«ЭФФЕКТИВНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЕЧЕНИ МУЛЬТИОРГАННОГО ДОНОРА ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ...»

ФГБУ «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И

ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.И.ШУМАКОВА»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

На правах рукописи

ПОГРЕБНИЧЕНКО

Игорь Викторович

ЭФФЕКТИВНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПЕЧЕНИ МУЛЬТИОРГАННОГО ДОНОРА

ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы

ДИССЕРТАЦИЯ

На соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Я.Г.Мойсюк Москва –

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………………....... ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………….......….

ГЛАВА I. РОЛЬ ДОНОРСКОГО ЭТАПА В ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ (Обзор

литературы).…………………………………………………………………………………..... 1.1. Состояние трансплантации печени и органного донорства в России и других странах 1.2. Организационные аспекты и роль трансплантационной координации 1.3. Стандартные и расширенные органоспецифические критерии донора печени Модифицируемые и немодифицируемые факторы 1.4. Варианты хирургической техники эксплантации и консервации печени 1.5. Ишемическо-реперфузионное повреждение и ранняя дисфункция трансплантата

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ ………………………………………………………………………….... 2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 2.2. Методы обследования потенциального донора 2.3. Ультразвуковое исследование печени потенциального донора 2.4. Организация мультиорганной эксплантации 2.5. Определение доноров с расширенными критериями 2.6. Морфологическая оценка донорской печени 2.7. Определение ранней дисфункции трансплантата и первично нефункционирующего трансплантата 2.8. Методы статистического анализа полученных данных

ГЛАВА III. РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ И РЕЗУЛЬТАТЫ

ПРОГРАММЫ МУЛЬТИОРГАННОГО ДОНОРСТВА В МОСКОВСКОЙ

ОБЛАСТИ…………………………………………………………………………………..…..

ГЛАВА IV. ОПТИМИЗАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТЕХНИКИ ЭКСПЛАНТАЦИИ И

ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ…………………………………………………………..…. 4.1. Операция на доноре.

4.2. Экстракорпоральная подготовка трансплантата и артериальные реконструкции 4.4. Разделение трансплантата для двух реципиентов (сплит-трансплантация) 4.5. Особенности операции у реципиента

ГЛАВА V. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ПОТЕНЦИАЛЬНОГО ДОНОРА ПЕЧЕНИ:

АЛГОРИТМ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ………………….... 5.1. Алгоритм комплексной оценки донорской печени 5.2. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика использованных и неиспользованных доноров 5.3. Причины отказа от трансплантации печени 5.4. Диагностическая ценность ультразвуковой и визуальной оценки степени стеатоза. Клинико- морфологические корреляции

ГЛАВА V1. ВЛИЯНИЕ ДОНОРСКИХ ФАКТОРОВ НА НАЧАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ

ТРАНСЛАНТАТА ПЕЧЕНИ……………………………………………………………..…… 6.1. Ранняя дисфункция трансплантата и исходы трансплантации 6.2. Предикторы ранней дисфункции трансплантата ОБСУЖДЕНИЕ………………………………………………………………….…………..... ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………………....... ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………………...…… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………………

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2. DCD - Donor after cardiac death (донор после сердечной смерти DRI – Donor risk index (донорский индекс риска) 4. NHBD - Non-heart-beating donor АЛТ – аспаратаминотрансфераза АСТ - аланинаминотрансфераза Трансплантационных Координаторов ОЦК – объем циркулирующей ВБА – верхняя брыжеечная артерия ЖДА – желудочнонефункционирующий трансплантат ИВЛ – искусственная вентиляция КЩС – Кислотно-щелочное состояние ЛЖ – левая желудочная артерия 14.

ЛПУ– лечебно профилактическое 15.

учреждение МНО - Международное МО – Московская область 17.

МОД – мультиорганный донор 18.

НБА – нижняя брыжеечная артерия 19.

НБВ – нижняя брыжеечная вена 20.

21.

ВВЕДЕНИЕ

Одним из важнейших достижений медицинской науки, за прошедшие 50 лет, является бурное развитие клинической трансплантологии. Этому способствовали фундаментальные исследования в области иммунологии, физиологии, консервации органов, внедрение новых схем иммуносупрессии, успешные экспериментальные исследования, как в России, так и за рубежом, хирургические инновации, а также успехи современной анестезиологии и реаниматологии. В настоящее время трансплантология заняла достойное место в современной медицинской практике и позволяет эффективно лечить чрезвычайно тяжёлую категорию больных, раннее считавшихся инкурабельными.

Трансплантация органов стала обоснованным методом выбора в лечении заболеваний с необратимой или полной утратой функции того или иного органа.

Выполненная T.E. Starzl в 1963г. (Starzl Т.Е. et al., 1963) впервые в клинической практике ортотопическая трансплантация печени (ОТП), в последующем способствовала развитию и достижению выдающихся успехов в хирургических и анестезиологических аспектах этого направления, в выборе показаний и противопоказаний, послеоперационного лечения реципиентов, а также в вопросах иммуносупрессии.

';

Сегодня трансплантация печени является единственным методом радикального лечения целого ряда больных с терминальными стадиями заболеваний печени различного генеза. Ежегодно в мире выполняется более 25 тыс. ортотопических трансплантаций печени. Несмотря на это, потребность в этой операции по данным UNOS в 4 раза больше и составляет от 20 до 30 на 1 млн. населения.

Пятилетняя выживаемость реципиентов после ОТП на сегодняшний день составляет 75-84% (Adam R., 2009; Готье С.В и соавт., 2012; Гранов А.М. и соавт., 2012;

http://www.discoverymedicine.com/Saleh-A-Alqahtani/2012/08/28/update-in-livertransplantation), это вносит достаточный оптимизм для дальнейшего более эффективного развития данной проблемы.

Основой любой программы трансплантации органов является решение вопросов посмертного донорства, что в свою очередь, во многом определяет успех трансплантации в целом. Несомненно, крайне важным для решения этой проблемы, явилась возможность диагностики смерти мозга, как эквивалента смерти человека. Законодательное решение этого вопроса в развитых странах значительно облегчило доступ к получению донорских органов. В активном листе ожидания на трансплантацию различных органов по данным Евротранспланта на 2010 год состояло 16 103 человека, за тот же год смертность в листе ожидания составила 1563 человек (9,7%) ((Eurotransplant International Foundation Annual report 2010 http://www.eurotransplant.org/cms/index. php?page=annual_reports) (accsess 21.03.2012)).

За последние 10 лет произошло трехкратное увеличение числа больных в листе ожидания на трансплантацию печени Евротранспланта с 803 человек в 2000 году, до в 2010 году, а количество доноров печени возросло незначительно с 1170 в 2000 году до http://www.eurotransplant.org/cms/index.php?page=annual_reports) (accsess 21.03.2012).

По данным UNOS от 2011 года более 113 530 американцев находились в листах ожидания (72 757 активный лист ожидания), а получили органы только 28 535 человек.

(WWW.UNOS.ORG (accsess 21.03.2012)).

трансплантации за тот же 2011 год – 7 201 человек (соответственно 6,3% от общего листа ожидания или 9,8% от числа пациентов в активном листе (Based on OPTN data «Removal Reasons by Year» http://optn. transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp (accsess 21.03.2012)) По данным OPTN (США) в 2000 году выполнено 5001 трансплантация печени и 6 341 трансплантация в 2011 году (http://optn.transplant.hrsa.gov/ latestData/rptData.asp).

Лист ожидания трансплантации печени увеличился с 9 118 человек в 1998 году до http://www.srtr.org/annual_reports/2010/)).

В России на один миллион жителей приходится в среднем 2,9 доноров. За 2012 год в России выполнено 1343 трансплантации различных органов. Трансплантаций печени из них трупной -139. Эти цифры говорят, о критическом дефиците трансплантатов трупной печени. Очевидно, что столь низкие показатели выполняемых в год трансплантаций не удовлетворяют существующим потребностям (Готье С.В. с соавт., 2011, Готье С. В. с соавт., 2013). Становится очевидным, что основной путь увеличения числа трансплантаций связан с расширением и интенсификацией деятельности донорских служб (Готье С.В. с соавт., 2013). В России отмечается положительная тенденция к расширению практики диагностики смерти головного мозга (СМ) у потенциальных доноров, что привело к увеличению доли доноров со СМ с 42% в 2006 году до 71% в году (Готье С.В. с соавт., 2013). Однако с ростом показаний к ОТП и ростом числа больных, включенных в лист ожидания, отмечается увеличение разрыва между наличием пригодных донорских органов, и количеством нуждающихся в таких спасительных операциях.

