«ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА (УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ) ВОРОНЕЖ 2008 2 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ С.Я. ДЬЯЧКОВА, В.А. НИКОЛАЕВСКИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ...»

ДЬЯЧКОВА С.Я., НИКОЛАЕВСКИЙ В.А.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

(УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ)

ВОРОНЕЖ

2008

2

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

УНИВЕРСИТЕТ

С.Я. ДЬЯЧКОВА, В.А. НИКОЛАЕВСКИЙ

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФАКУЛЬТЕТОВ

Воронеж — 2008 3 УДК 616 – 022.6: 615 (075.8) РЕЦЕНЗЕНТЫ: Садчикова Н.П. —докт. фарм. наук, профессор кафедры фармхимии с курсом токсикологической химии ММА им.

И.М.Сеченова.

Резников К.М. — докт. мед. наук, профессор, зав. каф.

фармакологии ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко»

Дьячкова С.Я., Николаевский В.А.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА: Учебно-методическое пособие для фармацевтических факультетов вузов Российской Федерации. — Воронеж: Воронежский государственный университет, 2008. — 149 с.

ISBN Методическое пособие предназначено для консультативнометодической помощи студентам, интернам, ординаторам фармацевтических и медицинских вузов, при изучении главы фармакологии «Противовирусные средства», а также для провизоров и врачей.

Пособие содержит основные сведения о структуре вирусов, заболеваниях, вызываемых ими; механизме действия и особенностях применения основных противовирусных препаратов, об антисептиках и дезинфектантах с антивирусной активностью, вакцинах, которые используются в медицинской практике для предупреждения вирусных инфекций, а также о побочных эффектах этих препаратов.

В приложении датся подробное описание СПИДа — «чумы» 20 века, краткий словарь основных вирусологических терминов и тесты для проверки знаний.

Печатается по постановлению Редакционно-издательского совета Воронежского государственного университета ISBN © Дьячкова С.Я., Николаевский В.А.

© Воронежский государственный университет, Содержание Введение

Часть I. Общие сведения о вирусах Общая характеристика вирусов

Классификация вирусов

Вирусный патогенез

Механизм взаимодействия вируса с клеткой

Иммунный ответ и защитные факторы «хозяина»

Наиболее значимые вирусные инфекции

Часть II. Противовирусные препараты Противовирусные химиотерапевтические препараты

Аномальные нуклеозиды

Производные адамантана

Производные тиосемикарбозонов

Синтетические аминокислоты

Аналоги пирофосфата

Вирулицидные препараты

Прочие препараты

Интерфероны (ИФН)

Природные интерфероны

Рекомбинантные интерфероны

Индукторы интерферона (интерфероногены)

Синтетические интерфероногены

Природные интерфероногены

Официнальные препараты

Разные интерфероногены

Средства при ВИЧ-инфекции

Часть III. Прочие противовирусные средства Антисептики с противовирусной активностью

Противовирусные вакцины

Литература

СПИД: состояние разработок и перспективы применения новых лекарственных средств

Краткий словарь основных вирусологических терминов

Конец 20 века ознаменовался бурным развитием вирусологии, в связи с активизацией вирусных инфекций и, в первую очередь, СПИДа. Не менее значимым оказалось широкое распространение инфекций с персистирующими в организме вирусами (гепатита, герпеса), а также «непобежднные» до настоящего времени респираторные вирусные заболевания.

Вс это послужило мощным толчком для изучения структуры вирусов, процессов их репродукции в организме «хозяина», для исследований эпидемиологии вирусных инфекций и мер их предупреждения. Одной из важнейших задач стало изыскание новых препаратов и разработка эффективных способов противовирусной защиты организма.

Благодаря прогрессу в области органической химии, биохимии, биотехнологии и молекулярной вирусологии за последние годы синтезировано большое количество противовирусных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам. Одни из них направлены на поддержание или стимуляцию противовирусного иммунитета в организме «хозяина», другие — непосредственно на репродукцию вируса в клетке.

Определенный интерес в этом плане представляет химиотерапия тех вирусных инфекций, против которых на сегодняшний день не разработано вакцин, либо имеющиеся вакцины мало эффективны. В этом случае именно химиотерапия направленного действия приобретает приоритетное значение.

Одновременно, на основе достижений генной инженерии, разрабатываются рекомбинантные интерфероны, которые также влияют непосредственно на вирусы.

Образовательный процесс в высшей школе предусматиривает самостоятельное овладение знаниями, что требует создания учебных пособий для подготовки во внеучебное время.

Пособие носит прикладной характер, включает материал Примерных программ по дисциплине «Фармакология» для фармацевтических и медицинских вузов. В то же время в пособии кратко представлены данные о максимальном (на сегодняшний день) количестве средств с противовирусной активностью. Большинство описанных препаратов хорошо изучены, давно применяются и включены в Международную номенклатуру непатентованных наименований (МНН). Ряд новых препаратов имеют номер государственной регистрации, прошли доклинические и клинические исследования эффективности и безвредности и продолжают изучаться.

Вирусы (от лат. virus — яд) — внеклеточные формы жизни, способные проникать в определенные живые клетки и размножаться только внутри этих клеток.

Вирусы открыты Д.И. Ивановским в 1882 году. Термин «вирус» введен в 1899 М. Бейеринком.

Наука о вирусах — вирусология — сформировалась самостоятельно после открытия Ф.Тоуртом (1915) и Ф.Д'Эреллем (1917) вирусов бактерий, получивших название бактериофагов.

Исследования химического состава вирусных частиц были начаты в 1930-х годах после того как У.Стенли (1935) выделил чистый препарат вируса табачной мозаики в виде кристаллов. В 1930-50-х гг были разработаны методы культивирования вирусов, а для изучения структуры вирусных частиц были применены электронная микроскопия и рентгеноструктурный анализ. Дальнейшее развитие вирусологии тесно связано с успехами молекулярной генетики: установлена генетическая роль вирусных ДНК (А.Херши, М.Чейз, 1952) и РНК (А.Гирер, Г.Шрамм, 1956), открыты явления самосборки вирусных частиц из РНК и белка (Х.Френкель-Конрат, 1955), интерференции вирусов (А.Айзекс и Дж.Линденман, 1957), РНКзависимого синтеза ДНК, т.е. обратной транскрипции (Х.Темин и Д.Балтимор, 1970-80-е гг.).

Вирус — частица, состоящая из ядра, окруженная белковой оболочкой. Ядро — генетический материал, состоящий из ДНК или РНК.

Вирус существует в двух формах: покоящейся или внеклеточной (вирион) и репродуцирующейся или внутриклеточной (вирус). Все вирусы условно разделяют на простые и сложные. Простые вирусы состоят из нуклеиновой кислоты и белковой оболочки — капсида (от греч. capsa — ящик). Существует два типа капсидов — спиральные и изометрические или квазисферические. Капсиды построены из белковых субъединиц — капсомеров, собранных строго определнным образом. (рис.1).

У ряда вирусов в составе капсида имеются ферменты, осуществляющие транскрипцию и репликацию вирусного генома, так называемые РНК и ДНК-полимеразы (например, у вируса гриппа А).

У сложно организованных вирусов капсид покрыт внешней оболочкой — суперкапсидом, состоящем из белков, где могут содержаться также липиды и полисахариды, полученные из клеток хозяина. Некоторые вирусы кристаллизуются, имеют палочковидную, нитевидную и сферическую форму.

Вирусные нуклеиновые кислоты могут быть представлены как однонитчатыми, так и двунитчатыми молекулами РНК и ДНК. ДНК может быть как линейной, так и кольцевой молекулой. РНК — как непрерывной, так и фрагментарной либо кольцевой молекулой.

а — аденовирус; б — вирус герпеса; в — реовирус; г — вирус полиомы;

Вирусы составляют царство Vira, которое по типу нуклеиновой кислоты подразделено на 2 подцарства — рибовирусы и дезоксирибовирусы.

Подцарства делятся на семейства, которые, в свою очередь, подразделяются на роды. Понятие о виде вирусов пока ещ чтко не сформировано, также как и обозначение разных видов. Выделяют типовые представители.

Для классификации вирусов в настоящее время используют следующие критерии:

1. Нуклеиновая кислота: тип, число нитей, процентное содержание, молекулярная масса, содержание гуанина и цитозина.

2. Морфология: тип симметрии или псевдосимметрии, число капсомеров, наличие внешней липопротеидной оболочки, форма, 3. Биофизические свойства: константа седиментации, плавучая 4. Белки: количество структурных белков, их локализация, аминокислотный состав.

Размножение в тканевых культурах, особенности репликации.

Круг поражаемых хозяев, особенности патогенеза инфекционного процесса; онкогенные свойства.

8. Устойчивость к физическим и химическим факторам (гаммалучи, термоинактивация при 37С и 50С, действие жирорастворителей и отдельных катионов).

9. Антигенные свойства.

По этим критериям группируются все вирусы независимо от круга их носителей (вирусы позвоночных, беспозвоночных, растений). Название всех вирусных родов оканчивается словом «virus», для названия семейств используется суффикс «idae», а подсемейств — «inae». Из 55 семейств вирусов, признанных Международным комитетом по таксономии вирусов, следующие 19 включают вирусы человека и животных (табл.1 и рис. 2).

Классификация вирусов человека и животных Picornaviridae Enterovirus Bunyavipidae Bunyavirus Orthomyxoviridae Paramyxoviridae Paramyxovirus Rhabdoviridae Vesiculovirus Retroviridae Подсемейства:

Lentivirine Lentivirus Spumavirinae Coronaviridae Coronavirus Caliciviridae Calicivirus Poxviridae Подсемейства:

Chordopoxvirinae Entomopoxvirinae Herpesviridae Подсемейства:

Betaherpesuirinae Gammaherpesvirinae Adenoviridae Mastadenovirus Hepadnaviridae Hepadnavirus B Papovaviridae Papovavirus Parvoviridae Parvovirus Поксвирусы (300 нм) Иридовирусы (250 нм) Герпесвирусы (250-300 нм) Аденовирусы (75 нм) Парвовирусы (50 нм) Парвовирусы (20 нм) Рис. 2. Схематическое изображение классифицируемых вирусов.

Чтобы вызвать заболевание, вирус должен проникнуть в организм «хозяина» и вступить в контакт с чувствительными тканями и клетками. В результате происходит репликация вируса и повреждаются клетки, что и лежит в основе клинического проявления инфекции, вызываемой вирусами. Одни вирусы (вирус гриппа, респираторные вирусы) реплицируются и вызывают клинические проявления в месте проникновения (в респираторном эпителии), другие (вирус полиомиелита и прочие энтеровирусы) — проникают в организм «хозяина» через пищеварительный тракт, а затем распространяются на другие органы, в частности на нервную систему, где они вызывают проявление главных клинических симптомов. Исход инфекции и способность вирусов вызывать заболевание определяется взаимодействием многих «хозяйских» и вирусных факторов (табл.2).

Проникновение вируса в организм «хозяина» Адсорбция Распространение вируса внутри организма «хозяина» Раздевание Клеточный и тканевой тропизм и клеточные рецепторы Транскрипция Иммунный ответ и защитные факторы организма «хо- Сборка вируса зяина»

Персистенция вируса, латентность, медленные вирусные Выход из клетки инфекции Механизм взаимодействия вируса с клеткой Размножение или вирусная репродукция представляет собой уникальную форму выражения чужеродной (вирусной) информации в клетках хозяина, которая состоит в подчинении клеточных матрично-генетических механизмов вирусу и его информации.

Жизненный цикл вирусов включает несколько стадий:

Адсорбция вируса на мембране клетки является пусковым моментом в реализации его патогенных свойств, ибо без этого вирус не может проникнуть в клетку и размножаться в ней, он просто обречен на гибель.

