

4) с ановуляторными циклами;

5) с диэнцефальным синдромом, протекающим по типу болезни Иценко-Кушинга;

6) с феминизирующими опухолями яичников;

7) с гиперпластическими процессами эндометрия, особенно рецидивирующими и протекающими на фоне ожирения, артериальной гипертензии, нарушением синтеза белка в печени, функции щитовидной железы;

8) с синдромом Штейна-Левенталя.

2.5. Диагностика Используется целый комплекс методов определения состояния слизистой оболочки тела матки.

Эхография органов малого таза. У здоровых женщин репродуктивного возраста длина матки в среднем равна 5,38+0,03 см, ее переднезадний размер 4,23±0,02 см, ширина - 5,11±0,07 см. Значения М-эха составляют: длина - 2,48±0,04 см, переднезадний размер - 0,49±0,01 см, ширина - 1,9±0,03 см.

В пременопаузальном периоде с учетом величины М-эхо пациентки подразделяются на 3 группы:

1) М-эхо в пределах нормальной величины, наиболее частой причиной кровотечения является миома матки и внутренний эндометриоз;

2) величина М-эхо в пределах 9-14 мм, наиболее частой причиной кровотечения является гиперплазия эндометрия;

3) величина срединных маточных структур превышает 14 мм, причиной атипических кровотечений являются гиперпластические процессы эндометрия. Однако именно в этой группе наиболее часто диагностируется злокачественный процесс.

В постменопаузальном периоде с учетом величины М-эхо пациентки подразделяются на 2 группы:

1) величина М-эхо в пределах возрастной нормы (до 4мм.), патология диагностируется чаще всего в цервикальном канале или происходит на фоне атрофии эндометрия.

2) величина срединных маточных структур превышает 4 мм, наиболее частой патологией являются различные гиперпластические процессы и рак эндометрия.

Аспирационно-цитологическое исследование эндометрия.

Цитологическое исследование аспирата из полости матки позволяет оценить выраженность пролиферативных изменений эндометрия, но не дает представления о патоморфологической структуре. Этот метод следует рекомендовать как скрининг в процессе оценки эффективности гормонального лечения. Аспират из полости матки необходимо исследовать каждой больной, входящей в группу риска по ГПЭ. Но этот метод нельзя рассматривать в качестве альтернативы раздельному диагностическому выскабливанию полости матки.

Гистероскопия с прицельной биопсией. Диагностическая эффективность данного метода 86-96%, позволяет более детально изучить состояние эндометрия, а также провести топическую диагностику и сделать прицельным раздельное выскабливание полости матки. Ценность гистероскопии состоит также в том, что она позволяет оценить корригирующую терапию, а также проводить диагностику сопутствующей внутриматочной патологии, например подслизистую миому матки, которая сопровождается кровотечениями, и эндометриоз матки.

Гистологическое исследование соскоба эндометрия. Это основной способ диагностики. Раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и цервикального канала позволяет получить материал для исследования из всех участков матки. Зондирование полости матки и расширение цервикального канала, выполняемое до взятия материала из эндоцервикса, могут исказить картину за счёт попадания частиц из полости матки в цервикальный канал. Возможно, более точно судить о характере изменений в цервикальном канале можно, если выполнить забор тканей эндоцервикса до прохождения зондом внутреннего зева. Пользоваться частичным соскобом (цугом, штрих-биопсией) при ГПЭ не рекомендуется.

При сохраненном ритме менструаций выскабливание целесообразно проводить в секреторной фазе, за 3-4 дня до ожидаемой менструации. При очаговой гиперплазии и полипах эндометрия - на 5-7 день менструального цикла. При метроррагии - в 1 день появления кровянистых выделений.

Гистеросапьпингография. Диагностическая эффективность 54-86%.

При проведении гистеросапьпингографии лучше использовать водорастворимые контрастные вещества (верографин, урографин, уротраст, триомбрин) в виде 60-70% раствора. Целесообразно проводить в 1 фазу менструального цикла (5-7 день), что позволяет выявить не только изменения эндометрия, но и нередко сопутствующий внутренний эндометриоз. Однако ценность данного исследования значительно снизилась после появления в арсенале гинекологов эндоскопического метода визуализации – гистероскопии.