В связи с повсеместным дефицитом донорских органов вопросы расширения донорского пула решаются по-разному: снимаются ограничения на использование так называемых «маргинальных» органов (Jordan M.L. et al., 1999; Francesco D, Amico et al., 2007; Резник О.Н., 2008; Feng S. et al., 2010), что могут себе позволить крупные трансплантационные центры, с хорошо организованной донорской службой и большим объемом выполняемых операций (Malful D.G. et al., 2005; Moysyuk J.G. et al., 2007;

Мойсюк Я.Г. с соавт., 2010), используется сплит-трансплантация, позволяющая из одной целой печени донора получить два полноценных фрагмента (для взрослого и ребенка или 2 взрослых) (Pichlmayr R. et al., 1988; Emond J.C., 1990; Rogiers X., Bismuth H. et al., 2002;

Lee W.C. et al., 2013). И, наконец, трансплантация фрагмента печени от живого донора (Raia S. et al., 1989; Strong R.W. et al., 1990; Kawasaki S. et al., 1998; Gruessner R.W.G., Benedetti E., 2008).

Успех трансплантации печени во многом зависит от качества донорского органа (Готье С.В. с соавт., 2008; Ransford R. et al., 2009). Вопросы донорства вообще и, в частности, донора печени весьма многогранны. Так, остается окончательно нерешенным вопрос оптимального и допустимого выбора донора, т.е. исходных критериев, которые гарантировали бы функциональную полноценность трансплантата (Feng S., 2006;

Burroughs G.S. et al., 2009; Ballarin R. et al., 2010; Gambato M. et al., 2010; Magnus R.S. et al., 2010; Lai et al., 2011). С каждым годом с учётом роста дефицита органов многие критерии выбора донора пересматриваются, в мировой практике введено понятие донора с расширенными критериями (Fukumori Т. et al., 2003; Rull R et al., 2003; Gastaca M., 2009;

Noujaim H.M. et al., 2009). Возраст, гемодинамическая стабильность донора, время нахождения в реанимации, инфицирование донора, гипернатриемия, групповая несовместимость, стеатоз и даже орган, полученный от донора с «не бьющимся сердцем» становятся относительными противопоказаниями для использования органа в качестве трансплантата. В то же время не установлено четкое определение «расширенных критериев», не определены допустимые границы этого расширения.

Определённые изменения претерпевает, и хирургическая техника изъятия донорских органов, которая базируется на классических разработках T.Е. Starzl (Starzl T.E. et al., Starzl T.E. et al., 1987). Правильный подход к методологии мультиорганной 1984;

эксплантации позволяет получить трансплантаты достаточно высокого качества даже от доноров с расширенными критериями.

Пока не найдено абсолютного прогностического фактора или комплекса предикторов, позволяющих прогнозировать послеоперационную функцию трансплантата.

Вызывая определённые сомнения и противоречия, анализируются разнообразные параметры и донора и реципиента.

Таким образом, основной причиной сдерживающей число ОТП является дефицит донорских органов. Путями решения этой проблемы стали: использование живых доноров, посмертных доноров с расширенными критериями отбора, доноров с необратимой остановкой сердечной деятельности, сплит-трансплантация. Разработка системы организационных и медицинских мероприятий, адаптированных к отечественным условиям и направленных на сокращение этого дефицита, является актуальной проблемой.

Цель работы: на основе научно-обоснованного комплексного подхода усовершенствовать качественно и количественно донорское обеспечение трансплантации печени путем интенсификации программы посмертного мультиорганного донорства, оптимизации отбора и кондиционирования доноров, допустимого расширения критериев пригодности донорской печени.

Задачи исследования:

Изучить донорский пул отдельного региона и определить реальные целевые показатели в контексте получения трансплантатов печени.

Оптимизировать хирургическую технику выполнения мультиорганной эксплантации абдоминальных органов.

Установить основные клинико-морфологические критерии определения пригодности донорской печени для трансплантации.

Определить клиническое значение ранней дисфункции трансплантата и оценить влияние донорских факторов на ее развитие.

Научная новизна. Предложена эффективная модель региональной программы мультиорганного донорства, основанная на принципах трансплантационной координации, новых организационных и образовательных подходах на конкретном примере отдельного региона. Разработаны методические приемы мультиорганной эксплантации, обеспечивающие оптимальное качество донорских органов. Определены рациональные способы артериальной реконструкции в различных топографо-анатомических условиях.

Разработана система оценки донорской печени, на различных этапах (до изъятия, во время операции эксплантации, на этапе перфузии). Продемонстрировано отрицательное влияние ранней дисфункции трансплантата на исходы трансплантации печени.

На основе анализа клинических результатов трансплантаций установлены допустимые пределы расширения границ дооперационных характеристик донора, позволяющие максимально эффективно использовать доступный донорский пул для трансплантации печени. Установлено, что изолированная оценка отдельно взятых факторов риска не имеет прогностического значения. Стеатоз донорской печени определен как основная детерминанта определяющая возможность использования органа для трансплантации. Изучена корреляционная связь между ультразвуковой, визуальной и гистологической оценкой степени стеатоза донорской печени.

Практическая значимость. Стандартизация обеспечения донорского этапа при трансплантации печени. Увеличение числа трансплантации печени с улучшением качественных показателей. Разработка практических рекомендаций по организации службы органного донорства. Предложены алгоритмы максимально эффективного использования донорского потенциала, основанные на анализе клинического опыта одного из ведущих отечественных центров трансплантации печени.

Основные положения, выносимые на защиту координации, использования доноров после констатации смерти мозга и принятия обоснованных расширенных критериев донора печени региональная программа мультиорганного донорства может обеспечить до 10 трансплантаций печени на 1 млн.

населения региона в год.

Не более 60 % эффективных доноров со смертью мозга пригодны для получения трансплантата печени с учетом принятых ограничений. Большинство из эффективных доноров печени (76%) являются донорами с расширенными критериями.

Разделение печени in situ для сплит-трансплантации, комбинированное изъятие печени и панкреатодуоденального комплекса, экстракорпоральная (ex situ) артериальная и венозная реконструкции, позволяют максимально эффективно использовать доступный донорский пул для получения большего количества органов.

Ранняя обратимая дисфункция трансплантата печени развивается в два раза чаще при использовании донора с расширенными критериями, но риск первично нефункционирующего трансплантата определяется в равной степени как донорскими, так и реципиентскими факторами. Ни один из факторов донора с установленными ограничениями не оказывает самостоятельного влияния на исходы трансплантации, их сочетания следует избегать.

Частота ранней дисфункции и неблагоприятных исходов трансплантации печени при использовании доноров с расширенными критериями достоверно уменьшается при сроке холодовой ишемии менее 6 часов.

Селективное использование печени с допустимой степенью стеатоза – до установленной по разработанному алгоритму, возможно в определенных 50%, обстоятельствах, при отсутствии прочих факторов риска, коротком периоде ишемии и тщательно подобранном реципиенте.

РОЛЬ ДОНОРСКОГО ЭТАПА В ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

Состояние трансплантации печени и органного донорства в России и Первую ортотопическую трансплантацию печени в клинике выполнил T.Е. Starzl в марте 1963г. в Денвере (США). (Starzl T.E. et al., 1963). Накопленный с годами опыт хирургической техники и анестезиологического обеспечения, разработка адекватной иммуносупрессивной терапии привели к значительному увеличению числа трансплантаций печени и улучшению их результатов. В течение года после операции выживают 80-90% реципиентов, 60 – 70% в течение 10 лет. Эти показатели являются примерно одинаковыми для большинства трансплантационных центров США, Европы, Азии (Busuttil R.W., Klintmalm G.K., 2005).