Для каждого вируса на мембране клеток существуют специфические рецепторы, с которыми вирусы связываются с помощью своих рецепторов.

В основе так называемой органотропности вирусов и лежит наличие как у клеток, так и у вирусов соответствующих рецепторов. В связи с разнообразием клеточных и вирусных рецепторов на одних и тех же клетках могут адсорбироваться разные вирусы. Например, рецепторами для вируса гриппа являются мукопептиды, содержащие свободную Nацетилнейраминовую кислоту, а рецептором вирусов, распознающим его, является белок — гемагглютинин.

Проникновение вируса в клетку Известны два механизма проникновения вируса в клетку:

1. Посредством слияния суперкапсида вируса с мембраной клетки.

Благодаря этому происходит высвобождение нуклеокапсида в цитоплазму с последующей реализацией свойств вирусного генома.

2. Другой механизм получил название рецепторопосредованного эндоцитоза (пиноцитоза). В этом случае вирус связывается со специфическими рецепторами в области «окаймлнной» ямки (область мембраны, окаймленная своеобразными щетинками). Она впячивается внутрь клетки и превращается в окаймленный пузырек. Пузырк, содержащий поглощнный вирион, быстро сливается с промежуточным пузырьком, называемым эндосомой, который сливается с лизосомой. Благодаря особым свойствам вирусных суперкапсидных белков происходит слияние липидных слов суперкапсида и мембраны лизосомы. В результате этого нуклеокапсид оказывается в цитозоле клетки, где происходит дальнейшее «раздевание»

нуклеокапсида и высвобождение геномной нуклеиновой кислоты (рис. 3).

Микроворсинки Вирусная частица Впячивание, Пупокрытое зы- Слияние вирусной Высвобождение Проникнув в клетку, вирусный геном полностью подчиняет жизнь клетки своим интересам и с помощью е белоксинтезирующей системы и систем генераций энергии осуществляет собственное воспроизводство, очень часто ценой жизни клетки. В качестве примера на рис. 4 представлена схема жизненного цикла вируса леса Семелки, одного из представителей рода Alphavirus.

Аппарат Гольджи Рис. 4. Схема жизненного цикла вируса леса Семелки Геном этого вируса — однонитевая позитивная нефрагментированная РНК. Вирион имеет суперкапсид, состоящий из липидного бислоя, через который проходят 240 копий гликопротеиновых комплексов, образующих на поверхности суперкапсида шипы. Капсид имеет форму икосаэдра (20 граней).

Жизненный цикл вируса начинается с его адсорбции на мембране клетки-хозяина, где он связывается с белковым рецептором. Проникновение в клетку происходит по схеме рецепторопосредованного эндоцитоза: окаймленная ямка — окаймлнный пузырк — эндосома — лизосома.

В лизосоме происходит слияние примыкающих друг к другу липидных бислоев суперкапсида вириона и мембраны лизосомы, и нуклеокапсид выходит в цитозоль клетки.

В цитозоли клетки разрушается нуклеокапсид, и освобожденная геномная РНК транслируется на рибосомах клетки-хозяина, в результате чего синтезируется вирусспецифическая РНК-полимераза (репликаза), которая осуществляет многократную репликацию вРНК. В свою очередь, молекула родительской вРНК и вновь синтезированные ее копии служат в качестве матриц, направляющих синтез четырех структурных белков вируса: С-белка капсида и трех белков (Е1,Е2,Е3) суперкапсида. Синтез капсидного белка осуществляют свободные полирибосомы цитозоля, вновь синтезированный капсидный белок ассоциирует с реплицированными копиями вРНК, в результате чего формируются нуклеокапсиды (рис.5).

Суперкапсидные белки синтезируются на рибосомах, связанных с мембранами эндоплазматического ретикулума, включаются в мембрану и там гликолизируются, а затем переносятся в мембрану аппарата Гольджи, где подвергаются дополнительному гликолизированию, после чего поступают на наружную поверхность клеточной мембраны, вытесняя здесь клеточные белки.

Заключительный этап морфогенеза вируса заключается в том, что нуклеокапсид, проходя через клеточную мембрану, обволакивается участком мембраны и встроенными в нее в этом месте вирусспецифическими суперкапсидными белками, после чего отпочковывается от клетки, отделяясь от ее поверхности так, что оказывается окруженным замкнутой внешней оболочкой (суперкапсидом) (рис. 6).

Структурные Рис. 6. Репликативный цикл РНК-содержащих вирусов.

После адсорбции вирус проникает в клетку посредством пиноцитоза (1). Репликативный цикл начинается послетвысвобождения вирусного генома в цитоплазме, т.к. молекулярная симметрия вирусной РНК(+РНК) аналогична мРНК и она может непосредственно распознаваться и транслироваться рибосомами (2). Клеточные протеазы трансформируют образующийся вирусный полипротеин (3) в РНК-зависимую РНК-полимеразу, вирусную протеазу и различные структурные белки. Полимераза копирует +РНК-цепь в виде –РНК (4), служащей матрицей для синтеза молекул +РНК (5), используемых в синтезе вирусных белков (6), либо входящих в состав генома дочерних популяций вирусов (7). (Из: Vireila G. Microbiology and infectious diseases, 3 rd td, Williams Wilkins, 1997.) Сборка вирусных частиц в организме хозяина Молекулы внутренних белков узнают определенные последовательности вирусного генома и ассоциируются с ним, образуя внутренний компонент вируса. Белки наружных оболочек приобретаются в процессе почкования через плазматическую мембрану клетки или через мембраны эндоплазматического ретикулума во внутриклеточные вакуоли с последующим выходом (эндоцитоз) на клеточную поверхность.

Общие принципы сборки:

- формирование провирионов, затем в результате модификаций белков превращение в вирионы;

- сборка ядерных вирусов происходит с участием ядерных мембран;

сборка цитоплазматических вирусов — с участием плазматических мембран, куда независимо друг от друга прибывают все компоненты вирусной частицы;

- наличие гидрофобных белков, выполняющих функции посредников между нуклеокапсидами и вирусными оболочками;

- сборка нуклеокапсидов, сердцевин, провирионов, вирионов происходит в специальных структурах, индуцированных вирусом («фабриках»);

- сложноустроенные вирусы для построения своих частиц используют ряд элементов клетки-«хозяина» (липиды, ферменты, гистоны, актин, рибосомы).

Выход вирусных частиц из клетки. Существует два способа выхода вирусного потомства из клетки: а) путем «взрыва», б) путем почкования.

Клеточная мембрана Рис. 7. Схема сборки и выхода дочерних популяций Выход из клетки потомства путм «взрыва» связан с деструкцией клетки, нарушением е целостности, в результате чего находящиеся внутри клетки зрелые вирусные частицы оказываются в окружающей среде. Такой способ выхода присущ вирусам, не содержащим липопротеидной оболочки (пикорна-, аденовирусы и др.).

Выход из клетки путем почкования присущ вирусам, содержащим липопротеидную мембрану, являющуюся дериватом клеточных мембран.

Клетка может длительное время сохранять жизнеспособность и продуцировать вирусное потомство, пока не наступит полное истощение е ресурсов.

В развитии болезни и в определении исходов взаимодействия «вирус-хозяин» участвуют многие факторы, и, в первую очередь, состояние иммунной системы хозяина.

Иммунный ответ и защитные факторы «хозяина»

Во время вирусной инфекции активируются как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Однако для большинства вирусных инфекций нет единой точки зрения относительно роли каждого из компонентов иммунной системы в защите и выздоровлении «хозяина». Несмотря на то, что иммунный ответ в целом полезен для «хозяина» и приводит организм к выздоровлению, в разных отделах иммунной системы отмечен и противоположный эффект, который может вносить вклад в патогенное действие вируса. Иммунный ответ на вирусную инфекцию может завершаться образованием аутоантител, направленных против тканей, не заражнных вирусом, в результате чего происходят повреждения или изменения функции органов и организма в целом.

Противовирусная иммунологическая защита начинается с подавления вирусной агрессии такими неспецифическими факторами как: неспецифические ингибиторы, повышение температуры тела, интерферон, фагоцитоз заражнных вирусами клеток, система мононуклеарных фагоцитов.

Неспецифическая противовирусная защита на уровне ворот инфекции — слизистой мембран верхних дыхательных путей и бронхиального дерева — обеспечена муциновым покрытием эпителия и мерцательным движением ресничных образований.

Внеклеточная нейтрализация и инактивация вирусов осуществляется неспецифическими ингибиторами и тепловым воздействием повышенной температуры организма. Неспецифические вируснейтрализующие ингибиторы содержатся в секретах верхних дыхательных путей, что обеспечивает нейтрализацию вируса в воротах инфекции, в сыворотке крови (бета-ингибиторы) и вторичных очагах при е генерализации. Отмечены сезонные колебания содержания сывороточных и секреторных ингибиторов (понижение уровня в зимневесенний период), а также низкий уровень ингибиторов регистрируется у детей первого года жизни с постепенным повышением уровня к 7-10 годам жизни.

Ограничение внутриклеточной репродукции вируса происходит за счет системы интерферона (альфа, бета, гамма), продукция которых индуцируется на ранних сроках заболевания, и к секреции которого мононуклеарные фагоциты имеют самое непосредственное отношение, как следствие взаимодействия с Т-лимфоцитами. Кроме того, интерферон интересен своим иммуномодулирующим действием при формировании иммунного ответа на вирусные антигены и на устойчивость чувствительных клеток к вирусной инфекции.

Интерферон постоянно присутствует в малых количествах в жидких субстанциях организма, особенно в верхних дыхательных путях. Постоянное раздражение верхних дыхательных путей разнообразными внешними индукторами стимулирует образование интерферона.

Трудно назвать инфекции, в формировании защиты против которых нейтрофилы (НФ) не принимали бы участия. В начале защиты против вирусов НФ проявляют эффекторную функцию — цитотоксическое действие с последующим фагоцитированием вирусов, оказавшихся после разрушения клетокмишеней в экстрацеллюлярных пространствах. Эффективность участия НФ в противовирусной защите определяется их функциональной активностью, когда посредством антителозависимой цитотоксичности они разрушают клетки, инфицированные вирусом. НФ, разрушающие определенные клетки-мишени, сохраняют способность лизировать новые клетки-мишени, но уровень лизиса снижается либо за счет повреждения НФ, либо за счет блокады Fс-рецепторов на НФ предшествующим контактом с комплексами антиген-антитело.

Зараженные вирусами клетки интенсивно захватываются мононуклеарными фагоцитами (МФ), однако вирусы в цитоплазме МФ не утрачивают своей жизнеспособности, проявляя вирусную устойчивость к лизосомальным протеазам и другим ферментам МФ. МФ, активированные разными воздействиями, отличаются повышенной устойчивостью к вирусной инфекции и способностью подавлять внутриклеточное размножение вирусов. Активированные МФ выступают как клетки-эффекторы противовирусного иммунитета, проявляя цитотоксичность в отношении клеток, инфицированных вирусом. Однако не все фагоцитированные вирусы разрушаются ферментными системами МФ. Незавершнный фагоцитоз может не предотвращать развитие инфекции, а становиться е источником. Такая инфекция может протекать как в острой, так и хронической форме.

Не исключена и патогенетическая роль МФ в развитии некоторых вирусных инфекций: вторичные иммунодефициты (ВИД), возникающие как следствие вирусных инфекций, нередко связаны с повреждением вирусами МФ или с нарушением их функций. Дефектностью функции МФ можно объяснить частое присоединение вторичной бактериальной инфекции на фоне первичной вирусной инфекции.