2.6. Диагностический алгоритм При подозрении на злокачественный процесс тела матки последовательно проводят:

1) общеклиническое исследование;

2) бимануальное и ректовагинальное исследование;

3) цитологическое исследование аспирата из полости матки;

4) раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки;

5) гистероскопию или гистерографию;

6) ультразвуковое исследование органов малого таза и органов брюшной полости, забрюшинных лимфоузлов таза и поясничной области, мочевыводящих путей;

7) цистоскопию и ректороманоскопию (при подозрении на распространённый процесс);

8) при необходимости компьютерная томография, экскреторная урография, ирригоскопия, пункция ЛУ, радиоизотопное исследование функции почек.

2.7. Классификация рака эндометрия Классификация применима для рака и злокачественных смешанных мезодермальных опухолей. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза и определена гистопатологическая дифференцировка и grade (G).

Диагноз должен основываться на данных исследования материала, полученного при частичном выскабливании.

Для оценки категорий Т, N и М применяются следующие методы.

Т-категории - физикальный осмотр и методы визуализации, включая урографию и цистоскопию;

N-категории - физикальный осмотр и методы визуализации, включая урографию;

М-категории - физикальный осмотр и методы визуализации.

Регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами матки являются тазовые (подчревные, запирательные), общие, внутренние и наружные подвздошные, расположенные около матки, крестцовые (рис. 27).

Рис. 27. Регионарные лимфоузлы. 1 - внутренние подвздошные (включая запирательные); 2 - общие подвздошные; 3 - внешние подвздошные; 4 боковые крестцовые.

Критерий «Т» – является характеристикой первичной опухоли. Для сравнения в таблице наряду с критериями TNM приведены данные классификации Всемирной организации акушеров и гинекологов (FIGО) (табл. 3).

Классификация TNM и классификация Всемирной организации акушеров и гинекологов (FIGО) рака эндометрия

TNM FIGО

Тx Недостаточно данных для оценки первичной опухоли Tis 0 Преинвазивная карцинома (Carcinoma in situ) T1b IB Опухоль распространяется не менее чем на половину T1c IС Опухоль распространяется больше, чем на половину Т2 II Опухоль распространяется на шейку, но не за пределы матки Т2а IIA Вовлечены только эндоцервикальные железы Т3 III Местное и/или регионарное распространение как в ТЗа, b, Т3а IIIA Опухоль вовлекает серозную оболочку и/или яичник (прямое распространение или метастазы) и/или раковые Т3b III В Опухоль распространяется на влагалище (прямое или N1 IIIС Метастазы в регионарные лимфатические узлы Т4 IVA Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого Примечание. Присутствие буллезного отека недостаточно Ml IVB Отдаленные метастазы (исключая метастазы во влагалище, Примечание: FIGО (2001) рекомендует классифицировать опухоли с стадией, получающих лучевую терапию, следующим образом: стадия 1 – опухоль ограничена телом матки; стадия 1А – длина полости матки 8 см;

1В – длина полости матки > 8 см. Данная рекомендация в настоящее время не используется.

Рис. 28. Стадирование злокачественного новообразования тела матки по символу T.

а - опухоль ограничена слизистой оболочкой матки (Т1а), инвазия опухоли в миометрий до половины толщины стенки (Т1b), инвазия опухоли достигает серозного покрова матки (Т1с); б - переход опухолевого поражения на цервикальный канал (Т2).

Рис. 29. Стадирование злокачественного новообразования тела матки по символу T.

Переход опухоли на стенку влагалища, выход за пределы матки (Т3).

Рис. 30. Стадирование злокачественного новообразования тела матки по символу T. Непосредственное прорастание опухолью слизистой мочевого N - регионарные лимфатические узлы Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

No - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N1 - метастазы в регионарных лимфатических узлах;

М - отдаленные метастазы Mх - недостаточно данных для определения отдалённых метастазов;

M0 - нет признаков отдалённых метастазов;

M1 - имеются отдалённые метастазы.

Гистопатологическая дифференцировка (G) Gх – степень дифференцировки не может быть установлена;

G1 – высокая степень дифференцировки;

G2 – средняя степень дифференцировки;

G3 – низкая степень дифференцировки.

представлена в таблице 4.

Группировка рака эндометрия по стадиям развития процесса 2.8. Лечение рака эндометрия Наиболее часто компонентами комбинированной терапии рака эндометрия является оперативный этап и лучевая терапия. Минимальным радикальным объёмом для данной патологии является экстирпация матки с придатками, но имеется ряд особенностей, когда выбирается более агрессивное вмешательство. Так, при опухоли, ограниченной телом матки, но расположенной в нижней трети её полости, значительно повышается риск метастазирования в регионарные лимфоузлы. Такой же риск мы отмечаем и при наличии низкодифференцированных форм опухолей. В этом случае имеются прямые показания для выполнения расширенной экстирпации матки с лимфаденэктомией, а при распространении опухоли на цервикальный канал особенности её метастазирования начинают напоминать таковые при раке шейки матки, поэтому необходимым вмешательством в данном случае будет являться операция Вертгейма.

