«В. С. Сердюк, л. Г. Сmuшенко ОСНОВЬ! ТОКСnКОЛОГnn Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлениям и специальностям ...»

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ЮГОРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

В. С. Сердюк, л. Г. Сmuшенко

ОСНОВЬ! ТОКСnКОЛОГnn

Допущено Министерством образования Российской

Федерации в качестве учебного пособия для студентов

высших учебных заведений, обучающихся по направлениям

и специальностям высшего nрофессионального образования в области техники и технологии Учебное пособие Ханты-Мансийск 2006 УДК 504.75.05(075) ББК 52.244я73 С 80 Нагайцев Ф.С.; Демченко в.г.

Рецензенты:

Сердюк Виталий Степанович., Стишенко Лариса Георгиевна С 80 ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ: Учеб. пособие / Сердюк в.с., Стишенко л. г. - Ханты-Мансийск: РИЦ ЮГУ, 2006. - 232с.

I S BN 5-96 1 1 -00 1 0- Рассмотрены основные параметры и закономерности ток­ сикометрии, пути поступления вредных веществ в организм че­ ловека, дана токсикологическая характеристика ряда химических соединений. Приведены формулы для расчета предельно допус­ тимых концентраций вредных веществ.

Учебное пособие предназначено для студентов, обучаю­ щихся по очной и заочной форме по направлению 656500 «Безо­ пасность жизнедеятельности».

УДК 504.75.05(075) ББК 52.244я I S BN 5 -96 1 1 -00 1 0- © в.с. Сердюк, л. Г., Стишенко л. Г., © Югорский государственный университет, Виталий Степанович Сердюк Лариса Георгиевна С тишенко

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛО ГИИ

Учебное пособие Оригинал-макет подготовлен РИЦ ЮГУ Формат 60х84/ 1 6. Гарнитура Тimes New Roman.

Усл. п. л. 1 4,5. Тираж 80. Заказ -N"Q I I 0.

Редакционно- издател ьский центр ЮГУ, 6280 1 2, Ханты-Мансийский автономный округ- Югра, г. Ханты-Мансийск, ул. Чехова,

ПРЕДИС ЛОВИЕ

в последние десятилетия в результате накопления в окру­ жающей современного человека естественной среде огромного количества различных химических препаратов особую актуаль­ ность приобрела проблема острых и хронических отравлений.

Профессионал ьные отравления развиваются вследствие присут­ ствия вредных химических веществ в производственной среде.

Физиологическую активность вредных веществ изучает нау­ ка токсикология, я вляющаяся одной из отраслей медицины. В задач и токси кологии входит изучение токсичности при меняемых в производстве и б ыту химических веществ, механ изма их возде й ст­ вия на организм человека, разраб отка противояди й и мер про ф илак­ ти ки. Конечная цель токсикологи и - предупреждение отравлени й, и в этом аспекте она является одной из основ гигиены труда.

Проблема острых и хронических отравлений ставит ряд сложных задач, связанных с необходимостью широкой инфор­ мированности специалистов о токсичности различных химиче­ ских препаратов. В плане решения этих задач и предлагается данное учебное пособие, призванное помочь в теоретической подготовке инженеров по охране труда и специалистов по ин­ женерной защите окружающей среды.

Следует подчеркнуть, что качество первичной информации в значительной мере влияет на все последующие этапы деятельно­ сти специалиста. В связи с этим знание методических подходов к сбору информации и методов оценки химических факторов про­ изводственной среды является необходимым элементом в про­ фессии специалистов по безопасности.

Учебное пособие написано на основе новых нормативных материалов и полностью соответствует требованиям Государст­ венного образовательного стандарта по направлению «Безопасность жизнедеятельности».

П осо б ие содержит теоретические основы токсикологии, данные по токси кологии отдельных веществ и материал ы, нео б ходи мые для практических расчетов. Закрепить знания студентам помогут контрольные вопросы и тесты, а также практические работы.

Авторы будут благодарны за все критические замечания и предложения по совершенствованию данного учебного пособия.

ВВЕДЕНИЕ

П ользо ваться ядам и для охоты на жи вотных с престу п н о й, а затем и лече б но й цел ью люди научились задол го до того, как по­ няли механ изм де й ствия ядовитых веществ. В качестве ядов ис­ пол ьзовал и сь высокотокс и ч н ые вещества растител ьного проис­ хожде н и я - ал кол оиды и гл и козиды (стрихн и н, кураре, акон ит, стро ф анти н, б ел ена, дурман, ци кута и п р. ).

В период средневековья отравл ения ши роко при менялись в полити ч еско й б орь б е и ч астно й жизн и. Ч аще всего испол ьзовал и м ы ш ьяк, которы й составил целую эпоху применения ядо в в кри­ м и нальных целях.

б иологического де й ствия хи м и ч еских ве ществ, и яды потеряли свое м и стическое значе н и е. О дн ако появились м н о гоч исл е н н ы е с и нтети ческие ве щества, многи е и з которых оказал ись высоко­ токси ч н ы м и. Ч исло х и м и ческих соеди н ен и й, испол ьзуемых в промышленности, сел ьском хозя й стве, меди цине, в б ыту, неук­ л о н н о увел и ч и вается, что создает новую экологи ческую опас­ н ость для здоровья человечества.

В целях предуп режден и я отр и цател ьных последстви й хи м и ­ заци и н ародного хозя й ства создаются систе м ы про ф ил акти че­ ских мероприяти й, среди которых одн и м и з главных является токсикологическая оце н ка хи м и ч еских веществ и ком позици й, включаю щая их п редварител ьн ы й отб ор для последующего про­ и зводства и применения, огран и ч е н и е допусти мых уровне й воз­ де й ствия (гигиен и ч еская регламентация) в производственно й среде.

В се хи м ические вещества, испол ьзуем ы е в народн ом хозя й ­ стве, п одлежат о б язател ьно й токс и кологи ческо й оценке, пол н ота которо й зависит от о б ъемов производства, ч исл ен ности раб о­ тающих, сте п е н и токс и ч ности и опасн ости вещества. Таким о б ­ разо м, то кси кологи ческая оцен ка хи м и ческих соеди не ни й я вля­ ется важне й ш и м звеном преду предител ьного сан итарного надзо­ ра. Н ауч н о о б основан н ые гигиенические регламенты - ПДК и ОБУВ - в обязател ьном п орядке утверждаются Г о сударствен­ н ы м ком итетом са н э п и д н ад зор а и широко испол ьзуются при проектирован и и промышленных о б ъ екто в и в проце с с е теку­ щего с а н ит а рного н ад зор а.

Учитывая продолжающийся в значительных масштабах син­ тез новых веществ и композиций для внедрения в промышлен­ ность, с одной стороны, трудоемкость, длител ьность и высокую стоимость токсико-гигиенических исследований - с другой, раз­ работаны критерии для проведения исследований по обоснова­ нию пдк и ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны и показател и токсикометрии, подлежащие определению на разных стадиях производства и применения хим ических веществ. Для некоторых соединений не требуется устанавл ивать пдк. Для части веществ ПДК обосновы ваются по ускоренному варианту.

Токсико-гигиеническому исследованию в полном объеме подле­ жат хи мические соединения с перспективой широкого внедрения в практику, вещества, относящиеся к неизученным ил и малоизу­ ченным классам соединений, опасные в плане развития отдален­ ных и необратимых эффектов.

Профилактическая направленность здравоохранения пред­ полагает своевременную оценку степени токсичности и опасно­ сти хи мических веществ (токсикометрию).

Токсикометрия представляет собой совокупность методов и приемов исследований для кол ичественной оценки токсичности и опасности ядов. В зависимости от цел и токсикометрические исследования про водятся по-разному, но для решения задач ги­ гиенической регламентации методические приемы, условия про­ ведения и оценка резул ьтатов унифицированы. Таким образом, знание методических подходов является обязател ьным условием в деятел ьности специал иста по безопасности.

Исследования токсических свойств хим ических веществ в зависимости от стадии технологического процесса направлены на обеспечение предприятий данными для составления норма­ тивно-технической документации (ГОСТ, ОСТ, ГН, СН, ТУ, рег­ ламенты), проектирования и эксплуатации промышленных пред­ приятий, аттестации рабочих мест по условиям труда, разработ­ ки оздоровительных мероприятий, осуществления государствен­ ного санитарного надзора.

На стадиях опытного и полупромышленного производства при разработке технологического регламента установление ги­ гиенических регламентов ПДК (ОБУВ) осуществляется с ис­ пользованием расчетных методов. В настоящее время официал ьно рекомендовано около 1 00 расчетных методов. Наибольшее приближение ОБУВ к экспериментально обоснованным величи­ нам ПДК дают расчеты с использованием параметров токсично­ сти. Для большей достоверности рекомендуется проводить рас­ четы по нескольким уравнениям. В этом случае для вычисления среднего значения ОБУВ его величина представляется в виде среднего геометрического логарифма ОБУВ, рассчитанного по отдельным уравнения м. Для расчетов используются параметры острой токсичности и физико-химические показатели.

Будущему специалисту по охране труда и экологии необхо­ димо иметь представление о признаках отравления наиболее распространенными на производстве ядами. Сведения по этому вопросу представлены во второй части учебного пособия.

Изучение основ токсикологии позволит давать гигиениче­ ские рекомендации, начиная с лабораторной разработки новой технологии с использованием ранее не изученных в токсиколо­ гическом плане химических соединений, что обеспечит высокую эффективность при создании безопасных условий труда.

ЧАСТЬ 1. ОБЩАЯ ТОКСИКОЛ ОГИЯ

1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

ТОКСИКОЛОГИЯ (от греч. toxicon - яд и logos - учение) это наука, изучающая законы взаимодействия живого орга­ низма и яда.

Одно и то же химическое вещество может быть ядом, лекар­ ством и необходимым для жизни средством в зависимости от ряда условий, при которых оно встречается и взаимодействует с организмом.

Одна из основных задач токсикологии - обнаружение и ха­ рактеристика токсических свойств хи мических веществ, которые способны вызвать в организме патологические изменения, а также изучение условий, при которых эти свойства возникают, наиболее ярко проявляются и исчезают.

Второй не менее важной задачей токсикологии я вляется оп­ ределение зоны токсического действия изучаемого химического вещества.

Токсический эффект может быть оценен по функционал ь­ ным и структурным изменениям органов и систем. Поэтому тре­ тья задача общей токсикологии - изучение кл инических и пато­ морфологических признаков отравления при различных путях поступления яда в организм.

Показатели токсичности зависят н е только о т свойств яда, но и от видовой, половой, возрастной и инди видуал ьной чувстви­ тельности к нему организма. Отсюда вытекает еще одна важная задача токсикологии - разработка основ экстраполяции полу­ ченных в эксперименте данных на человека.

Токсикология является фундаментал ьной наукой, которая решает широкий круг задач с при влечением знаний и методов исследования многих смежных естественных наук, особенно общей органической химии, биохимии, физиологии, им муноло­ гии, генетики. Основным ее методическим приемом является эксперимент на животных, тщател ьно спланированный и технически хорошо оснащенный, для выявления наиболее тонких ме­ ханизмов действия ядов на организменном, системном, орган­ ном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.