Выполнение трансплантации печени позволяет не только продлить жизнь больным, но и существенно улучшить ее качество. Так, актуриальная 20-летняя выживаемость после трансплантации печени по опыту Высшей медицинской школы Ганновера, Германия, составила 29,8% (Schrem H. et al., 2008).

По данным Евротрансплант (124,6 млн. чел) за 2011 год было использовано (17,6 на 1 млн.) посмертных доноров (из них мультиорганных 1659 (75,8%)). Выполнено 7485 трансплантаций (60,06 на 1 млн.). Из них: трупной почки 3633 (29,1 на 1 млн.), сердца 592 (4,8 на 1 млн.), печени 1771 (14,2 на 1 млн.), легких 1184 (9,5 на 1 млн.), поджелужочной железы 305 (2,4 на 1 млн.) (http://www.eurotransplant.

org/cms/mediaobject.php?file=Year-Statistics-20113.pdf (accsess 09.04.2012)). В США (313, млн. чел) за тот же 2011 год (по данным OPTN) было использовано 8128 (25,9 на 1 млн.) посмертных доноров, выполнено 22 517 (72,1 на 1 млн.) трансплантаций. Из них: (35,2 на 1 млн.) трансплантаций почки, 6094 (19,5 на 1 млн.) печени, 287 (0,9 на 1 млн.) поджелудочной железы, 2322 (7,4 на 1 млн.) трансплантаций сердца, 1821 (5,8 на 1 млн.) легкого, и 128 (0,4 на 1 млн.) трансплантаций тонкой кишки (http://optn.transplant.

hrsa.gov/latestData/rptData.asp (accsess 09.04.2012)). В настоящее время в мире выполнено около 400 тыс. трансплантаций печени, а ежегодно выполняется более 25 тысяч новых операций (Готье С.В. и соавт., 2012).

Рост числа больных молодого и среднего возраста с конечными стадиями заболеваний печени различного генеза заставляет более внимательно относиться к этой проблеме. Только в США в листе ожидания трансплантации печени ежегодно находится более 10000 пациентов, и их число неуклонно растет. По данным американского регистра OPTN/UNOS в листах ожидания трансплантации печени число потенциальных реципиентов в период с 2000 по 2009 год увеличилось с 14709 до 16647 человек (WWW.UNOS.ORG).

В Советском Союзе первая трансплантация печени была выполнена в 1990 году в Москве проф. А.К. Ерамишанцевым (Ерамишанцев А. К. и соавт., 1995).

В России, за 5 летний период (с 2006 по 2010 год), выполнено всего около пересадок печени из них почти половина от живого родственного донора (Готье С.В., 2011). Летальность в листе ожидания печени по данным С.В. Готье и О.М.

Цирульниковой составляет 57,4%. (Готье С.В., Цирюльникова О.М., 1996.).

В 2012 г. в 12 центрах выполнено всего 243 трансплантации печени (1,7 на 1 млн.

населения) (Готье С.В. и соавт., 2013). Таким образом, трансплантация печени, нашедшая широкое распространение во многих странах мира, в России не получает должного развития, хотя актуальность и практическая значимость этого направления современной медицины не вызывает сомнения.

Одной из основных причин, сдерживающих развитие трансплантации, как в России, так и в других странах, является дефицит донорских органов, который во многом является искусственным и обусловлен непониманием и незнанием проблем трансплантации и органного донорства медицинским персоналом и руководителями медицинских учреждений, а зачастую, и простым нежеланием их решать (Багненко С.Ф. c соавт., 2011).

В результате большая часть потенциальных доноров не становятся эффективными.

Существующий дефицит донорских органов, на современном этапе развития трансплантационной медицины рассматривается как основной фактор, сдерживающий дальнейший рост числа трансплантаций (Скипенко О.Г., 1997; Leo Rogers and Axel Rahmel, 2011, Готье С.В. и соавт., 2013; http://www.organdonor.gov/about/data.html (accsess 2013)).

Эта проблема решается экстенсивным путем за счет: совершенствования координационной донорской службы, вовлечения большего количества лечебных учреждений в сферу органного донорства, осуществления межрегиональной координации донорских центров. А также за счёт интенсификации донорства, т.e. получения максимального количества органов от одного донора, или путем расширения показателей пригодности органов и использования так называемых «маргинальных» доноров или доноров с расширенными критериями (Ploeg R.J. et al., 1993; Delmonico F.L., Harmom W.E., 2000; Garcia C.E. et al., 2000; Feng S. et al., 2006; Ravaioli M. et al., 2009; Gastaca M., 2009; Feng S. et al., 2010). Число трансплантатов также увеличивается за счет получения органа от живых доноров (Marcos A. et al., 2000; Gruessner R.W.G., Benedetti E., 2008), в том числе и АВО-несовместимых (Takanashi K.A., 2005; Готье С.В. и соавт., 2011).

Расширение показаний к трансплантации печени, увеличение числа больных, включенных в лист ожидания, обуславливает многократно возросшие потребности в донорских органах. И, несмотря на активную работу по эффективному использованию потенциальных доноров во всем мире, сохраняется постоянная нехватка донорских органов, в связи с чем встает вопрос не только об экстенсивном расширении донорского пула, но и о максимально полном использовании доступных донорских органов (Shiftman M.L. et al., 2006; Burroughs A.K. et al., 2006; Шумаков В.И. и соавт., 2008; Gruttadauria S. et al., 2008; Vitale A. et al., 2009).

1.2. Организационные аспекты и роль трансплантационной координации.

Трансплантация органов повсеместно начиналась как процесс, полностью выполняемый трансплантационными центрами. Однако со временем, большинству развитых стран потребовались структурные изменения, для того, чтобы процедура обеспечения донорскими органами стала более эффективной. Первой организацией, профессионально занимающейся только донорством органов, стал New England Organ Bank, Boston, МА, в 1968 году. В настоящее время в США функционируют 58 центров заготовки органов - сложно структурированных организаций, отвечающих за весь процесс донорства (Howard, R.J., 2006).

Наиболее привлекательной для анализа значимости организационных моментов в развитии трансплантационных программ является так называемая «Испанская модель», (Miranda B. et al., 1999). Успехи, достигнутые в этой стране позволили увеличить общее число доноров в Испании до – 30-35 на 1 млн. населения (Matesanz R. et al., 2011), и по данным международного регистра IRODAT эти показатели сохраняются на этом уровне в течение последних лет (http://www.irodat.org/?p=database (accsess 30.01.2013.)) Основными принципами построения эффективной модели донорства испанские авторы считают:

Национальная сеть трансплантационных координаторов.

Специальный профиль 3-уровневой системы трансплантационной координации локальный, региональный, национальный.

Законодательное закрепление аудита пациентов со смертью мозга и эффективности работы донорских стационаров.

Центральный офис, как государственное агентство, в поддержку всего процесса органного донорства Основное значение придается профессиональному тренингу, непрерывному обучению персонала на всех 3-х уровнях Компенсация материальных затрат донорских госпиталей Постоянное взаимодействие со средствами масс-медиа, проведение общенациональных образовательных программ (Matesanz R., 2003; Manialich М., 2011).

Важнейшим результатом введения института трансплантационных координаторов стало увеличение уровня донорства в 2-2,5 раза в Испании и перехода этой страны из аутсайдеров в лидеры с показателями 85 трансплантатов на 1 миллион (Matesanz R. et al., 2011). Число использованных доноров в некоторых провинциях доходит до 61 на млн.

населения (Yearly report on national donation and transplantation activities. ONT website.

Available at: http://www.ont.es. Last access: June 2010).

В США основой системы органного донорства стали, ранее упомянутые специальные региональные организации (ОРО), которые, несмотря на правительственную финансовую поддержку, не имели до середины 80-х годов официального статуса. В году был принят закон о создании OPTN – единой системы трансплантации и донорства в США, этот же акт (National Organ and Transplant Act) (Kaserman D.L., 2002), определяет OPO как общественные некоммерческие организации, авторизованные для выполнения работ по донорству (Mone T. D., 2002). Важным шагом также явилось принятие в году федерального закона «Referrals’ Law», обязывающего администрацию всех госпиталей сообщать обо всех летальных исходах, и о пациентах с неблагоприятным прогнозом в OPO (Howard R.J., 2006).