Европейские программы лечения данной патологии во всех случаях рекомендуют выполнять расширенную экстирпацию матки по Вертгейму.

Лучевой компонент реализуется чаше всего в виде сочетанной лучевой терапии. Лечение начинается через 10-14 дней после операции и проводится в виде дистанционной гамма-терапии на область малого таза и регионарного лимфооттока (40-46 Гр в зависимости от дифференцировки опухоли) и внутриполостной гамма-терапии на стенку и купол влагалища с помощью кольпостата до 12-21 Гр.

У пациенток, имеющих противопоказания к оперативному лечению (экстрагенитальная патология), проводится сочетанная лучевая терапия в самостоятельном варианте.

Химиотерапия становится частью комплексного лечения карцином эндометрия при местнораспространённых и распространённых формах опухоли. Схемой выбора является САР (циклофосфан, адриабластин, цисплатин).

Первые успехи гормонотерапии в онкологии были получены при лечении больных с распространённым раком эндометрия, имеющим метастазы в лёгкие. Именно использование препаратов с прогестагенной активностью показало высокую эффективность в отношении опухолей с сохранённым рецепторным аппаратом к половым стероидам. Гестагены могут быть использованы у пациенток с опухолью эндометрия более чем Т1аN0M0 и наличием G1-2 (либо наличием в опухоли рецепторов к эстрадиолу и прогестерону). Для лечения могут быть использованы следующие схемы: гестонорон капронат (депостат) по 200 мг в/м 1 раз в неделю; медроксипрогестерон ацетат (провера, фарлутал) по 200-800 мг внутрь ежедневно; депо-провера по 500-1500 мг в/м еженедельно; 17 ОПК по 500-1000 мг в/м 2-3 раза в неделю; мегестрол ацетат (мегейс) по 160-320 мг в день. Кроме гестагенов в схемы могут быть включены антиэстрогены (тамоксифен). Продолжительность лечения составляет, как правило, от месяцев до 2 лет. Гормонотерапия может назначаться пожизненно, при III-IV стадиях, а также при рецидивах и метастазах рака тела матки. Исследования последних лет указывают на наличии раскола среди авторов относительно адъювантной гормонотерапии. Поскольку продолжительность жизни таких пациенток не изменяется, а количество тромботических осложнений увеличивается, частота профилактического назначения гестагенов в последнее время снижается.

Наблюдение за пациентками в условиях поликлиники онкологического диспансера проводится в 1-ый год после лечения - 1 раз в 3 месяца, со второго по четвёртый годы после лечения - 1 раз в 6 месяцев, а затем 1 раз в год.

2.9. Контрольные вопросы 1. Приведите эпидемиологические показатели рака тела матки в Омском регионе?

2. Перечислите факторы риска злокачественных заболеваний тела матки.

3. Какова последовательность диагностических процедур (алгоритм) при подозрении на злокачественный процесс тела матки?

4. В чём состоит основное отличие между фоновой и предраковой патологией тела матки?

5. По каким критериям осуществляется классификация рака эндометрия?

6. Охарактеризуйте европейские программы лечения опухолей тела матки.

7. В каких случаях имеются противопоказания к оперативному лечению опухолей тела матки?

2.10. Задания в тестовой форме для самопроверки знаний Задание с выбором одного правильного ответа 1. Злокачественные заболевания тела матки характеризует следующее утверждение:

а) В структуре онкогинекологической заболеваемости находятся на лидирующих позициях, занимают третье место в структуре смертности от данных заболеваний.

б) В структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности занимают второе место.

в) Это наиболее редко встречающиеся онкогинекологические опухоли, но занимающие лидирующие позиции по смертности.

г) Этим опухолям принадлежат лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности.

Задание с выбором одного правильного ответа 2. Рассматривая стадийную диагностику злокачественных опухолей тела матки, можно утверждать, что в России:

а) Соотношения суммы I-II и III-IV стадий заболевания примерно равны.

б) Опухоли диагностируются преимущественно в III-IV стадиях.

в) Опухоли диагностируются преимущественно в I-II стадиях.

г) Ни одно из утверждений не верно.