В настоящее время в токсикологии определяются три основ­ ных направления : теоретическое (экспериментальное), профи­ лактическое (гигиеническое) и клиническое (рис. 1).

Теоретическая токсикология решает проблемы выявления основных законов взаимодействия организма и ядов.

Профилактическая (гигиеническая) токсикология зани­ мается определением степени опасности и разработкой мер и способов предотвращения и защиты от токсического воздейст­ вия химических веществ в окружающей человека среде. Поэтому она имеет экологический характер и включает следующие ос­ новные разделы : промышленный, сельскохозяйственный, ком­ мунальный, пищевой, бытовой и др.

Теоретическая Профилактическая (экспериментальное (гигиеническая) моделирование) Токсикодинамика Сельскохозяйственная болезни Рис. 1. Основные направления и разделы токсикологии Клиническая токсикология исследуег заболевания химической этиологии, т. е. болезни человека, возникающие вследсгвие токсиче­ ского влияния химических соединений окружающей его среды.

Кроме того, выделяются специальные виды токсиколо­ гии, которые изучают отравления людей в особых условиях или обстоятельствах при воздействии определенного вида токсиче­ ских веществ. Это военная, авиационная, космическая, судебная и прочие виды токсикологии, которые обычно включают в себя элементы всех основных направлений - теоретического, гигие­ нического и кл инического.

Для будущих инженеров наибольший интерес представляет промышленная токсикология, задачами которой являются :

- гигиеническое нормирование содержания вредных веществ в объектах производственной среды и биосредах;

- гигиеническая экспертиза токсичных веществ;

- гигиеническая стандартизация сырья и продуктов.

Гигиеническое нормирование ограничивает содержание вредных веществ путем установления предел ьно допустимых концентраци й в воздухе рабочей зоны и на коже. Гигиеническая экспертиза представляет собой наиболее массовый вид токсико­ логической оценки вредных веществ, предусматривающий оп­ ределение смертельных доз и концентраций при различных пу­ тях введения, адекватных путям поступления ядов в организм в производственных условиях. Гигиеническая стандартизация сы­ рья и продуктов предполагает ограничение содержания токсич­ ных примесей в промышленном сырье и готовых продуктах с учетом их вредности и опасности.

Определение вредного вещества даегся в ГОСТ 1 2. 1.007-76:

ВРЕДНОЕ ВЕЩЕСТВО - вещество, которое при контак­ те с организмом человека в случае нарушения требований безопасности может вызывать производственные травмы, профессиональные заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами как в процессе работы, так и в отдаленные сроки жизни настояще­ го и последующих поколениЙ.

Количество хи мических соединени й, используемых в настоя­ щее время, настолько велико, а характер их б иологического де й ст­ вия настолько разноо б разен, что приходится применять несколько видов класси ф и каци й. О ни делятся на две группы : о б щие, основан­ н ые на каком -л и б о о б щем принципе оценки, подходящем для всех б ез исключения хи мических веществ, и специал ьные, отражающие связь между отдельными ф изико - химическими или други ми при­ знакам и веществ и проявлениями их токсичности (табл. 1).

- П о цел и применения (прак- ская) тическая) - П о степени токсичности с ф ерментн ыми системами П о виду токсического де й- - П о характеру б иологических последстви й отравлени й (биоствия (токси кологическая) П о из б ирател ьно й токсич логическая) Н аи б олее широко используется химическая класси ф икация, предусматри вающая деление всех химических веществ на органи­ ческие, неорганические и элементорганические. И сходя из при­ нято й химическо й номенклатуры, определяют класс и груп пу этих веществ.

Б ольшое значение для про ф илактики отравлени й и меет клас­ ф и кация токсичных веществ по цел и применения. П о этому при­ знаку разл ичают:

1) промышленные яды, используемые в промышленно й среде.

С реди них органические растворител и, топливо, красител и, хлада­ генты, химреагенты, пласти ф и каторы и др. ;

2) ядохимикаты, используемые в сельском хозя й стве ;

3) лекарственные средства, и меющие свою класси ф икацию ;

4) бытовые химикалии, используемые в б ыту современ ного человека в виде п и щевых доб авок, средств санитарии, лично й ги­ гиены и космети ки, средств ухода за одеждо й, ме б елью, автомо б и­ лем и пр. ;

5) биологические растительные и животные яды, которые содержатся в разл ичных растениях и грибах, животных и насе­ комых и вызывают отравление при попадании в организм ;

6) боевые отравляющие вещества (БОВ), которые приме­ няются в качестве токсического оружия как средства ведения хим ической войны.

Для клинической токсикологии наибол ьшее значение имеет разделение химических веществ по характеру их токсического действия на организм. Это позволяет поставить первичный кл и­ нический диагноз, разработать принципы профилактики и лече­ ния токсического поражения и определ ить механизм его разви­ тия (табл. 2).

Токсикологическая классификация ядов Общий характер токсиче- Характерные представител и Нервно-паралитическое дей- Фосфорорганические инсектициды (хлорофос, карбофос), ствие (бронхоспазм, удушье, судороги и параличи) никотин, анабазин, БОВ (зарин и Кожно- резорбтивное действие Дихлорэтан, гексахлоран, БОВ (местные воспал ительные и (иприт, люизит), уксусная эснекротические изменения в со- сенция, мышьяк и его соединечетании с общетоксическими ния, ртуть (сулема) резорбтивными явлениями) (гипоксические судороги, кома, водные, угарный газ, ал когол ь и отек мозга, параличи) Удушающее действие (токси- Оксиды азота, БОВ (фосген, ческий отек легких) Слезоточивое и раздражающее Хлорпикрин, БОВ (адамсит), действие (раздражение наруж- пары крепких кислот и щелочей ных сл изистых оболочек) Психотическое действие (на- Наркотики (кокаин, опий), атрорушение психической активно- пин, БОВ (ЛСд, диэтилам ид) Однако токсикологическая классификация ядов имеет об­ щий характер и обычно детал изируется за счет дополнительной информации об их избирательной токсичности (табл. 3).

Классификация ядов по избирательной токсичности Характер избирател ьной Характерные представител и (кардиотоксическое действие - стал ис, дигоксин); трицикл ические антидепрессанты нарушение ритма и про водимости сердца, токсическая дис- (имипрам ин, ам итриптилин);

трофия миокарда) растительные яды (аконит, средства (наркотики, траннейротоксическое действие нарушение психической актив- квилизаторы, снотворные);

фосфорорганические соединости, токсическая кома, токсические гиперкинезы и пара- нения; угарный газ, производличи) ные изониазида (тубазид, (гепатотоксическое действие токсическая гепатопатия) грибы ; фенолы и альдегиды (нефротоксическое действие - лов; этилен гл икол ь, щавелетоксическая нефропатия) вая кислота (гематотоксическое действие - нитриты ; мышьяковисты й гемолиз, метгемоглобинемия ) водород Ж елудочно-кишечные яды (гастроэнтеротоксическое дей- соединения тяжел ых металлов ствие - токсический гастроэн- и мышьяка Следует иметь в виду, что избирател ьное токсическое дейст­ вие яда не исчерпы вает всего многообразия кл инических прояв­ лений интоксикации, а лишь указывает на непосредственную опасность, которая грозит определенному органу ил и системе организма как основному месту токсического поражения.

Специал ьные принципы классификации вредных веществ представляют интерес в основном для медицины.

1.3. Классификация промышленных ядов к пром ышленным ядам относится большая группа хим иче­ ских веществ и соединений, которые в виде сырья, промежуточ­ ных ил и готовых продуктов встречаются на производстве.

Наиболее частое применение находят классификации про­ мышленных ядов по классам хим ических соединений (с. 6), по характеру воздействия на организм, по пути проникновения в организм, по степени воздействия на организм.

П о характеру воздействия н а организм согласно ГОСТ 1 2. 0.003 -74 вещества подразделяются на:

- общетоксические низма или поражающие отдел ьные системы (центральную нерв­ ную систему, систему кроветворения), а также вызывающие па­ тологические изменения печени и почек (угарный газ, свинец, ртуть, бензол);

- раздражающие оболочек дыхател ьных путей, глаз, легких, кожных покровов (хлор, амм иак, оксиды серы и азота, озон);

- сенсибилизирующие действующие как аллергены (фор­ кода, изменению наследственной информации (свинец, марга­ нец, радиоактивные изотопы);

- канцерогенныеразования (ароматические углеводороды, хром, никел ь, асбест);

- влияющие на репродуктивную функцию (ртуть, свинец, стирол).

Три последних вида воздействия вредных веществ - мута­ генное, канцерогенное, влияние на репродуктивную функцию, а также ускорение старения, относят к отдаленным последствиям влияния химических соединений, которые проявляются спустя годы, И даже десятилетия.

Эта классификация не учитывает агрегатного состояния ве­ ществ, тогда как для большой группы аэрозолей, не обладающих выраженной токсичностью, следует выделить фиброгенный эффект действия на организм. К ним относятся аэрозоли дезин­ теграции угля, аэрозоли кокса, алмазов, пыли животного и рас­ тительного п роисхождения, силикатосодержащие пыли, алюмо­ силикаты, аэрозоли дезинтеграции и конденсации металлов.

Попадая в органы дыхания, вещества этой группы вызывают атрофию или гипертрофию слизистой верхних дыхательных пу­ тей, а задерживаясь в легких, приводят к развитию соединитель­ ной ткани в воздухообменной зоне и рубцеванию (фиброзу) лег­ ких. Наличие фиброгенного эффекта не исключает общетоксиче­ ского воздействия аэрозолей.

По пути проникновения в организм различают вещества, проникающие через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, неповрежденную кожу.

По степени воздействия на организм вредные вещества делятся на четыре класса:

1 -й класс - чрезвычайно опасные вещества;

2-й класс - высокоопасные вещества;

3 - й класс - умеренно опасные вещества;

4-й класс - малоопасные вещества.

Показатели, по которым вещество относят к тому или иному классу опасности, будут рассмотрены ниже.

в связи с крупномасштаб но й химизацие й сельскохозя й ствен­ ного производства, включающе й при ме н ен и е минерал ьных удо б ­ рени й, средств защиты растен и й от вредителе й и сорняков, регу­ ляторов роста растен и й, консервантов кормов и др., цел есоо б раз­ н о дать класси ф и кацию пестицидов по назначению, по степени токсич ности, по химическому составу и другим признакам.

По п роизводственному назначению пестициды (вещества, применяемые для борьбы с вредными организмам и) подразде­ ляются на следующие группы:

- акарициды средства для борьбы с клещам и;

- арборициды кустарников и деревьев при мелиорации;

- альгициды средства для уничтожения водорослей в водоемах;

- аттрактанты вещества, привлекающие насекомых;

гербициды средства для борьбы с вредными растениями;

средства для удаления листьев с техничедефолианты ских культур при машинной обработке урожая;

- десиканты средства для подсушивания растений ;

зооциды, или родентициды средства для борьбы с грызунам и;

- инсектициды средства для борьбы с вредными насеко­ - ихтиоциды средства для борьбы с сорными видам и рыб;

средства для уничтожения личинок и гуселарвициды ниц насекомых;

- моллюскоциды, или лимациды средства для борьбы с - нематоциды средства для борьбы с круглыми червями;

ретарданты регуляторы роста растений;

средства для отпугивания летающих насерепелленты комых;

- Фунгициды средства для борьбы с грибам и;

- хемостерилянты самок вредных насекомых.

