аллергическими реакциями.

Противопоказания:

тяжелые поражения проводящей системы сердца (СА блокада IIIII степени, АВ блокада II-III степени, выраженная внутрижелудочковая блокада);

тяжелая сердечная недостаточность;

тяжелые заболевания печени, почек.

ХИНИДИН – алкалоид, содержащийся в коре хинного дерева, является первым представителем ААП, применяется чаще в виде хинидина сульфата.

Фармакокинетика. Препарат назначают преимущественно внутрь ввиду возникновения при в/в введении артериальной гипотонии и сердечной недостаточности. Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70-80% связывается с белками крови, подвергается метаболизму в печени, выделяется, в основном, виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками, период полувыведения составляет примерно 5-7ч. Начало эффекта препарата наступает через мин, максимум действия развивается через 2-3ч, продолжительность действия составляет 6-8 ч.. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50%, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10% (Метелица П.И., 1997). У других препаратов подкласса I А электрофизиологические эффекты в равной мере проявляются как со стороны тканей предсердий, так и желудочков (Кушаковский М.С., 1998).

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности хинидина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

фенотиазинового ряда, трициклическими антидепрессантами, калийсодержащими средствами, алкалоидами раувольфии ведет сопровождается их аддитивным действием на сердце, возрастает также риск развития аритмогенного эффекта.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты хинидина.

Сочетание антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона) сопровождается аддитивной гипотротромбинемией.

Хинидин способствует повышению концентрации в плазме дигоксина и дигитоксина путем вытеснения их из связи с белками.

Хинидин снижает эффективность антимиастенических средств за счет антихолинергического действия. Сочетание препарата с миорелаксантами может сопровождаться усилением эффектов последних.

Диуретики (за исключением калийсберегающих) и слабительные средства уменьшают антиаритмический и усиливают аритмогенный эффект препарата.

Индукторы печеночных ферментов (барбитураты и др.) ускоряют биотрансформацию антиаритмика, что также уменьшает его антиаритмический эффект. Циметидин подавляет микросомальные ферменты печени, что увеличивает период полувыведения хинидина.

Из нежелательных эффектов хинидин, наряду с побочными реакциями, характерными для группы в целом, вызывает тромбоцитопению, гемолитическую анемию, синдром типа системной красной волчанки, обладает гепатотоксичностью. Одним из наиболее опасных побочных эффектов является развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт»

(возникает чаще в течение первой недели приема). Препарат необходимо отменить при уширении комплекса QRS более, чем на 50%, а также при удлинении интервала QT более, чем на 25%.

Основные показания к применению:

мерцательная аритмия;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

пароксизмальная желудочковая тахикардия суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1, 0,2, 0,3 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 0,8 г), суточная доза – 0,8-1,4 г (до 2,0-2,4 г).

2. Ампулы по 0,8 г. В/в вводят 0,4 – 0,8 г препарата со скоростью 1мг/мин (до25 мг/мин) только под контролем АД и постоянной регистрацией ЭКГ вследствие высокой вероятности развития глубокой гипотонии. В/м вводят по 0,4 г каждые 2-4 ч до 2,0-2,4 г.

Конверсия фибрилляции предсердий – по 0,2-0,3 г каждые 2-3 ч до общей дозы 0,6 – 0,9 г, затем с учетом переносимости до купирования пароксизма. Редко используется в больших разовых дозах (0,6-1,0 г) из-за проаритмии и непереносимости. После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки.

Предсердная наджелудочковая тахикардия – по 0,2 -0,3 г каждые 4-6 ч до купирования пароксизма.

Желудочковая тахикардия – по 0,4-0,6 г через 2-3 ч.

Суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия – по 0,2-0,3 г 3раза в сутки, после урежения экстрасистолии – по 0,15 г 3-4 раза в сутки.

ПРОКАИНАМИД (НОВОКАИНАМИД) является производным местного анестетика новокаина, по фармакодинамическим параметрам близок хинидину, в отличие от последнего меньше угнетает сократимость миокарда, оказывает более слабое антихолинергическое действие, лишен адреноблокирующего эффекта.

Фармакокинетика. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 75в течение 15-30 мин, с белками плазмы связывается всего на 15-20%, в печени около 25-40% препарата превращается в активный метаболит Nацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид (50-60%), выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3-6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60-90 мин, при в/м – через 15- мин, при в/в – немедленно, продолжительность эффекта составляет 3-4ч.

Лекарственные взаимодействия.

Комбинирование прокаинамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты прокаинамида.

Антигипертензивные средства в сочетании с прокаинамидом (особенно, при их в/в введении) могут вызвать выраженный гипотензивный эффект.

Эффективность антимиастенических средств при сочетанном применении с прокаинамидом будет снижаться, а эффективность периферических миорелаксантов – возрастать.

