[ ФЕДЕРАЛЬНОЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ АГЕНТСТВО
ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА
АНТИГИПОКСАНТЫ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ НОВЫЙ СТАНДАРТ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ.
(Методическое пособие для врачей)
Москва, 2007
2 ББК 54.1 А 72
АНТИГИПОКСАНТЫ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ - НОВЫЙ СТАНДАРТ
МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
(методическое пособие для врачей) – М., 2007. - 15 с.Методическое пособие предназначено для терапевтов, кардиологов, врачей общей практики, семейной медицины, невропатологов, аспирантов, клинических ординаторов, интернов.
Методическое пособие разработано сотрудниками кафедры внутренних болезней ФГОУ ИПК ФМБА России:
заведующей кафедрой д.м.н. профессором Бородиной В.И., к.м.н. доцентом Алехновичем А.В., директором учебнометодического центра неотложных состояний ФГОУ ИПК ФМБА России к.м.н. доцентом Бородиной М.А.
Рецензент: главный терапевт Федерального медико-биологического агентства д.м.н. профессор Смирнов В.В.
СОДЕРЖАНИЕ
Введение ………………………………………………………………Энергетический баланс клетки и гипоксия …………………………
Биохимические основы действия и фармакологические эффекты антигипоксантов ………… Показания к назначению антигипоксантов ……………………………………………………… Опыт клинического применения антигипоксантов в клинической практике ………………… Приложения ………………………………………………………………………………………..
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы во всем мире четко обозначились заболевания, приводящие к инвалидизации: инсульт, инфаркт миокарда, эпилепсия, паркинсонизм, нейротравма, психические заболевания, а также поражения мозга в результате алкоголизма, наркомании и злоупотребления лекарствами. Тяжким бременем для общества стала деменция различного генеза, особенно у лиц пожилого возраста.При фармакотерапии цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний используется целый комплекс препаратов различной направленности действия. В первую очередь к ним относится вазоактивные средства, ноотропы, препараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным эффектом. По этой причине особый интерес представляет разработка и внедрение в клиническую практику высокоэффективных препаратов комбинированного действия с минимальными побочными эффектами, с одной стороны, действующих на различные звенья патогенеза при ишемии, а с другой - позволяющие сократить традиционно длительные сроки терапии, исключить полипрагмазию, снизить затраты на лечение и повысить его эффективность. Одним из важных направлений в лечении ИБС является использование препаратов, влияющих на метаболизм миокарда в условиях ишемии и реперфузии и оказывающий цитопротективный эффект на клетки миокарда.
К перспективным средствам, обладающим указанными выше свойствами могут быть отнесены антигипоксанты. По определению В.М. Виноградова (1985), к антигипоксантам относятся вещества, которые способны уменьшить или ликвидировать последствия кислородного голодания. Действие антигипоксантов должно реализовываться на клеточном уровне и быть направлено на дыхательную цепь. Теоретические подходы к разработке антигипоксантов, как энергодающих соединений и искусственных переносчиков электронов был сформулирован в 60-х годах Виноградовым В.М., Арбузовым С.А. и Пастушенковым Л.В. [по Новикову В.С. и др., 1998].
До настоящего времени нет единой классификации антигипоксантов. Это объясняется тем, что препараты представлены соединениями из различных химических классов и механизм их действия не всегда изучен. К лекарственным веществам с противогипоксической активностью могут быть отнесены витамины В6 и К3, соли янтарной кислоты (сукцината), некоторые производные ГАМК, глутаминовая кислота, малат натрия, цитохром С, АТФ, рибоксин, натриевая соль АДФ, фосфокреатин, перфторан, гуанилтиомочевина, амтизол и др. [Новиков В.С. и др., 1998].
Перспективными путями восстановления энергообеспеченности клеток в условиях дефицита кислорода на современном этапе признается ограничение окисления жирных кислот, что может быть достигнуто блокадой окисления жирных кислот, либо торможением транспорта жирных кислот в митохондрии путем ингибирования карнитин-пальметинового комплекса. Достижение этих целей компенсаторно увеличивает утилизацию глюкозы, стимулируя менее кислородзатратный вариант синтеза АТФ. В последние время признается особо перспективным путь улучшения энергообеспечения клетки посредством стимуляции метаболической цепи цикла Кребса. Такой эффект может быть достигнут при использовании сукцинат содержащих веществ и в частности 3-окси-6-метил-2этилпиридина сукцинат.
ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ БАЛАНС КЛЕТКИ И ГИПОКСИЯ
Жизненно важными для биологической материи являются процессы обеспечения её энергией в доступной для использования форме с целью поддержания энергетического гомеостаза. Задача по обеспечению энергией организма решается в каждой клетке отдельно, что с учетом её индивидуальных потребностей обеспечивает надежность и целесообразность всего энергетического гомеостаза.Известно, что процессы энергообразования протекают в митохондриях. Митохондрии – субклеточные образования овальной формы размером около 1 мкр. с двумя мембранами: внешней и внутренней. Внутренняя образует кристы (перегородки), которые разделяют внутреннее пространство на сообщающиеся отсеки, где локализованы четыре группы ферментов и белков, которые участвуют в синтезе энергии и называются митохондриальной дыхательной цепью. Наибольшее количество этих внутриклеточных органелл содержится в кардиомиоцитах, нейроцитах, гепатоцитах, альвеолоцитах, а также клетках скелетной мускулатуры. Митохондрии цитоплазмы кардиомиоцитов занимают до 30% её объема. Эритроциты не содержат митохондрий, так как при определенных условиях это привело бы к использованию кислорода для его собственных нужд. Количество доставленного к цели кислорода в такой ситуации существенно снизится. Поэтому для клеток с относительно невысоким количеством митохондрий основным источником энергии служит анаэробный гликолиз, который не требует больших затрат кислорода [Медведев Ю.В. и др., 2000].
Основным энергетическим субстратом клетки является аденозинтрифосфат (АТФ), который синтезируется в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). Цикл трикарбоновых кислот является центром, в котором сходятся все метаболические пути и где происходит конечное окисление ацетил-КоА, образующегося из углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот при их биологическом окислении [Березов Т.Т. и др., 1990].
Цикл Кребса течет в матриксе митохондрий и состоит из последовательных реакций: АцетилКоА+Оксалоацетат Цитрат цис-Аконитат Изоцитрат -Кетоглутарат Сукцинил-КоА Сукцинат Фумарат L-Малат Оксалоацетат. В результате полного оборота цикла одна молекула ацетил-КоА сгорает до двуокиси углерода и воды, а молекула оксалоацетата регенерируется. Следовательно, продукция энергии в виде АТФ в митохондриях клетки существенно ограничивается количеством Ацетил-КоА (рис. 1).
Рисунок 1. Цикл Кребса При адекватном снабжении тканей кислородом до 30% ацетил-КоА образуется вследствие аэробного гликолиза, при анаэробном гликолизе - до 10%, при -окислении жирных кислот -от 60 до 80%.
Образование ацетил-КоА из жирных кислот происходит за счет процессов -окисления. Такой путь энергообразования в условиях нормального поступления кислорода является оптимальным, так как в результате образуется более значительное количество ацетил-КоА и соответственно молекул АТФ. Однако окисление жирных кислот требует на 22% больше кислорода, чем окисление глюкозы. Кроме того, при транспорте жирных кислот через мембрану митохондрий с участием карнитин-пальметинового комплекса требуются дополнительные затраты энергии (АТФ). Таким образом, окисление глюкозы является менее производительным, но более экономичным путем синтеза ацетил-КоА и последующего АТФ. При окислении 1 молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ по уравнению:
Важно отметить, что в условиях адекватного снабжения кислородом (аэробный гликолиз) происходит окисление глюкозы до пирувата, который затем переходит в ацетил-КоА. Если же кислорода недостаточно, то в результате анаэробного гликолиза образуется только 2 молекулы АТФ и накапливается молочная кислота, развивается лактатацидоз в соответствии с уравнением:
С2Н12О6 + 2АДФ+2Фн 2СН3СН(ОН)СООН (молочная кислота)+2АТФ+2Н2О.
В условиях дефицита кислорода такой механизм образования АТФ становится единственно возможным [Березов Т.Т. и др., 1990]. При гипоксии доля аэробного гликолиза снижается и составляет не более 5%, на анаэробный гликолиз приходится от 60 до 70%, на -окисление жирных кислот - от 20 до 25%.