Решающая роль в процессе инактивации и лизиса инфицированных вирусом клеток, элиминируемых МФ, принадлежит цитотоксическим Тлимфоцитам (ЦТ-лф) при условии полного или частичного совпадения антигенов этих клеток с продуктами главного комплекса гистосовместимости, т.е. при условии распознавания этих антигенов лимфоцитами.

Противовирусная активность местного гуморального иммунитета обеспечена секреторной формой иммуноглобулина А (sIgA)). Синтез sIgA осуществляется в эпителиальных клетках дыхательных путей. Помимо секрета дыхательных путей, sIgA содержится и в секретах пищеварительного тракта (слюна, желчь, женское молоко).

Соединение sIgA с вирусом (антигеном) на поверхности слизистых оболочек в воротах инфекции препятствует адгезии возбудителя на чувствительных клетках и облегчает его выведение на первой стадии инфекции.

Система местного иммунитета и накопление sIgA в секретах дыхательного и пищеварительного трактов обеспечена кооперированным действием клеточных элементов Т-клеток-хелперов, В-клеток, продуцирующих sIgA и сосредоточенных в лимфоидных скоплениях бронхов; также уровень зашиты от вирусной инфекции отчетливо коррелирует с содержанием в секретах иммуноглобулина G (IgG).

Местный иммунитет, клеточный и гуморальный вместе с факторами неспецифической резистентности обеспечивают защиту от инфицирования. При состоявшемся заражении их действие направлено на предотвращение генерализации процесса.

В условиях генерализованного инфекционного процесса выздоровление обеспечивают клеточные и гуморальные факторы иммунитета, а также неспецифические — бета и гамма ингибиторы, интерфероны.

Иммуноглобулины представлены всеми классами (M, G, A, E, D), однако преобладают иммуноглобулинов классов G и М. Первоначальное инфицирование сопровождается появлением в крови (1-3-й день) IgМ, после чего в течение трх-четырх недель наблюдается нарастание уровня IgG. При повторном инфицировании тем же или близким вирусом IgМ рано замещаются иммуноглобулинами класса G.

Макрофагальные клетки, сенсибилизированные иммуноглобулинами, осуществляют фагоцитоз инфицированных клеток-мишеней, лизированных сенсибилизированными цитотоксическими Т-лимфоцитами.

При взаимодействии вирусов (антигенов) с антителами могут формироваться иммунные комплексы (ИК), в которых вирусы сохраняют свою инфекционную активность. Длительная циркуляция в организме ИК приводит к постоянному инфицированию чувствительных клеток, к антигенной стимуляции иммунокомпетентных клеток, в результате чего формируются новые ИК. Комплексы Аг-Ат, сформированные при острых инфекциях, создают в некоторых случаях персистенцию вируса в организме за счет сохранения инфекционной активности вируса в составе ИК. Образующиеся ИК фиксируются на клетках, содержащих рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, и в результате создаются условия для прикрепления и проникновения в клетки, что является одной из причин возникновения персистируюших форм вирусных инфекций.

Таким образом, нельзя однозначно ответить на вопрос: какой из неспецифических и специфических факторов является главным в обеспечении невосприимчивости к вирусным инфекциям? В процессе выздоровления от вирусной инфекции происходит стимуляция образования sIgА, гуморальных факторов (антител), индукция образования альфа, бета, гамма интерферонов, сенсибилизация Ц-Т-лимфоцитов и МФ, обеспечивающих инфицирование или разрушение вирусом клеток-мишеней и выведение их из организма (рис. 8).

Рис. 8. Иммунные механизмы, направленные на элиминацию патогенных вирусов из организма человека Взаимодействие вируса с клеткой в организме может протекать поразному, что приводит к различным клиническим проявлениям. В зависимости от продолжительности пребывания вируса в организме, различают две группы вирусных инфекций:

1. Вирусные инфекции, связанные с непродолжительным пребыванием вируса в организме.

2. Вирусные инфекции, обусловленные длительным пребыванием (персистенцией) возбудителя в организме.

В случае непродолжительного пребывания вируса в организме заболевание протекает либо в форме острой инфекции, либо в виде бессимптомной (инаппарантной) инфекции. Острая инфекция, как правило, заканчивается выздоровлением, формированием приобретенного иммунитета и освобождением организма от возбудителя. Бессимптомная инфекция протекает без каких-либо проявлений и заканчивается также формированием иммунитета и освобождением от возбудителя.

Вирусные инфекции, обусловленные длительным пребыванием возбудителя в организме, подразделяют на латентные, хронические и медленные инфекции.

Латентные инфекции протекают бессимптомно и могут сопровождаться нормальной репродукцией вируса во внешне здоровом организме и выделением его во внешнюю среду, либо сопровождаться вирусоносительством, при котором нарушен нормальный цикл вирусной репродукции, и вирус длительно персистирует в организме.

Персистенция вируса, латентность, медленные инфекции. В обычных условиях большинство вирусных инфекций относится к самоограничивающимся. И лишь при некоторых обстоятельствах вирусы могут персистировать или становиться латентными в организме "хозяина", при этом клинические проявления или реактивация вируса могут развиваться значительно позже момента заражения.

Персистентными называются инфекции, при которых инфекционный вирус продолжительно выделяется из организма "хозяина" в течение значительно большего времени, чем при обычной инфекции (рис.9).

Рис. 9. Схема развития персистентной инфекции.

Клинические проявления при персистентной инфекции могут быть выраженными, слабыми или полностью отсутствовать. При латентных инфекциях вирус остается в организме «хозяина» в скрытой форме: он выделяется из организма с перерывами, обычно связанными с клиническими рецидивами болезни.

Хронические вирусные инфекции характеризуются чередованием периодических состояний выздоровления с рецидивами (обострениями).

Термин «медленные инфекции» был предложен исландским микробиологом Б.Сигурдсоном в 1954 г. для вирусных заболеваний, характеризующихся продолжительным (иногда в течение многих лет) инкубационным периодом, длительным прогрессирующим течением болезни и заканчивающихся тяжлыми расстройствами или, чаще, смертью. Типичным примером медленных инфекций является СПИД. В основе развития медленных инфекций лежат нарушения генетических, иммунологических и физиологических механизмов, которые обеспечивают длительную персистенцию возбудителя в организме.

Как оказалось, медленные инфекции могут вызывать и такие вирусы, которые обычно вызывают острые инфекции (например, вирусы кори, бешенства и другие). Так, вирус кори оказался возбудителем такой тяжлой медленной инфекции, как подострый склерозирующий панэнцефалит.

Известны несколько механизмов, которые обусловливают длительное переживание вируса в организме: 1) вирус находится в дефектном состоянии, он не способен размножаться и индуцировать эффективный иммунный ответ; 2) вирус находится в клетке в виде свободной геномной нуклеиновой кислоты, недоступной действию антител; 3) геном вируса интегрирован в хромосому клетки-мишени.

Персистенция вирусов столь часто наблюдается в клетках различных организмов, что это дало основание В.Д. Тимакову сформулировать следующее положение: "Состояние вирусного носительства является, пожалуй, наиболее распространенной и общей формой взаимодействия вируса с клеткой, а острое вирусное заболевание — лишь проявлением нарушения этого характерного равновесия".

«Перспективное и клиническое будущее» имеют три группы вирусов.

Первая группа — респираторные вирусы (орто-, пара-, миксо-, адено-, РС-вирусы и др.), которые быстро эволюционируют.

Вторая группа — вирусы и хламидии, передаваемые половым путем (герпесвирусы, ретровирусы). Их широкое распространение обусловлено высокой частотой многочисленных половых связей при ограниченности использования механических барьеров инфекции (контрацептивы).

Третья группа — вирусы, которые персистируют в организме в течение длительного времени после первичной инфекции (вирус гриппа В, вирус герпеса и др.) (рис. 10) Рис. 10. Органы- мишени наиболее распространнных вирусных инфекций человека. ЭБВ — вирус Эпштейна-Барр; ВГА — вирус гепатита А;

ВГВ — вирус гепатита В; ВГС — вирус гепатита С; ВГD — вирус гепатита D; ВГЕ — вирус гепатита Е; ВПЧ — папилломавирусы человека; ВПГ — вирус простого герпеса; ТЛВЧ — Т-лимфотропный вирус человека; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ПЛЭП — прогрессирующий лейкоэнцефалит; РСВ — респираторно-сенцитиальный вирус; ПСП — подострый склерозирующий панэнцефалит; ОРВИ — острая респираторно-вирусная инфекция; СПИД-аЭ-СПИД — ассоциированная энцефалопатия.

Наиболее значимые вирусные инфекции Вирусы являются возбудителями многих острых и хронических инфекционных заболеваний. Сферой обитания вирусов могут быть человек, животные, растения. Передача вирусов зависит от взаимодействия их с «хозяином», на которое, в первую очередь, влияют поведение «хозяина» и окружающая среда. Существуют различные способы передачи вирусов (табл.3).

Эпидемиологические модели вирусных инфекций - Воздушно-капельный Корь, оспа, ветрянка, грипп, цитомегаловирус.

- Алиментарный Полиомиелит, гепатит А, аденовирусы, ротовирусы.

- Через хирургические инструмен- Бешенство, гепатит В, Т-клеточная - Рука-рот, рот-рот Вирус герпеса-1, вирус Эпштейна-Барр.

- Рука-нос, рука-конъюнктива Риновирусы 2. Человек (носитель) — человек Гепатит В, ветрянка, опоясывающий 3. Членистоногие — человек 4. Членистоногие от животных - Членистоногие Жлтая лихорадка, японский энцефалит, венесуэльский энцефалит, энцефалит Сан-Луи.

5. Трансовариальная у членистоногих 6. Животное — животное, человек 7. Человеческий резервуар - С другим вирусом, необходимым Дельта-агент для репликации Попав в организм «хозяина», вирусы в зависимости от места проникновения и поражаемых органов — мишеней могут распространяться несколькими путями:

1. Нейрогенный путь (например, при бешенстве).

2. Лимфогенный путь (большинство инфекций).

3. Гематогенный: а) ассоциированный с клеточными элементами (например, при краснухе, цитомегаловирусной инфекции); б) в свободном виде с плазмой (например, при энтеровирусных инфекциях).

Наиболее значимыми в настоящее время являются: вирусные гепатиты, синдром приобретнного иммунодефицита (СПИД), грипп, цитомегаловирусная инфекция, группа медленных вирусных инфекций и группа геморрагических лихорадок. Несмотря на существенные различия, вирусные инфекции имеют ряд общих закономерностей. Так, патогенетические и клинические признаки некоторых из них довольно сходны.

Вирусные гепатиты — это вирусные заболевания, которые характеризуются общей интоксикацией и преимущественным поражением печени.

Известны вирусы гепатитов А, В, С, Д, Е, G. (табл. 4.) Вирус ге- Вирус ге- Вирус ге- Вирус Вирус гепатита А патита B патита C гепатита патита E капсида Рис.11. Схематическое изображение вирусов гепатита.

Гепатит А. Возбудитель — РНКсодержащий вирус семейства Пикорнавириде, рода Энтеровирус. Заболевание передатся от больных людей алиментарным Рис.12. Морфологическое изображение вируса гепатита А Гепатит В. Возбудитель — ДНК-содержащий вирус группы Гепадиавириде. В структуре выделяют 3-и антигенные системы, имеющие важное значение для диагностики: поверхностный антиген, внутренний и обрточный антиген инфекционности. Передатся заболевание парентеральным путм (при переливании крови, половым путм и Рис.13. Морфологичепри родах). Заболевание протекает тяжело, возское изображение виможны переход в хроническую форму и цирроз.