Комбинирование средств, угнетающих костномозговое кроветворение с прокаинамидом может сопровождаться усилением лейко- и тромбоцитопенических реакций.

Кроме общих для группы побочных эффектов прокаинамид синдром типа системной красной волчанки и агранулоцитоз.

Основные показания к применению:

мерцательная аритмия;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

пароксизмальная желудочковая тахикардия желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Разовая доза - 0,5-1,0 г (до 1,2 г), суточная доза – 3,0-4,0 г.

2. Ампулы по 0,5-1,0 г. Средняя разовая доза составляет 0,1-0,15 г, суточная – 3,0 г, допустимая скорость введения – 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин.

Купирование пароксизма мерцания предсердий: нагрузочная доза 1,25г, при отсутствии эффекта через 1 ч еще 0,5-0,75 г, затем каждые 2 ч по 0,5-1,0г до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; можно вводить препарат в/в: 1,0 г в/в (по 0,1г каждые 5 мин) со скоростью до мг/мин или в/в капельно в 100 мл 5% глюкозы со скоростью 20-30 мг/мин в течение 30-60 мин, затем по 0,25-0,5 г через 3-6 ч до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; в/м 0,5 г каждые 3ч до купирования приступа или достижения суточной дозы.

Купирование ЖТ осуществляют парентеральным введение препарата.

При ЖЭ нагрузочная доза составляет 0,25-1,0 г, поддерживающая – 0,25-0,5 г каждые 3-6ч.

ДИЗОПИРАМИД (ритмилен)– оказывает незначительное влияние на АВ проводимость, что позволяет использовать его при АВ блокадах I-II степени. Дизопирамид увеличивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей в большей степени, чем нормальных, что определяет его действенность при реципрокных АВ тахикардиях у больных с синдромом WPW. В отличие от хинидина не вызывает заметного адреноблокирующего действия, но обладает более выраженным антихолинергическим и отрицательным инотропным эффектами.

Фармакокинетика. Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50%, биотрансформируется в печени, выводится почками (около 50% в неизмененном виде и около 30% в виде метаболитов и с желчью (около15-20%), период полувыведения колеблется в диапазоне 5-7ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30-90 мин, при в/в – через 3-5 мин, продолжительность эффекта составляет 5-6 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Употребление алкоголя в сочетании с дизопирамидом может привести к гипогликемии и гипотензии вследствие аддитивного эффекта.

Комбинирование дизопирамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце. Нельзя назначать препарат за 48 ч до применения верапамила и в течение 24 ч после назначения последнего, так как зарегистрированы случаи смерти при их комбинации в указанном временном диапазоне.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты дизопирамида.

Комбинирование инсулина с дизопирамидом может сопровождаться усиление гипогликемического эффекта.

эффективность дизопирамида.

Побочные эффекты дизопирамида обусловлены его мощным антихолинергическим влиянием, препарат также значительно угнетает сократимость миокарда.

Основные показания к применению:

желудочковые аритмии;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

мерцательная аритмия;

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки, капсулы по 0,1 и 0,2 г. Разовая доза - 0,1-0,4 г (до 0,5 г), суточная доза – 0,4-0,8 г (до 1,6 г).

2. Ампулы по 0,05 г. Средняя разовая доза составляет 0,15 г, допустимая скорость введения – 30 мг/мин, поддерживающая – 0,3-0, мг/мин.

Нагрузочная доза препарата составляет 0,3 г, поддерживающая - 0,1г каждые 6 ч; в случае отсутствия эффекта при купировании тахикардии дозу можно увеличить до 0,25-0,3 г каждые 6 ч (при тщательном мониторинге). В/в обычно дизопирамид вводят в дозе 0,15 г в течение 5 мин.

Средства подкласса IВ блокируя медленный ток ионов Na в клетку (фаза 4), подавляют повышенный автоматизм эктопических участков в желудочках. Усиливая выход К из клетки (фаза 2) укорачивают эффективный рефрактерный период и потенциал действия и таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму циркуляции волны возбуждения (рис.10).

Рис.10. Воздействие препаратов подкласса В на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса В.

Время взаимодействия противоаритмических препаратов подкласса IВ с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации (фаза 0) при нормальной ЧСС - действие препаратов подкласса IВ проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС.

Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПД в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и системе Гиса-Пуркинье, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях.

Поэтому препараты подкласса IВ имеют узкий спектр действия и применяются только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления.

Средства подкласса IВ занимают особое место в ряду противоаритмических средств, так как обладают рядом весьма важных особенностей:

отсутствие отрицательного дромотропного действия;

очень слабое отрицательное инотропное действие;

низкая частота аритмогенного эффекта;

низкая токсичность;

наличие высокой противофибрилляторной активности.

Поэтому использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматии, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала Q-T, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости.