С позиции биологии человек относится к строгим аэробам. Прекращение доступа к кислороду обязательно заканчивается летальным исходом в результате блокады митохондриальных дыхательных путей, в первую очередь ЦНС. Недостаток кислорода ведет быстрому истощению клеточных запасов макроэргов и повреждению процессов энергообразования с последующей гибелью самой клетки вследствие нарушения структурной целостности клеточных мембран, ингибирования ферментативных систем. Кроме того, в условиях гипоксии в митохондриях накапливаются недоокисленные формы жирных кислот, которые повреждают клеточную мембрану, структурные элементы цитоплазмы и препятствуют транспорту синтезированной АТФ из митохондрий в цитозоль, что углубляет энергодефицит.
Патохимические последствия гипоксии заключаются в снижении скорости окислительного фосфорилирования, несостоятельности альтернативных путей образования АТФ. Происходит сдвиг равновесия НАДН/НАД влево и изменение поляризации мембран, развитие внутриклеточного ацидоза, нарушение кальциевого гомеостаза. Развивается оксидативный стресс и нарушается композиция фосфолипидов клеточных мембран.
Нарушение механизмов синтеза структурных элементов клеточных мембран (транскрипционных процессов) приводит к дезинтеграции каркасной и матричной функции биологических мембран и часто определяет безуспешность фармакотерапии тяжелых состояний [Афанасьев В.В., 2005].
Таким образом, вопрос о сохранении и поддержании энергетического баланса клетки на необходимом уровне в условиях гипоксии является актуальной задачей для лечащего врача.
БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
АНТИГИПОКСАНТОВ
Биохимические основы действия.блокада -окисления жирных кислот (триметазидин);
торможение транспорта жирных кислот в митохондрии из цитозоля путем ингибирования карнитинпальметинового комплекса (карнитин, милдронат). Ограничение окисления жирных кислот приводит к компенсаторному увеличению утилизации глюкозы, стимулируя менее кислородзатратный вариант синтеза ускорение дикарбоновой части цикла Кребса (сукцинат – фумарат – малат), что сочетается со снижением концентрации лактата и в меньшей степени пирувата, которые накапливаются при гипоксии внутри клетки (3окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат);
усиление транспорта электронов в митохондриях, восстановление протонного градиента на их мембранах, что сопровождается смещением кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, т. е. увеличивается отдача кислорода тканям (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат);
стимуляция прямого окисления глюкозы по пентозофосфатному шунту, что повышает уровень пула восстановленных нуклеотидов - НАДФН (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат);
участие в ресинтезе эндогенной ГАМК через -кетоглутаровую кислоту и янтарный полуальдегид (3-окси-6метил-2-этилпиридина сукцинат).
Фармакологические эффекты.
ингибируют свободнорадикальное окисление липидов мембран;
повышают активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, в частности, супероксиддисмутазы;
ингибируют синтез тромбоксана А, лейкотриенов и усиливают синтез простациклина (сукцинат);
стабилизируют мембранные структуры сосудистой стенки, уменьшают агрегацию тромбоцитов, улучшают реологические свойства крови и микроциркуляции на ранних этапах атерогенеза (сукцинат);
оказывают гиполипидемическое действие, а именно: уменьшают уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижают соотношение холестерин/фосфолипиды (сукцинат);
модулируют рецепторные комплексы мембран мозга, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК-ергический, ацетилхолиновый рецепторы, усиливая их способность к связыванию (сукцинат);
стабилизируют биологические мембраны (эритроциты, тромбоциты);
снижают интенсивность ацидоза по метаболическим показателям и КОС (сукцинат);
повышают антитоксическую функцию печени, что проявляется снижением уровней АЛТ и АСТ, повышением сульфгидрильных групп (сукцинат);
диуретическое действие, сопровождающееся повышением рН мочи (сукцинат);
снижают уровень глюкозы крови в интервале от 48 до 72 часов от начала лечения (сукцинат);
активируют метаболические процессы в ишемизированном участке, уменьшают зону некроза и последствия реперфузионного синдрома (сукцинат).
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИГИПОКСАНТОВ
В составе плановой комплексной терапии пациентов кардиологического, неврологического, пульмонологического, токсикологического профиля.Критические состояния в кардиологии, неврологии, токсикологии.
Опасные для жизни аритмии.
ХОБЛ.
Пневмонии и гнойно-септические заболевания легких.
Артериальная гипертензия.
Полиорганная недостаточность.
Сепсис.
Инфекционные и токсические повреждения печени.
Нарушения вегетативной нервной системы.
Предоперационная подготовка больных.