Гепатит С. Возбудитель — РНКсодержащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов. Передатся парентерально, Рис.14. Морфологическое изображение вируса гепатита С Гепатит Д. Возбудитель — РНКсодержащий вирус, который по своим биологическим свойствам приближается к вириоидам и для репликации нуждается в участии вируса гепатита В. Поэтому возникает суперинфекция, которая протекает очень тяжело. Передается заболевание парентерально. Заканчивается часто переходом в хроническую форму.

чаще водным путем от больных людей. Протекает тяжело с большой смертностью особенно у беременных женщин. Для этого гепатита не характерно развитие хронического течения и вирусоносительства.

Рис.16. Структурное изображение вируса гепатита E СПИД (ВИЧ-инфекция) по данным ВОЗ официально зарегистрирован в 160 странах мира. Численность больных составляет сотни тысяч, Россия в 1998 году перешагнула 10-тысячный рубеж, а в 1999 г. — 12тысячный. Вирус СПИДа относится к семейству Ретровирусов, подсемейству лентивирусов, т.е. вирусов медленных инфекций. Состоит из сердцевины, покрытой оболочкой, общим диаметром около 100 нм (рис. 17, 18).

Содержит обратную транскриптазу. Поражает в основном Т-лимфоциты, но может поражать и другие клетки: В-лимфоциты, макрофаги, эозинофилы. Заболевание относится к антропонозам. Источником болезни являются больные люди и вирусоносители. Передатся заболевание естественным путм (половой контакт и от матери к плоду) и искусственным путм (при переливании крови и различных медицинских вмешательствах). Летальность при заболевании — очень высокая (подробно — в приложении).

Рис. 18 Схематическое строение вируса СПИДа Герпетическая инфекция. Вирусы герпеса могут вызывать различные заболевания — от поражения кожи и слизистых до злокачественных новообразований. Различают несколько разновидностей вируса герпеса.

(табл. 5).

Герпес- Обозна- Заболевания, ассоциированные с вирусы чело- чение данным типом герпес-вирусов Цитомегаловирус ЦМВ Врожднные поражения ЦНС, гепатиты, Вирус простого Герпес кожи и слизистых, лабиальный герпеса 1-го типа ВПГ-1 герпес, генитальный герпес, офтальмогерпес, герпетические энцефалиты, Вирус Эпштей- ВЭБ Инфекционный мононуклеоз, назофаринна-Барра геальная карцинома, лимфома Беркита Вирус опоясы- ВОГ Опоясывающий герпес, ветряная оспа вающего герпеса человека VI и VII ВГЧ VI Предположительно — ВГЧ VI связан с типов ВГЧ VII внезапной экзантемой, ВГЧ VII — с синдромом хронической усталости Вирус герпеса Саркома Капоши у ВИЧ-серонегативных Имеются сведения, что вирусы герпеса могут активировать вирус иммунодефицита и являются кофактором прогрессирования ВИЧинфекции в СПИД.

Геморрагические лихорадки. В эту группу заболеваний входят лихорадка Ласса и лихорадка Эбола.

Лихорадка Ласса. Возбудитель относится к аренавирусам, очень устойчив во внешней среде, чувствителен к эфиру и хлороформу. Источник инфекции – больной человек и грызуны. Пути передачи – пищевой, воздушно-капельный. Заболевание характеризуется лихорадкой, геморрагическими проявлениями, поражением ЦНС и других органов. Летальность до 50 (рис. 19).

Рис. 19 Схематическая структура вируса лихорадки Ласса.

Лихорадка Эбола. Возбудитель относится к Рабдовирусам (рис.

20). Источник инфекции — больной человек и грызуны. Пути передачи – контактный, через кровь, микротравмы на коже и слизистых, а также воздушно-капельный. Заболевание протекает остро с высокой температурой, отмечают сильные головные боли, боли в мышцах, животе, кровотечения.

Летальность — 25.

Медленные инфекции (лат. lentus — медленный). Характеризуются длительным инкубационным периодом (несколько месяцев или лет), постепенным нарастанием клинических симптомов, необратимым поражением ЦНС с последующим летальным исходом. В эту группу заболеваний входят и те, которые вызываются так называемыми прионами. Прионы — возбудители летальных дегенеративных изменений ЦНС. Они не содержат в свом составе нуклеиновой кислоты, а представляют собой белок высоко устойчивый к ионизации, УФ-лучам, ультразвуку, высоким температурам и многим дезинфекционным средствам. Обладают чувствительностью к эфиру и фенолу. В организме человека прионы могут персистировать годами.

Куру — распространено в Новой Гвинее. Заболевание характеризуется мозжечковыми расстройствами, нарушением походки. Постепенно у больных нарушается речь, координация движений, а затем больной обездвиживается, наступает возбуждение, беспричинный смех. Продолжительность заболевания от 9 месяцев до 2 лет, после чего наступает смерть.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба — распространена повсеместно.

Чаще болеют мужчины в возрасте около 60 лет. Вначале у больных нарушается зрение, затем присоединяются судороги, склероз, психические нарушения, а в конечных стадиях — полная деградация личности. Летальный исход наступает через 7 месяцев — 2 года. На вскрытии определяется губчатая дегенерация нервных клеток.

В настоящее время предполагают, что такие заболевания как шизофрения, миопатия, энцефалопатии могут быть вызваны прионами. Прионы преодолевают видовой барьер, т.е. могут передаваться от животных человеку.

Онковирусы — большая группа вирусов, которые вызывают у человека и животных различные опухолевые процессы, а также заболевания крови — лейкозы. Большинство онковирусов характеризуются видовой специфичностью в отношении своих хозяев.

Грипп — чрезвычайно контагиозное заболевание. Вирусы гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (рис. 21).

Рис. 21. Схематическая структура вируса гриппа Выделяют 3 типа вирусов гриппа: А, В и С.

Тип А вызывает заболевание у человека и некоторых видов животных (лошадей, свиней, птиц). Типы В и С патогенны только для человека.

По наличию на поверхности нейраминидазы и гемагглютинина типы вирусов гриппа (особенно А) делят на подтипы. Клиника гриппа характеризуется поражением дыхательных путей. Наибольшую опасность представляют осложнения в виде отка легких или отека мозга.

ТОРС (тяжлый острый респираторный синдром). Возбудитель относится к коронавирусам (рис. 22).

Рис. 22. Схематическая структура коронавируса Впервые коронавирус был выделен у цыплят (1937 г.), в 1965 г. было осуществлено культивирование человеческого коронавируса на эмбриональных клетках трахеи. В настоящее время выделено 4 серотипа коронавирусов, из которых причиной ТОРС является 4-й серотип, обозначенный SARS-CoV. Первая пандемия ТОРС началась в 2002 г. на юге Китая и стремительно распространялась в течение первого полугодия 2003 г. по другим странам. Источник заболевания — больной человек и животные, путь передачи — контактный. Инкубационный период от 5 дней и более.

Заболевание протекает остро, с высокой температурой, отмечаются диарея, нервно-мышечные боли и боль в горле, сухой кашель, одышка, переходящая в стадию острой дыхательной недостаточности. Летальность высокая.

Противовирусные химиотерапевтические препараты Многочисленный поиск противовирусных химиопрепаратов показал, что лучшие из них либо селективно ингибируют отдельные этапы вирусной репродукции, либо опосредованно действуют через клетку «хозяина» (рис. 23).

Препараты первого типа могут угнетать адсорбцию вируса, проникновение его в клетку, высвобождение вирусного генома; подавлять синтез «ранних» и «поздних» вирусных белков-ферментов и синтез нуклеиновых кислот; угнетать «сборку» вирионов. Препараты 2-го типа влияют на структуру клеток, принимающих участие в механизме репродукции вируса. Сюда же можно отнести вещества, действующие на зараженные вирусом клетки и приводящие к их элиминации из организма.

Противовирусные препараты классифицируют по применению и по химической природе.

Клинико-фармакологическая классификация или классификация по применению (табл. 6.) выделяет: 1) противогерпетические и противоцитомегаловирусные; 2) противооспенные; 3) препараты, влияющие на вирус иммунодефицита человека; 4) противогриппозные препараты; 5) препараты широкого спектра действия (интерфероны и интерфероногены).

Согласно классификации, основанной на химической природе антивирусных препаратов, различают следующие группы: 1) аномальные нуклеозиды; 2) производные адамантана; 3) производные тиосемикарбозонов;

4) синтетические аминокислоты; 5) аналоги пирофосфата; 6) вирулицидные препараты; 7) прочие; 8) интерфероны и индукторы интерферона.

Проникновение в клетку и Рис. 23. Этапы репродукции вирусов-мишеней для основных противовирусных препаратов Классификация противовирусных средств по применению вых органов, герпетический энцефалит Трифлуридин, идоксуридин, Опоясывающий лишай, Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; Зидовудин, диданозин, А) вирус гриппа типа А Ортомиксовирусы амиксин Респираторносинцитиальный вирус Рибамидил (рибавирин), гиПарамиксовирусы Классификация противовирусных средств по химической структуре Ацикловир (Aciclovir, МНН) — 9-(2-гидроксиэтокси-метил) гуанин.

Синонимы: Ацигерпин, Ацикловир-Акри, Ацикловир-БМС, Ацикловир-Гексал, Ацикловир Стада международный, Ациклостад международный, Ацик-офталь, Виворакс, Виролекс, Герпевир, Герперакс, Герпесин, Зовиракс, Ксоровир, Лизовир, Ловир, Медовир, Суправиран, Цевирин, Цикловакс, Цикловир, Цикловирал-Седико, Цетивир.

мазь) и системного применения при лечении герпетических заболеваний, вызванных вирусом герпеса 1 и 2 типов.

В качестве побочных эффектов отмечаются диспептические явления.

Формы выпуска: таблетки по 200, 400 и 800 мг (N 25,30,35,100);

капсулы по 200 мг; 4 суспензия для прима внутрь во флаконах по 60, 80, 100, 120, 125 мл; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 125,250, 500 мг (N 5); 5 крем и мазь в тубах по 2, 3, 5, 10, 15, 20 и 30 г; 3 глазная мазь в тюбиках по 4,5 г.

Валациклавир (Valaciclovir, МНН) — L-валиловый эфир ацикловира.

Синоним – Валтрекс.

Противопоказания — детский возраст.

Формы выпуска: таблетки по 250 мг (N 10, 60) и 500 мг (N 10, 42).

Ганцикловир (Gancyclovir, МНН) Синоним: Цимевен.

Препарат представляет собой ациклический нуклеозидный аналог гуанина, 9-(1,3- дтгтдроокси-2-пропокси) метил гуанин.

Препарат активен в отношении вируса Эпштейн-Барра, вируса герпеса 4 типа, цитомегаловируса. Назначается под контролем содержания креатинина и гематологических показателей.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 12 лет.

Фамцикловир (Famciclovir, МНН).

Синоним: Фамвир.

Является «пролекарством». В организме метаболизируется с образованием противовирусного вещества — пенцикловира, который под влиянием клеточных киназ «хозяина» превращается в пенцикловир-трифосфат.

Ингибирует синтез ДНК вируса герпеса и репликацию ДНК.

Применяют при опоясывающем герпесе, постгерпетической невралгии, цитомегаловирусной инфекции. Назначают внутрь.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, аллергические реакции.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушение функции почек, беременность.

Форма выпуска: таблетки по 125 мг (N 10) и 250 мг (N 21).

Пенцикловир (Penciclovir, МНН).

Синоним: Вектавир.

вирусов. Активен в отношении вирусов герпеса простого и цитомегаловирусов.