ЛИДОКАИН является местным анестетиком, до настоящего времени остается средством выбора при желудочковых аритмиях во многих острых ситуациях. Однако уменьшился оптимизм в отношении профилактического назначения антиаритмика. По данным мета-анализа результатов многочисленных исследований в США и Европе, профилактическое введение больным с острым ИМ лидокаина, считавшегося ранее препаратом выбора, позволяет предотвратить ФЖ, но увеличивает вдвое летальность от асистолии (Man P.Y.K., Bril A., 1991). То есть была показана несостоятельность традиционной точки зрения на этот вопрос, а тактика профилактического введения лидокаина признана неоправданной. Однако, это мнение разделяется не всеми исследователями. В связи с тем, что данные об отрицательном влиянии лидокаина получены в условиях специализированных отделений, имеющих технологию постоянного мониторирования ритма сердца с оповещением о возникновении опасной аритмии и, соответственно, возможностью проведения электроимпульсной терапии в первую минуту аритмии, этот вывод и справедлив лишь для указанной категории учреждений и должен трактоваться, как факт доказанной большей эффективности электроимпульсной терапии по сранению с применением лидокаина в этих условиях (Лазутина О.М., 1998).

Фармакокинетика. В связи с низкой биодоступностью лидокаин применяется лишь парентерально. Препарат связывается с белками плазмы на 60-80%, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10% - в неизмененном виде), период полувыведения составляет около 100 мин. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин при в/в введении и до 60-90 мин при в/м введении.

Лекарственные взаимодействия.

противосудорожными средствами – производными гидантоина может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

-адреноблокаторы, циметидин могут замедлять печеночный метаболизм лидокаина и приводить к развитию побочных эффектов препарата.

Миорелаксирующее действие периферических миорелаксантов может увеличиваться при их сочетании с в/в введением больших доз лидокаина.

Побочные эффекты. Лидокаин является одним из наименее токсичных ААП. В больших дозах может вызвать гипотонию, из внекардиальных побочных эффектов, подобно другим местным анестетикам, вызывает в токсической концентрации неврологические нарушения: тошноту центрального происхождения, головокружение, парестезии, тремор, судороги.

Показания к применению – желудочковые нарушения ритма, особенно при инфаркте миокарда, гликозидной интоксикации, оперативных вмешательствах на сердце. Препарат противопоказан при наджелудочковых нарушения ритма, обусловленных синдромом WPW.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1. Ампулы по 0,5-1,0г. В/в струйно вводят 1-1,5 мг/кг за 2-5 мин., затем осуществляют поддерживающую инфузию со скоростью 2мг/мин; затем в случае необходимости – струйно 50-75 мг каждые 5-10 мин до общей дозы мг/кг. Доза лидокаина не должна превышать 200-300 мг/ч. В/м препарат вводят по 0,4-0,6 г каждые 3-4 ч (только 10% раствор).

Фармакокинетика и фармакодинамика отечественного аналога лидокаина ТРИМЕКАИНА сходна с таковыми его структурного предшественника. Схема введения аналогична таковой лидокаина: 80-120 мг струйно, затем капельно со скоростью 2-3 мг/мин до суммарной дозы 1,0 г.

В/м – по 0,3-0,4 г каждые 3-4 ч.

Другие препараты подгруппы действуют продолжительнее (мексилетин - до 6 часов, токаинид и фенитоин - до 8 ч) и применяется как парентерально, так и перорально.

МЕКСИЛЕТИН (мекситил, мекситил депо, риталмекс) сходен с лидокаином по химической структуре, клиническому действию и побочным эффектам.

Фармакокинетика. При пероральном приеме всасывается примерно 90% препарата, связывается с белками плазмы 60-75% мексилетина.

Максимальный эффект препарата развивается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1- мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85-90% препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10% препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10-12 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности мексилетина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Метоклопрамид усиливает всасывание мексилетина.

Индукторы ферментов печени ускоряют метаболизм мекилетина и снижают его эффективность.

При комбинированном применении теофиллина с мексилетином период полувыведения теофеллина может увеличиваться, приводя к повышенному риску развития его побочных эффектов.

неврологический характер (головокружение, тремор, нарушения слуха и зрения, нарушения сна и др.), часто развивается тошнота Показанием к применению мексилетина являются желудочковые нарушения ритмя.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки, капсулы по 0,2, 0,05 и капсулы-депо по 0,36 г. Разовая доза - 0,2-0,4 г (до 0,6 г), суточная доза 0,6 – 0,8 г (до 1,2 г). Нагрузочная доза препарата составляет 0,4-0,6 г, затем по 0,15-0,35 г через 8 ч.

2. Ампулы по 0,25 г. Средняя разовая доза составляет 0,25 г, допустимая скорость введения - 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин в течение 3 ч, затем – 1 мг/мин.