В настоящее время отдельные антиоксиданты, например 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат включены в отраслевые стандарты оказания медицинской помощи больным кардиологического профиля.
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ В КАРДИОЛОГИИ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующие позиции среди причин смертности населения экономически развитых стран. Доминирующее положение патологии сердечно-сосудистой системы как основной причины смертности, снижения работоспособности и качества жизни определяет высочайший уровень интенсивности современных фундаментальных и клинических исследований в этой области. Смертность от болезней системы кровообращения в России составила в 2002 году 56% от всех других причин. Из них около половины приходится на смертность от ИБС. В странах Западной Европы в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС, резко отличаясь от ситуации в России, где, напротив, наблюдается рост этого показателя [Драпкина О.М., 2004; Фармакологическая регуляция тонуса сосудов, 1999].Наиболее драматичной формой ИБС выступает инфаркт миокарда (ИМ), который является основной причиной сердечной недостаточности (СН) и составляет от 60 до 68% в её этиологии [Драпкина О.М., 2004]. Нередко ИБС нередко сразу переходит в хроническую форму. В таких случаях одним из её проявлений является стенокардия напряжения. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин – 56,5% [Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2004]. По данным ГНИЦ профилактической медицины в Российской Федерации около 10 миллионов трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. В международных исследованиях с участием Российских специалистов показано, что среди больных ИБС преобладают пациенты со стенокардией II – III ФК. При этом стенокардия как первая манифестация ИБС встречается почти у 50% больных [Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2004]. Следует отметить, что за последнее десятилетие структура непосредственных причин смерти от ИМ существенно изменилась. Нарушения ритма уступили место разрывам миокарда и СН. Прогноз заболевания у пациентов, перенесших ИМ, осложнившийся недостаточностью кровообращения остается крайне неблагоприятным пятилетняя выживаемость составляет около 50% [Голиков А.П. и соавт., 2003-2005].
В настоящее время в лечении клинических вариантов ИБС широко используются лекарственные препараты следующих групп: антагонисты ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты вазопрессина, нитровазодилятаторы, симпатолитики (альфа1-адреноблокаторы, альфа1-и бетаблокаторы), антагонисты кальция, ингибиторы фосфодиэстеразы, модуляторы синтеза эндотелина и оксида азота и системы простациклин-тромбоксан-лейкотриены, мочегонные [Фармакологическая регуляция тонуса сосудов, 1999].
Существующая антиангинальная терапия, используемая у больных ИБС, оптимизирует соотношение между потребностями сердечной мышцы в кислороде и его доставкой к миокарду. Основным механизмом действия большинства современных препаратов, применяющихся для купирования и предупреждения приступов стенокардии (нитраты, бета-блокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов) является гемодинамическая разгрузка миокарда путем уменьшения частоты сердечных сокращений, а также пред- и постнагрузки. Указанные антиангинальные средства оказывают лишь опосредованное влияние на кислородное обеспечение миокарда. Кроме того, для этих препаратов характерны многочисленные побочные эффекты (угнетение сократимости миокарда, брадикардия, гипотония и др.), что нередко ограничивает возможность их применения. На эффективность стандартной фармакотерапии при ишемии оказывают существенное влияние нарушения энергетического обмена, что ведет в первую очередь к активации бета-окисления жирных кислот и накоплению свободных радикалов. Увеличивается проницаемость клеточных мембран, высвобождаются внутриклеточные ферменты, накапливаются ионы кальция и как следствие нарушается сократимость сердечной мышцы [Сыркин А.Л. и соавт., 2002].
Максимально раннее восстановление кровотока в инфарктответсвенной коронарной артерии является одним из наиболее эффективных способов ограничения зоны повреждения и улучшения прогноза. Однако восстановление кровотока приводит к реперфузионному повреждению миокарда, в результате возможно развитие стойкой контрактуры мышечных волокон, приводящих к некрозу. Восстановление кровотока в инфаркт-ответственной артерии может способствовать нежелательным биохимическим процессам, присущим реперфузии миокарда.
В этой связи в течение последних десятилетий предпринимались многочисленные попытки создать препараты, влияющие на энергетический обмен ишемизированных кардиомиоцитов и не оказывающих неблагоприятного воздействия на гемодинамические показатели [Сыркин А.Л. и соавт., 2002].
Следует отметить, что антигипоксанты, и в первую очередь производные янтарной кислоты (сукцинат) в наибольшей степени отвечают этим требованиям.