По хим ическому составу пестициды подразделяют на фос­ форорганические, хлорорганические, карбаматные, ртутноорга­ нические, производные хлорфеноксиуксусной кислоты, про из­ водные мочевины, про из водные триазина, гетероцикл ические соединения, нитро- и хлорпроизводные фенола, медьсодержащие соединения, циан- и родансодержащие соединения, фторсодер­ жащие соеди нения.

Гигиеническая классификация пестицидов включает сле­ дующие основные критерии вредности: токсичность по величине среднесмертельной дозы при однократном введении в желудок, кожно-резорбтивную токсичность, кумулятивные свойства, опасность веществ по степени летучести, стойкость во внешней среде, бластомогенность, тератогенность, эмбриотоксичность и аллергенные свойства пестицидов.

Классификация по первым четырем показателям будет дана после рассмотрения критериев (параметров) токсикометрии (с. 18).

По стойкости во вне ш ней среде пестициды делятся на четыре группы в зависимости от периода полураспада:

3 ) умеренно стойкие 1 - 6 мес.

4) малостойкие По степени бластомогенности пестициды разделяются также на четыре группы:

1) я вно кан цероген н ые (из вестно возн и кновение рака у 2) канцерогенные (канцерогенность доказана на животных);

3 ) слабоканцерогенные (слабые канцерогены н а животных);

4) подозрительные на бластомогенность.

По степени тератогенности пестициды делят на две группы :

1) я в н ы е тератоген ы (известны уродства у людей и жи­ 2) подозрительные на тератогенность (нал ичие эксперимен­ тал ьных данных на животных).

По степени эмбриотоксичности пестициды подразделяют на вещества с избирательной токсичностью в нетоксичных до­ зах для материнского плода и вещества с умеренной эмбриоток­ сичностью, которая проявляется наряду с другими токсическими эффектам и.

По выраженности аллергических свойств среди пестици­ дов разл ичают сильные аллергены, вызывающие аллергическое состояние даже в небол ьших дозах, и слабые аллергены, вызы­ вающие аллергическое состояние у отдел ьных индивидуумов.

ОТРАВЛЕНИЯ - группа заболеваний, обусловленных воздействием на организм ядов различного происхождения.

По причине возникновения отравления делятся на случай­ ные и преднамеренные (рис. 2).

Случайн ые отравления развиваются независимо от воли по­ страдавшего вследствие самолечения и передозировки лекарст­ венных средств (например, обезболивающих при болевом син­ дроме или снотворных при бессоннице), при алкогольной инток­ сикации, в результате ошибочного приема одного лекарства Несчастный случай на производстве или в быту Алкогольная или наркоти­ Рис. 2. Классификация отравлений по причине их возникновения вместо другого или средства для наружного применения внутрь, а также при несчастных случаях (взрыв, утечка ядовитого веще­ ства, разбитая тара и пр.) на химическом производстве, в лабора­ ториях или в быту.

Преднамеренные отравления б ывают связаны с осознанным применением вещества с цел ью самоу б и й ства (суицидал ьные от­ равления) или у б и й ства (крими нал ьные отравления). В последнем случае возможн ы и несмертельные отравления вследствие приме­ нения ядов для развития у потерпевшего б еспомощного состояния (в целях ограбления, изнасилован ия и пр.).

Суи цидал ьные отравления могут носить демонстративны й ха­ рактер, когда цель пострадавшего не самоу б и й ство, а лишь его ими­ тация.

Отравления разл ичаются согласно кон кретн ым условиям их возн икновения. Производственные (профессиональные) отравле­ ния разви ваются вследствие возде й ствия промышленных ядов, ис­ пол ьзуемых на данном предприяти и или в лаб оратории при авариях или гру б ом нарушен и и техники б езопасности. Бытовые отравле­ ния, которые представляют наи б олее многоч исленную группу это й патологии, связаны с повседневно й жизнью современного человека и встречаются в б ыту при неправил ьном использовании или хране­ нии многочисленных лекарственных средств, домашних хи микатов, а также при неумеренном употре блении алкоголя и его суррогатов.

С уществует еще оди н вид отравлени й, которы й часто называют « меди цинским », так как он отмечается в медицинских учреждениях при оши б ке меди цинского персонала в дозировке, виде или спосо б е введения лекарственных средств.

UJироко испол ьзуется классифи кация отравлени й в соответст­ вии с путем поступления токсического вещества в орган изм, по­ скольку это во многом определяет меры перво й помощи. С реди б ы­ товых отравлени й широко распространены пероральные, которые связан ы с поступлением ядов через рот. К это й категории относится б ол ьшая группа пищевых отравлени й, когда яд попадает в орга­ низм вместе с п и ще й. Н апроти в, среди производственных отравле­ н и й прео бладают ингаляционные, наступающие при вдыхании токсичных веществ, находящихся в воздухе раб оче й зоны. Кроме того, часто отмечаются перкутантные (накожные) отравления при проникновении токсич н ых веществ через незащищенные кожные покровы.

Инъекционные отравления возникают при парентеральном в ведении яда, например, при укусах змей и насекомых, а поло­ при попадании яда в различные полости организма стные прямую кишку, влагалище, наружный слуховой проход).

Отравления лекарствам и получили наименование соответст­ венно лекарственных (медикаментозных), пром ышленными ядам и промышленных, ал коголем алкогольных и т. д.

течения разл ичают острые и хронические отравления. Острые развиваются при одномоментном поступлении в организм ток­ сической дозы и характеризуются острым началом и выражен­ ными специфическими симптомами. Хронические отравления обусловлены длительным, часто преры висты м поступлением ядов в малых дозах. Заболевание начинается с появления мало­ специфических симптомов. Выделяют более редкие по своей распространенности подострые отравления, когда при одно­ кратном введении яда в организм развитие отравления очень за­ медленно и вызы вает продолжител ьное расстройство здоровья.

Соответственно степени тяжести бывают легкие, средней тяжести, тяжел ые, край не тяжел ые и смертел ьные отравления, которые прямо зависят от выраженности кл инической симпто­ матики и в меньшей степени от величины полученной дозы.

Известно, что развитие осложнений (пневмония, острая по­ чечная ил и печеночная недостаточность и пр.) значител ьно ухудшают прогноз любого заболевания, поэтому осложненные отравления обычно относятся к категории тяжел ых.

1. Назовите основные направления и разделы токсикологии.

2. Дайте определение вредного вещества.

3. Какие классификационные структуры вредных веществ наиболее важны при изучении дисциплины «Основы токси­ 4. Как делятся промышленные яды по характеру воздействия 5. По каким признакам классифицируют пестициды?

6. Назовите группы пестицидов п о назначению.

7. Охарактеризуйте острые и хронические отравления.

2. ПАРА МЕТРЫ И ОСНОВНЫЕ З АКОНО МЕРНОСТИ

ТОКСИКО М ЕТРИИ

2.1. Экспериментальные параметры токсикометрии Изучение любых вредных веществ предусматривает уста­ новление количественных показателей токсичности и опасности его, т. е. параметров токсикометрии.

ТОКСИКО МЕТРИЯ совокупность методов и приемов опасности ядов.

ОПАСНОСТЬ ВЕЩЕСТВА это вероятность возникнове­ виях производства или применения химических соединений.

ТОКСИЧНОСТЬ спосо бность некоторых химических со­ действие на организм человека, животных и растений.

Токсикометрия токсичных соединений вкл ючает большой объем исследований, обязательными из которых являются уста­ новление смертельных исходов, выявление и кол ичественная характеристика кумулятивных свойств, изучение кожно­ раздражающего, резорбтивного, сенсибилизирующего действия, хронического воздействия на организм с учетом отдаленных эф­ фектов.

Параметры (критерии) токсикометрии, которые определяют­ ся непосредственно в эксперименте, называются эксперимен­ тальными, или первичными. В качестве экспериментальных параметров используются следующие:

CL50 концентрация средняя смертельная вызывает ги­ онном воздействии в течение соответственно 2 и 4 ч и после­ дующем 1 4-дневном сроке наблюдения (мг/м 3, мг/л).

доза средняя смертельная вызы вает гибель 5 0 % брюшную полость с последующим 1 4-дневным сроком наблю­ дения (мг/кг).

DLo (CLo) доза (концентрация) максимально переноси­ наибол ьшее кол ичество вредного вещества, введение ко­ мая торого в организм не вызывает гибели животных.

DL\oo (CL\oo) доза (концентрация) абсолютно смертель­ наимен ьшее количество вредного вещества, вызывающее ная гибел ь 1 00 % подопытных животных.

Limac int порог острого интегрального действия мини­ ческих показателей на уровне целостного организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реак­ ций.

Lim а с sp порог острого избирательного (специфическо­ минимальная доза (концентрация), вызывающая го) действия изменения биологических функций отдел ьных органов и систем организма, которые выходят за предел ы приспособительных фи­ зиологических реакций.

Limch int порог общетоксического хронического дейст­ вия минимальная доза (концентрация) вещества, при воздейст­ вии которой в течение 4 ч по пять раз в неделю на протяжении не менее 4 месяцев возни кают изменения, выходящие за предел ы физиологических приспособител ьных реакций, ил и скрытая (временно компенсированная) патология.

Lim сЬ sp порог отдаленных эффектов минимал ьная доза ских функций отдел ьных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реак­ ций в условиях хронического воздействия.

Порог хронического действия служит наиболее важным па­ раметром токсикометрии, позволяющим обосновать гигиениче­ ский регламент.

Наиболее статистически значимы в характеристике токсич­ ности ядов по смертельному эффекту CLso и DLso.

С тепень токсичности тельной дозе (концентрации).

Одним из ведущих факторов, обусловливающих развитие хронического отравления, является процесс кумуляции.

Количественная оценка кумулятивных свойств вредных ве­ ществ в промышленной токсикологии осуществляется по вел и­ чине коэффициента кумуляции.

Коэффициент кумуляции - отношение суммарной дозы яда, вызывающей смертельный эффект у 5 0 % подопытных жи­ вотных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызы вающей тот же эффект при однократном введении:

DL50 (ог суммарная средняя смертел ьная доза при п-кратном где воздействии.

Этот коэффициент - величина, обратная интенсивности ку­ муляции. Величина коэффициента кумуляции менее 1 свидетель­ ствует о способности вещества к сверхкумуляции; от 1 до 3 - о вы­ раженной; от 3 до 5 - о средней; более 5 - о слабой способности к кумуляции.

2.2. Производные параметры токсикометрии Полученные в острых опытах параметры токсичности (CL50, Limac ;ot, Limac sp) позволяют рассчитывать зоны острого, хрони­ ческого, специфического действия, которые дают возможность оценить опасность вещества.

Опасность оценивается двумя группами количественных показателей:

- критерии потенциал ьной опасности ;

- критерии реал ьной опасности.

