Федеральное агенство по образованию и науке Российской Федерации
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Воронежский государственный университет»
Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
(ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЙ
СТРУКТУРОЙ) Учебное пособие по фармацевтической химии Воронеж 2007 УДК 615.07 Рекомендовано к изданию Ученым Советом фармацевтического факультета 18.01.2007 г (протокол № ).
Р е ц е н з е н т:
зав. кафедрой фармацевтической химии Курского государственного медицинского университета профессор Н.Е. Сипливая.
Крыльский Д.В.
Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - с.
В пособии содержится информация о лекарственных веществах самой обширной группы органических соединений – гетероциклического ряда. Приведены основные понятия, классификация, номенклатура в соответствии с правилами ИЮПАК, особенности синтеза различных циклических структур, содержащих гетероатомы. Рассмотрены лекарственные вещества в соответствии с программой по фармацевтической химии с описанием методов их синтеза, строения, фармакологической принадлежности, идентификации химическими, физико-химическими, спектральными методами.
Рекомендовано для студентов 4 курса дневной формы обучения и 5 курса вечерней формы обучения в помощь для самостоятелной работы.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………. Глава 1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ХИМИИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
1.1 Номенклатура гетероциклических соединений ………………………….. 1.2 Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом……………………….. 1.3 Методы синтеза производных пиррола, фурана, тиофена……………….. 1.4 Химические свойства пиррола, фурана и тиофена……………………… 1.5 Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами…………....... 1.6 Методы получения азолов………………………………………………… 1.7 Свойства азолов…………………………………………………………….. 1.8 Методы синтеза индола и его производных……………………………… 1.9 Свойства индола……………………………………………………………. 1.10 Порфирины………………………………………………………………… 1.11 Пятичленные гетероциклы с тремя и более гетероатомами……………. 1.12 Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом……………………. 1.13 Методы синтеза соединений ряда пиридина…………………………….. 1.14 Свойства пиридина и его производных………………………………….. 1.15 Реакции по боковой цепи гомологов пиридина…………………………. 1.16 Биологически активные производные пиридина……………………....... 1.17 Методы получения хинолина и изохинолина……………………………. 1.18 Свойства хинолина и изохинолина……………………………………….. 1.19 Методы синтеза шестичленных азотистых гетероциклов с двумя гетероатомами (диазинов). ……………………………………... 1.20 Свойства диазинов………………………………………………………… 1.21 Пурин и его производные…………………………………………………. Глава 2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
2.1 Производные фурана……………………………………………………….. 2.2 Производные пиррола……………………………………………………… 2.3 Производные индола……………………………………………………….. 2.4 Производные имидазола и бензимидазола……………………………….. 2.5 Производные тиазола и триазола…………………………………………... 2.6 Производные пиразола…………………………………………………….. 2.7 Производные бензопирана……………………………………………….. 2.8 Производные пиперидина и пиперазина………………………………… 2.9 Производные тропана…………………………………………………….. 2.10 Производные пиридина, хинолина и изохинолина…………………….. 2.11 Производные хиназолина………………………………………………... 2.12 Производные пиримидина……………………………………………….. 2.13 Производные пурина……………………………………………………... 2.14 Производные тиазина…………………………………………………….. 2.15 Производные диазепина………………………………………………….. Использованная литература …………………………………………………..ВВЕДЕНИЕ
Гетероциклические соединения широко распространены в природе.Многие из них имеют первостепенную важность для живых систем: поразительно, как часто гетероциклические соединения служат ключевыми компонентами в биологических процессах. Так, например, нуклеиновые кислоты, будучи производными пиримидиновой и пуриновой циклических систем, ответственны за механизм репликации. Хлорофилл и гем – производные порфириновой циклической системы – компоненты, необходимые для фотосинтеза в высших растениях и транспорта кислорода у животных, соответственно. Важнейшие витамины, такие, как тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксол (витамин В6), никотинамид (витамин В3) и аскорбиновая кислота (витамин С) представляют собой гетероциклические соединения.