С учётом результатов значительного количества научно-исследовательских работ, а также клинических наблюдений наиболее перспективным препаратом из группы антигипоксантов, которые можно использовать в кардиологии, является мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) [Голиков А.П. и соавт., 2003 - 2005;
Котляров А.А., 2001; Михин В.П. и соавт., 2003; Сернов Л.Н. и соавт., 2004; Хлебодаров Ф.Е. и соавт., 2005].
1) ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
По результатам проведенного исследования специалисты Военно-медицинской академии под руководством профессора С.А. Бойцова (2002 г.) сделали следующие выводы:Применение препарата Мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) у больных острым инфарктом миокарда способствует улучшению клинического течения заболевания, проявляющимся снижением частоты встречаемости ишемических изменений, нарушений ритма сердца и проводимости, сердечной недостаточности (по показателям фракции выброса).
Препарат Мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) обладает выраженной антиоксидантной активностью, положительно влияет на липидный и углеводный обмены.
Парентеральное введение препарата Мексикор в виде 5 % раствора для инъекций (в дозировке 6-8 мг/кг массы тела внутривенно в течение 5 дней с последующим внутримышечным введением в течение 5-10 дней) является безопасным способом лечения.
В единичных случаях при внутривенном струйном введении возможно развитие побочных реакций в виде необычного "металлического" вкуса во рту, сухости и першения в горле, дискомфорта в грудной клетке, исчезающих через 15-20 мин после прекращения введения препарата. У больных, имеющих отягощенный аллергологический анамнез, использование препарата требует осторожности в связи с возможным развитием аллергической реакции по типу крапивницы и отека Квинке.
В случае использования производных сукцината (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) в составе комплексной терапии ИБС (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения I – III ФК) наблюдается достоверно значимое снижение ишемии миокарда по сравнению с пациентами контрольной группы, а также уменьшение зон локального нарушения сократимости миокарда, снижение наджелудочковой эктопической активности, увеличение фракции выброса левого желудочка.
В рандомизированном исследовании, проведенном в НПЦ интервенционной кардиоангиологии департамента здравоохранения г. Москвы под руководством Д.Г. Иоселиани, была изучена эффективность мексикора и неотона в сохранении жизнеспособности ишемизированного миокарда и предупреждении реперфузионного синдрома при внутрикоронарном введении препаратов. Метаболические препараты фосфакреатина (неотон) и 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина сукцината (мексикор) направлены на защиту при ОИМ ишемизированного миокарда от реперфузионного повреждения и прежде всего на защиту гибернирующего и оглушенного кардиомиоцита.
Данные, полученные Д.Г. Иоселиани и соавт., свидетельствуют, что внутрикоронарное введение цитопротекторов мексикора и неотона при остром инфаркте миокарда непосредственно после восстановления кровотока в сосуде является безопасным и эффективным способом защиты гибернирующего миокарда. Это подтверждено динамикой обширности повреждения миокарда с помощью количественного анализа кардиоспецифического фермента – тропонина I и миоглобина. Кроме того, авторами изучалась сократительная функция миокарда левого желудочка по данным селективной коронарографии и левой вентрикулографии. В группе пациентов, получающих цитопротекторы, инфаркт миокарда развивался без осложнений, отсутствовала стенокардия. Через 4 - 4,5 часа отмечено достоверно меньшее поражение миокарда. Через 10 дней увеличилась фракция выброса (ФВ), снизились конечный диастолический и систолический объемы левого желудочка (КДО лж и КСО лж). Повысилась толерантность к физической нагрузке. Авторами предложена следующая схема интракоронарного введения цитопротекторов антиоксидантов:
- Неотон 2,0 однократно, внутрикоронарно - Мексикор 600 мг однократно – 5 дней внутрикоронарно. Затем 600 мг в/м – 9 дней.
Практические рекомендации по использованию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (Мексикор) при ИБС:
Нозологическая форма Схема применения Суточная дозировка Рекомендации по ИБС. Стабильная Перорально, по 1 капсуле 300 мг (4 – 5 мг/кг Два курса в год – весна и напряжения ИБС. Нестабильная Внутривенно 2 раза в сутки Внутривенно 400 мг (6 При рецидиве – ИБС. Острый инфаркт Внутривенно 3 раза в сутки Внутривенно и При рецидиве инфаркта
«