ТОКАИНИД похож по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам на мексилетин. В клинической практике используется редко, так как может вызвать аплазию костного мозга и фиброз легких.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,4 и 0,6 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 1,0 г), максимальная суточная доза – 2,4 г. Принимают по 0,2-0,6 г каждые 8 ч или по 0,4-1,0 г каждые 12 ч.

2. Ампулы по 0, г. В/в болюсом вводят 0,08 мг, затем – в/м 0,4 г.

использовался в качестве противоэпилептического средства, в дальнейшем было установлено, что препарат обладает и антиаритмической активностью.

Фенитоин по своим электрофизиологическим механизмам действия и побочным реакциям похож на лидокаин.

Фармакокинетика. Препарат применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется фенитоин из желудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови регистрируется через 8-12 ч. Препарат на 90% связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем ч). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6-12ч.

Лекарственные взаимодействия.

Фенитоин является сильным индуктором цитохрома Р-450, поэтому он ускоряет биотрансформацию хинидина, дизопирамида, мескилетина, витаминов В12, К и Д и др.

Из побочных эффектов препарата преобладают неврологические нарушения, диспепсия, возможно развитие гиперплазии десен, анемии, лимфаденопатии, артралгии.

Показания к применению - является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1, 0,05, 0,03 г, капсулы по 0,1 и 0,03 г. Разовая доза г (до 0,5 г), суточная доза – 1,0 г в I день (по 0,2 г 5 раз), во II и III день по 0,5 и 0,4 г соответственно, поддерживающая доза - 0,3-0,5 г/сутки.

2. Ампулы по 0,25 г. В/в вводят 0,2 – 0,3 г со скоростью 25 мг/мин, затем по 0,05-0,1 каждые 5 мин (общая суточная доза- 1,0 г), затем 0,4-0, г/сутки.

Средства подкласса IС устраняют автоматическую активность, подавляя медленный ток Na в клетку в фазу 4, сильно угнетают проводимость путем подавления быстрого входящего тока Na (фаза 0). На потенциал действия кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты подкласса С практически не влияют, однако увеличивают его в АВ узле, дополнительных путях проведения (рис.11).

Рис.11. Воздействие препаратов подкласса С на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса С.

Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС блокада усиливается, поэтому ААП подкласса С эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления.

Были очень популярны в 80 годы в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость и гемодинамику. Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов I С класса в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Гиса. Наряду с аритмогенным эффектом представители I С группы вызывают диспепсические и нейротоксические нежелательные реакции.

В настоящее время один из препаратов данной группы снят с производства (энкаинид), а другие препаратов I С класса разрешены к применению только у пациентов без органической патологии миокарда.

Рекомендуется применять (за исключением пропафенона) только при наиболее опасных для жизни ЖА с выраженной клинической симптоматикой. Нецелесообразно применять при пароксизмах суправентрикулярных тахиаритмий.

ФЛЕКАИНИД обладает свойствами препаратов IС и III классов.

Фармакокинетика. Всасывается из желудочно-кишечного тракта почти полностью, связывается с белками плазмы на 40%, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12-27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 24-48 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности флекаинида возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

При одновременном назначении с флекаинидом дигоксина отмечается повышение концентрации последнего в плазме крови.

Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,15, 0,1, 0,05 г. Начальная доза препарата – 0,05 г 2 раза в сутки, через каждые 4 суток дозу увеличивают на 0,1 г в сутки до достижения эффекта. При пароксизмальной мерцательной аритмии возможно увеличение дозы сразу на 0,2 г в сутки, максимальная доза – 0,3 г в сутки.

Для предупреждения ЖТ и других угрожающих жизни ЖА терапию начинают с 0,1 г 2 раза в сутки, затем ее увеличивают каждые 4 сутки на 0, г, максимальная доза - 0,4 г в сутки.

аритмические свойства I С и II классов.

Фармакокинетика. Препарат полностью всасывается из желудочнокишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50%, связывется с белками плазмы на 96-98%, окисляется в печени с образование активных метаболитов, 40% выводится почками, остальная часть – кишечником, период полуэлиминации составляет 5-6 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 4-10 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Сочетание пропафенона с местноанестезирующими средствами сопровождается повышением риска развития побочных эффектов последних со стороны ЦНС.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание пропафенона с адреноблокаторами увеличивается плазменная концентрация и период полувыведения пропранолола и метопролола.

Комбинирование дигоксина и пропафенона сопровождается возрастанием плазменной концентрации сердечного гликозида.

Сочетание варфарина и пропафенона сопровождается повышением концентрации варфарина в плазме крови и увеличением протромбинового времени.

Пропафенон вызывает побочные эффекты, характерные для группы в целом, а как -адреноблокатор – брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, выявленными в крупном исследовании, были брадиаритмия (0,8%), желудочковая тахикардия (1%), застойная сердечная недостаточность (0,1%). Смертность больных, включенных в исследование, составила 0,3% (Flaker G., Blackshear J., McBride R. et al, 1992).