Задание с выбором одного правильного ответа 3. Истинным предраком эндометрия следует считать а) полипы эндометрия б) железисто-кистозную гиперплазию эндометрия в) атипическую гиперплазию эндометрия г) CIN Задание с выбором одного правильного ответа 4. Наиболее частыми симптомами злокачественных опухолей эндометрия в постменопаузе является а) маточное кровотечение б) обильная менструация в) аменорея г) увеличение живота за счёт асцита Задание с выбором одного правильного ответа 5. Преморбидным фоном для злокачественных опухолей эндометрия следует считать а) артериальную гипертензию б) сахарный диабет в) ожирение г) верны все ответы Задание с выбором одного правильного ответа 6. Гистологическим вариантом злокачественной опухоли эндометрия чаще является:

а) аденокарцинома б) плоскоклеточный рак в) гиперплазия эндометрия г) лимфома Задание с выбором одного правильного ответа 7. Методологической базой скрининга для опухолей эндометрия в постменопаузе может являться:

а) тазовая эхография б) гистероскопия в) исследование СА – г) исследование SCC Задание с выбором одного правильного ответа 8. Наиболее важным эхографическим признаком патологии эндометрия в постменопаузе является а) наличие миомы матки б) изменения соотношения между телом и шейкой матки в) увеличение толщины М-эха более 4 мм г) наличие кисты яичника Задание с выбором одного правильного ответа 9. Термин «раздельное выскабливание» означает, что а) следует разделить соскоб из полости матки на несколько порций б) следует выполнить выскабливание эндоцервикса, а затем полости матки в) следует выполнить выскабливание полости матки, а затем эндоцервикса г) следует выполнить вначале штрих-биопсию эндометрия, а затем биопсию шейки матки Задание с выбором одного правильного ответа 10. Регионарными лимфатическими узлами для тела матки считают а) паховые и влагалищные лимфоузлы б) лимфоузлы малого таза.

в) паховые, тазовые, парааортальные лимфоузлы г) все лимфоузлы, доступные пальпации Задание с выбором одного правильного ответа 11. Опухоль эндометрия, ограниченная телом матки, классифицируется как а) Т б) Т в) Т г) Т Задание с выбором одного правильного ответа 12. При злокачественной опухоли эндометрия распространение на яичник следует расценивать как:

а) М б) N в) Т г) Т Задание с выбором одного правильного ответа 13. При распространении опухоли эндометрия на цервикальный канал следует провести операцию в объёме а) экстирпации матки с придатками б) расширенной экстирпации матки с придатками и тазовой лимфадеэктомией по Вертгейму в) ампутации матки с придатками г) электрохирургической аблации эндометрия Задание с выбором одного правильного ответа 14. В большинстве случаев при раке эндометрия I стадии проводится а) только операция б) только лучевая терапия в) операция с последующей лучевой терапией (комбинированное лечение) г) операция с последующей лучевой и химиотерапией (комплексное лечение) Задание с выбором одного правильного ответа 15. При раке эндометрия в адъювантном режиме может быть использована гормонотерапия а) глюкокортикоидами б) инсулином в) эстрогенами г) гестагенами Задание с выбором одного правильного ответа 16. Наиболее неблагоприятно протекают опухоли эндометрия а) развивающиеся по первому (гормонозависимому) варианту по Бохману б) развивающиеся по второму (гормононезависимому) варианту по Бохману в) опухоли, ограниченные пределами эндометрия г) все опухоли эндометрия имеют крайне неблагоприятное течение 2.11. Основная литература 1. TNM Атлас: Иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / К.Виттекинд, Ф.Л.Грин и др. Под ред.

Ш.Х.Ганцева. – М.: «Медицинское информационное агентство», 2007.

2. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 304 с.

3. Ганцев Ш.Х. Руководство к практическим занятиям по онкологии.– М.:

Медицинское информационное агентство, 2007. c.360 – 368.

4. Давыдов М.И. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И.Давыдов, Г.Л.Вышковский и др. – М.:

РЛС, 2005. – 1536 с.

5. Онкология: национальное руководство/ под редакцией В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. c. 812 – 848.

6. Онкология: учебник с компакт диском /под редакцией В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. c.448 – 470.

7. Практическая онкология: избранные лекции /под редакцией С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко. – Санкт-Петербург: Центр ТОММ, 8. Справочник по классификации злокачественных опухолей.

Официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям/Перевод с английского. – С.Пб.: Медакадемия, 2007. c.256 – 305.

2.12. Дополнительная литература 9. Здравоохранение Омской области 2007 году: Стат. Сб./ Омскстат.Омск, 2007. – 63 c.