В связи с этим неудивительно, что среди лекарственных препаратов важнейшее место занимают соединения гетероциклической природы. Многие лекарственные вещества извлекаются из природного сырья, однако несравнимо большее их количество получено синтетическим или полусинтетическим путем. В чрезвычайно богатом арсенале химиков-синтетиков существуют методы, позволяющие получать огромное разнообразие гетероциклических соединений, тонко варьировать их структуру и свойства, синтезировать вещества с заранее заданными или желаемыми характеристиками. Природные соединения служат не только как источник сырья, но и как источник вдохновения для химиков-органиков, стремящихся не только повторить, но и превзойти последние по степени эффективности, меньшей токсичности и др. Основой для успешной работы такого рода служат фундаментальные знания в области химии гетероциклических соединений.
Глава 1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ХИМИИ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
1.1 Номенклатура гетероциклических соединений Гетероциклические соединения являются самым многочисленным и многообразным по набору родоначальных структур классом органических соединений. Естественно, что это создало многочисленные трудности при разработке номенклатуры этих соединений. Поэтому в правилах ИЮПАК для 47 наиболее известных и широко распространенных гетероциклических структур оставлены тривиальные названия. Эти структуры могут быть использованы для составления названий более сложных структур, полученных методом конденсации. Ниже приведены примеры названий и нумерации некоторых таких родоначальных систем:Нумерация гетероцикла всегда (кроме изохинолина) начинается с гетероатома, причем в фуране, тиофене, пирроле и пиридине направление дальнейшей нумерации зависит от расположения заместителей, а в остальных соединениях она жестко фиксирована и не зависит от расположения и старшинства заместителей.
Названия всех остальных гетероциклических систем составляются по номенклатуре ИЮПАК в соответствии с расширенной системой ГанчаВидмана. По этой системе слово названия составляется из приставки, корня и суффикса. В приставке отражаются вид и количество гетероатомов, в корне – размер цикла, в суффиксе – насыщенность цикла.
Гетероатомы обозначаются приставками в соответствии с табл. 1.
Приставки, обозначающие гетероатом в гетероциклических Все приставки оканчиваются на букву «а». Она опускается перед следующей гласной буквой. Если в цикле имеется более одного гетероатома, то они перечисляются в порядке, указанном в табл. 1. Если в гетероцикле имеется несколько одинаковых гетероатомов, то его обозначение сопровождаются умножающей приставкой. Например: «оксатиа», «оксаза», «оксадиаза».
Обозначения размера цикла в корне слова и насыщенности цикла в суффиксе приведены в табл. 2. В ней под ненасыщеными подразумеваются гетероциклы, содержащие максимальное количество некумулированных двойных Обозначение размера цикла и степени ненасыщенности цикла в названиях гетероциклических соединений связей при валентности гетероатомов, указанной в табл. 1. В 4-, 5- и 6членных циклах этот суффикс опускается. В насыщенных азотсодержащих гетероциклах с размером цикла 6 насыщенность обозначается не суффиксом, а приставкой «пергидро-» к названию соответствующего ненасыщенного гетероцикла.
Нумерация гетероцикла проводится следующим образом. Если в цикле имеется один гетероатом, то он получает номер 1, а направление нумерации определяется заместителями. Если в цикле больше одного гетероатома, то элемент, стоящий в табл. 1 выше, получает номер 1, а элемент, стоящий ниже, определяет направление нумерации. Среди одинаковых элементов наименьший номер получает атом, содержащий атом водорода.
Применение этих правил продемонстрировано на нижеприведенных примерах:
1,3-тиазол 1,2,3-триазол 1,3-диоксолан 1,2,4-триазин азиридин 1.2 Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
Пиррол, фуран и тиофен являются пятичленными гетероциклическими соединениями с одним гетероатомом.
Нумерация атомов в составе гетероцикла начинается с гетероатома и идет против часовой стрелки. Положения 2- и 5-называют -положениями, 3- и 4положениями.
По формальным признакам эти соединения относятся к ароматическим, так как они представляют собой сопряженные циклические -системы, в состав которых входит 6 электронов – 4 электрона диеновой системы – и пара электронов гетероатома. Цикл является практически плоским, из чего следует, что состояние гибридизации гетероатома близко к sp2. Ниже представлены резонансные структуры, иллюстрирующие делокализацию электронов гетероатома по гетероциклическому кольцу на примере фурана.