К потенциальным показателям относится коэффициент возможности ингаляционного отравления где С2О - насыщенная концентрация вредных веществ в воз­ духе (летучесть) при температуре 20 Ос, мг/м 3.

Чем выше насыщенная концентрация вещества при комнатной температуре и ниже средняя смертельная кон­ центрация (значение КВИО больше), тем вероятнее возмож­ ность развития острого отравления.

Это одна из основных закономерностей токсикометрии.

Анализ оценки опасности различных промышленных ядов по величине КВИО показывает, что в ряде случаев малотоксичное, но высоколетучее вещество в условиях производства может ока­ заться более опасным в плане развития острого отравления, чем высокотоксичное, но малолетучее соединение.

О реальной опасности развития острого отравления мож­ но судить по величине зоны острого действия.

З она острого действия (Zac) это отношение средней смер­ при однократном воздействии Она является интеграл ьным показателем компенсаторных свойств организма, его способности к обезврежи ванию и вы ве­ дению из организма ядов и компенсации поврежденных функ­ ций. Чем меньше Zщ тем больше опасность развития острого отравления.

Показателями реальной опасности развития хронической интоксикации являются значения зон хронического и биологи­ ческого действия.

З она хронического действия (Zch) отношение пороговой концентраци и (дозе) при хроническом воздействии Величина Zch используется для характеристики опасности яда при хроническом воздействии. Опасность хронического отравления прямо пропорциональна величине Zch.

Зона хронического действия я вляется показателем компен­ саторных свойств организма на низкомолекулярном уровне.

З она биологического действия (ZbioI) отношение средней (дозе) при хроническом воздействии Чем больше значение Zbiol, тем выраженнее способность соединения к кумуляции в организме.

П осле определения параметров токсикометрии проводят о б ос­ нование коэ фф ициента запаса. В ел ичина его зависит от осо б ен но­ сте й де й ствия яда, адекватности и чу вствител ьности показ ателе й при определении LiШсh и пр. В о б ычных условиях коэ фф ициент прини мается в интервалах от 3 до 20. В ел ичина коэ фф ициента запа­ са возрастает при следующих о б стоятел ьствах:

- увеличении абсолютной токсичности;

- увеличении КВИО;

- уменьшении зоны острого действия ;

- увеличении кумулятивных свойств;

- существенных (более 3 раз) различиях в видовой чувствител ьности;

- выраженном кожно-резорбтивном действии.

Межвидовые разл ичия в чувствител ьности подопытных жи­ вотных (не менее 4-х видов грызунов - мышей, морских свинок, крыс, крол иков) оцениваются по отношению DLso для наиболее устойчивого вида жи вотных к DLso для наиболее чувствител ьно­ го при одном и том же пути введения в организм.

Наконец, имея коэффициент запаса, рассчитывают предел ь­ но допустимую концентрацию (ПДК) вредного вещества где k - коэффициент запаса.

Соотношение между основными (первичными) и производ­ ными (вторичными) параметрами токсикометрии представлено на схеме, показанной на рис. 3.

Рис. 3. Соотношение между основными и производными 2.3. Классификация вредных веществ с учетом Параметры токсикометрии лежат в основе классификации вредных веществ по степени опасности. Как указы валось выше, промышленные яды в соответствии с ГОСТ 1 2. 1.007-76 подраз­ деляются на четыре класса.

Принадлежность химических веществ к соответствующему классу опасности определяется величинами сем и показателей (табл. 4).

Определяющим является тот показатель, который сви­ детельствует о наибольшей степени опасности.

Классификация производственных вредных веществ С редняя смертел ьная доза при С редняя смертел ьная доза при Средняя смертел ьная концентрация в воздухе, CLso, мг/м 3 500 5 000 5 0000 Зона острого действия, Zac менее 6 6- 1 8 1 8, 1 -54 б олее Зона хронического действия, более Классификация не распространяется на пестициды. Класси­ фикация пести цидов по степени опасности предложена Всемир­ ной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1 979 году. Она осно­ вана на принципе определения DLso для крыс при орал ьном и кожно-резорбтивном воздействии хим ических веществ в твер­ дом и жидком состоянии (табл. 5 ).

Классификация пести цидов по степени опасности, Ia. Крайне опас- 5 или менее ные вещества ш. Малоопасные более 500 более 2000 более 1 000 более Критерии токсичности используются для гигиенической классификации пестицидов и по другим признакам.

По степени токсичности при введении в желудок выделяют:

- сильнодействующие ядовитые вещества (DLsоЖ < 50 мг/кг);

- высокотоксичные (DLsоЖ от 5 0 до 200 мг/кг);

- средней токсичности (DLso ж от 200 до 1 000 мг/кг);

- малотоксичные (DLsоЖ > 1 000 мг/кг).

По степени кожно-резорбтивной токсичности и величине кожно-орального коэффициента, определяемого по величине отношения DLso при накожном нанесении к величине DLso при введении внутрь, все пести циды подразделяют на три группы:

- резковыраженная (DLsоЖ < 5 0 м г/кг, кожно-оральный ко­ эффициент меньше 3 );

- выраженная (DLsоЖ от 5 0 до 2000 мг/кг, кожно-оральный коэффициент от 3 до 1 О);

- слабовыраженная (DLsоЖ > 2000 м г/кг, кожно-оральный коэффициент бол ьше 1 О).

По степени кумуляции в зависимости от коэффициента кумуляции Ccum пестициды делятся на четыре группы :

- сверхкумуляция (Ccum < 1 );

- умеренная (Ccum = 3... 5);

- слабовыраженная (Ccum > 5 ).

П о степени летучести п р и хроническом воздействии н а ла­ б ораторных жи вотн ых пестициды подр азделяются на три группы :

- резковыраженная (насыщен ная концентрация больше или равна токсической);

- выраженная (насыщенная кон центрация б ольше порогово й);

- маловыраженная (насыщенная концентрация оказывает околопороговое действие).

2.4. Санитарно- гигиеническое нормирование 2.4.1. Принципы гигиенического нормирования Санитарно-гигиеническое нормирование - это деятел ьность по установлению нормативов предел ьно допустимых воздейст­ вий человека на природу. Под воздействием понимается антро­ погенная деятел ьность, связанная с реализацией экономических, культурных и других интересов человека, вносящая измене­ ния в природную среду.

Предел ьно допустимый уровень (ПДУ) ил и предел ьно до­ пустимая концентрация (ПДК) - это максимал ьное значение фактора, которое, воздействуя на человека (изолированно ил и в сочетании с другими факторам и), не вызывает у него и его по­ томства биологических изменений, даже скрытых и временно компенсированных, в том числе изменений реактивности, адап­ тационно-компенсаторных возможностей, им мунологических реакций, нарушений физиологических циклов, а также психоло­ гических нарушений (снижения интеллектуал ьных и эмоцио­ нальных способностей, умственной работоспособности).

ПДК и ПДУ устанавливают для производственной и окру­ жающей среды. При их принятии руководствуются следующими принципами.

1. ГарантиЙность. Гигиенические нормативы должны га­ рантировать заданный уровень нормы организма как в настоя­ щее время, так и в будущем .

2. Дифференцированность. Гигиеническое нормирование и ги­ гиенические нормативы и меют определенное социал ьное предназна­ чение. Для одного и того же фактора могут устанавли ваться несколь­ ко количественных значени й или уровней, а именно: оптимальный, допустимый, предельно допустимый, предельно переносимый и уро­ вень выживания. Желательно, чтобы гигиенические нормативы во всех случаях гарантировали максимальный уровень организма или максимум здоровья. Однако социальная практика показывает, что общество не всегда в состоянии выполнить это требование.

3. Комплексность. Гигиенические нормативы должны пре­ дусматривать возможность одновременного действия несколь­ ких факторов среды как положительных, так и отрицательных. В случае одновременного действия факторы могут влиять друг на друга и на организм в целом.

4. Динамичность. Гигиеническое нормирование должно предусматривать периодический пересмотр нормативов с цел ью их уточнения и повышения способности к обеспечению заданно­ го уровня здоровья.

5. Социально-биологическая сбалансированность. Гигие­ ническое нормирование должно быть таким, чтобы польза для здоровья от соблюдения норматива (а) и польза от продукта произ­ водства, к которому норматив относится (Ь), в своей сумме макси­ мально превышали сумму ущерба здоровью, наносимого производ­ ством денатурацией среды (с), и ущерба здоровью (d), связанного с затратами на соблюдение норматива, уменьшающими возмож­ ность удовлетворения других потребностей общества:

При разработке гигиенических нормативов исходят из поро­ говости действия неблагоприятных факторов (в том числе хими­ ческих соединений с мутагенным или канцерогенным эффектом действия, ионизирующего излучения).

При утверждении нормативов должен соблюдаться приори­ тет медицинских и биологических показаний к установлению санитарных регламентов перед прочими подходами (техниче­ ской достижимостью, экономическими требованиями).

Разработка и внедрение профилактических мероприятий должны опережать появление опасного ил и вредного фактора.

2.4.2. Нормирование содержания вредных веществ Для ограничения воздействия вредных веществ применяют гигиеническое норм ирование их содержания в различных сре­ дах. При установлении ПДК в воздухе рабочей зоны или в воз­ душном бассейне населенных пунктов ориентируются на токси­ кологический показател ь ил и рефлекторную реакцию организма.

В связи с тем, что требование полного отсутствия промыш­ ленных ядов в зоне дыхания работающих часто невыполнимо, особую значимость приобретает гигиеническая регламентация содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны (ГОСТ 1 2. 1.005.- 8 8, СН 2.2.4/2. 1. 8. 548 - 96). Такая регламентация осу­ ществляется в три этапа:

1 ) обоснование ориентировочно безопасного уровня воздей­ ствия (ОБУВ);

3 ) корректировка ПДК с учетом условий труда работающих и состояния их здоровья.

Ориентировочно безопасный уровень воздействия устанав­ ливается временно, на период, предшествующий проектирова­ нию производства. Значение ОБУВ определяется путем расчета по физико-химическим свойствам ил и путем интерполяций и экстраполяций в гомологических рядах соединений либо по по­ казателям острой токсичности. ОБУВ должны пересматри ваться через два года после их утверждения.

ОБУВ не устанавл иваются :

- для веществ, опасных в плане развития отдаленных и не­ обратимых эффектов;

- для веществ, подлежащих широкому внедрению в практи ку.

Для санитарной оценки воздушной среды используются сле­ дующие показател и :

пдк р.з предельно допустимая концентрация вредного вещества в воздухе рабочей зоны, мг/м. Эта концентрация не должна вызывать у работающих при ежедневном вдыхании в пределах 8 ч в течение всего рабочего стажа заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современ ными методами исследован ий непосредственно в процессе работы или в отдален ные сроки. Рабочей зоной считается пространство, высотой до 2 м над уровнем пола ил и площадки, на которой нахо­ дятся места постоянного ил и временного пребывания рабочих.