10.Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO). М.: Издательская группа РОНЦ им.

Н.Н. Блохина РАМН, 2007. – 146с.

11.Шайн А.А. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. – Тюмень: Изд. центр «Академия», 2007.

В.М.Мерабишвили. – С.Пб, 2001 – 199 с.

13.Ошибки в клинической онкологии: Руководство для врачей / под ред.

В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга. – М.: Медицина, 2001. – 544с.

Модуль 3. РАК ЯИЧНИКОВ Brettes et Dufour. Faculte de medecin de Strasbourg: Prs.

Марьенко А.С. ассистент кафедры онкологии ОмГМА, к.м.н.

Требования к уровню усвоения содержания учебного материала Российской Федерации, за рубежом, в Омском регионе.

2 О факторах риска заболевания женского населения раком яичников.

3 О морфологических вариантах опухолей яичников.

4 О сроках и порядке проведения диспансерных осмотров с целью профилактики опухолей яичников.

1 Патоморфологию рака яичников.

2 Клиническую картину рака яичников.

3 Основные пути метастазирования рака яичников.

4 Стадии рака яичников.

5 Методы клинической и лабораторной диагностики рака яичников.

6 Методы лечения (хирургические, комбинированные, комплексные).

7 Виды оперативных вмешательств, значимость лимфодиссекции.

8 Прогнозируемые результаты лечения в зависимость от стадии родственниками.

1 Собирать жалобы, анамнез, в том числе наследственный 2 Выполнять осмотр больной, с оценкой общего состояния.

3 Пальпировать и определять состояние периферических лимфоузлов.

4 Проводить гинекологическое обследование пациентки.

5 Составлять рациональный план обследования.

6 Оценивать заключение дополнительных методов исследования 7 Определять стадию заболевания 8 Определять тактику лечения, прогноз выздоровления.

9 Сообразно избранной тактике на практике осуществлять лечение (хирургическое, комбинированное, комплексное).

3.1. Эпидемиология Пристальное внимание, уделяемое проблемам лечения больных раком яичников, объясняется не только частотой встречаемости этого заболевания.

Занимая третье место в структуре онкогинекологической патологии, рак яичников удерживает лидирующие позиции среди причины смерти у онкогинекологических больных. Так, по данным МАИР (Международного агентства по изучению рака), ежегодно в мире регистрируется 166000 новых случаев этой патологии и из них 100000 женщин умирает в течение первого года.

Встретить ЗНО яичников у женщин можно практически в любом возрасте (как у новорождённых девочек, так и у женщин после 80 лет).

Отсутствие выраженных клинических признаков, поздняя обращаемость к врачу, недостаточная диагностическая база и ошибки в ведении этих больных являются основными причинами того, что у 2/3 больных первично диагностируется местнораспространённый и распространённый рак яичников. Внедрение дорогостоящих диагностических и лечебных мероприятий в III и IV стадиях заболевания не могут значительно изменить показателей лечения и выживаемости этих больных.

В ранней диагностике важно не только своевременное «появление»

больного, но и технология его обследования. Известно, что около половины больных первоначально обращаются к врачам общей практики (хирургам, терапевтам); правильный диагноз в этом случае устанавливается у 17-20% больных. Неутешительно, что при обращении к гинекологам 50% заболеваний также остаются нераспознанными.

Злокачественные опухоли репродуктивной системы (рак молочной железы и гинекологические опухоли - рак тела, шейки матки и яичников) являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте. Если удельный вес рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100000 женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100000) (рис. 31).

Рис. 31. Стандартизованные показатели заболеваемости раком яичников в мире За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Югославии, Польше).

В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у женщин (10,17 на 100000). За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8,5%. Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах. С одной стороны, необходимо учитывать широкое применение оральных контрацептивов и факторов, обладающих протективным эффектом, как роды и лактация. С другой стороны, сокращение в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящее к «непрекращающейся овуляции», способствует, возможно, повышению риска развития неоплазии в яичнике, как и применение препаратов, стимулирующих овуляцию в лечении бесплодия, и эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Кроме того, нельзя не учитывать и фактора питания. Увеличение животных белков в рационе питания не исключает увеличения риска заболевания раком яичников.

В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1-летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3-летняя - 41%, 5-летняя - 35%.

На рисунке 32 представлены показатели выживаемости больных основными гинекологическими опухолями.

Рис. 32. Относительная выживаемость больных гинекологическим раком по сводным данным популяционных раковых регистров Европы в 1990-е годы (в %).