Возможно, этот закон и определяет коренные различия между американской и испанской системами трансплантационной координации.

В американской системе обеспечения органного донорства координатор ОРО выезжает в донорский госпиталь только после диагностики смерти мозга у потенциального донора и отвечает за его ведение до выполнения операции изъятия. В его же обязанности входит и беседа с родственниками для получения согласия Сравнивая названные системы, необходимо отметить, что испанская модель организации представляется, по мнению ряда авторов (Cuende N. еt. al., 2002; Chang G.J. et al., 2003), более эффективной. Конечно это результат многоуровневых усилий, но, прежде всего, эта разница определяется наличием внутригоспитального звена координаторов в Испании, в отличие от США.

C 2003 года в США предприняты попытки увеличить число эффективных доноров за счет принятия правительственной программы Organ Donation Breakthrough Collaboration, и счет внедрения элементов «испанской модели» - выявление ключевых персон в госпиталях, разработки предложений по улучшению ситуации в каждом конкретном госпитале и распространение этого опыта на другие регионы (Marks W.H. et al., 2006).

Несмотря на то, что трансплантационная координация присутствует в том или ином виде в организации донорства практически всех странах Европы, существует значимая разница в количестве доноров и трансплантаций органов между различными странами. С точки зрения эффективности донорства (количество трансплантированных органов) самый высокий показатель имеет Бельгия – 90 органов на 1 млн. населения в год, за ней следуют Испания, Португалия, Австрия и Норвегия, где показатель эффективности донорства превышает 70 органов на 1 млн. (Matesanz R., 2009). Два независимых исследования, основанных на многомерном анализе выявили, что различия в законодательствах Европейских стран, а именно положение «презумпции согласия» – это независимый фактор, значительно влияющий на уровень донорства (Gimbel R.W. et al., 2003; Abadie A. et al., 2006), и едва ли не объясняющий различия в темах роста донорства между странами (Roels L. et al., 2008; Nys H., 2007). В частности в Бельгии показатели донорства, за два года после введения «презумпции согласия», выросли почти вдвое (Roels L. et al., 1991). А при сравнении четырех сопоставимых по социальноэкономическим факторам, стран, количество доноров на 1 млн. населения в Австрии, Бельгии (презумпция согласия) почти вдвое выше, чем в Германии и Нидерландах (презумпция несогласия) (Roels L. et al., 1996).

«Презумпция согласия» на органное донорство существует во Франции, Италии, Испании, Австрии, Португалии, Бельгии, Финляндии, и ряде других стран Европы. В Бельгии имеется система, позволяющая каждому гражданину прижизненно регистрировать в компьютеризированной базе данных свое несогласие на органное донорство, при этом свое несогласие зарегистрировало всего лишь 2% населения страны (Leo Rogers and Axel Rahmel, 2011). Возможность изъятия органов в России определяется также положением о «презумпции согласия» на органное донорство. Действующие юридические основы, а также детали, касающиеся трансплантации органов в России, были определены в Законе Российской Федерации от 22 декабря 1992 года, №4180-1 «О трансплантации органов и (или) тканей человека».

Одной из важнейших причин неудовлетворительного состояния органного донорства в нашей стране является отсутствие знания закона и положений, касающихся трансплантации органов и тканей среди профессионалов-медиков, а также в широких кругах населения. Отмечается высокая ценность для развития донорских программ образовательных инициатив, таких как «Donor Action Program», «European Donor Hospital Education» и т.п. (Gross T. et al., 2000). На исключительную важность образовательных программ, разъясняющих порядок и законность изъятия органов, указывают многие авторы вне зависимости от национальной принадлежности и вероисповедания (Cantarovich F., 2005; Squifflet J.P., 2006; El-Shoubaki H. et al., 2006; Фомичева Е.В. с соавт., 2006).

M. Lundell с соавт, сделали вывод о том, что организационные меры для улучшения донорства должны предусматривать аудит смертности и состоятельности должностных лиц, ответственных за это направление, и признали важность активизации наряду с ними образовательной деятельности (Lundell M. et al., 2006). Постоянный образовательный процесс по вопросам донорства, выходящий за рамки традиционных программ обучения, имеет место в разных странах. Теоретическим посылом, закрепляющим подобные действия, явилось принятие в мае 2008 г. Всемирной Организацией здравоохранения и Трансплантационным Обществом Стамбульской декларации, в которой были определены основные принципы построения системы оказания трансплантологической помощи (Стамбульская [http://rosatco.org/stambulwskaa_d.html, accessed 18.03.2009]). В Декларации отмечено, что «...для преодоления недоверия и барьеров, неправильных представлений, мешающих в настоящее время развитию эффективного посмертного донорства для трансплантации, необходимы образовательные программы». В отечественной литературе также приводятся данные об отношении персонала медицинских учреждений к органному донорству, и обсуждается необходимость и эффективность проведения образовательных программ среди медицинского сообщества (Резник О.Н. с соавт., 2009; Филипцев П.Я. с соавт., 2009; Логинов И.В., 2011).

Крайне существенным является обязательность выполнения работ по донорству для стационаров. Интересным в этом плане является опыт Республики Беларусь, где большую роль сыграла заинтересованность руководства республики (с привлечением прокуратуры, медицинской общественности, средств массовой информации и т.п.), что привело к достаточно быстрому становлению программы трансплантации (Руммо О.О. с соавт., 2010). Значимость системных, комплексных структурных преобразований в организации донорства демонстрирует Хорватия, которая в 2012 году по уровню посмертного донорства, в мировом регистре, оказалась на первом месте, опередив Испанию (Worldwide Actual Deceased Donors (pmp) 2012 (http://www.irodat.org/?p=database#data)). Создание трансплантационной координации в донорских стационарах, системы стимуляции и контроля донорства, наряду с ответственностью за выполнение донорской программы привело к такому прорыву в данном направлении.

В отечественных источниках первое упоминание о трансплантационных координаторах приводится в диссертационной работе Мойсюка Я.Г. (1992), где даны первые алгоритмы трансплантационной координации. В последующем к этой теме обращались многие авторы (Багненко С.Ф. с соавт., 2006; Логинов И.В. с соавт., 2011;

Щербук Ю.А. с соавт., 2011). Элементы трансплантационной координации внедрялись в различных формах во многих регионах нашей страны - Санкт-Петербург, Москва, Московская область, Новосибирск (Reznik O.N. et al., 2008; Багненко С.Ф. с соавт., 2010).

Однако, несмотря на множество публикаций, и обсуждений (http://www.transpl.ru.;

http://rosatco.org/) тема трансплантационной координации, как фундамент построения эффективной системы донорства, в нашей стране широкого развития пока не получила.

1.3. Стандартные и расширенные органоспецифические критерии донора печени.

Организация донорского процесса начинается с получения информации о наличии потенциального донора. Зачастую потенциальные доноры не оказываются в сфере внимания донорской службы, из-за отсутствия информации и некомпетентности врачей реанимационного отделения (Жеребцов Ф.Г. с соавт., 2002). Информация о наличии потенциального донора, находящегося в состоянии смерти мозга, передаётся в донорский центр, при этом продолжается вентиляционная поддержка и терапия, направленная на сохранение гемодинамики с целью сохранить оптимальное кровообращение отдельных органов, и решить вопрос о донорстве.