До недавнего времени ПДК химических веществ оценивал и как максимал ьно разовые. Превышение и х даже в течение ко­ роткого времени запрещалось. В последнее время для веществ, обладающих кумулятивными свойствам и, введена вторая вел и­ чина - среднесменная концентрация. Это средняя концентрация, полученная путем непрерывного ил и прерывистого отбора проб воздуха при суммарном времени не менее 75 % продолжител ь­ ности рабочей смены, или средневзвешенная концентрация в те­ чение смены в зоне дыхания работающих на местах постоянного ил и временного их пребывания.

Значения ПдКр.з приведены в ГН 2.2.5. 6 86-98.

Для веществ, обладающих кожно-резорбтивным действием, обосновы вается предел ьно допустимый уровень загрязнения ко­ жи (мг/см ) В соответствии с ГН 2. 2. 5. 5 63 -96.

Содержание вредных веществ в атмосферном воздухе насе­ ленных пунктов также регламентируется ПДК, при этом норм иру­ ется среднесуточная и максимально разовая величи на. Эти кон цен­ трации определены списком NQ 3 086, утвержденным МЗ России.

П редельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе населенных мест - это максимальные концентрации, отнесенные к определенному периоду осреднения (3 0 мин, 24 ч, 1 месяц, 1 год) и не оказывающие при регламентированной веро­ ятности их проявления ни прямого, ни косвенного вредного воздей­ ствия на орган изм человека, включая отдаленные последствия для настоящего и последующих поколений, не снижающие работоспо­ собности человека и не ухудшающие его самочувствия.

ПДК дЛЯ атмосферного воздуха ниже, чем для рабочей зоны.

Это объясняется тем, что на предприятии в течение рабочего дня работают практически здоровые люди, а в населенных пунктах круглосуточно находятся не тол ько взросл ые, но и дети, пожи­ лые и больные люди, беременные и кормящие женщины.

Максимальная (разовая) концентрация пдкМР - наибо­ лее высокая из числа 3 0- минутных концентраций, зарегистриро­ ванных в данной точке за определенный период времени.

В основу установления ПДКмр положен принцип предот­ вращения рефлекторных реакций у человека.

С реднесуточная концентрация пдксс - средняя из числа концентраци й, выявленных в течение суток ил и отбираемая не­ прерывно в течение 24 ч.

В основу определения среднесуточной концентрации поло­ жен принцип предотвращения общетоксического действия на организм.

Если порог токсического действия для вещества оказывается менее чувствительным, то решающим в обосновании ПДК я вля­ ется порог рефлекторного действия как наиболее чувствитель­ ный. В подобных случаях ПДКмр > ПДКсс. Есл и же порог реф­ лекторного действия менее чувствителен, чем порог токсическо­ го действия, то принимают ПДКмр = ПДКсс. Для веществ, у ко­ торых порог рефлекторного действия отсутствует, устанавл ива­ ется тол ько ПДКСС• Нормирование качества воды рек, озер и водохранилищ про водят в соответствии с «Санитарными правилами и нормами охраны поверхностных вод от загрязнения» NQ 463 0-8 8. При этом рассматриваются водоем ы двух категори й : 1 - хозяйственно­ питьевого и культурно-бытового назначения, 11 - рыбохозяйст­ венного назначения.

При нормировании качества воды ПДК устанавливается по лимитирующему признаку вредности ЛПВ. ЛПВ - признак вредного действия вещества, который характеризуется наи­ меньшей пороговой концентрацией.

Для водоемов хозяйственно-питьевого и культурно­ бытового назначения испол ьзуют ЛПВ трех видов: санитарно­ токсикологический, общесанитарный и органолептический;

для водоемов рыбохозяйственного назначения испол ьзуют еще два вида ЛПВ: токсикологический и рыбохозяЙственныЙ.

Санитарное состояние водоема отвечает требованиям норм при вы полнении следующего соотношения :

где Cim - концентрация вещества i-ro ЛПВ в расчетном створе водоема;

IIДK; - предел ьно допустимая концентрация i-го вещества.

Для водоемов хозяйственно- питьевого и культурно­ бытового назначения проверяют вы полнение трех, а для водо­ емов рыбохоязйственного назначения - пяти неравенств. При этом каждое вещество можно учиты вать только в одном нера­ венстве.

Гигиенические требования к качеству питьевой воды цен­ трал изованных систем питьевого водоснабжения указаны в са­ нитарных правилах и нормах СанПиН 2. 1. 4. 5 5 9-96 и СанПиН 2. 1.4.544-96.

Нормирование химического загрязнения почв осуществ­ ляется по предел ьно допустимым концентрациям (ПдКп).

IIДКп - концентрация вещества (мг/кг) в пахотном слое почвы, которая не должна вызывать прямого ил и косвенного от­ рицател ьного влияния на соприкасающиеся с почвой среды и здоровье человека, а также на самоочищающую способность почвы.

По своей величине ПДКП значительно отличается от приня­ тых допустимых концентраций для воды и воздуха. Это отличие объясняется тем, что поступление вредных веществ в организм человека непосредственно из почвы происходит в исключитель­ ных случаях в незначительных кол ичествах, в основном через контактирующие с почвой среды (воздух, воду, растения) Различают четыре разновидности ПДКп в зависимости от пути миграции хим ических веществ в сопредельные среды: ТВ транслокационный показатель, характеризующий переход хими­ ческого вещества из почвы через корневую систему в зеленую массу и плоды растений ; МА - миграционный воздушный пока­ затель, характеризующий переход химического вещества в атмо­ сферу; МВ - миграционный водный показател ь, характеризую­ щий переход химического вещества из почвы в подзем ные грун­ товые воды и водные источники; ОС - общесанитарный показа­ тел ь, характеризующий вл ияние химического вещества на само­ очищающую способность почвы и микробиоценоз.

ПДК хим ических веществ в почве приведены в списках МЗ России Х2 2546-82 и.N2 3 2 1 0-85.

В случае применения новых хим ических соединений, для которых отсутствуют ПДКП, рассчитывают временные допус­ тимые концентрации где ПДКПР - предел ьно допустимая концентрация для продуктов питания (овощных и плодовых культур), мг/кг.

2.5. Методы определения параметров токсикометрии В зависимости от цел и токсикометрические исследования про водятся по-разному, но для решения задач гигиенической регламентации методические приемы, условия проведения и оценка результатов унифицированы.

Исследование токсичности веществ начинается с изучения смертельных эффектов в острых опытах. Проникновение ве­ ществ в организм осуществляется при вдыхании (ингаляцион­ ный путь), введении в желудок, нанесении на кожные покровы и слизистые оболочки. Для изучения сравнительной токсичности соединение вводится внутрибрюшинно. В опытах на жи вотных (белые крысы массой 1 80-240 г, белые мыши массой 1 8-29 г) определяют концентрацию (дозу), вызы вающую гибель 50 % стандартной группы подопытных жи вотных. CL50 И DL50 явля­ ются статистическими величинами со средней ошибкой и дове­ рительными интервалам и. В связи с этим в каждой группе коли­ чество животных должно быть не менее 6, желател ьно обоего пола и двух видов. Токсичность вводимого вещества в известной степени зависит от ряда факторов (концентрации и объема вво­ димого вещества, рН, температуры окружающей среды и др.).

Поэтому каждый путь поступления соединений в организм тре­ бует определенных условий.

При оценке степени токсичности при энтеральном пути по­ ступления наиболее часто вещество вводится непосредственно в желудок с помощью металл ических или пластмассовых зондов.

В ведение соединений про изводится через 3 ч после кормления, вводимый объем не должен превышать для мышей 1 мл, для крыс - 5 мл. Кормление животных осуществляется через 3 ч по­ сле введения вещества. Изучаемое соединение вводится в чистом виде. Есл и это невозможно, то испол ьзуются растворител и.

Обычно такие вещества вводятся в водных растворах, плохо рас­ творимые соединения - в растительном масле, в виде суспензии в 1 -2 %-м растворе крахмала. Следует помнить, что острая ток­ сичность может существенно меняться в зависимости от исполь­ зуемого растворителя. Поэтому испол ьзуемый растворител ь обя­ зательно вводится контрольной группе жи вотных.

Поступление вредных химических веществ через дыха­ тельные пути в производственных условиях играет ведущую рол ь в возникновении профессионал ьных заболеваний (отравле­ ний). В лабораторных условиях испол ьзуются два способа инга­ ляционного воздействия на лабораторных животных хим ически­ ми веществам и - статический и динамически й.

Статический способ используется для ориентировочных оценок степени токсичности летучих веществ при создании по­ стоянной концентрации в зам кнутом пространстве (специальные камеры или эксикаторы). Срок экспозиции для мышей - 2 ч, для крыс, морских свинок, крол иков - 4 ч. Основными недостатками данного метода являются быстрое накопление в невентил ируе­ мом пространстве углекислого газа, трудности в поддержании концентрации в камере на расчетном уровне.

Динамический способ позволяет обеспечить непрерывную подачу вещества в камеру, что создает условия для поддержания концентрации соединения на относител ьно постоянном уровне и обеспечи вает необходимый воздухообмен.

Наряду с определением параметров токсикометрии на смер­ тельном уровне, позволяющем определ ить токсичность и опас­ ность вещества, установить видовую и половую чувствител ь­ ность, бол ьшое прикладное значение имеют такие параметры острой токсичности, как пороги вредного воздействия при одно­ кратном поступлении по интегральным (неспецифическим) и специфическим показателям (Limac int И Lim ас sp).

Определение порога острого действия при однократном воз­ действии по изменению интеграл ьных показателей проводится с использованием не менее 1 2 мел ких лабораторных животных на одну концентрацию (дозу), как правило, применяется не менее трех концентраций. Оценка функционал ьного состояния экспе­ риментальных животных проводится через 4 ч после затравки, а затем на 2-й, 4-й и 8-й день опыта. При этом учитываются максимал ьные отклонения величины исследуемого показателя. Оп­ ределение порога вредного действия по большинству специфи­ ческих показателей регламентируется методическими указания­ ми, утвержденными Минздравом России.

В производственных условиях наряду с энтеральным и инга­ ляционным путями возможно поступление хим ических веществ через кожные покровы - перкутантный путь. В практическом резорбтивного и раздражающего действия. Предварител ьная оценка кожно- резорбтивного действия про изводится на мел ких лабораторных животных путем погружения хвоста на 2/3 длины в исследуемый раствор. Экспозиция для белых мышей - 2 ч, крыс - 4 ч. При отсутствии симптомов интоксикации аппли ка­ ции веществ продолжаются в течение 1 О дней с последующим наблюдением на протяжении 3 -х недель. При наличии резор­ бтивного действия производится кол ичественная оценка степени токсичности. С этой цел ью животные фиксируются на специал ь­ ном станке и на заранее выстриженный участок кожи наносят исследуемое соединение в определенной дозе. В зависимости от поставленной задачи при исследовании кожно-резорбтивного действия могут быть определены средняя смертел ьная концен­ трация или величина порога.

Исследование местного раздражающего действия при ап­ пликации на кожу про водится на двух видах экспериментальных жи вотн ых. И спол ьзуются кроли ки и морские свинки светло й масти.