Основные показания к применению:

профилактика и купирование желудочковой тахикардии;

профилактика и купирование пароксизмальной наджелудочковой профилактика и купирование пароксизмальной мерцательной Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки и капсулы по 0,15, 0,225, 0,3 г. Разовая доза - 0,15-0,3 г (до 0,45 г), суточная доза – 0,45-0,6 г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,15 г 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 0,3 г 3 раза в сутки 2. Ампулы по 75 мг. В/в вводят 75 мг в 20 мл физиологического раствора со скоростью 10-20 мг/мин, при необходимости повторное введение – через 1,5-2 ч.

МОРИЦИЗИН (этмозин) является производным фенотиазина, но не обладает нейролептической активностью, проявляет свойства препаратов IА и IС классов. Препарат обладает антихолинергическим действием, может угнетать агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика. Морицизин применяют внутрь, в/в,в/м, п/к введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40%, связывается с белками примерно 95% препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60%), и с мочой (40%), период полувыведения составляет 1,5-3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме - через 2 ч, максимум – через 6 ч, продолжительность действия – 10-24 ч; при в/в введении эффект развивается через несколько мин и продолжается 20 мин.

Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Морицизин уменьшает период полувыведения теофиллина, приводя к понижению концентрации последнего в плазме крови.

Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1г. Разовая доза - 0,2 г (до 0,6 г), суточная доза – 0,6г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,2 г 3 раза в сутки, затем дозу можно увеличивать каждые 3 суток на 0,15 г до максимальной суточной дозы.

2. Ампулы по 0,05 г. В/в вводят 0,05 – 0,15 г в 10 мл физиологического раствора в течение 5 мин, при необходимости – дополнительно 3 раза с интервалом 1,5-2 ч.

-адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие, блокируя соответствующие рецепторы и экранируя тем самым миокард от действия катехоламинов. Именно благодаря антиадренергическому действию блокаторы положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции миокарда - они значительно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца (происходит снижение симпатических влияний и возрастание парасимпатических влияний на сердце).

Так как адренергическая стимуляция наиболее выражена в СА и АВ узлах, то на эти структуры -блокаторы оказывают максимальное влияние (рис 12).

В СА и АВ узлах замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию в фазе 4 (блокируя управляемые -рецепторами кальциевые каналы), что ведет к снижению автоматизма и уменьшению ЧСС. Подавляют вход кальция и натрия в клетку в фазу 0 в, основном, в АВ узле, и следовательно замедляют в нем проведение импульса; на проводимость в СА узле в норме не влияют, при наличии его дисфункции - удлиняют. адреноблокаторы увеличивают ПД и ЭРП АВ узла и в меньшей степени - СА узла. Они повышают порог возникновения фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде.

Рис.12. Воздействие препаратов класса I на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса I.

1. Некардиоселективные -адреноблокаторы ( блокируют 1, 2 -адренорецепторы) А. Без внутренней симпатомиметической активности:

пропранолол, надолол, соталол, тимолол В. С внутренней симпатомиметической активностью:

окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), алпренолол (аптин), буциндолол 2. Кардиоселективные -адреноблокаторы 3. ( блокируют преимущественно 1 -адренорецепторы) А. Без внутренней симпатомиметической активности:

метопролол (спесикор), атенолол (тенормин), бетаксолол, эсмолол, бисопролол В. С внутренней симпатомиметической активностью:

ацебуталол (сектраль), талинолол (корданум), целипролол, эпанолол.

Селективные -адреноблокаторы блокируют преимущественно 1 адренорецепторы, поэтому редко вызывают экстракардиальные побочные эффекты. В клинических исследованиях установлено, что высокоселективные 1 -адреноблокаторыне повышают сопротивления сосудов предплечья, системы бедренной артерии, сосудов области каротид, а такжене влияют на переносимость шаговой пробы при перемежающей хромоте (Ивлиева А.Я., 2003).

Повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности не характерно для высокоселективных -адреноблокаторов, более того, имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза (Kaplan JR. et al 1987).

Селективные адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином (Jonas M. et al.,1996), однако, чувствительность к инсулину снижается всеми адреноблокаторами.

При увеличении дозы селективность снижается, и препараты могут оказывать блокирующий эффект на оба подтипа -адренорецепторов.

Внутренняя симпатомиметическая активность позволяет наряду с блокадой адренорецепторов стимулировать их до физиологического уровня.

Препараты этого ряда не влияют на ЧСС и сократимость миокарда в покое, меньше снижают АД, а -блокирующую активность проявляют при эмоциональных и физических нагрузках, когда возрастает уровень катехоламинов. Как основные, так и побочные эффекты препаратов с внутренней симпатомиметической активностью выражены слабее, чем у адреноблокаторов, не имеющих таковой. С другой стороны, адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности, в отличие от препаратов, имеющих симпатомиметическую активность способны снижать сердечную и общую смертность больных ИБС, в том числе перенесших ИМ.