Приведенные резонансные структуры показывают, что гетероатом (в данном случае атом кислорода) в результате мезомерного взаимодействия с диеновой -системой передает электронную плотность в кольцо, вследствие чего на атомах углерода в составе гетероцикла возникает некоторый отрицательный заряд, а на атоме кислорода, соответственно, положительный заряд. Атом кислорода, разумеется, кроме положительного мезомерного эффекта проявляет и отрицательный индуктивный эффект. Однако его проявление в свойствах рассматриваемых соединений менее выражено, в связи с чем пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом относят к -избыточным ароматическим гетероциклическим соединениям. Резонанс приводит к некоторой выравненности длин связей в составе гетероцикла, что также говорит об определенной ароматичности системы.
Отличительной чертой рассматриваемых гетероциклических систем является то обстоятельство, что они, в отличие, например, от бензола, могут быть представлены только одной, преобладающей резонансной структурой, в которой нет разделения заряда. Это находится в соответствии с экспериментально полученными величинами теплот сгорания этих соединений, свидетельствующими о меньшей ароматичности, то есть менее эффективной делокализации кратных связей в этих соединениях по сравнению с бензолом.
Кроме того, учитывая, что электроотрицательность гетероатома возрастает в следующей последовательности сера < азота < кислорода, можно сказать, что в этой же последовательности уменьшается способность гетероатома отдавать свою неподеленную пару электронов, а, следовательно, и ароматичность гетероциклов.
Поскольку пара электронов гетероатома в большой степени делокализована по -системе гетероцикла, пиррол является значительно более слабым N-основанием, чем обычные амины. Протонирование пиррола осуществляется преимущественно по -углеродному атому с образованием неароматического соединения. Образующийся катион атакует другую молекулу пиррола, в результате чего происходит полимеризация.
Фуран и его производные бурно реагирует с сильными кислотами, при проведении же реакции с разбавленной минеральной кислотой происходит гидролитическое расщепление цикла с образованием 1,4-дикарбонильных соединений с хорошим выходом.
Тиофен намного более устойчив в кислых средах, чем пиррол и фуран.
1.3 Методы синтеза производных пиррола, фурана, тиофена Пиррол, фуран, тиофена и их производные могут быть получены из одних и тех же предшественников – 1,4-дикарбонильных соединений. Этот метод называется синтезом Пааля-Кнорра. Так, производные фурана образуются при действии на 1,4-дикетоны дегидратирующими веществами – (Р2О5, H2SО4, ZnCl2 и др.). При взаимодействии с аммиаком или первичными аминами образуются производные пиррола. Реакция с неорганическими сульфидами, например с P2S5 приводит к образованию производных тиофена.
Поскольку образование гетероцикла пиррола, фурана и тиофена может происходить из одних и тех же исходных 1,4-дикарбонильных соединений, в соответствующих условиях возможны и их взаимопревращения.
Эта реакция была открыта Юрьевым и носит его имя. Превращения происходят при нагревании гетероцикла в присутствие окиси алюминия при 400 °С в токе H2S, NH3 или H2O, однако высокий выход достигается только в случае использования фурана в качестве исходного соединения.
Еще один общий метод получения пятичленных гетероциклов основан на использовании в качестве исходного соединения слизевой кислоты и других дикарбоновых кислот – продуктов окисления сахаров. Сухая перегонка слизевой кислоты приводит к образованию пирослизевой или фуранкарбоновой кислоты. При пиролизе аммонийной соли слизевой кислоты образуется пиррол. Декарбоксилирование пирослизевой кислоты является методом получения фурана.
Промышленным способом получения фурфурола – фуран-2-карбальдегида является кислотный гидролиз полисахаридов, в состав которых входят пентозы – пятиатомные сахара, содержащиеся в различном растительном сырье.
Так, фурфурол получают из шелухи семян подсолнечника, кукурузных початков, соломы, отрубей, вследствие чего он и получил свое название (латинское furfur – отруби).