Кол ичество животных - не менее 1 О особей в группе. Уча­ сток аппликации составляет для крол иков 7х9 см, для морских свинок 5 х 5 см. За два дня до эксперимента тщател ьно выстрига­ ют участки шерсти по обе стороны от позвоночника, оставляя шерстяной покров между участкам и шириной 2 см. Правый бок служит для аппликации, левый - для контроля. На время экспо­ зиции животных фиксируют для исключения сл изывания веще­ ства с кожи. Время экспозиции - 4 ч. Исследуемое вещество на­ носится на кожу из расчета 20 мг/см • Как правило, соединение наносят на кожу в чистом виде. Если это невозможно, то исполь­ зуют дистилл ированную воду или модельную среду, имитирую­ щую состав потовой жидкости. Оставшееся после окончания эксперимента вещество удаляется теплой водой с мылом. Реакцию кожи регистрируют через 1 и 1 5 ч после однократной ап­ пл икации. Функциональные нарушения кожи характеризуются появлением выраженных в разной степени эритемы, отека, тре­ щин, изъязвлений, а также изменением температуры кожи. Сте­ пень выраженности раздражающего действия вещества на кож­ ные покровы определяют по классификации, включающей классов (О отсутствие действия, 1 О растворы вещества слабее Исследование местного действия вещества на слизистую оболочку глаза проводится при закапывании в конъюктивал ь­ ный мешок 1 капл и соединения. Твердые вещества вносят в ко­ личестве 50 мг (дисперсность частиц до 1 О мкм). В дал ьнейшем в течение двух часов наблюдают за прозрачностью роговицы и сл изистой оболочки. Развитие помутнения роговицы, острое воспаление слизистой оболочки с последующим рубцеванием век свидетел ьствует о наличии у вещества резко выраженного раздражающего эффекта.

В условиях подострого (на протяжении месяца) экспери­ мента проводят исследования, направленные на выявление наи­ более чувствител ьных к воздействию токсичных веществ орга­ нов и систем экспериментал ьных животных. Это позволяет бо­ лее адекватно подойти к выбору концентраций при проведении хронического эксперимента. Опасность токсичных веществ для человека в значител ьной мере предопределяется их способно­ стью к кумуляции, поэтому изучение кумуляции является обяза­ тельным условием при гигиеническом регламентировании хими­ ческих соеди нений. Наиболее распространенные в пром ышлен­ ной токсикологии методы оценки кумуляции основаны на опре­ делении усредненного суммарного кол ичества вещества, полу­ ченного животным до появления определенного эффекта в подо­ стром опыте, и сопоставлении этого количества с однократной средней эффекти вной дозой.

В настоящее время в токсикологии принято несколько мето­ дов оценки кумуляци и. С помощью метода, предложенного Ка­ ганом, животн ым ежедневно вводят вещество в долях от уста­ новленной DLso ( 1 /5, 1 / 1 0, 1 /20, 1 /200). Данный метод позволяет прогнозировать опасность развития хронического отравления.

О пыт по раз вернутой схеме продолжается 4 месяца. Более быстрым является тест «субхронической интоксикации». Тест про водится в течение 24 дней. Пер во начал ьно ежедневная доза, составляющая 0, 1 от установленной ранее DLso, вводится в тече­ ние первых четырех дней. На пятые сутки дозу повышают в 1, раза и вводят еще в течение четырех дней и так далее. Затем оп­ ределяют Ccum • Более пол ная информация о кумулятивной активности со­ единений, развитии хронической интоксикации при воздействии хим ических веществ может быть получена при постановке дли­ тельных экспериментов.

Цел ью хронического (5-месячного эксперимента) является изучение характера вл ияния на организм вредных веществ и ус­ тановление Lim c h.

Исследование хронического действия про водится на одина­ ковых по кол ичеству опытных группах с соответствующим кон­ тролем. Опыты проводят на белых крысах, а при выраженных межвидовых разл ичиях и на более чувствительном виде живот­ ных. Воздействие соединением осуществляется 4 ч в день 5 раз в неделю на протяжении четырех меся цев; пяты й месяц - период восстановления. Как правило, проводится исследование трех концентраци й с установлением пороговой и недеЙствующеЙ. В зависимости от типа действия вещества при меняют комплекс функционал ьных, биохим ических, морфологических и других показателеЙ. Каждый показател ь исследуют не менее чем на животных. Оценка состояния экспериментал ьных животных про водится в динамике: первое обследование - через 2 недели, далее - ежемесячно.

2.6. Методы исследования функционального состояния в процессе токсикологических исследований про водится всесторонняя оценка функционал ьного состояния животных с использованием современных методов, позволяющих судить об изменениях в орган изме в целом с помощью интегральных не­ специфических показателей и особенностей изменений в орга­ низме, характерных для конкретного соединения или класса ве­ ществ (с помощью специфических показателеЙ).

к интегральным показателям относятся масса тела, потреб­ ление кислорода, мышечная работоспособность, поведенческие реакции, иммунологическая реактивность и др.

Примерам и специфических показателей являются определе­ ние в периферической крови метгемоглобина при воздействии нитросоединений, нарушения порфиринового обмена при отрав­ лении парам и свинца.

О пределение специ ф ических показателе й в ряде случаев тре бу­ ет специал ьного о б орудован ия и знач ител ьного времени, поэтому наи б олее широко при меняются интегральные показател и.

Практически ни один токсикологческий эксперимент не про водится без изучения функционал ьного состояния нервной системы. Испол ьзуется большой набор методов изучения пове­ дения, в основу которых заложены пищевые, оборонител ьные, ориентировочно-поисковые рефлексы. Методологической осно­ вой изучения сложных форм поведения является учение о функ­ ционал ьной системе, нарушение целостности которой при водит к изменению поведенческого акта. Предпочтение в эксперимен­ тал ьной токсикологии должно быть отдано таким методическим приемам, которые предполагают при влечение разл ичных «клас­ сических рефлексов». Одной из наиболее распространенных ме­ тодик, позволяющих оценить функционал ьное состояние ЦНС, является определение у жи вотных способности к суммации подпороговых импульсов. Метод заключается в определении минимальной величины напряжения электрического тока, вызы­ вающей сокращение межфаланговых мышц задних лап, которые фиксируются на электродах. В качестве несложного, но инфор­ мативного интеграл ьного показателя функционал ьного состоя­ ния ЦНС испол ьзуется спонтанно-двигательная активность.

Для изучения этого показателя применяют разл ичного рода ак­ тографы, позволяющие регистрировать двигательную активность животных, помещенных в специальный пенал, за определенный промежуток времени (l ной активности, координации движений и эмоционал ьной реак­ тивности используют следующие методы : метод определения «вертикальной двигательной активности в ограниченном пространстве», основанный на подсчете кол ичества вставаний на задние лапы животных, помещенных в емкость, за 1 мин ; метод «открытой площадки», испол ьзующий норковый рефлекс животное помещают в центр горизонтал ьной площадки, на кото­ рой равномерно расположены 1 6 отверстий, и в течение 3 мин визуал ьно ил и в автоматическом режиме регистрируют количе­ ство заглядываний в отверстия - норки. Наряду с перечисленны­ ми широко испол ьзуют методы «вращающегося конуса», «от­ крытого поля», лабиринтны й метод и др.

В зависимости от специфического действия исследуемого вещества и цел и токсикологического эксперимента исследование функции ЦНС про водится либо по полной схеме, либо на раз­ личных стадиях формирования положительных или отрицател ь­ ных условных рефлексов. Основные механизмы реакции ЦНС на действие токсичных веществ заключаются в изменении латент­ ного периода реакции, нарушении соотношения уровней поло­ жительных условных рефлексов и процессов внутреннего тор­ можения. Для выявления компенсированных изменений и моди­ фицированной реактивности организма на начал ьных стадиях интоксикации испол ьзуются различные функциональные нагруз­ ки : исследование рефлексов на фоне повышенной возбудимости к пище, управление внешним торможением, длител ьная диффе­ ренциация, изменение последовательности раздражителей.

Характер и интенсивность патологического процесса при воздействии токсичных веществ на животных зависит от типа их высшей нервной деятел ьности (В НД). У животных с сильным уравновешенным типом ВНД с большой подвижностью нервных процессов развитие интоксикации носит более благоприятный характер.

Применение любого метода условных рефлексов ограничено из-за высокой пластичности ВНД и из-за трудности экстраполя­ ции на человека резул ьтатов, полученных на жи вотных. Тем не менее, Ком итет экспертов ВОЗ рекомендует эти методы как вы­ сокочувствительные и надежные для исследования изменений, происходящих в ЦНС под действием токсичных веществ.

Для оценки мышечной работоспособности как одного из ведущих интеграл ьных показателей испол ьзуют большой набор тестов : удержание на шесте, бег в третбане, плавание, удержание груза и др. Для изучения изменения мышечной работоспособно­ сти у мел ких лабораторных животных часто испол ьзуют третбан.

С помощью этого прибора можно точно учесть расстояние, п ройденное за определенное время.

С целью изучения мышечной работоспособности при вы­ полнении динамической работы оценивают длительность плава­ ния животных. Время плавания засекают с момента помещения животного в воду до момента, когда оно тонет. При использо­ вании данного метода должны соблюдаться определенные ус­ ловия : тем пература воды 3 8-39 о с, подвешивание к хвосту до­ ного.

Результаты экспериментальных исследований систематизи­ руются и подвергаются статистической обработке.

1. Дайте определения токсичности и опасности веществ.

2. Назовите экспериментальные параметры токсикометрии.

Что такое КВИО? Н а что указывает этот параметр?

4. Какие параметры служат показателями реал ьной опасности развития острого и хронического отравления?

В каких случаях увеличивают коэффициент запаса при уста­ новлении ПДК?

6. Какой показатель я вляется определяющим п р и установлении класса опасности вещества?

7. Сформулируйте принципы гигиенического нормирования.

8. Какими методами устанавливают экспериментал ьные пара­ метры токсикометрии?

3. СПЕЦИФИКА И МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕ Й­

СТВИЯ ВРЕДНЫ Х ВЕЩЕСТВ

Взаимодействие между токсичными веществам и и живыми организмами имеет два аспекта:

- действие токсичных веществ на организм токсикодина­ - действие организма на токсичные вещества токсикоки­ Острые отравления целесообразно рассматривать как «хи­ мическую травму», развивающуюся вследствие внедрения в ор­ ганизм токсической дозы чужеродного химического вещества.

Последствия, связанные со специфическим воздействием на ор­ ганизм токсичного вещества, относятся к токсикогенному эф­ фекту химической травм ы. Он носит характер патогенной реак­ ции и наиболее ярко проявляется в ранней стадии острых отрав­ лений - токсикогенной, когда токсический агент находится в ор­ ганизме в дозе, способной оказывать специфическое действие.

Одновременно могут включаться патологические процессы, ли­ шенные «хим ической» специфичности. Ядовитое вещество игра­ ет рол ь пускового фактора. Примерам и являются гипофизирно­ адреналовая реакция (стресс-реакция), «централ изация кровооб­ ращения» и другие сдвиги, которые относятся к соматогенному эффекту химической травмы и носят вначале характер защитных реакций. Они наиболее ярко проявляются в соматогенной стадии острых отравлений, наступающей после удаления или разруше­ ния токсического агента, в виде поражения структуры и функции различных органов и систем организма.