В настоящее время принято делить -адреноблокаторы также по степени липофильности:

водорастворимые: атенолол, надолол, соталол;

умеренно липофильные: метопролол, бисопролол, бетаксолол, окспренолол, пиндолол; ацебутолол;

высоколипофильные: пропранолол, небиволол.

Фармакокинетические показатели -адреноблокаторов Препарат Биодоступность, Период Связь с Активные Выведение Фармакокинетика -адреноблокаторов зависит от их липофильных и гидрофильных свойств. Липофильные -адреноблокаторы:

хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта;

подвергаются пресистемному метаболизму (50-85% дозы инактивируется при первичном прохождении через печень);

на 80-95% связываются с белками плазмы;

оказывают влияние на ЦНС;

выводятся преимущественно печенью при патологии печени дозу или частоту приемов препаратов Гидрофильные -адреноблокаторы:

плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта;

не инактивируются при первичном прохождении через печень;

присутствуют в крови преимущественно в виде свободных плохо проникают в головной мозг;

элиминируются преимущественно почками;

при патологии почек дозу или частоту приемов препаратов Липофильность способствует проникновению -адреноблокаторов адренорецепторов сопровождается повышением тонуса блуждающего нерва, что имеет важное значение в развитии противофибрилляторного эффекта. По данным литературы, применение липофильных препаратов (клинически доказано для пропранолола, тимолола, метопролола) ведет к более значимому снижению частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Липофильные -адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств для медикаментозной профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (Kendall MJ, Lyncb KP, Hjalmarson A, Kjeksbus J.,1995).

Наиболее эффективны -адреноблокаторы при следующих нарушения ритма:

суправентрикулярных аритмиях, когда СА или АВ узел является частью петли реентри. При этом -блокаторы увеличивают ПД и ЭРП в указанных структурах и прерывают аритмию.

индуцируемых эмоциональным или психическим перенапряжением (развитие нарушения ритма в этом случае провоцируют катехоламины). адреноблокаторы тормозят медленный ток Са+ и а+ в фазу 4, что ведет к высокоэффективны в лечении и профилактике аритмий ишемического генеза, а также аритмий на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT. -блокаторы устраняют имеющий место при указанной патологии симпатический дисбаланс, ведущий к различиям в продолжительности рефрактерных периодов в миокарде. Таким образом, -блокаторы предупреждают появление аритмий, обусловленных неоднородностью рефрактерных периодов.

желудочковых аритмиях при пролапсе митрального клапана для лечения и профилактики нарушений ритма, возникающих в ходе хирургических операций и в постоперационном периоде (разумеется, про развитии фибрилляции желудочков необходима кардиоверсия) Для подбора эффективной дозы необходимо ориентироваться на достижение -блокирующего эффекта, о чем свидетельствует угнетение ЧСС на 18-22% как в покое (до 60-50 уд/мин), так и при нагрузке.

Побочные эффекты -адреноблокаторов брадикардия (менее 50 ударов в мин);

нарушение атриовентрикулярной проводимости;

сердечная недостаточность;

артериальная гипотония;

ухудшение периферического кровотока (похолодание конечностей, ухудшение течения болезни Рейно);

бронхоспазм;

нарушение функции ЦНС (увеличение времени принятия решения, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, состояние возбуждения или депрессии).

транзиторная гипергликемия, кроме того, тормозят гликогенолиз, потенцируют гипогликемию, возникающую при применении инсулина и пероральных сахароснижающих средств, а также после интенсивной нагрузки;

ухудшают липидный профиль (повышают уровень триглицеридов, ЛПНП, уменьшают уровень ЛПВП, что ведет к развитию атеросклероза);

снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации;

мышечная слабость, особенно при нагрузке;

импотенция, потеря либидо:

повышение тонуса беременной матки, в связи с проникновением через плаценту – брадикардия, гипотония, гипогликемия у плода, снижение массы тела новорожденного, возможны преждевременные диспепсические расстройства за счет усиления перистальтики аллергические реакции.

Абсолютные противопоказания Острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок) Бронхиальная астма и тяжелая степень обструктивной дыхательной СССУ (если не имплантирован искусственный водитель ритма) АВ блокада II-III (если не имплантирован искусственный водитель Брадикардия с ЧСС ниже 50 уд. в мин При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание -адреноблокаторов с верапамилом сопровождается усилением отрицательных эффектов со стороны сердца (опасная комбинация, ее применение может быть оправдано в случае лечения нарушений ритма, тяжелой стенокардии, протекающей с тахикардией). В случае необходимости совместного в/в введения следует назначать с интервалом в несколько часов.