Смерть мозга, критерии которой отражены в различных источниках (Уолкер А.Э., 1988; Стулин И.Д. с соавт., 2009; Стулин И.Д. с соавт., 2010), приводит к утрате эффективных центральных регуляторных механизмов. Для поддержания нормальной функции органов необходимо постоянное гемодинамическое и биохимическое мониторирование пациента со смертью мозга, так как это состояние сопровождается выраженными гемодинамическими и эндокринными нарушениями и способствует дисфункции жизненно-важных органов, и неизбежно вызывает их морфологические повреждения (Novitzky D., 1996; Krisch M. et al., 1999). Прекращение притока артериальной крови к головному мозгу приводит к нарушению нейроциркуляторной регуляции и служит пусковым механизмом для расстройства гомеостаза. При этом развивается тканевая гипоксия, метаболический ацидоз, увеличивается проницаемость мембран, накапливаются метаболиты, вследствие чего возникают необратимые процессы в клетках печени и других органах (Howlett T.A. et al., 1989). Эндокринная система при смерти мозга реагирует резким высвобождением гормонов, что проявляется клиникой “вегетативной бури” (Букер А.И., Шуте Ю., 1981; Shemie S.D. et al., 2006) Важнейшие медицинские мероприятия включают: восполнение и поддержание внутрисосудистого объема, стабильного артериального давления для обеспечения адекватной доставки кислорода к тканям, коррекцию анемии, ацидоза, гипернатриемии, гипопротеинемии и полиурии, поддержание температуры тела (Сергиенко С.К. c соавт., 2010).

Адекватная оценка и кондиционирование потенциальных доноров должны быть потенциальных доноров, диагностика смерти мозга, раннее полное обследование донора, коррекция расстройств гемодинамики и гомеостаза (Powner D.J., Crommett J.W., 2003;

Dictus C. et al., 2009; Полушин Ю. С. с соавт., 2009) функционально полноценного донорского органа является ключевым моментом в успешном результате трансплантации печени (Шумаков В.И. с соавт., 1991; Мойсюк Я.Г., 1992; Ploeg R. et al., 1993; Cardillo M. et al., 2006; Готье С.В. с соавт., 2008; Burroughs G.S., Busuttil R.W., 2009).

При отборе доноров необходимо придерживаться критериев, установленных центром трансплантации в соответствии с опытом центра и объемом выполняемых операций (Мойсюк Я.Г. с соавт., 2010). Пересадка органа, не соответствующего определенным критериям, может привести к первичному отсутствию его функции, что может повлечь за собой необходимость выполнения срочной ретрансплантации в ближайшем послеоперационном периоде, либо значительно затруднить и удорожить послеоперационное ведение, а зачастую привести к летальному исходу (Gonzaloz F.X. et al., 1994; Carlis L. et al., 1995; Briceno J. et al., 2002; Briceno J. et al., 2005; Nikeghbalian S. et al., 2007; Salvalaggio P. R. et al., 2011; Sanjeev K., Akkina et al., 2012).

Идеальным донором принято считать молодого пациента до 45 лет, погибшего от изолированной травмы черепа с интактными органами брюшной и грудной полостей, отсутствием стеатоза, гемодинамических и биохимических нарушений на момент субоптимальных, доноров отличаются крайней вариабельностью в зависимости от стандартов того или иного трансплантационного центра (Cecka J.M., 2002; Feng S., 2006;

D'Allesandro A.M., 2007) До начала 90-х годов абсолютными противопоказаниями для изъятия печени, и других органов считались: доказанная системная инфекция, злокачественные опухоли, в том числе опухоли головного мозга, вирусные заболевания, известные анамнестические или клинические данные о наличии артериальной гипертензии или другого заболевания сердечнососудистой системы тяжелого течения. Кроме того, к обязательным органоспецифическими для печени критериям относили: возраст менее 50 лет, период ИВЛ до 5 суток, отсутствие заболеваний или травм печени, отсутствие эпизодов гипотензии или асистолии, отсутствие коагулопатии, нормальные биохимические показатели крови (Шумаков В.И. с соавт., 1981; Готье С.В. с соавт., 2008). Однако Т.Е.

Starzl et al., 1976 показали, возможность трансплантации печени от доноров 60 лет.

Появились сообщения о возможности использования трансплантатов не только от возрастных доноров, но и доноров с нарушениями биохимических показателей (Makowka L. et al., 1987). На, то, же указывают и другие авторы, наряду с возможностью кровообращения (Avolio A.W. et al., 1991; Nguyen J.H. et al., 2009; Минина М.Г., 2012).

По мере увеличения количества трансплантаций от субоптимальных доноров в мировую практику было введено понятие «доноры печени с расширенными критериями»

(ДПРК), в англоязычной литературе - ECD (extended criteria donors) (Feng S. et al., 2006;

D'Allesandro A.M., 2007; Moysyuk J.G. et al., 2007). А результаты трансплантации органов от таких доноров показывают, что классические критерии идеального донора вовсе не абсолютны (Busutill R.W., 2005; Nguyen J.H. et al., 2009; Загайнов В.Е. с соавт., 2010), в результате во многих центрах ряд противопоказаний к посмертному донорству печени переводится из разряда абсолютных в относительные, или снимается вовсе.

Центры США к расширенным относят следующие критерии: возраст донора больше 55 лет, макровезикулярный стеатоз более 20 % и доноров с небьющимся сердцем (Cameron A., Busuttil R.W., 2005). В Национальном центре трансплантации печени макровезикулярный стеатоз > 30 %; длительное пребывание в отделении интенсивной терапии (> 7 дней); длительная гипотония (систолическое артериальное давление DRI 80,3(78,1- 71,4 (68,8-74,1) 60,0 (56,9-63,2) Расчет DRI коррелирует с отдаленными результатами, но не может рассматриваться как предиктор непосредственного исхода трансплантации. Известны и другие шкалы объективной оценки донорских факторов, более простые. Например, шкала, предложенная R. Busuttil (Busuttil R.W. et al., 2006), в которой проведено выделение наиболее значимых факторов донора, влияющих на выживаемость реципиентов. Для вычисления – «donor index» (DI) прибавляется по одному баллу на каждый из критериев – факторов риска: возраст более 55 лет; время, проведенное в стационаре - более 5 суток;

время холодовой ишемии - более 10 часов; время тепловой ишемии - более 40 минут (таблица 2).

Таблица 2. Расчет показателя DI. (Busuttil R.W. et al., 2006) Длительность пребывания в реанимации > 5 1 - донор с одним критерием дней Время вторичной тепловой ишемии > 40 минут 3 - донор с тремя критериями Система MELD (Model For End Stage Liver Disease) позволяет оценить прогноз для пациентов находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени, однако она не учитывает характеристики донора. Вполне очевидно, что и факторы реципиента - возраст, диагноз, MELD-статус; операционные факторы - величина кровопотери, время тепловой ишемии трансплантата и другие так же оказывают определенное влияние на результат трансплантации. Но только совместная оценка рисков донора и реципиента может более точно прогнозировать результат трансплантации печени (Cameron A.M. et al., 2006;

Salvalaggio P.R. et al., 2012; Мойсюк Л.Я и соавт., 2012; Шкалова Л.В., 2012) Очевидно, что допустимые границы расширения донорских критериев до сих пор не определены, напротив, под этим термином понимается набор критериев в зависимости от опыта и возможностей конкретного центра (Maluf D.G. et al., 2006; D'Allesandro A.M., 2007; Мойсюк Я.Г. с соавт., 2010). Донорские факторы целесообразно подразделять на немодифицируемые (возраст, стеатоз, биохимические отклонения) и модифицируемые (гемодинамика, гипернатриемия, время холодовой ишемии). Остановимся более подробно на значимости некоторых, наиболее важных из них.

Возраст донора. Трансплантация печени от доноров старшей возрастной группы вынужденно завоевывает все больше сторонников. В Евротранспланте средний возраст донора печени удвоился - с 26-ти лет в 1990 году до 53-х лет в 2009 году (Leo Rogers and Axel Rahmel, 2011). В противоположность другим органам, печень может быть менее восприимчива к старению благодаря большому функциональному резерву, способности к регенерации и двойному кровоснабжению, которое превышает её метаболическую потребность, особенно в случае, если донор здоров (Popper H., 1986). Например, в Испании количество доноров старше 60 лет доходит до 30%, а в США эта цифра составляет 13,3% (Chang G.J. et al., 2003). W.Wall с соавт. проведя сравнительный анализ пересадок трансплантатов, полученных от доноров, старше 50 лет, и от более молодых, пришел к выводу, что выживаемость реципиентов достоверно не отличалась (Wall W.J. et al., 1990). Не было отмечено также достоверного различия и по числу первично нефункционирующих трансплантатов (Mor E. et al., 1992; Gabato M. et al., 2010; Singhal A.

et al., 2010). Ряд исследователей считает возможным использование органов от доноров старше 60 лет (Mora N.P. et al., 1988; Teperman L. et al., 1989; Zapletal C. et al., 2005). R.