Таким образом, общий токсический эффект является резул ь­ татом специфического токсического действия и неспецифиче­ ских реакци й организма.

В токсикогенной фазе отравлений выделяют два основных периода: период резорбции, продолжающийся до момента дос­ тижения максимал ьной концентрации токсичного вещества в крови, и период элиминации, от этого момента до полного очи­ щения крови от яда (рис. 4).

С точки зрения токсикодинами ки специфическая симптома­ тика отравлений, отражающая «избирательную токсичность»

ядов, наиболее ярко проявляется в токсикогенной фазе, особенно в период резорбции.

Для последнего характерно формирование тяжело проте­ кающих патологических синдромов острых отравлений, таких, как э кзотоксический шок, токсическая кома, асфиксия и др. В соматогенной фазе обычно развиваются патологические синдро­ мы, лишенные выраженной токсикологической специфичности, они трактуются как осложнения острых отравлений - это пнев­ мония, острая почечная недостаточность, сепсис и пр.

мг/л Представление о рецепторе как месте конкретного приложе­ ния и реал изации токсического действия яда до настоящего вре­ мени остается недостаточно ясным, несмотря на то, что эта идея была выдвинута Дж. Ленгли более ста двадцати лет назад. Сам термин «рецептор» в токсикологическом понимании был пред­ ложен в начале 20-го века немецким ученым Эрлихом. Термин получил научное обоснование после количественных исследова­ ний А. Кларка ( 1 93 7), показавшего, что между чужеродными веществами и их рецепторами возникает связь, по-видимому, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим фер­ ментом.

Ферменты - биологические катал изаторы, присутствующие во всех живых клетках и осуществляющие превращения веществ в организме, тем сам ым направляя и регул ируя его обмен ве­ ществ. Ни один процесс в организме не обходится без участия ферментов: так, внутриклеточное дыхание регулируется оксида­ зам и; в усвоении белков участвуют протеназы, жиров - липазы, углеводов - киназы и фосфодазы и т. д. Всего в организме чело­ века содержится до 1 000 разл ичных ферментных систем, катал и­ зирующих разл ичные процессы. В то же время абсолютное ко­ личество каждого фермента в клетках организма крайне мало, поэтому вы ведение ферментов из строя достигается небольшими кол ичествами токсичных соединений.

Оказалось, что во многих случаях рецепторам и действитель­ но являются ферменты. Например, оксигруппа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетилхол инэстеразы, служит рецептором фосфорорганических инсектицидов, обра­ зующих с этим ферментом прочный ком плекс.

Кроме ферментов, рецепторам и первичного действия ядов являются аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витам ины. Рецепторам и часто бы­ вают наиболее реакционно способные функциональные группы органических соединений, такие, как сул ьфгидрил ьные, гидр0 ксил ьные, карбоксил ьные, ам ин- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную рол ь в метаболизме клетки. Наконец, в рол и рецепторов токсичности выступают различные медиаторы и гормоны.

Таким образом, логичным является предположение извест­ ного токсиколога Э. Ал ьберта, что любое химическое вещество для того, чтобы производить биологическое действие, должно обладать, по крайней мере, двумя независимыми признаками : 1 ) сродством к рецепторам, 2) собственной физико-хи мической ак­ тивностью. Под сродством подразумевается степень связи веще­ ства с рецептором, которая измеряется величиной, обратной ско­ рости диссоциации комплекса « вещество + рецептор».

Как в свете этих данных выглядит характеристи ка токсично­ сти? Наиболее элементарное представление о ней дает простая оккупационная теория Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарств: токсическое действие вещества про порционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие вещества проявляется тогда, когда минимальное количество его моле­ кул способно связывать и выводить из строя наиболее жиз­ ненно важные клетки - мишени. Дело не стол ько в кол ичестве пораженных ядом рецепторов, скол ько в их значимости для жиз­ недеятельности организма. Немало важной является скорость об­ разования ком плексов ядов с рецепторам и, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современ ная теория рецепторов токсичности рассмат­ ривает комплекс «яд + рецептор» с точки зрения их взаимодей­ ствия. Считают, что ковалентные связи ядов с рецепторам и прочны и труднообратимы. К счастью, количество токсичных веществ, способных образовы вать ковалентные связи невелико.

К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурь­ м ы. Больши нство же известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействует с рецептором за счет более лабил ьных, легко разрушающихся связей - ион­ ных, водородных, ван-дер-ваал ьсовых, что дает возможность их успешного удаления из организма.

Плодотворной оказалась идея Эрл иха о существовании вы­ сокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клетки, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ благо­ даря своему структурному сходству с тем ил и иным метабол и­ том, медиатором, гормоном и т. д. Именно в этих случаях можно говорить о взаимодействии между ядом и рецептором как об от­ ношении, напоминающем «ключ к замку» по Эрлиху. Эта идея послужила толчком к развитию хим иотерапии, основанной на подборе лекарств по их избирательной токсичности для опреде­ ленных структур организма, отличающихся специфическими, цитологическими и биохимическими признакам и.

Однако в токсическом действии многих веществ отсутству­ ет строгая избирател ьность. Их вмешател ьство в жизненные процессы основано не на специфических хим ических воздейст­ виях с определенными клеточными рецепторам и, а на взаимо­ действии со всей клеткой в целом. Этот принцип, вероятно, ле­ жит в основе наркотического действия разнообразных органических и неорганических веществ, общим свойством которых я вляется то, что они неэлектролиты. Для обозначения всех эф­ фектов, которые прямо определяются физико-хим ическими свойствами вещества, предложен термин «неэлектролитное действие» (наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемо­ л итическое и др. ). Такое действие иногда называют «физиче­ ской» токсичностью.

Токсическое действие большинства веществ включает как неспецифические «физические», так и специфические «химиче­ ские» компоненты и развивается по смешанному варианту.

Что представляют собой токсикодинамическая и токсикокинетическая фазы?

2. Назовите фазы и периоды острых отравлений.

3. Что такое ферменты?

Изложите суть оккупационной теории Кларка.

Токсикокинетика отвечает на вопрос: что происходит с ве­ ществом в организме. В этом разделе рассматриваются пути по­ ступления вредных веществ в организм, их транспорт и распре­ деление, биотрансформация и выделение.

4.1. Структура и свойства биологических мембран Поступление чужеродных веществ в организм, их распреде­ ление между органами и тканями, биотрансформация (метабо­ лизм) и выделение предполагают их проникновение (транспорт) через ряд биологических мембран.

Мембранные системы организма имеют одинаковое строе­ ние, но отличаются по функциональным свойствам. Они пред­ ставляют собой подвижные структуры, образованные белково­ ф ос ф ол и п идн ыми комплексами и о бладающие огран иченно й про­ н и цаемостью для различных соединений. В настоящее время за основу принимается гипотеза трехслойной мембраны Доусона Даниелли.

Два белковых слоя, и з которых один обращен в сторону ци­ топлазмы, а другой - наружу, заключают слой двойного липида (рис. 5 ). Снаружи липидных слоев с плавающими в них белками находится « карбогидратная шуба», состоящая из разных олиго­ сахаридов, полимеров, включающих десятки типов моносахари­ дов, в том числе глюкозу. Одна из предполагаемых функций этой «шуБы» заключается в том, что она способна отличать клетки собственного организма от чужих. Двойной липидный слой составляет структурный каркас мембран ы. Молекулы фос­ фолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные группы направлены в сторону белка, а гидрофобные поверхно­ сти соприкасаются. Толщина каждого слоя 2-4 н м.

Предполагают, что в клеточных мембранах существуют ультрамикроскопические поры, образованные гидрофильным веществом, причем мембраны и поры имеют определенные элек­ трические заряды.

Рис. 5. Схема молекулярного строения биологической мем­ 1 - молекул ы бел ка; 2 - гидрофильная часть молекул ы; 3 углеродные цепи ; 4 - дво й но й сло й ф ос фол ипидных молекул; 5 ол игосахариды На мембране или внутри нее могут располагаться системы ферментов, состоящие из белковых молекул. Белки, связанные только с поверхностью мембраны (внешней ил и внутренней), называют « внешними». Белки, которые проникают внутрь, на­ зы вают «внутренними ». Мембрана - не статичная структура.

Соотношение липидов и белков в ней легко изменяется в соот­ ветствии с функциональными потребностями. Внутри структуры мембраны у липидов и белков довольно бол ьшая свобода пере­ движения.

Изучение функций клеточных и внутриклеточных мембран позволило выделить специальную группу веществ, оказывающих специфическое мембранотоксическое действие, так называемые мембранотоксины. К их числу относят экзогенные и эндоген­ ные вещества, обладающие фосфолипазной акти вностью, в ре­ зультате которой происходит дезорганизация и разрушение ос­ новной жидко кристаллической структуры мембран с последую­ щей гибел ью клеток. С другой стороны обнаружены некоторые соединения, способствующие стабил изации мембран (холесте­ рин, кортизон, аминазин, салицилаты).

Повреждение мембранных структур клеток является одной из основных причин нарушения их жизнедеятельности. Сущест­ вует несколько механизмов повреждения мембран. Наиболее существенны четыре : разрушение со б ственно й ф ос фоли п азо й, ак­ ти вируемо й ионам и кальция ; перекисное окисление, активируе­ мое ионами Fe +, ультрафиолетовым излучением и кислородом ;

механическое повреждение и разрушающее действие антител.

При острых отравлениях наиболее распространенной причи­ ной повреждения является перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий, липосом и пр., В результате чего про­ исходит увеличение проницаемости мембран для ионов, в пер­ вую очередь Н+ (или ОК·), затем К+, Na+, Са +. Следствием этого могут быть осмотические эффекты и разрывы мембран с выхо­ дом ферментов. Дал ьнейшее окисление мембран приводит к полному их разрушению и гибели клеток.

Повреждение мембран при гипоксии, сопровождающее мно­ гие заболевания химической этиологии, связано с недостатком энергии, выделяющейся при метаболизме А ТФ. Механизм по­ вреждения, вероятно, таков: гипоксия деэнергизация и падение мем б ранного потенциала митохондрии выход С а активирование фосфолипазы гидролиз фосфолипидов увели­ чение ионной проницаемости разобщение окислительного фосфорилирования.

Таким образом, повреждение мембранных структур проис­ ходит по универсальным механизмам, которые при водят к изме­ нению их проницаемости для ионов, что в свою очередь обу­ словлено уменьшением ил и увел ичением поверхностного заря­ да на мембране и снижением ил и повышением степени гидрофобности липидной фазы мембран. Оба эти фактора действуют одновременно, хотя их относительный в клад в итоговое изменение проницаемости мембран в разных случаях различен. Эти же факторы определяют в конечном счете неспецифическое действие на проницаемость мембран различных соединений, например таких, как стероиды, белки и многие другие природные соединения.

4.2. Транспорт веществ через мембраны Вопрос о прохождении веществ через мембраны достаточно сложен, так как при этом приходится учитывать не только функ­ ционал ьные особенности самих мембран, но и определенную роль протоплазмы и клеточных белков.

Мембрана - не просто пассивный барьер. Некоторые веще­ ства проходят непосредственно через мембрану либо путем рас­ творения в ней, либо путем химического взаимодействия с ее веществом.