Сочетание -адреноблокаторов с сердечными гликозидами сопровождается увеличением риска асистолии (осторожно).

Сочетание липофилиных -адреноблокаторов с наркотическими анальгетиками приводит к развитию опасной заторможенности.

ингибиторамиобратного нейронального захвата моноаминов приводит к опасному снижению АД.

При комбинированном применении с другими антигипертензивными средствами может увеличиваться риск развития выраженной гипотензии.

симпатомиметическими средствами, обладающими -адреностимулирующей активностью возможно взаимное подавление терапевтических эффектов;

при использовании симпатомиметических аминов с - и - или адренергическим действием (эфедрин, адреналин, норадреналин, мезатон) блокада может привести к отсутствию противодействия -адренергическим эффектам, то есть повысить риск развития гипертензии, брадикардии и блокад проведения по миокарду.

При одновременном применении ксантинов (эуфиллин, теофиллин) с -адреноблокаторами возможно взаимное угнетение терапевтических эффектов, кроме этого возможно снижение клиренса ксантинов, особенно у больных с повышенным клиренсом ксантинов под влиянием курения.

-адреноблокаторы в сочетании с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, а также с йодсодержащими рентгеноконтрастными вешествами для в/в ведения могут повышать риск развития анафилаксии.

При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза хлороформ, циклопропан, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран, трихлорэтилен) и -адреноблокаторов возможно повышение риска угнетения функции миокарда и развития гипотензии. Однако у больных, которым планируются обширные оперативные вмешательства, большинство клиницистов оценивают риск развития ИМ после резкой отмены адреноблокаторов перед операцией как более высокий, чем продолжение терапии -адреноблокаторами.

Нестероидные противовоспалительные средства (особенно адреноблокаторов за счет угнетения синтеза простагландинов в почках и вследствие задержки жидкости в почках.

Циметидин замедляет печеночный метаболизм -адреноблокаторов, сто сопровождается повышением концентрации последних в плазме крови.

Эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект адреноблокаторов за счет задержки жидкости в организме.

-адреноблокаторы могут усиливать и пролонгировать эффект недеполяризующих периферических миорелаксантов.

-адреноблокаторы могут могут повышать риск развития начальной брадикардии после введения индукционных доз фентанила и его производных.

Сочетание производных фенотиазина с -адреноблокаторами сопровождается повышением плазменных концентраций каждого из препаратов.

-адреноблокаторы являются средствами выбора для фармакотерапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий, так как не оказывают проаритмогенного действия, характерного для большинства спецефических противоаритмических препаратов.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин, индерал, обзидан) 1.Таблетки по 0,01 и 0,04 г, капсулы-ретард по 0,16 г. Разовая доза г, суточная доза – 0,12-0,2 г (до 0,4-0,5 г). Начальная доза составляет 0,02 г 4 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают каждый раз на 0,02 г до достижения -блокирующего эффекта (через 1-2 ч после приема препарата ЧСС должна снижаться на 18-22% от исходной).

2. Ампулы по 1 и 5 мг. Для купирования аритмии в/в медленно вводят 5 мг дробными дозами (по 1 мг за 1-2 мин, через 1-5 мин введение повторять). При отсутствии эффекта через 15 мин ввести повторно 5 мг по указанной схеме. Суточная доза не должна превышать 20 мг.

НАДОЛОЛ (коргард) Таблетки по 0,04 и 0,08 г. Начальная доза составляет 0,02-0,04 г 1 раз в сутки, при неэффективности ее увеличивают на 0,02-0,04 г еженедельно до максимальной суточной дозы 0,24 г.

АТЕНОЛОЛ (тенормин, бетакард, фалитонзил) Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 1 раз в сутки, при необходимости ее увеличивают до максимальной суточной дозы 0,2 г.

МЕТОПРОЛОЛ (спесикор, беталок, корвитол, лопрезор) 1.Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 2 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают до 0,2 г 2 раза в сутки.

2. Ампулы по 5 мг. В/в 0,005 мг со скоростью 1 мг/мин, при необходимости ведение повторяют с промежутками в 5 мин до общей дозы 0,015.

ТАЛИНОЛОЛ (корданум) Драже по 0,05 г. Начальная доза составляет 0,05 г 3 раза в сутки, при отсутствии эффекта ее увеличивают до 0,1-0,2 г 3 раза в сутки.

Антиаритмические препараты класса Антиаритмические препараты класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Рис.13. Воздействие препаратов класса II на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса II.

Известно, что удлинение потенциала действия на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QT сопровождается у некоторых больных повышенным риском внезапной смерти от фибрилляции желудочков. Однако возрастание риска возникает в случае негомогенного увеличения QT (например, в правом желудочке длительность интервала увеличивается, а в левом - нет или наоборот).