Ploeg с соавт., исследовав результаты 330 трансплантаций, отмечает, что возраст старше 50 лет представляет больший риск для реципиента (Ploeg R.J. et al., 1993). Разные точки зрения на возраст донора во многом обусловлены тем, что существует комплекс причин, влияющих на функцию трансплантата. Фактором риска при этом является в первую очередь наличие атеросклеротических изменений сосудов, что может стать причиной серьезных сосудистых осложнений в послеоперационном периоде (Emre S. et al., 1996;

Grande L. et al., 1998; Grazi G.L. et al., 2001; Petridis I. et al., 2008; Ravaoli M. et al., 2009) Следующим фактором риска использования доноров старшей возрастной категории является возможное наличие скрытых форм рака (рак почки, простаты или шейки матки и т.п.) Что требует по возможности проведения скрининга маркеров онкопроцесса и тщательной ревизии перед началом эксплантации.

Считается, что донорские органы старшей возрастной группы, более чувствительны к повреждающему действию ишемии и реперфузии, обладают сниженной синтетической и регенеративной способностью, имеют более длительный период восстановления функции трансплантата (Yersiz H. et al., 1995; Cameron A. et al., 2006).

Ряд авторов рекомендуют использовать донорские органы без ограничений по возрасту, если определяются нормальные показатели функции печени и отсутствует стеатоз (Romero C.J. et al., 1999; Ballarin R. et al., 2010; Kim D.Y. et al., 2010).

Существует мнение, что сам по себе пожилой возраст донора не является причиной неблагоприятного результата трансплантации, а сочетание пожилого возраста с другими неблагоприятными факторами представляют такую опасность. Так сочетание возраста, стеатоза и длительное время холодовой ишемии оказывают негативное влияние на выживаемость трансплантата. (Busuttil R.W., Tanaka K., 2003). Ряд авторов отмечают значительное снижение выживаемости трансплантата от возрастных доноров при пересадках реципиентам с гепатитом С, отмечая быстрый возврат гепатита и, в том числе, развитие гепатоцеллюлярной карциномы в трансплантате (Busquets J. et al., 2001; Russo M.W. et al., 2004; Selzner M. et al., 2009). Предельно допустимый возраст доноров остается дискутабельным.

По рекомендации A.M. D'Allesandro (D'Allesandro A.M., 2007), использование доноров старше 60 лет возможно только при следующих обстоятельствах:

• срок холодовой ишемии менее 6 часов (при консервации UW-раствором);

• отсутствие других факторов риска, таких, как стеатоз;

• отсутствие у реципиента вирусного поражения В или С;

• оценка реципиента по шкале MELD менее 20 (при оценке более 20 - увеличение вероятности дисфункции трансплантата).

Жировой гепатоз (стеатоз) донорской печени оказывает существенное влияние на послеоперационную функцию трансплантата (Garcia Urena M.A. et al., 1998; Feng S. et al., 2006; Durand F. et al., 2008). Известно, что характер и выраженность предсуществующей жировой дистрофии печени влияет на функциональные и регенераторные процессы, вызывая плохое функционирование или даже не функционирование пересаженного органа (Ploeg R.J. et al., 1993; Selzner M., Clavien P.A., 2001; Kusyk V.D. et al., 2003).

Распространенность жирового гепатоза у доноров составляет от 13 до 66 % (Imber C.J. et al., 2002). По данным многих авторов наличие выраженной жировой дистрофии в донорской печени часто сопровождается развитием первично нефункционирующего трансплантата. (Moore F.D. et al., 1960; Alexander J.W., Vaughn W.K., 1991; Moritz M.J. et al., 1982; Fishbein T.M. et al., 1997; Nocito A. et al., 2006 ; D'Allesandro A.M., 2007).

T. Fukumori c соавт. сообщают, что перегруженные жиром гепатоциты чаще повреждаются в процессе консервации. Жировые включения, особенно в эндотелии, суживают сосудистый просвет, увеличивая тем самым сосудистое сопротивление и ухудшая микроциркуляцию в печени. Кроме того, холестерол, включенный в структуру клеточных мембран, при снижении температуры кристаллизуется, вызывая их послеоперационном периоде (Wagensveld B.A. et al., 1995; Fukumori T. et al., 1999).

Микросферы жировых капель могут закупоривать синусоидальные пространства, жировые включения уменьшают энергетические возможности в течение консервации органа, уменьшая количество восстанавливаемой АТФ (Fukumori Т. et al., 1999;

Berthiaume F. et al., 2008). Следствием этого является усиление дисфункции Купферовских клеток, а также увеличение адгезии и миграция лейкоцитов, усиливается выраженность кислородного взрыва и дисфункции клеток эндотелия после реперфузии (Busuttil R. W., Tanaka K., 2003; Berthiaume F. et al., 2008). Поэтому вполне оправданы опасения при принятии решения о трансплантации таких органов (Angelico M., 2005; D'Allesandro A.M., 2007; Rey J.W. et al., 2009). Гепатозная печень наиболее чувствительна к консервации и ишемическо-реперфузионным повреждениям (ИРП). Это ведет к предрасположенности к ранней дисфункции трансплантата и первично нефункционирующему трансплантату (ПНФТ). По данным литературы, у печени с гепатозом более 30% вероятность развития ПНФТ составляет 25% (D'Allesandro A.M., 1991; Yang S., 2001).

Повышенная, умеренно или значительно повышенная эхогенность печени по данным УЗИ чаще всего соответствует различной степени выраженности гепатоза (Ким Э.Ф., 2007; Готье С.В. и соавт., 2008). Использование УЗ-критериев оценки стеатоза позволяет с высокой точностью оценить состояние паренхимы печени донора (Камалов Ю.Р. и соавт., 2011).Ультразвуковые исследования проведенные E.M. Lang et al. (1990) у 48 мультиорганных доноров, показали данные, которые совпали с биопсийными и интраоперационными результатами. Примерно у 30% доноров при УЗИ диагностируют те или иные отклонения от нормы, что позволяет судить о возможности использования печени и других органов для трансплантации (Tandon B.N. et al., 1987). Ультразвуковой скрининг у маргинальных доноров может приводить к значительной экономии трудовых и госпитальных ресурсов (Шумаков В.И. c соавт., 2006) и является диагностическим критерием жировой дистрофии печени, совпадающим с гистологическими данными с точностью до 85,7% (Ким Э.Ф., 2007).

Гистологически жировая инфильтрация может быть разделена на две категории:

1. Макровезикулярная инфильтрация (крупнокапельная или мелкокапельная) когда вакуоли жира заполняют цитоплазму гепатоцита, оттесняя ядро клетки к периферии.

2. Микровезикулярная инфильтрация - мелкие пылевидные включения в цитоплазме гепатоцита., не нарушающие структуру клетки.

Количественная оценка стеатоза базируется на процентном определении доли гепатоцитов, имеющих жировые включения, поэтому морфологическая оценка донорской печени до трансплантации может явиться крайне важным аспектом отбора донора (D’Alessandro A.M. et al., 1991; Feng S., 2008; Галанкина И., Зимина Л., 2011). Вместе с тем, наличие стеатоза в биоптате у потенциального донора, не всегда является противопоказанием к ОТП (Loinaz C., 2000; Spitzer A. L. et al., 2010).

Дефицит органов вынуждает расширять показания к трансплантации донорской печени с жировым гепатозом (Muellr A.R. et al., 1999; Yersiz H. et al., 2013). K.Yoong с соавторами исследовали 116 больных после ретрансплантации печени. При этом полученные для реципиентов донорские органы были разделены на 4 группы в зависимости от степени микровезикулярного стеатоза. В нулевую группу вошли органы без признаков стеатоза. К 1-й группе были отнесены трансплантаты, в которых степень стеатоза составила до 33% гепатоцитов, ко 2-й — от 33 до 66%, к 3-й — более 66%. В 3-ей группе в 100% случаев развилась функциональная недостаточность печени, а годичная выживаемость трансплантатов составила всего 20%. Во 2-й группе выживаемость составила 57%, а функциональная недостаточность - 59% (Yoong K.F. et al., 1999).