Однако частично обмен осуществляется через поры. Они не обязательно являются каналам и с фиксированным положением.

Живая мембрана реагирует на изменяющиеся условия, откры вая или закрывая определенные поры, что позволяет про пускать мо­ лекулы массой от 1 00 до 60000.

Транспорт веществ через мембраны осуществляется в ре­ зультате следующих процессов :

- пассивные: диффузия сквозь поры ; диффузия путем рас­ творения в компонентах мембраны ; ускоренная диффузия;

- активные: активный транспорт; пиноцитоз.

Диффузия представляет собой движение молекул или ионов из области более высокой концентрации или электрического за­ ряда в область низкой концентрации или заряда (. С точ ки зрения решающего вл ия н ия на характер и в ыраженность отравлени й, у казан ное разделение факторов на основ н ы е ( в нутрен н и е ) и допол н ител ьные ( в неш­ н и е ) я вляется ч исто услов н ы м, но необходи м ы м. В са м о м деле, влия н и е дополн ител ь н ых факторов редко м ожет существенно из м е н ить физико - хи м и ческие свой ства ядов и свойствен ную и м токсич ность, но, безуслов но, с каз ы вается н а кл и н ической карти­ не отравления, его тяжести и п оследствиях.

- физико - хи м и ческие свойства ;

- токсическая доза и кон центрация в биосредах ;

- характер связи с рецептора м и токсич ности ; ( с м. 3. 2, с. 3 1 ) - особенности распределения в биосредах ; ( с м А. 5, с. 43 ) - устой ч и вость и хар акте р из м енени й п р и хр анении 11 ДО П ОЛ Н ИТЕЛ Ь Н Ы Е Ф А КТО Р Ы, относящиеся к кон кретной « токсической с итуаци и » :

- сов м естное действие с дру ги м и токсич н ы м и вещества м и - видовая чувствител ьность ;

- вл ия н и е м ассы тела, п итан ия и физи ческой нагрузки ;

- половая п р и надлежность ;

- возрастн ы е особенности ;

- и ндивиду ал ь ная вар иабел ьность и наследствен н ость ;

- воз м ожность разв ития аллерги и и то кс и ко м ан и и ;

- общее состоя н и е здо р ов ь я пост р адав шего IV ДО П ОЛ Н ИТЕЛ Ь Н Ы Е Ф А КТО Р Ы, вл ияющие на пострадавшего :

- те м пература и влажность о кружающего воздуха ;

- баро м етр ическое давление ;

История раскрытия связей между химической структурой веществ и их токсичностью насчиты вает более ста лет. Изучение этих связей является одной из основных задач общей токсиколо­ гии как науки, имеющей профилактический характер.

По правилу Ричардсона, в гомологическом ряду сила нар­ котического возде йствия неэлектролитов возрастает с увеличе­ нием числа атомов углерода ческое действие у силивается от пентана (C5H 1 2 ) к октану (CSH 1 S), от метилового спирта (СНзОН) к алл иловому (С4Н 9 СН2ОН).

Если принять силу наркотического действия этилового спирта за 1, то сила действия остал ьных выражается следующим образом : метиловый спирт (СНзОН) - 0,8, пропиловый спирт (С2Н5СН 2 ОН) - 2, бутиловый спирт (СзН 7 СН2ОН) - 3, алл иловый спирт (С4Н 9 СН2ОН) - 4.

Однако правило Ричардсона имеет ряд исключений. Первые представител и многих гомологических рядов - про из водные метана, обладают более сильным общим токсикологическим действием, чем последующие. Так, муравьиная кислота, фор­ мал ьдегид, метанол значительно токсичнее, чем соответственно уксусная кислота, ацетальдегид и этанол. Дальнейшее нараста­ ние наркотического эффекта идет тол ько для определенного ряда, а затем уменьшается, что связано с резким изменением растворимости.

Правило не действует также для углеводородов ароматиче­ ского ряда.

С учетом этих исключен ий правило нарастания токсичности в гомологических рядах испол ьзуется для предсказания токсич­ ности новых веществ при помощи методов интерполяции и экстраполяции; оно может служить ориентиром для выбора в гомологическом ряду органического растворителя с меньшим наркотическим действием.

С усилением наркотического эффекта возрастает и гемоли­ тическое действие веществ.

Важно также так назы ваемое правило разветвленных це­ пей, согласно которому наркотическое действие ослабляется с разветвлением цепи углеродных атомов. Например, наркотическое действие изопентана (СНз)СН(СН2)зСНз слабее дейст­ вия гептана СН З (СН2)5СН З, изопропилбензола С6Н5СН(СН З )2 слабее действия пропилбензола С 6Н5СН2 СН2СН З и т. д. Установ­ лено также, что углеводороды, имеющие одну длинную боковую цепь, оказывают бол ьшее наркотическое действие, чем их изо­ меры, имеющие нескол ько коротких боковых цепей. Замыкание цепи углеродных атомов усиливает действие вещества.

Биологическая активность вещества возрастает с увели­ чением кратности связей, т. е. с увеличением непредельности соединения (правило кратных связей). Наркотическое дейст­ вие этана (СНз-СНз) слабее, чем этилена (СН2=СН2), а действие последнего слабее, чем ацетилена (СН=СН).

Непредел ьность вообще оказывает влияние на химическую активность. Так, например, с увеличением непредел ьности уси­ ливаются раздражающие свойства вещества.

Введение в молекулу углеводорода атома кислорода усили вает наркотическое действие вещества: пропан ( С з Н 8) и даже пентан (C5H I 2) - более слабые наркотики, чем ацетон ( СН з - С- СН з).

Резко меняется действие вещества при введении галогенов в молекулу углеводорода, в частности атома хлора. Известно, что с увеличением числа атомов хлора в гомологическом ряду возрастает наркотическое действие, например, от метана СН4 к хлористому метилу СНСlз. Исключение составляет четыреххло­ ристый углерод CC I 4, который обладает меньшим наркотическим действием, чем хлороформ.

Хлорзамещенные углеводороды жирного ряда очень токсич­ ны, вызы вают жировое перерождение паренхиматозных органов.

Такого же рода токсичностью обладают хлорзамещенные спир­ ты, хлорзамещенные эфиры, хлорпроизводные бензола. Эти же соединения вызы вают значительные поражения нервной систе­ мы и оказывают сильное раздражающее действие.

Представляет интерес в отношении связи структуры хими­ ческого вещества и его биологического действия большая группа нитро- и аминопроизводных бензола и его гомологов.

Введение в молекулу бензола или толуола нитро- ил и ами­ ногрупп (N02 ил и N H2) резко меняет характер действия указан­ ных веществ. На первое место выдвигается не наркотическое, а специфическое действие на кровь (образование метгемоглоби­ на), на ЦНС, на паренхиматозные органы (дегенеративные изме­ нения). Увеличение в молекуле числа групп N02 придает веще­ ству бол ьшую токсичность; нарастает кумулятивный эффект, возникает угнетение тканевого дыхания. В ведение в нитросо­ единения бензола атома хлора резко увеличивает токсичность.

Положение группы N02 в молекуле также отражается на токсичности.

Нал ичие карбоксила ил и ацетил ирование уменьшает ток­ сичность соединения.

Прогнозирование токсического действия неорганических соединений на основании их структуры и свойств представляет огромный интерес. Делаются попытки рассчитать токсичность ионов на основании таких показателей, как потенциал, атомный радиус, растворимость и т. д., И исследовать взаи мосвязь между токсичностью ионов и положением металлов в периодической системе Менделеева, а также между токсичностью и валентно­ стью. Пока общих правил для определения токсического дейст­ вия неорган ических соединений установить не удалось.

Определенное вл ияние на токсическое действие веществ оказывают степень их химической чистоты и содержание приме­ сей. Кроме того, при длител ьном хранении токсичность многих препаратов изменяется - повышается (фосфорорганические инсектициды) ил и уменьшается (крепкие кислоты и щелочи).

5.4. Математическая зависимость Уже в 1 870 г. была сформул ирована гипотеза, согласно ко­ торой ответная реакция биологической системы является функ­ цией хим ической структуры вещества, которое на неё действует.

Было показано, что зависимость «структура - активность» мож­ но выразить математически с учётом изменений биологических ответных реакций при соответствующих небольших изменениях молекулярной структуры вещества. Кол ичественные аспекты проблемы «структура - активность» были изучены в исследова­ нии, проведенном в начале ХХ века Мейером и Овертоно м.

Согласно их данным биологическая активность веществ с родст­ венными структурами находится в линейной зависимости от липофильных свойств молекул. Было предложено использовать коэффициент распределения между липидной и водной фазами для описания наркотического действия молекул простых орга­ нических неэлектролитов.

Практически универсален метод, предложенный Хэнчем (количественный многопараметровый подход к взаимоотноше­ нию «структура - активность» : QSAR). ОН основан на идее, что любой вид биологической активности в пределах ряда структур­ но-родственных химических соединений определяется суммой гидрофобных, электронных и стерических свойств молекул.

Зависимость биологической активности веществ от их химиче­ ской структуры может быть выражена уравнением где С - молекулярная концентрация, вызывающая ответ опреде­ лённой величины со стороны биологической системы ; Р - коэф­ фициент распределения в системе октанол/вода; (J - электронная константа Гаммета; Es - стерическая константа Тафта.

Цифровая константа (J характеризует электронный эффект заместителя на ядро и реактивный центр молекулы. Стерическая константа Es представляет собой количественную меру общего пространственного эффекта заместителя на скорость химической реакции.

Связь, существующую между биологической активностью и токсичностью веществ, с одной стороны, и коэффициентом распределения в системе октанол/вода - с другой, можно объяс­ нить следующим образом. Когда биологически активное вещест­ во проникает в организм, оно переходит из внеклеточной жидко­ сти в клетки, перемещаясь к месту своего непосредственного действия. Процесс проникновения через клеточную мембрану, эндоплазматический ретикулюм, а в некоторых случаях и через мембранные структуры органелл связан с рядом переходов молекул вещества из водной фазы в более или менее фиксиро­ ванные органические связи. Скорость, с которой большая часть органических соединений проходит через биологические ткани, пропорциональна логарифму коэффициента распределения в системе органический растворитель/вода. Коэффициент распре­ деления в системе октанол/вода выражает вероятность, с которой вещество достигнет места своего действия в клетке, и может служить математической моделью гидрофобного взаимодейст­ вия между химическим соединением и биологическими систе­ мам и. При этом «очень гидрофильные» молекулы наталкиваются на липидные мембраны и не могут их преодолеть в силу малой растворимости в жирах. «Очень гидрофобные» молекулы вязнут в первой же липидной фазе и с большим трудом проходят в следующую водную фазу. Такие свойства молекул обусловли­ вают параболическую форму связи биологического действия веществ с их коэффициентами распределения.

Связь между токсическим действием, электронными и сте­ рическими константами можно объяснить тем, что биологиче­ ская активность в той или иной мере связана с химической ак­ тивностью вещества, которая, в свою очередь, определяется электронными и пространственными свойствами молекулы и поэтому может быть очень точно описана с помощью стериче­ ских и электронных констант.