HO HO HO
CHO CHO CHO
HO O CHO
Далее фурфурол превращают в пирослизевую кислоту либо по реакции Канницаро, либо окислением кислородом воздуха в присутствии щелочных растворов солей меди или серебра. Полученную кислоту декарбоксилируют в фуран нагреванием до 200-250° С. Сам фурфурол так же может быть превращен в фуран нагреванием при 400 С в присутствии катализаторов – хромитов цинка или марганца.Пиррол в промышленности получают фракционной перегонкой каменноугольной смолы и костяного масла – вещества, образующегося при сухой перегонке костей. Кроме того, его получают из фурана по методу Юрьева, а также взаимодействием ацетилена с формальдегидом и аммиаком.
Сукцинимид, по сути, является производным пиррола и может быть превращен в пиррол восстановлением цинком.
Наиболее общий лабораторный метод синтеза производных пиррола заключается во взаимодействии монооксимов -дикетонов с кетонами в уксусной кислоте в присутствие цинка (синтез Кнорра). Суть этого превращения заключается в том, что на первой стадии реакции оксимная группа восстанавливается цинком в кислой среде в аминогруппу. Кетонная группа в этих условиях не затрагивается. Далее происходит конденсация образующегося аминокетона с кетоном, а за этим следует циклизация. Побочным продуктом в этой реакции является дигидропиразин, образующийся в результате конденсации двух молекул аминокетона между собой.
С высоким выходом замещенные пирролы образуются при взаимодействии азлактонов с ацетиленами. Азлактоны - гетероциклические соединения, образующиеся при взаимодействии аминокислот с хлорангидридами карбоновых кислот. Замыкание азлактонного цикла представляет, по сути, модификацию, приводящую одновременно к увеличению кислотности С-Н связи углерода, связанного с атомом азота. Вследствие этого азлактон способен вступать в реакцию присоединения по Михаэлю по ацетиленовой кратной связи. Далее следует замыкание цикла по связи C=N в составе азлактонного цикла и отщепление молекулы CO2, завершающее образование пиррольного цикла.
Тиофен обычно содержится в качестве примеси в бензоле, получаемом из каменноугольной смолы (до 0.5%). Температуры кипения бензола и тиофена близки (80 и 84 °С соответственно), что затрудняет их разделение перегонкой, однако бензол может быть очищен от примеси тиофена химически. В промышленности тиофен получают взаимодействием бутана, бутена или бутадиена с серой при высокой температуре (600°) с малым временем контакта реагирующих веществ – около 1 сек и немедленным охлаждением. При этом в реакцию вступает только часть реагентов, их отделяют от циклических продуктов, и вновь вводят в реакцию. Отметим, что сера в этой реакции выступает в качестве дегидрирующего окислителя, под действием которого гидрированные производные тиофена превращаются в тиофен.
Тиофен может быть получен в лабораторных условиях взаимодействием динатриевой соли янтарной кислоты с P2S3. Этот метод интересен тем, что и замещенные янтарные кислоты в тех же условиях образуют соответствующие замещенные производные тиофена.
Еще одно превращение, при котором образуется тиофен, открытое Чичибабиным, заключается во взаимодействии ацетилена с сероводородом при 400-450 °С на окиси алюминия. Эта реакция не имеет препаративного значения, однако, интересна своим сходством с реакций, тримеризации ацетилена с образованием бензола.
При взаимодействии бутадиена с диоксидом серы образуется сульфон тиофена. Эта реакция аналогична реакции Дильса-Альдера, в которой роль диенофила выполняет атом серы.
1.4 Химические свойства пиррола, фурана и тиофена Как уже было отмечено, по электронному строению пиррол, фуран и тиофен являются ароматическими соединениями и, как следствие, реакции электрофильного замещения для них характерны в большей степени, чем присоединения. При этом их реакционная способность изменяется в последовательности: фуран > пиррол > тиофен > бензол. Повышенная реакционная способность этих соединений по сравнению с бензолом связана с положительным мезомерным эффектом гетероатома, который, с одной стороны, приводит к появлению частичного отрицательного заряда на атомах углерода в составе гетероцикла, обуславливающего большее сродство к электрофилу, а с другой стороны, приводит к более эффективной стабилизации катионного интермедиата этой реакции – комплекса и, следовательно, к снижению энергии переходного состояния реакции (см. схему внизу).