инфекции, опоясывающем лишае, постгерпетической невралгии. Назначают внутрь.

Видарабин (Vidarabin, МНН) — 9-бета-Д-арабинофура-нозиладенин.

Синонимы: Вира-МП, Аденин арабинозид, Ара А.

Является синтетическим нуклеозидом, эффективно ингибирующим вирусы герпеса. В клетке метаболизирует до моно-, ди- и трифосфата, последний из которых активно ингибирует как клеточную, но больше вирусную ДНК-полимеразу, приводя к нарушению синтеза ДНК.

Используется парентерально и местно для лечения герпетических энцефалитов и других герпетических поражений, вызванных вирусом герпеса 1 типа.

Побочные эффекты: диспептические явления, снижение массы тела, нарушение функции печени, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, при парентеральном введении — анемия.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность.

Формы выпуска: 3 глазная мазь; 10 гель в тубах по 15 г.

Рибавирин (Ribavirin, МНН) — 1-бета-Д-рибофуранозил-1,2,4триназол-3-карбоксамид.

Является синтетическим нуклеозидом с широким спектром противовирусной активности. Механизм действия состоит в нарушении репродукции вируса Формы выпуска: капсулы и таблетки по 200 мг; лиофилизированный порошок для инъекционного ратсвора во флаконах по 6 г; 7,5 крем в тубах по 5, 15 и 30 г.

Зидовудин(Zidovudine, МНН) — 3 азидо-3 дезокситимидин — первый химиопрепарат для лечения ВИЧ-инфекции.

Синонимы: Азидотимидин, Азитидин АЗТ, Тимазид, Ретровир.

Механизм действия препарата заключается в ингибировании обратной транскриптазы (ревертазы) ВИЧ. 3 азидогруппа предупреждает формирование 5' и 3' фосфодиэфирных связей и блокирует синтез концевых и вызывать анемию.

Формы выпуска: капсулы по 100, 200 и 250 мг (N 100); 1 сироп для прима внутрь; 1 и 2 раствор для инъекций в ампулах по 20 мл; раствор для прима внутрь.

Идоксуридин (Idoxuridine, МНН) — 5-Йод-2 -дезоксиуридин.

Оказывает избирательное угнетающее влияние на репликацию некоторых вирусов.

Противопоказания — индивидуальная гиперчувствительность. Не применяют при глубоких кератитах.

Ацикловир р.д.200 При внутривенном введении мос.д.1000 гут наблюдаться кожные высыпания и диспептические расстройства.

Валацикловир 500 мг 2 раза в Диспептические явления, боли в Ганцикловир 5 мг/кг массы Нейтропения у 38% больных, сов, длитель- Препарат назначается под гематоность курсов от логическим контролем и контродо 21 дня. лем содержания креатинина.

Фамцикловир 250 мг 3 раза в Тошнота, рвота, диарея, головная Пенцикловир 250 мг 3 раза в Головная боль, тошнота, аллергидень в течение ческие реакции.

Видарабин 15 мг/кг/день 10 Диспептические расстройства, Рибавирин 20 мг/кг массы в Нормохромная анемия (проходямл дистил- щая), зависящая от дозы препаралированной во- та.

Идоксуридин Глазные капли Раздражение, боль, зуд, отк в области век или глаза.

Амантадин (Amantadine, МНН) — циклитический первичный амин 1-аминоадамантан гидрохлорид.

Синонимы: Глудантан, Мидантан, ПК-Мерц.

Препарат является эффективным ингибитором вируса гриппа А. Оказывает подавляющее действие на бессонница, раздражительность.

Ремантадин (Remantadinum, детская форма — альгирем) — альфа-метил-1-адамантанметила-хлорид.

мг; капсулы по 100 и 200 мг; 1 сироп во флаконах по 57, 227 и 454 мл; порошок для инъекционных растворов в ампулах по 100 и 200 мг.

Обладает противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа типа А и В. Применяют внутрь.

Побочные эффекты: кожные аллергические высыпания, диспептичесике явления.

Противопоказания: острые заболевания печени, почек, тиреотоксикоз, беременность.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг (N 20).

Тромантадин (Tromantadine, МНН).

Синоним: Виру-Мерц серол.

Побочные эффекты: контактный аллергический дерматит с покраснением кожи, отком, зудом.

Противопоказания: повышенная чувствительность, герпетическая инфекция на стадии образования везикул.

Форма выпуска: 1 мазь в тубах по 5 г.

Дейтифорин (Deitiphorinum) — cинтетический химиопрепарат, производное бициклогептана.

Обладает противовирусной активностью в отношении серотипов вируса гриппа типа А; парагриппа 3 типа и РС-вируса. Назначают внутрь.

Побочных эффекты: сонливость, реже — повышение АД.

Противопоказания: острые заболевания печени и почек, беременность, тиреотоксикоз.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

Производные тиосемикарбозонов Метисазон (Metisazone, МНН) — N-метилизатин-бетатиосемикарбазон.

Синонимы: Марборан, Вирузон, Кемовиран.

Препарат избирательно влияет на позднюю стадию репродукции вируса, ингибирует синтез поздних структурных белков, нарушает синтез поздних и-РНК и образование полирибосом, что приводит к нарушению процесса самосборки, в результате внутри клетки образуются незрелые вирусные частицы.

Метисазон — селективный ингибитор вирусов оспы. Обладает профилактической активностью при натуральной оспе и облегчает течение поствакцинальных осложнений, задерживая распространение кожных поражений.

Используется для экстренной профилактики натуральной оспы, а также для лечения осложнений после противооспенной вакцинации. При назначении внутрь хорошо переносится.

Побочные эффекты: в отдельных случаях возможны головокружение, тошнота, рвота.

Форма выпуска — таблетки по 200 мг (N 25).

В эту группу входят препараты: аминокапроновая кислота и амбен, которые являются ингибиторами протеолиза. Препараты нарушают цикл репликации вирусов и подавляют образование нового вирусного поколения.

Изменения метаболизма и функции клеток во многом определяются активацией процессов протеолиза; активация ферментов регулируется клеточной системой ингибиторов протеиназ, которые осуществляют блокирование активности протеолитических ферментов.

Ингибиторы протеолитических ферментов контролируют взаимодействие организма с вирусной инфекцией. Внедрение вируса в клетку происходит при освобождении его от белковой оболочки под действием протеолитических ферментов, так называемый "эффект раздевания" вируса. Ингибиторы, связываясь с рецепторами клеток-мишеней, способны предупредить разрушение клеток. Протеолитические ферменты осуществляют защитные функции на уровне клеточных механизмов путем участия в процессах фагоцитоза и образования целого ряда биологически активных веществ.

Ингибиторы протеолиза играют также протективную роль по отношению к образующемуся в крови интерферону. Этот эффект может достигаться за счет коррекции между протеазами и их ингибиторами в крови, в результате чего стабилизируется функциональная активность эндогенных интерферонов и, как следствие - повышается их противовирусная активность. Это приводит к уменьшению потребности в продукции интерферонов, снижает интерферон индуцирующую нагрузку на лейкоциты и соответственно повышает их способность отвечать на индукцию интерферонов. При этом содержание интерферона в сыворотке крови снижается до уровня, близкого к норме.

При лечении гриппа и ОРВИ предложено включение ингибиторов протеолиза, в частности аминокапроновой кислоты и различных доз иммуноглобулина с высокой специфической активностью к актуальным штаммам вируса гриппа и токсинам стафилококка.

Аминокапроновая кислота (Acidum aminocapronicum, МНН) Амбен (Ambenum) — синтетическая парааминометилбензойная кислота.

Синонимы: Гумбикс, Памба.

без запаха, плохо растворим в воде. Обладает противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа типа А и В и ряда респираторных вирусов (ПГ-, РСвирусов).

Противопоказания: заболевания почек с нарушением выделительной функции; склонность к тромбозам.

Фоскарнет (Phoscarnet, МНН) — (фосфоноформовая кислота, ФФК).

до активной формы, которая селективно ингибирует вирусспецифические ферменты.

Показан для лечения цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции, герпетической инфекции (вирусы: симплекс, 1, Побочные эффекты: в 25 случаев — нефротоксичность, которая проходит после отмены препарата, лихорадка, понос, судороги.

Противопоказания: заболевания почек, беременность.

Формы выпуска: 2,4 раствор для инфузий во флаконах по 250 и мл; крем.

Оксолин (Oxolinum) — обладает вирулицидной активностью в отношении вирусов герпеса, рино- и миксовирусов.

Код АТС (J05).

Вызывает инактивацию внеклеточного вируса.

отдельных случаях быстро проходящее жжение слизистой оболочки.

Форма выпуска: 0,25-0,5-1-2-3 мазь в тубах по 10 г.

Теброфен (Tebrophenum).

Код АТС (D06BB).

Синтетичеческое противовирусное средство применяется для лечения вирусных заболеваний глаз, вызванных вирусом герпеса (симплекс, зостер) и при герпетических поражениях кожи.

Форма выпуска: 0,5 глазная мазь в тубах по 10 г; 2 и 5 мазь в тубах по 30 г.

Флореналь (Florenalum).

Код АТС (S01AD).

Противовирусное средство, активен в отношении вируса герпеса типа, зостер-вируса и аденовируса.

Применяется при аденовирусном конъюнктивите, герпетическом кератите и кератоконъюнктивите.

Используют наружно, закладывая за веки, а также в виде глазных плнок.

Форма выпуска: 0,5 глазная мазь в тубах по 10 г; глазные плнки (N 30).

Риодоксол (Riodoxolum) — 2,4,6-Трийодрезорцин.

Обладает противовирусной активностью в отношении вируса герпеса простого и противогрибковым действием.

Применяют местно при герпетических поражениях в течение 1-4 недель.

Побочные эффекты: лгкая гиперемия кожи, ощущение жжения.

Противопоказания: беременность, телеангиэктозии, гирсутизм.

Форма выпуска: 0,25, 0,5, 1 мазь.

Бонафтон (Bonaphtonum) — 6-Бром-1,2-нафтохинон.

Код АТС мазь (D06BB); мазь глазная 0,05 — (S01AD); таблетки — (J05).

Побочные эффекты: при местном применении — проходящее раздражение; при приме внутрь — головная боль, диспептические явления.

Формы выпуска: таблетки по 25 мг для детей, покрытые кишечнорастворимой оболочкой и по 100 мг для взрослых; 0,25 — 0,05 — мазь в тубах или стеклянных банках по 25 г; 0,05 глазная мазь в тубах по 10 г.

Занамивир (Zanamivir).

Синоним: Реленца.

Активен в отношении вирусов гриппа А и В. Ингибирует вирусную нейраминидазу и, таким образом, тормозит распротранение вирусов в организме; уменьшает продукцию цитокинов.

Побочные эффекты: диспептические явления, головная боль, головокружение, синусит, бронхоспазм.

Озельтамивир (Oseltamyvir, МНН).

возраст до 12 лет.

Форма выпуска: капсулы по 75 мг (N. 10).

Арбидол (Arbidolum) герпеса и гриппа типа А и В, индуцирует образование эндогенного интерферона, обладает иммуномодулируюшим действием, стимулируя фагоцитоз и антителогенез.

1995) показано профилактическое действие препарата у детей в организованных Пандавир (Pandavirum).

Противовирусное средство, действует на синтез вирусных ДНК и структурных белков. Применяют при герпетических поражениях глаз и кожи.

Форма выпуска: мазь 1%; 0,001% раствор (капли).

Эпервудин (Epervudine, МНН).

Синоним — Гевизош.

Обладает противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса и вируса опоясывающего Побочные эффекты: быстро проходящее ощущение жжения.