По данным ряда других авторов, микровезикулярный стеатоз не должен служить противопоказанием к трансплантации печени, поскольку гепатоциты с такой жировой дистрофией менее подвержены ишемическим повреждениям (D'Allesandro A.M., 2007; Mc Cormack L. et al., 2007). С другой стороны, макровезикулярый или смешанный стеатоз трансплантата, превышающий 60 %, обуславливает первичное отсутствие функции трансплантата (Fishbein T.M. et al., 1997; Nocito A. et al., 2006) и рассматривается как противопоказание к трансплантации. Результаты трансплантации органа с умеренным стеатозом (от 30 до 60 %) более вариабельны. Поэтому, учитывая увеличение количества реципиентов, умеренный стеатоз больше не рассматривается как противопоказание для трансплантации. Эти органы могут быть использованы для операции, если отсутствуют другие факторы риска со стороны донора (Loinaz C., Gonzalez E.M., 2000; Verran D. et al., 2003; Spitzer A. L. et al., 2010; Graaf E.L. et al., 2012).

Так печень с умеренной и тяжелой степенью стеатоза часто ассоциируется с высокой вероятностью развития ПНФТ при наличии таких факторов, как длительный период ишемии (>12 часов) и пожилой возраст донора (Verran D. et al., 2003; Angelico M., 2005).

Имеются данные и об обратимости стеатоза после трансплантации печени (Li J. et al., 2009). Выраженность клеточного некроза коррелирует с жировой инфильтрацией, продолжительностью пребывания донора в реанимации. Частота развития первичной дисфункции трансплантата – первично нефункционирующий трансплантат выше в группе доноров с тяжелым ишемическим повреждением печени (Скипенко О.Г., 1997).

В литературе также отмечается ценность изучения биопсии печени, с точки зрения оценки морфологической картины органа до его имплантации для определения выраженности патологических изменений, и целесообразности трансплантации (Minervini M.I. et al., 2009; Crowley H. et al., 2000; Adani G.L. et al., 2006; Готье С.В. с соавт., 2008;

Ravaioli M. et al., 2009).

Наибольшее внимание при гистологическом исследовании уделяется выраженности стеатоза (Verat D. et al., 2003; Feng S., 2008; Verat D. et al., 2008; Галанкина И., Зимина Л., 2011). Все это указывает на высокую значимость срочных морфологических исследований в принятии решения о трансплантации и прогноза функции печени в послеоперационном периоде (Хубутия М.Ш., Рябоштанова Е.И. с соавт., 2012).

Однако в США только в 27.8 % случаев используется срочная биопсия для оценки пригодности донорской печени (Nocito A. et al., 2006). В Великобритании биопсия для принятия решения о возможности трансплантации печени не используется 50 % хирургов (Imber C.J. et al., 2002).

В отечественной литературе описаны шкалы только макро - (визуальной) и микроскопической (гистологической) оценки трансплантата, без учета других критериев донора. При этом малопонятна, на чем основана оценка вклада каждого применяющегося параметра, авторами отмечается слабая корреляция между макроскопической хирургической оценкой и реальной степенью стеатоза, при выраженности последнего больше 35%. В сомнительных случаях рекомендуется проведение предоперационной биопсии (Хубутия М.Ш. с соавт., 2012).

морфологической оценки печени посмертного донора, разработанный для определения ее пригодности для трансплантации (Шкалова Л.В., 2012).

Вопрос о достаточности оценки стеатоза с точки зрения пригодности органа для трансплантации на основании визуальных признаков хирургом, выполняющим эксплантацию, остается открытым (Angele M.K. et al. 2008; Yersiz H. et al., 2013).

аланинаминотрансферазы (АЛТ) отражают степень клеточного повреждения, как гепатоцитов, так и других клеток организма. Высокий уровень ферментемии может указывать на травматические или гипоксические повреждения клеток различных тканей, а также на острое или хроническое заболевание печени вирусной или другой этиологии, которые должны быть исключены всеми доступными методами, включая биопсию. Эти показатели широко используются для предварительной оценки функции печени, хотя корреляции между качеством печеночного трансплантата и уровнем ферментемии выявлено не было (Winkel P. et al., 1975; Shimada M. et al., 1992). В то же время при отсутствии в анамнезе заболеваний печени нормальные биохимические показатели крови не исключают наличия у потенциальных доноров стеатоза печени, особенно при избыточном индексе массы тела (ИМТ) (Rinella M.E. et al., 2001; Шкалова Л.В., 2012).

Было отмечено достоверное влияние на годичную выживаемость реципиентов, получивших орган от доноров с высоким уровнем гамма-глютамилтрансферазы (у-ГТ) (Makowka L. et al., 1987; Burdelski M. et al., 1987; Pruim J. et al., 1989) Уровень билирубинемии является важным показателем (Герок В., 2009). Алгоритм дифференциальной диагностики при гипербилирубинемии у донора не отличается от общеклинического. Повышение концентрации билирубина требует детального инструментального и лабораторного обследования потенциального донора с целью исключения заболевания печени, служащего противопоказанием к ее трансплантации.

(Herrera F.J. et al., 1990; Laker M.F., 1990; Hawker F., 1991; Готье С.В. с соавт., 2008) Артериальная гипотензия - это хорошо известная манифестация состояния смерти мозга, приводящая к гипоперфузии и ишемии внутренних органов, в частности печени.

Гиповолемия может являться следствием абсолютной недостаточности объема циркулирующей жидкости или следствием снижения периферического сопротивления, а также полиурии (Robertson K.M. et al., 1982; Powner D.I. et al., 1989).

Оптимальным объемом циркулирующей крови (ОЦК) для потенциального донора является нормоволемический (Powner D.I. et al., 1989). Длительная гипотензия и остановка сердечной деятельности приводят к недостаточной перфузии органа и его ишемическому повреждению уже в организме донора. Для получения полноценных органов важным условием является стабильное состояние гемодинамики донора в течение кондиционирования и во время донорской операции. У 20% потенциальных доноров без активной поддержки, остановка сердца происходит через 6 часов после постановки диагноза “смерть мозга”, а через 24 часа, этот процент увеличивается до 50% (Hauptman P.J., O'Connor K.J., 1997). Продолжительная гипотензия и нестабильная гемодинамика, а также эпизоды асистолии могут быть причиной дисфункции трансплантата. Интенсивная инотропная поддержка – косвенная причина этого (Busuttil R.W., Tanaka K., 2003). Для поддержания гемодинамики используются прямые и непрямые катехоламины, а также вазопрессоры. Известно, что гемодинамические эффекты допамина имеют дозозависимый эффект. При низких дозах (до 3 мкг/кг/мин) препарат воздействует на допаминергические рецепторы, при этом основное действие приходится на почечный кровоток. При увеличении дозы препарат действует на адренорецепторы, и проявляя свое влияние на системную гемодинамику. По экспериментальным данным J.A. Giullian, при увеличении доз допамина в диапазоне от 3 до 30 мкг/кг/мин линейно увеличивается объемная скорость кровотока по печеночной артерии и воротной вене (Giullian J.A. et al., 2000).

Этот факт в исследованиях на лабораторных животных подтверждают Ро-Yin Cheung, Barrington K.J. (2001). Клинические исследования демонстрируют ухудшение функции трансплантата при увеличении доз допамина свыше 6 мкг/кг/мин. (Mimeault R. et al., 1989), это подтверждают и более поздние данные, но с дозами свыше 10 мкг/кг/мин (Markmann J.F. et al., 2001). Использование прямых катехоламинов, в частности норадреналина, в зарубежной практике имеет лучшие показатели исхода трансплантации, по сравнению с вазопрессорами (Cuende N. et al., 2005) А при использовании чрезмерно высоких доз вазопрессоров отмечается ухудшение показателей начальной функции трансплантата (Ray R.A. et al., 1988). Для стабилизации гемодинамики также рекомендуется введение трийодтиронина, кортизола и инсулина (Robertson K.M. et al., 1982; Novitzky D. et al., 1987; Howlett T.A. et al., 1989; Powner D.I. et al., 1990). Кроме того, используют ингибиторы протеаз, антиоксиданты, мембранные стабилизаторы, антикоагулянты, которые улучшают перфузию тканей и снижают риск ишемических повреждений органа (Parks D.A., Granger D.N., 1983; Gutteridge J.M.C., Halliwell B., 1990;

Hendry P.J. et al., 1992). Такая целенаправленная и сбалансированная терапия, начатая как можно раньше, позволяет значительно снизить риск возникновения ранней дисфункции трансплантата, полученного от гемодинамически нестабильного донора (Загайнов В.Е. c соавт., 2009; Chamorro С. et al., 2009; Franklin G.A. et al., 2010).