Поскольку пиррол и фуран неустойчивы в кислых средах, реакции электрофильного замещения для них проводят в существенно более мягких условиях, чем обычно используются для бензола. Тиофен более устойчив в кислой среде, и для его превращений могут быть использованы реагенты, являющиеся сильными кислотами.
Электрофильное замещение для фурана, пиррола и тиофена протекает преимущественно в положение 2 ( -положение), поскольку возникающий при этом -комплекс обладает более низкой энергией вследствие более эффективной резонансной стабилизации, чем -комплекс, образующийся в результате электрофильной атаки по положению 3 ( -положению).
Пониженная энергия -комплекса, образующегося в случае атаки по положению (I) по сравнению с энергией -комплекса (II) приводит к уменьшению активационного барьера реакции в этом направлении, что и обуславливает как кинетическую, так и термодинамическую предпочтительность образования продуктов замещения по -положению.
Сульфирование тиофена происходит при действии 95% H2SО4 при комнатной температуре с образованием тиофен-2-сульфокислоты. С помощью этой реакции можно очистить бензол от примеси тиофена, так как бензол сульфируется в более жестких условиях. Для сульфирования пиррола и фурана нельзя использовать серную кислоту, однако, соответствующие 2сульфокислоты могут быть получены при взаимодействии с пиридинсульфотриоксидом – комплексом пиридина с SO3. Заметим, что бензол не сульфируется при действии этого реагента, однако тиофен может быть им просульфирован.
При обработке пиррола, фурана и тиофена нитрующей смесью происходит осмоление. Для того, чтобы успешно провести нитрование, в качестве реагента используют ацетилнитрат – смешанный ангидрид уксусной и азотной кислоты.
Ацетилнитрат готовят взаимодействием уксусного ангидрида с безводной азотной кислотой. При обработке этим реагентом тиофена и пиррола с высоким выходом образуются 2-нитропроизводные, в случае же фурана реакция завершается образованием продукта сопряженного присоединения – 5ацетокси-2-нитро-2,5-дигидрофурана, который превращается в 2-нитрофуран при взаимодействии с пиридином.
Бромпроизводные фурана не удается получить прямым бромированием вследствие того, что реакция идет очень энергично и выделяющийся бромистый водород разрушает гетероцикл. При проведении реакции бромирования в метаноле при низкой температуре с хорошим выходом образуется 2,5диметокси-2,5-дигидрофуран. Монобромирование фурана по положению осуществляют диоксандибромидом – комплексом диоксана с бромом при 0°С. Механизм этой реакции не установили.
Пиррол бромируется также очень легко. Реакцию трудно остановить на стадиях замещения 1-3 атомов водорода и единственный продукт, который может быть при этом получен – тетрабромпиррол. Бромирование и хлорирование тиофена также происходит очень быстро и с приемлемым выходом может быть выделен только 2,5-дибромтиофен. Тиофен не реагирует с йодом, однако, 2-йодтиофен образуется, если взаимодействие осуществлять в присутствии окиси ртути или разбавленной азотной кислоты.
Алкилирование фурана и пиррола по Фриделю-Крафтсу невозможно, поскольку кислоты Льюиса, подобно протонным кислотам, разрушают гетероцикл, вызывая осмоление реакционной смеси. Не удается провести алкилирование и тиофена, хотя он и устойчив к действию кислот Льюиса. Ацильные же производные этих гетероциклов могут быть получены, однако, в условиях более мягких, чем используют при ацилирования производных бензола. Так, 2-ацетилфуран образуется при взаимодействии фурана с уксусным ангидридом в присутствии такой относительно слабой кислоты Льюиса как ВF 3. Реакцию проводят таким образом, чтобы время контакта фурана с катализатором было минимальным. Образующийся 2-ацетилфуран более устойчив по отношению как к кислотам Льюиса, так и к протонным кислотам. Пиррол реагирует с уксусным ангидридом без катализатора с образованием 2ацетилпиррола. Ацилирование тиофена проводят в условиях, близких к условиям ацилирования активных аренов, – хлорангидридами карбоновых кислот в присутствие SnCl4.
«