Противопоказания: гиперчувствительность, избегать попадания мази на слизистые оболочки полости рта и глаз, беременность, кормление грудью.

Форма выпуска: 0,8 мазь в тюбиках по 3 и 10 г.

Эпиген (Epigen).

Обладает противовирусным, интерфероногенным, противовоспалительным действием. Активен в отношении вирусов герпеса 1 и 2 типов, цитомегаловируса, папилломы человека, гриппа, гепатита.

Инактивирует вирусы, находящиеся в свободном состоянии вне Применяют при герпетических поражениях кожи, слизистых, и для профилактики вирусных инфекций передаваемых половым путм, а также в комплексной терапии гриппа и гепатитов. Используют наружно.

Формы выпуска: 0,1 спрей во флаконах по 60 и 125 мл (эпиген интим); 0,1 крем во флаконах по 5 мл (эпиген лабиаль).

Название Обычные дозировки, пути введения Форма выпуска препарата Арбидол Внутрь 0,8 г/д (лечение гриппа) или 0,2 Таблетки по Пандавир Глазная мазь, наружное при герпесе Мазь 1, глазные Эпервудин Наружно, 3-5 раз в сутки – 3-5 суток Мазь 0,8 по 3 и Эпиген Наружно в виде спрея или крема, 6 раз в 0,1 спрей, 0, Интерфероны — биологически активные белки, синтезируемые клеткой в процессе защитной реакции, представляют собой гликопротеиды с ММ 20-30 кД. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая их устойчивость к вирусам.

Принято следующее обозначение ИФН (IFN): Hu IFN — человеческий, Mu IFN — мышиный, Bov IFN — бычий, Rat IFN — крысиный, Rhesus IFN — обезьяний, Salmo IFN — рыбий.

По происхождению различают 3 вида и 2 типа ИФН:

1) IFN-альфа, лейкоцитарный, продуцируется лейкоцитами.

2) IFN-бета, фибробластный, продуцируется фибробластами.

Оба эти ИФН принадлежат к первому типу.

3) IFN-гамма, иммунный принадлежит ко второму типу.

При индукции ИФН синтезируются два его типа. ИФН обладают видотканевой специфичностью. Продукция ИФН закодирована в генетическом аппарате клетки. Ген для ИНФ-альфа расположен в 9 хромосоме, для ИФН-гамма в 11 хромосоме. ИФН обладают антивирусным, противоопухолевым, радиопротективным, иммуномодулирующим и другими биологическими свойствами (рис. 24).

2'5'- олигоа- Образование Активация латентной белков Регуляция чувствительности к цитокиназам Регуляция экспрессии белков I класса ИММУНОМОДУглавного комплекса гистосовмести- ЛИРУЮЩИЙ Активация цитотоксических эффекторных клеток Модуляция продукции антител Ингибиция индукции орнитиндекарбокси-лазы, биосинтеза путресцина и др. эссеннциальных полиаминов Рис. 24. Схема основных биологических эффектов эндогенного интерферона и типов Механизм антивирусного действия ИФН заключается в следующем:

несмотря на разнообразие генетического материала, интерфероны "перехватывают" репродукцию вирусов на стадии, обязательной для всех вирусов – блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирус-специфических белков, распознавая вирусные иРНК от клеточных. В связи с этим интерферон является веществом универсального биологического действия (рис. 25).

Инфицированная вируинфекции клетка олигоаденилатсинтетазы протеинкиназы Рис. 25. Механизмы антивирусного действия ИФН I типа Интерфероны классифицируются на природные и рекомбинантные (табл 10).

Изученные препараты интерферонов Природные:

-ИФН Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ), -ИФН Человеческий фибробластный интерферон, ферон -ИФН Человеческий иммунный интерферон; интерферонгамма Рекомбинантные интерфероны:

-2b-ИФН Интрон А; инрек, реальдирон; виферон; альтевир, Интерферон человеческий лейкоцитарный (Interferonum humanum leucocyticum, МНН).

Представляет собой смесь интерферонов, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на профилактики гриппа и ОРВИ путем распыления в дыхательные пути или закапывания водного раствора.

Эгиферон — человеческий лейкоцитарный интерферон.

Представляет собой смесь подтипов интерферонов типа альфа, получаемых после обработки лейкоцитов человека вирусом Сендай.

Применяют при острой и хронической форме гепатита В, герпетических поражениях роговицы, губ, гениталиев, при опоясывающем лишае.

Побочные эффекты: при длительных курсах с применением больших доз возможно развитие транзиторной тромбоцитопении.

Противопоказания: аллергические реакции на введение препарата в виде крапивницы, при появлении которых лечение отменяют.

Формы выпуска: ампулы по 3 млн. МЕ; мазь в тубах по 2 г.

Вэллферон (Interferon alfa, МНН).

Человеческий лимфобластный альфа-интерферон, смесь подтипов интерферона типа альфа, продуцируется лимфобластными клетками, зараженными вирусом Сендай.

Применяют при вирусных гепатитах, ВИЧ-инфекции, папилломавирусных заболеваниях.

Выпускается во флаконах в виде стерильного лиофилизированного препарата с активностью 3 млн. МЕ интерферона.

Побочные эффекты: возможен гриппоподобный синдром, степень выраженности которого зависит от дозы.

Формы выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных ратсворов во флаконах и ампулах, раствор для инъекций в ампулах и флаконах по 1 мл, шприц-тюбики по 0,5 мл, таблетки для глазных капель ( МЕ/мл).

Ферон — человеческий фибробластный бета-интерферон.

Применяют при гепатитах, герпетических поражениях, ВИЧинфекции.

Побочные эффекты: гриппоподобный синдром; диспептические явления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Противопоказания: заболевания почек, тромбоцито- и лейкопении.

Форма выпуска: флаконы, содержащие 1 или 3 млн. МЕ интерферона, стабилизируемые сывороточным альбумином.

Реаферон А (Interferon alfa, МНН).

Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, соответствует природному человеческому ИФН-альфа-2а. В качестве стабилизатора препарат содержит человеческий донорский альбумин в конечной концентрации 5 мг/мл. Представляет собой аморфный порошок белого цвета с рН тыс., 1-3-5 млн. МЕ.

Реаферон-ЕС-Липинт Интерферон альфа, заключенный в липосомы, лиофильно высушенный. Порошок или пористая масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается Оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие, обусловленное наличием в препарате интерферона альфа.

Применяется в комплексной терапии у больных острым гепатитом В, хроническим гепатитом В в активной и неактивной репликативных формах, а также хроническим гепатитом В, осложненным гломерулонефритом; для лечения больных атопическими заболеваниями, аллергическим риноконъюнктивитом, бронхиальной астмой при проведении специфической иммунотерапии; для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ у взрослых и детей. Используют перорально.

Побочные эффекты: индивидуальная непереносимость.

Противопоказания: Противопоказан лицам, страдающим тяжелыми формами аллергических заболеваний, и при беременности.

Форма выпуска: во флаконах по 500 000 МЕ. Упаковка содержит 1, или 10 флаконов.

Инфагель альфа-2 рекомбинантный, полученный из генетически модифицированного штамма-продуцента. Входящий в состав мази поливиниловый обладает широким спектром противовирусной активности (грипп, герпес и др.), бактериостатическим и противовоспалительным действием, а также противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Применяют для лечения герпетических поражений кожи и слизистых — простого и опоясывающего герпеса, рецидивирующего герпеса лица, гениталий, гингивита, герпетического стоматита.

При лечении герпетических поражений мазь наносится на пораженные участки кожи и слизистых тонким слоем 2 раза в сутки с интервалом 12 ч и подсушивается в течение 10-15 мин для образования защитной пленки.

Побочные эффекты: отсутствуют.

Противопоказания: аллергические заболевания в стадии обострения.

Форма выпуска: По 1 г, 2 г, 3 г или 5 г во флаконах из стекла.

Виферон (Interferon alfa, МНН) — ИФН-альфа--2b.

Код АТХ — (L03AB05).

Интрон А (Interferon alfa, МНН).

Код АТХ — (L03AB01) лейкоцитов, кодирующих синтез интерферона. Оказывает противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие.

синдром, депрессия или возбудимость, парестезии, повышение печночных трансаминаз алопеция, кожный зуд.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, тяжлые заболевания печени, почек, сердца.

Формы выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах и ампулах по 1-3-5-6-10-30 млн. МЕ; раствор для инъекций в ампулах и флаконах по 1 мл.

Реальдирон (Realdiron) / реферген (Interferon alfa, МНН).

Код АТХ — (L03AB05) ИФН-альфа-2b, стабилизированный полиглюкином (реальдирон) или альбумином (реферген).

гепатитах, рассеянном склерозе, герпетических поражениях, менингоэнцефалитах. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, лейко- и тромбоцитопения, изменение показателей функций печени.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах и флаконах по 1-3-6 млн. МЕ.

Пегинтерферон -2b.

Синоним – пегИнтрон.

Код АТХ — (L03AB10) рибавирину. Обладает пролонгированным эффектом и высокой терапевтической активностью. Назначают в инъекциях.

Противопоказания: патология сердца, депрессия, детский возраст до 1 года.

Форма выпуска: лиофилизат для инъекционных растворов.

Альтевир (Altevir) Код АТХ — (L03AB05) Отечественный рекомбинантный интерферон-альфа 2b, не содержащий альбумин человека. Обладает противовирусным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, противоопухолевым действием.

Противопоказания: тяжлые сердечно-сосудистые заболевания, тяжлые нарушения функции печени и почек, нарушения ЦНС, гиперчувствительность.

Форма выпуска: раствор для инъекций в ампулах по 1, 3, 5, 10, млн МЕ, флаконах или шприцах по 3, 5, 10, 15 млн. МЕ.

Лайфферон (Lifeferon) Отечественный рекомбинантный интерферон-альфа 2b, не содержащий альбумин человека.

Применяют при онкозаболеваниях, вирусных гепатитах В, С, D, рассеянном склерозе, вирусных кератитах и кератоиридоциклитах.

— гиперемия слизистой глаза, отк конъюнктивы нижнего свода.

Противопоказания: гиперчувствительность, тяжлые формы аллергических заболеваний, беременность.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,5 млн. МЕ; раствор для инъекций в ампулах по 3 млн. МЕ.

Сравнительная характеристика препаратов интерферона-альфа отражена в таблице 11.

Тип белка Форма вызированное для инъ- ванный порошок твор для инъ- для инъекций 1, рованный по- зированное инъекций 0,5, пуска система щества стика субфармакопее станции Условия хранения мес. После вскрытия флакона или в/м и п/к введеупаковки шприц-ручки пригод- ния только свеность препарата для применения жеприготовленсохраняются в течение 28 дней ный р-р.

Интерферон бета (Interferon beta, МНН) Синонимы: Бетаферон, Ребиф.

противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Вводят парентерально. Лечение проводят курсами.

Побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, боли в костях и суставах, гипотония, тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, тяжлые заболевания сердца, печени, почек, щитовидной железы, эпилепсия, беременность.

Формы выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 3-6 и 9,6 млн. МЕ (N. 15); раствор для инъекций в шприцах по 0,5 мл (6 млн. МЕ).

Разновидности интерферона бета (ИФН бета-1а, ИФН бета-1b) Интерферон бета-1а.

Синоним — Авонекс.

Код АТХ — (L03AB07) вырабатываемый клетками млекопитающих. Обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием.

гриппоподобный синдром, бессонница, головокружение, судороги, анемия, тошнота, диарея, аллергические реакции, болевой синдром.

Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, беременность, лактация.

Форма выпуска: лиофилизат для инъекционных растворов.