Увеличение продолжительности QT интервала, возникающее на фоне лечения ААП класса, является результатом гомогенного удлинения потенциала действия в левом и правом желудочках, поэтому эти препараты не только не усиливают дисперсию рефрактерности, а напротив, устраняют ее и снижают риск внезапной смерти от ФЖ, в том числе и в острую стадию ИМ. Высокоэффективны в лечении как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий.

АМИОДАРОН (кордарон) является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37% йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), может тормозить синтез тироксина, а также его превращение в более активный трийодтиронин (ВаниевС.Б., Лебедев О.В., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1997; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A.,1996). Диапазон электрофизиологических эффектов амиодарона гораздо шире, чем у «чистых» антиаритмиков III класса. Амиодарон обладает свойством препаратов всех классов. Кроме блокады калиевых каналов он вызывает частичную блокаду быстрых натриевых каналов (I класс), неполную блокаду альфа- и бета-адренорецепторов (II класс), однако в отличие от бета-адреноблокаторов препарат не связывается с бетаадренорецепторами, атормозит активацию аденилатциклазы, что ведет у снижению числа бета-адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов.

угнетает входящий ток кальция (IV класс). Благодаря антиадренергическому влиянию существенно увеличивает количественные показатели вариабельности сердечного ритма. В терапевтических концентрациях не подавляет проводимость и сократимость, имеет высокую противофибрилляторную активность. Препарат расширяет коронарные и периферические сосуды. Механизмы сосудорасширяющего эффекта до конца не изучены. Предполагают, что расширение сосудов обусловлено неконкурентной блокадой альфа-адренорецепторов и инактивацией кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной активностью, которая в большей степени обусловлена неконкурентной блокадой бета-адренорецепторов, однако широкого применения в качестве антиангинального средства препарат не получил.

Благодаря соединению всех вышеперечисленных механизмов амиодарон, несомненно, является наиболее активным антиаритмическим средством из препаратов всех 5 групп (Мазур Н.А., 1994). Его ПАА, по различным данным, даже при рефрактерности нарушений сердечного ритма к другим антиаритмикам составляет от 50 до 90% (Сметнев А.С. и др., 1993).

Фармакокинетика. Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около20-55%), на 95-96% связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани – в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с желчью, около 25% препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2-10 дней, конечная – 40-55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день. Начало действия - через 2-5 месяцев постоянного приема, длительность действия после отмены препарата варьирует от 10 до 150 дней (Преображенский Д.В, Филатова Н.Г., Шатунова И.М., 1989; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996).

Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание антиаритмиков III класса и антагонистов кальция является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца.

Сочетание амиодарона и бепридила является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ.

Амиодарон повышает концентрацию в плазме гликозидов наперстянки, хинидина, прокаинамида, флекаинида, фенитоина и др.; при совместном их назначении необходимо дозу этих ААП уменьшить как минимум на 30-50%.

Сочетание амиодарона и противомалярийного средства прениламина является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ.

В сочетании со средствами для ингаляционного наркоза амиодарон может усилит гипотензию и атропинрезистентную брадикардию.

антикоагулянтов – производных кумарина, причем этот эффект начинается через 4-6 дней приема амиодарона и сохраняется недели и месяцы после его отмены, поэтому в случае сочетанного применения дозу антикоагулянта необходимо снизить на 1/3-1/2 и тщательно контролировать протромбиновое время.

При комбинации с другими препаратами, вызывающими фотосенсибилизацию, возможно развитие аддитивного фотосенсибилизирующего эффекта.

При несомненных достоинствах амиодарон не может рассматриваться как идеальный антиаритмический препарат, что обусловлено вызываемыми им побочными эффектами:

фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно сероголубое окрашивание), нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетедьствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных снарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения, гепатотоксическое действие, нейротоксическое действие, эмбриотоксичность;

аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах встречается крайне редко (менее 1%), причем знасительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном и соталолом.

Амиодарон обладает некоторым отрицательным инотропным эффектом, который выражен в гораздо меньшей степени, чем у хинидина, прокаинамида, дизопирамида, пропафенона, флекаинида и соталола.

При использовании низких доз амиодарона (не более 200 мг/сут) общая частота побочных эффектов составляет от 17 до 52%. В 1-15% случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов (Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996).

Показания к применению:

1. реципрокные нарушения ритма, в том числе обусловленные дополнительными проводящими путями;

2. лечение и профилактика ЖА и МА у больных с WPW;

3. лечение угрожающих жизни аритмий, рефрактерных к другим ААП;

4. профилактика внезапной смерти у реанимированных больных.

Амиодарон является эффективным средством профилактики внезапной смерти в группах высокого риска. I.Sim и соавт. (1997). Обобщили результаты 15 рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка, у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца. Полученные результаты свидетельствовали, что при длительной терапии амиодароном общая