За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение 5-летней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с до 35%), а в США - на 4% (с 36 до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей.

Рассматривая онкогинекологические показатели заболеваемости и смертности в Омской области за 5 лет (с 2003 по 2007 годы) можно сказать, что в целом основные тенденции соответствуют Российским и мировым.

Успех лечения и прогноз дожития больных всецело зависит от стадии развития злокачественного процесса и своевременности диагностики. К сожалению, статистика свидетельствует, что опухоль выявляется в III-IV стадиях настолько часто (до 40%), что на долю так называемых ранних форм приходится ничтожно малое количество случаев, в основном диагностируемых случайно. Именно количеством диагностируемых у больных ранних опухолей определяются хороший прогноз их полного излечения.

3.2. Молекулярная генетика рака яичников Наследственным факторам еще десять лет назад не придавали особого значения, хотя отдельные указания на существование семейной предрасположенности к данному заболеванию появились довольно давно.

Сегодня роль генетической составляющей в патогенезе РЯ не вызывает сомнений.

Суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам:

1) активирующие мутации в онкогенах;

2) инактивирующие мутации в антионкогенах;

3) геномная нестабильность.

Онкогены кодируют белки, играющие важную роль в процессах позитивной регуляции клеточного деления и дифференцировки; если их экспрессия избыточна или протекает в измененном виде, то это индуцирует неконтролируемую пролиферацию клеток. Гены-супрессоры, называвшиеся до недавнего времени антионкогенами, ответственны за синтез белков, осуществляющих негативный контроль клеточного деления или индукцию апоптоза. В противоположность онкогенам функционально значимые мутации в супрессорных генах носят инактивирующий характер.

Соматические мутации. Одним из наиболее изученных онкогенов, активация которого достаточно часто обнаруживается при раке яичников, является ген K-ras. Продукт гена K-ras относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных аспектах регуляции клеточных процессов.

Мутации K-ras встречаются значительно чаще в муцинозных, по сравнению с немуцинозными РЯ, что позволяет обсуждать перспективность данного теста для дифференциальной диагностики.

Другой онкоген, к которому привлечено в последние годы пристальное внимание, - это c-erbB2/HER2, кодирующий мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается в 10-50% случаев. Во многих работах показано, что активация c-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения рака яичника.

Существенное место в патогенезе РЯ принадлежит супрессорному гену р53. Продукт гена р53 отвечает за самоустранение клеток, получивших критические повреждения ДНК. Инактивация р53 наблюдается примерно в половине опухолей РЯ.

Нарушения в различных генах клеточного цикла, по-видимому, могут иметь весьма сходные функциональные проявления. Известно, что регуляция клеточного цикла находится под контролем белкового комплекса, состоящего из циклинов и циклин-зависимых киназ (Cdk).

Считается, что активирующие события в генах циклинов и Cdk имеют онкогенный эффект, в то время как Cki выступают как гены-супрессоры.

В последние годы внимание широкого круга специалистов, в том числе и онкологов, привлечено к ферменту теломеразе. Основная функция теломераз состоит в препятствовании укорочению концевых участков хромосом в процессе деления клеток. Установлено, что при многих типах опухолей наличие активной теломеразы коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника. При этом следует заметить, что наиболее высокая активность фермента обнаруживается в низкодифференцированных карциномах.

Предполагается, что некоторые варианты генов, продукты которых участвуют в синтезе андрогенов и эстрогенов, могут несколько увеличивать риск новообразований репродуктивной сферы.

В частности, к кандидатам относятся гены группы цитохрома р450 (CYP1A1, CYP17 и CYP19).

Значительный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов, например группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). В метаболизме ПАУ ключевая роль принадлежит ферментам группы цитохрома р450. Полиморфизм этих генов может участвовать в формировании целого ряда новообразований.

Молекулярная генетика наследственного рака яичников. Хотя семейные раки яичника достаточно редки, их молекулярная генетика изучена значительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологические исследования и анализ семейной истории РЯ позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального РЯ обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями. В настоящее время описаны две независимые формы наследственного РЯ:

1) синдром рака молочной железы и яичников, на который приходится 90-95% всех случаев наследственного РЯ;

2) синдром, ассоциированный с высокой семейной встречаемостью рака толстой кишки и раком эндометрия (5-10% случаев).

Успехи молекулярной генетики привели к разработке методик прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (табл. 5).

Молекулярно-генетические детерминанты наследственного рака