Интерферон бета-1b.

Синоним — Бетаферон.

Код АТХ — (L03AB08) Является неочищенным стерильным лиофилизированным белковым продуктом. Получен методом рекомбинации ДНК из штаммов E. сoli. Тормозит репликацию вирусов, снижает образование -интерферона и активизирует функцию Т-супрессоров, препятствует развитию воспалительных и деструктивных процессов в миелине.

Применяют при лечении рассеянного склероза. Вводят подкожно.

Побочные эффекты: болезненность и покраснение кожи в месте инъекции, гриппоподобный синдром, депрессия, лейкопения.

Противопоказания: аллергические реакции, беременность, лактация.

Форма выпуска: лиофилизат для инъекционных растворов.

Инфлаген ИФН- человеческий рекомбинантный.

Активное вещество: ИФН- человеческий рекомбинантный, содержание которого в ампуле составляет 1 и 3 млн. МЕ. Выделяют ИФН- из биомассы бактерий E. coli, в генетический аппарат которых встроен ген, кодирующий белок человеческого иммунного интерферона (ИФН-).

Инфлаген обладает противовирусной, иммунокоррегирующей, противоопухолевой активностью.

Применяют при ревматоидном артрите, системной красной волчанке.

Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы — тахикардия. Не рекомендуется назначать беременным и кормящим женщинам.

Противопоказания: аллергические реакции.

Концепция производства интерферонов Технология производства природных препаратов интерферона должна включать не менее двух операций химической инактивации вирусов с различным механизмом действия.

Культуры лейкоцитов в ответ на индукцию, а также в результате реакции смешанных лимфоцитов наряду с интерфероном продуцируют ряд других медиаторов иммунного ответа — цитокины. Их сохранение в лекарственной форме расширяет спектр медицинского применения и повышает клиническую эффективность препаратов интерферона.

Необходимы различные лекарственные формы интерферонов, обеспечивающих как местную, так и системную активацию эффекторных клеток иммунной системы.

Препараты интерферона не должны вызывать явлений сенсибилизации.

Расширение масштабов использования рекомбинантных интерферонов и сокращение применения природных интерферонов связано с дефицитом сырья для производства последних (донорская кровь) и дороговизной конечного продукта.

Концепция применения препаратов интерферона С иммунобиологической точки зрения препараты интерферона должны рассматриваться прежде всего как иммуномодуляторы, влияющие на процессы дифференцировки, рекрутирования, а также функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов, макрофагов/моноцитов).

Под действием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигена, усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток.

При заболеваниях разовые дозы интерферона определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммунокоррегирующего влияния интерферона.

При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения препаратов интерферона зависит от характера опухоли, клинического состояния больного с учетом схемы применения других средств терапии.

Спектр заболеваний, при которых показаны интерфероны, представлен тремя большими группами:

вирусные инфекции;

онкологические заболевания;

другие формы патологии.

Эффективность клинического применения интерферонов Нозологическая форма Эффективность лечения Кератиты, кератоконъюнк- Снижение тяжести заболевания и сроков лечетивиты (герпес, аденовирус- ния ные) Герпес генитальный, опоя- Сокращение сроков рецидива, уменьшение сывающий лишай клинических симптомов, увеличение межрецидивного периода Вирусные гепатиты (острые Отмечен выраженный клинический эффект, и хронические формы гепа- снижение интенсивности и продолжительности тита В, С, дельта) интоксикации; снижение смертности до 60%;

исчезновение вирусных маркеров; ДНКполимеразы; нормализация сывороточных трансаминаз; терапия хорошо сочетается с противовирусными препаратами — ацикловиром, ОРВИ Для экстренной профилактики и лечения используются ингаляции интерферона, что особенно показано для групп риска (дети, лица ВИЧ- инфекция Нормализация иммунологических параметров, снижение остроты течения в 50% случаев; исчезновение маркеров заболевания (р24). Эффект в отношении саркомы Капоши, ассоциированной со СПИДом, достигает 32-50%, показана комбинированная терапия с азидотимидином В табл. 13 представлена клинико-лабораторная эффективность препаратов интерферона, применявшихся для лечения детей дошкольного и школьного возраста с заболеванием органов дыхания. Препараты вводились аэрозольным способом.

Клиническая эффективность препаратов аминокапроновая кислота *Виферон назначался детям с поражением отделов дыхательного тракта, средний койко-день составил 4,1±0,3 дня при лечении вифероном, против 11,3±1, дней у детей, получавших стандартную терапию.

Спектр клинического применения зарубежных Герпетические поражения Эгиферон, берофор НВ-вирусная инфекция Эгиферон, берофор Хронический активный гепатит Эгиферон, ферон, берофор, роферон-А Лимфолейкоз, миелома, прелей- Вэлферон, берофор кемии Индукторы интерферона (интерфероногены) Это вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию интерферона. Обладают противоопухолевым, противовирусным и иммунокоррегирующим действием. Процесс этот более физиологичен, чем постоянное введение больших доз интерферона, которые быстро выводятся из организма и являются в ряде случаев небезопасными. Продукция интерферона в ответ на действие индукторов контролируется самим организмом. Включая систему интерферона, интерфероногены могут активно вмешиваться в инфекционный процесс на самых ранних этапах.

По химической структуре различают: синтетические соединения (низкомолекулярные и полимеры); природные соединения; официнальные препараты.

Механизм действия обеспечивается индукцией интерферона, синтезом синтетических полипептидов и активизацией ферментов системы интерферона (Соколова М., 1989, 1991).

Индукторы интерферона, пригодные для клинического применения А. Синтетические соединения 1. Низкомолекулярные:

2. Полимеры:

В. Природные соединения 1. Растительного происхождения Госсипол, мегосин, алпизарин и др.

2. Низкомолекулярные полифенолы Кагоцел, саврац, рагосин и др.

3. Полимеры двуспиральные РНК Ларифан, ридостин С. Официнальные препараты Производные изохинолина Папаверин, но-шпа Производные бензофурана Кордарон D. Разные препараты Сверхмалые дозы антител Анаферон детский Синтетические интерфероногены Тилорон (Tilorone) Синоним — Амиксин, Лавомакс Код АТС (J05AX).

Низкомолекулярный индуктор интерферона из класса флуоренов. Порошок оранжевого цвета, хорошо растворим в воде, без запаха и вкуса. Вызывает образование позднего интерферона- и. Основными продуцентами интерферона в организме в ответ на Препарат хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционной терапии вирусных и бактериальных инфекций.

Применяют при герпетических поражениях кожи и респираторных вирусных заболеваниях. Назначают внутрь после еды.

Противопоказания: беременность, аллергические заболевания, болезни почек.

Форма выпуска: таблетки по 125 мг (N. 6,10).

Гозалидон (Gozalidon).

Порошок тмно-желтого цвета, хорошо растворим в воде. Препарат обладает противоопухолевым, противовирусным и иммунокорригирующим действием, стимулируя пролиферацию стволовых клеток и увеличивая количество Ат-продуцирующих клеток. В ответ на гозалидон в организме синтезируются все клеточные популяции: Т-и В-лимфоциты, моноциты, гранулоциты, фибробласты. Препарат накапливается в кишечнике, печени, костном мозге, селезнке, тимусе.

Противопоказаний и побочных эффектов нет.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг.

Циклоферон (Cycloferonum).

Синоним – Камедон.

Код АТС (L03AA).

Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, относящийся к классу акридионов. Представляет собой порошок светложлтого цвета, хорошо растворимый в В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, циклоферон индуцирует высокие уровни интерферона. В лейкоцитах периферической крови он индуцирует синтез 2500 ЕД/мл интерферона.

Обладает противовирусным, антибактериальным, радиопротекторным и иммунокорригирующим действием; стимулирует естественные киллеры, фагоцитоз и стволовые клетки костного мозга.

Механизм действия осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов.

Вводится в/м, в/в и ингаляционно.

Быстро проникает в кровь и распространяется по органам и тканям. Выводится почками в неизменнном виде.

Формы выпуска: 12,5% раствор в ампулах по 2 мл; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах и флаконах Неовир (Neovirum).

Синоним – Криданимод.

Код АТС (L03A).

вирусов, снижает продукцию фактора некроза опухолей. Хорошо проникает через гистогематические Противопоказания: хроническая почечная недостаточность.

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой по 125 мг; раствор для инъекций 12,5 (неовир 250 мг, натрия цитрат, лимонная кислота, вода-2 мл).

Полудан (Poludanum) — полиаденил-уридиловая кислота, относится к полимерам.

Название Обычные дозировки, пути введе- Форма выпуска Циклоферон Внутрь, в/м, в/в, ингаляционно ампулы по 2мл — Полудан Наружно, в глазных каплях и суб- Порошок по 0,2 мг Неовир В/м по 250 мг; курс лечения 5-7 Табл. по 250 мг;

Различают интерфероногены растительного происхождения (госсипол, алпизарин, хелепин, флакозид), низкомолекулярные полифенолы (кагоцел, саврац, рагосин) и полимеры двуспиральные РНК (ларифан, ридостин).

Госсипол (Gossypolum) Код АТС (D06BB).

Получен из семян и корней хлопчатника. Обладает активностью в отношении вирусов герпеса.

Применяют для лечения опоясывающего лишая, простого герпеса и герпетического кератита, при псориазе. Назначают местно в виде линимента или водного раствора для закапывания в глаза.

Побочные эффекты: ощущение жжения и гиперемия при закапывании в глаза.

Форма выпуска: 3 линимент в банках по 20 г.

Мегосин (Megosinum) По структуре близок к госсиполу. Активен в отношении вирусов герпеса, подавляет его репродукцию.

Применяется при герпетических поражениях кожи. Назанчают местно на поражнный участок кожи.

Побочные эффекты: аллергические реакции, гиперемия, зуд и жжение в месте нанесения.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность.

Форма выпуска: 3 мазь в банках по 10 г.

Алпизарин (Alpisarinum) — растительного происхождения.

Код АТС (J05AX-таблетки); (D06BB-мазь).

Получают из травы копеечника альпийского и копеечника желтеющего.. Эффективен в отношении вирусов группы Хелепин Д (Helepinum).

Код АТС (S01AD — 0,2 раствор); (J05AX — таблетки, покрытые оболочкой); (D06BB — мазь).

Препарат растительного происхождения, получен из надземной части растения леспедезы копеечниковой. Селективно ингибирует репликацию вирусов герпеса 1 типа, ветряной оспы и опоясывающего лишая, подавляет синтез вирусной ДНК за счет ингибиции вирусной ДНКполимеразы.

Назначают внутрь при герпетической инфекции, для профилактики осложнений при ветряной оспе.

Побочные эффекты: диспептические расстройства; в единичных случаях — снижение гранулоцитов крови, повышение печночных ферментов в крови (АлАт).

Противопоказания: повышенная свртываемость крови.

Формы выпуска: таблетки покрытые оболочкой по 0,1 г; раствор 0,2.

Флакозид (Flacosidum).

Флавоновое соединение группы витамина Р. Получают из листьев бархата амурского и бархата Лаваль. Активен в отношении вирусов группы герпеса.

Применяют при первичных и рецидивирующих кожных формах простого герпеса и герпеса половых органов. Назначают внутрь 3-4 раза в день.

Форма выпуска: таблетки по 100 мг (N 10, 20).

Рагосин — производное полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника. В организме стимулирует синтез ИФН в течение 1 недели.

Клетки-продуценты — все популяции.

В ответ на рагосин ИФН в организме накапливается в крови, лимфоузлах, печени, селезнке, почках, кишечнике. Выводится полностью с желчью.

Применяют при гриппе, ОРВИ, герпетических поражениях кожи и слизистых.

Побочных эффектов и противопоказаний не выявлено.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

Саврац — окисленная водорастворимая ацетилцеллюлоза и остаток оксиальдегида госсипола, выделенного из хлопчатника. Вызывает образование позднего ИФН, стимулирует клеточное и гуморальное звено иммунитета, обладает противовирусным действием. Накапливается в крови, печени, костном мозге, лгких, почках, кишечнике.

Применяют при гепатитах А и хламидиозе.

Побочных эффектов и противопоказаний не выявлено.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг.

Гипорамин (Hiporhamin) компонентами которого являются гидролизуемые танины. Обладает противовирусным действием, ингибирует вирусную нейраминидазу. Индуцирует продукцию интерферона и повышает его содержание в крови.

Побочные эффекты — при длительном применении возможно повышение свртываемости крови.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Формы выпуска: таблетки по 20 мг для сублингвального использования;

0,5 мазь; субстанция-порошок аморфный (банки тмного стекла 0,5 кг).

тимусе, селезнке, почках, лимфатических узлах.

Обладает противоопухолевым, противовирусным, иммунокоррегирующим и антибактериальным, а также радиопротекторным действием.

Выводится почками. Кагоцел не обладает острой и хронической токсичностью, не вызывает аллергических реакций.

Побочных эффектов не описано.

Противопоказаний нет.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг.

Ларифан — представляет собой двуспиральную РНК фага f2. Клетки-продуценты ИФН в организме в ответ на ларифан — макрофаги, гранулоциты, Т-лимфоциты.

Применяют при ОРВИ, герпесе и хламидиозе парентерально, местно и в аэрозоле.

Противопоказания: болезни почек.

Формы выпуска: стерильный лиофилизированный препарат в ампулах по 10 мг; 0,05 мазь в тубах по 25 г.

Ридостин Двуспиральная РНК, полученная из лизата киллерных дрожжей.

Стимулирует продукцию раннего герпесе, конъюнктивите.

Побочные эффекты: повышение сахара в крови, кратковременные мг препарата (натриевая соль двуспиральной РНК-5 мг, натрия хлорид-3 мг).

Алпизарин Внутрь в течение 5-10 дней по 0,1 г Таблетки по 100 мг Флакозид Внутрь по 0,1 г 3 раза в день в тече- Таблетки по 100 мг Хелепин Внутрь по 0, 1-0,2 г 3 раза в день Таблетки по 100 мг Официнальные препараты — интерфероногены Метилксантины Теофиллин (Theophylli- Грипп, ОРВИ, осложннные Производные Папаверин гидрохлорид Грипп, ОРВИ — больным гиизохинолина (Papaverini hydrochlori- пертонической болезнью.

Но-шпа (Nospanum) Грипп, ОРВИ — больным гипертонической болезнью.

Производные Дибазол (Dibazolum) Грипп, ОРВИ — в сочетании Производные Кордарон (Cordaronum) Грипп, ОРВИ — больным Производные Интенкордин (Intencor- Грипп, ОРВИ — больным Теоретической предпосылкой к созданию лекартвенных средств на основе сверхмалых доз антител (СМД) стало открытие модифицирующих свойств СМД антител к эндогенным регуляторам (Эпштейн О.И. и соавт., 2002).

Анаферон и Анаферон детский (Anaferon, Anaferon очищенных антител к интерферону- человека. Индуцирует образование эндогенных «ранних» ИФН ( / ) и ИФН-. Снижает концентрацию вируса в поражнных тканях, обладает иммуномодулирующими и антимутагенными свойствами.

Применяют для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, герпетической и цитомегаловирусной инфекции. Назначают внутрь.

Побочных эффектов не выявлено.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Форма выпуска: таблетки сублингвальные (N 20).

Ввиду чрезвычайной социальной значимости ВИЧ-инфекции, средства, применяемые при этом заболевании, рассмотрены отдельно.

В настоящее время существует ряд лекарственных препаратов, замедляющих прогрессирование ВИЧ-инфекции. Цель лечения — максимальное снижение содержания вируса в плазме крови на возможно более долгий срок. Лечение следует начинать до развития необратимых повреждений иммунной системы, не забывая при этом о токсичности препаратов.

Необходимо иметь в виду, что рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции очень быстро обновляются.

Предлагаемые для лечения ВИЧ-инфекции препараты относятся, в основном, к двум группам лекарственных средств: 1) ингибиторы обратной транскриптазы (могут быть нуклеозидами и ненуклеозидами); 2) ингибиторы протеаз. Ингибиторы обратной транскриптазы влияют на процесс переноса вируса, а ингибиторы протеазы работают на стадии его «накопления», блокируя этот процесс, они препятствуют воспроизводству новых ВИЧ-инфицированных клеток (табл. 19).

Препараты, используемые при ВИЧ-инфекции Ингибиторы обратной транскрипта- Зидовудин, ставудин, диданозин, Ингибиторы протеаз Агенераза, саквинавир, ритонавир, Иной механизм (антипролифера- Интерфероны тивное, иммуномодулирующее и др. Интерфероногены действие) Атазанавир (Atazanavir) Синоним: Реатаз Противопоказания: тяжлая печночная недостаточность, дефицит лактозы, нарушение всасывания глюкозы и Зидовудин (Zidovudinum) — производное нуклеозидов (см.).

Ставудин (Stavudine, MHH) Применяется для лечения ВИЧинфицированных больных после продолжительного использования зидовудина.

боль, лихорадка, бессонница, периферическая нейропатия, диспепсия, аллергические реакции.

Противопоказания: гиперчувствительность, детский возраст (до месяцев).

Формы выпуска: капсулы по 15, 20, 30 и 40 мг (N. 60); порошок для 0,1 суспензии для прима внутрь.

Диданозин (Didanosine, МНН).

Синоним —. Видекс Код АТХ — (J05AF02) панкреатит, гепатит, диспептические явления, острая почечная недостаточность, головная боль, лейко-и тромбоцитопения, аллергические реакции.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Формы выпуска: таблетки для разжвывания и для раствора дял прима внутрь по 25, 50, 100 и 150 мг (N. 60); порошок для прима внутрь в пакетиках по 100, 167, 250 и 375 мг и флаконах по 2 и 4 г.

Залцитабин (Zalcitabin, МНН).

Синоним — Хивид.

Является синтетическим аналогом естественного нуклеозида 2деоксицитидина, входит в группу ингибиторов обратной транскриптазы. В организме превращается в активный метаболит — зальцитабинтрифосфат, который угнетает синтез Противопоказания — гиперчувствительность.

Форма выпуска: таблетки по 0,375 и 0,75 мг (N 20,100).

Абакавир (Abacavir, МНН).

Синоним — Зиаген.

составе комбинированной антиретровирусной терапии.) Выпускается в таблетках (в виде сульфата) по 300 мг и в растворе для Противопоказания: гиперчувствительность, кормление грудью, ранний детский возраст (до 3 месяцев).

Формы выпуска: таблетки по 300 мг (N. 60); 2 раствор для прима внутрь во флаконах по 240 мл.

Ламивудин (Lamivudine, МНН).

Синонимы: Эпивир ТриТиСи, Зеффикс.

трансаминаз.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Формы выпуска: таблетки по 100 и 150 мг, 0,5 и 1 раствор для внутреннего прима во флаконах по 240 мл.

Невирапин (Nevirapine).

Синоним —. Вирамун Но вирамун не блокирует обратную транскриптазу ВИЧПрименяют для профилактики передачи ВИЧ-1инфекции от матери плоду во время родов, для профилактики ВИЧ-1 у новорожднных и для лечения этой инфекции (в сочетании с другими противовирусными препаратами).

Побочные эффекты: нарушение функции печени, рвота, диарея, головная боль, гранулоцитопения у детей; редко — токсический эпидермальный некролиз.

Противопоказания — гиперчувствительность.

Формы выпуска: таблетки по 200 мг; суспензия, содержащая в 1 мл 10 мг препарата.

Эфавиренз (Efavirenz, МНН).

Синоним — Стокрин.

Противопоказания: гиперчувствительность, одновременный прим с терфенадином, астемизолом, цисапридом, мидазоламом или тризоламом.

Форма выпуска: капсулы по 50, 100 мг (N. 30) и 200 мг (N. 42, 90).

Нелфинавир (Nelfinavir, МНН).

Синоним — Вирасепт.

Применяется при прогрессирующей ВИЧ-1 инфекции в комбинации с ингибиторами нуклеозидзависимой обратной транскриптазы. Назначается внутрь.

Формы выпуска: таблетки по 250 мг (N 180, 270); порошок во флаконах по 144 г (50 мг препарата в 1 г).

Ампренавир (Amprenavir).

Синоним —. Агенераза.

для внутреннего применения, содержащий в 1 мл 15 мг.

Саквинавир (Saquinavir, МНН).

Является высокоактивным и избирательным ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Подавляет размножение ретровирусов. Хорошо переносится.

растройства, повышение активности печночных трансаминаз. Возможно развитие Ритонавир (Ritonavir).

Синоним — Норвир.

функциональных проб печени, страх, бессонница, парестезии, язвенные поражения Индинавир (Indinavir, МНН).

Синоним — Криксиван.

ВИЧ-1. Ингибирует вирусную протеазу за счт связывания со специфическими рецепторами, что препятствует монотерапии или в сочетании с другими противовирусными средствами. Назначается внутрь взрослым по 600- трансаминаз, нефролитиаз, гемолитическая анемия, зуд, сухость кожи.

Форма выпуска: капсулы по 200, 333 и 400 мг.

Никавир (Nikavir).

Синоним — Фосфазид.

Код АТС (J05AX).

другими антиретровирусными препаратами при первичных клинических проявлениях и на стадии вторичных заболеваний. Препарат используют также на стадии инкубации и для профилактики ВИЧ-инфекции при наличии профессилонального риска.

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея (редко на ранних стадиях прима).

Противопоказания (относительные): нейтропения, тромбоцитопения, беременность (до14 недель), грудное вскармливание.

Форма выпуска: таблетки по 200 и 400 мг.

Комбивир (Combivir) головная боль, слабость, меалгия, боль в эпигастрии, рвота, диарея, панкреатит, гепатомегалия, лейко-, нейтро-, Форма выпуска: таблетки (N. 60).

Тризивир (Trizivir) рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, миалгия, артралгия.

Противопоказания: гиперчувствительность, печночная недостаточность, нейтропения, низкое содержание гемоглобина.

Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой.

Интерфероногены (см.).

При частом использовании у ВИЧ-инфицированных пациентов антибиотиков необходимо учитывать взаимодействие их со специфическими препаратами (табл. 20).

Взаимодействие препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Антибиотик (А) ВИЧ-препарат Взаимодействие Кларитромицин Эфавиренс Повышенный уровень плазмы: А Эритромицин Делавирдин Повышенный уровень плазмы: А, В Фторхинолоны Диданозин Пониженная абсорбция: А.

Имипенем Ганцикловир Риск эпилептического припадка Метронидазол Диданозин Пониженная абсорбция: А Нитрофурантоин Зальцитабин Периферийная невропатия Тетрациклин Диданозин Пониженная абсорбция: А Триметоприм Индинавир Повышенный уровень плазмы: А Триметоприм- Ламивудин Повышенный уровень плазмы: В сульфаметоксазол Зальцитабин Повышенный уровень плазмы: В Антисептики с противовирусной активностью Противовирусной активностью могут обладать антисептики и дезинфектанты, относящиеся к различным химическим группам (табл.21). В настоящее время для вирулицидной обработки используются как давно проверенные средства, так и вновь разработанные.