Гипернатриемия. Для прогноза начальной функции трансплантата печени наиболее значим уровень натрия в сыворотке донора (Готье С.В. с соавт., 2008; Мойсюк Я.Г. с соавт., 2010), который косвенно отражает содержание иона внутри гепатоцита.

Гипернатриемия встречается у 59 % доноров, а гипокалиемия - в 91 % наблюдений (Powner D.J. et al., 2000). Эти изменения чаще всего являются результатом предшествующего лечения пациента с повреждением головного мозга или результатом смерти мозга. Применение гиперосмолярных растворов и диуретиков для профилактики отека головного мозга приводит к увеличению содержания натрия в сыворотке крови.

Гипернатриемия может быть следствием «несахарного диабета», развивающегося при смерти мозга (Materials of Canadian Council for Donation and Transplantation, 2004).

Гипернатриемия указывает на серьезные нарушения воднo-электролитного баланса, отрицательно влияет на функцию гепатоцитов и способствует их повреждению в процессе консервации и реперфузии (Carini R. et al., 1955; Briceno J. et al., 1999; Carini R. et al., 1999;

Burroughs G.S., Busuttil R.W., 2009). Многочисленные исследования говорят о том, что гипернатриемия у донора отрицательно влияет на функцию трансплантата и риск его потери. Это связано с клеточным повреждением гепатоцитов из-за повышения осмотического давления, являющимся важными фактором при реперфузии. Причинами гипернатриемии могут быть нарушения водного баланса и развитие несахарного диабета у потенциального донора (Figueras J. et al., 2006) В исследовании, доноров с повышенным и корригированным уровнем натрия установлено, что у пациентов с гипернатриемией (Na+ 10мг/дл. на 7-й послеоперационный день, МНО >1,6 на 7-й послеоперационный день, максимальные значения аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) > МЕ/мл в течение первых 7 послеоперационных дней. Значения билирубина и МНО в течение первых 6 послеоперационных суток не учитывались, потому что они могут больше отображать тяжесть состояния реципиента на момент трансплантации, чем истинно начальную функцию трансплантата. В то же время значения аминотрансфераз с 1-го по 7-й день после трансплантации, наоборот, характеризуют степень повреждения трансплантата. Использование значений билирубина и МНО на 7-й день минимизирует вклад предоперационно высоких значений билирубина и выраженной периоперационной коагулопатии. Как крайняя степень проявления РДТ в этом исследовании рассматривается и первично нефункционирующий трансплантат, который определяется критериями UNOS.

Факторы риска, исследованные на связь с РДТ, включали: возраст донора, расу, причину смерти, рост, вес, тип донора (смерть мозга или асистолия), время ишемии (с момента наложения зажимов у донора до начала реперфузии у реципиента), а также возраст реципиента, расу, диагноз, баллы по MELD, статус по UNOS. Частота РДТ составила 23,2%. Возраст донора старше 45 лет и баллы по MELD оказались значительными факторами риска РДТ при многофакторном анализе. Был сделан вывод, что РДТ, установленная по предложенному определению, является основным предиктором потери трансплантата и смертности пациентов.

Таким образом, успех трансплантации печени напрямую зависит от качества печеночного трансплантата. Решение об использовании донорской печени может быть принято на основании данных всестороннего, в том числе лабораторного и инструментального исследования донора. Как показал анализ литературы, основной причиной сдерживающей число ОТП является дефицит донорских органов, а абсолютные критерии, четко указывающие на возможность или невозможность использования донорской печени для ее трансплантации, окончательно не разработаны.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 2.1.1.Характеристика доноров Как потенциальные доноры печени нами рассматривались лица с различными необратимыми заболеваниями головного мозга, не имеющие абсолютных противопоказаний к изъятию органов и с установленным диагнозом - смерть головного мозга. Диагностика смерти мозга выполнялась комиссионно реаниматологом и неврологом донорского стационара, имеющими необходимый опыт и определённый стаж работы, установленный законом в соответствие с Приказом МЗ РФ и РАМН № 460 от 20.12.2001, вводящим в действие «Инструкцию по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга».

Cоответственно задачам исследования материал был разделен на две части.

В период с января 2008 по декабрь 2012 год осуществлено 357 выездов в стационары Московской области в связи с наличием возможного донора. При этом у 153 (42,7%) потенциальных доноров изъят хотя бы один орган, т.е. они стали эффективными донорами. Этот материал послужил основой для формирования методологии и анализа результатов развития региональной программы мультиорганного донорства.

Вторую часть материала составили 212 эффективных доноров оцененные нами, за период исследования с 2004 по декабрь 2012 года, в контексте получения трансплантатов печени. Из них мужчин было 174 (82,0%), женщин 38 (17,9%). Возраст колебался от 18 до 71 года (39 ± 13, M±SD).

Из 212 эффективных доноров в 139 (65,6%) случаях произведено изъятие печени с последующей трансплантацией (1 группа доноров). В двух из этих случаев, изъятие печени выполнено у асистолического донора при внезапной необратимой остановке сердечной деятельности во время динамического наблюдения в процедуре констатации смерти головного мозга, причем в одном случае для поддержания кровообращения была использована система ЭКМО, и в последующем было произведено изъятие печени и почек.

Среди 139 использованных доноров печени мужчин было 115, женщин – 24.

Возраст доноров колебался от 18 лет до 71 года (37,7±13,7, M±SD).

70 (50,4 %) эффективных доноров были использованы в донорских стационарах Московской области, 62 (44,6%) доноров были предоставлены Московским Координационным Центром Органного донорства из стационаров г. Москвы, 7 доноров ( %) были из других регионов (Санкт-Петербург, Казань, Уфа) Причиной смерти доноров в 81 случае явилась черепно-мозговая травма (ЧМТ), что составило 58,3%, острые нарушения мозгового кровообращения различного генеза (ОНМК) – 55 (39,6%), опухоль головного мозга в одном случае, и в 2-х случаях вторичное (гипоксическое) повреждение головного мозга.

В 73 (34,4%) случаях от изъятия печени у потенциальных доноров мы отказались ( группа доноров). Из них мужчин было 59 (80,8%), женщин 14 (19,2%). Возраст колебался от 19 до 67 лет (42,4±12,1, M±SD). Причиной смерти этой категории доноров являлась тяжелая ЧМТ – 53 случая (72,6%), ОНМК - 19 (26,0%), опухоль головного мозга -1 (1,4%).

Причинами отказа от использования трансплантата печени в большинстве случаев явились выраженная жировая дистрофия, оценку которой производили по данным УЗИ, визуального осмотра во время лапаротомии с последующим гистологическим подтверждением, а также наличие выраженных гемодинамических, электролитных и биохимических нарушений.

2.1.2. Характеристика реципиентов.

Все полученные трансплантаты печени были пересажены 133 реципиентам (из них у 6 выполнены ретрансплантации) реципиентам в отделении трансплантации печени и почки ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова В шести случаях (4%) была выполнена ретрансплантация: в одном в связи с тромбозом артерии трансплантата на 11 сутки, в 3-х - реципиентам с первично нефункционирующим трансплантатом (ПНФТ) на 2, 20 и 21 сутки, в 2-х случаях - в связи с возвратом заболевания в отдаленные сроки через 1,5 года и 5,5 лет. Для пяти реципиентов (3,8%) были использованы фрагменты трансплантатов печени (расширенная правая доля), полученные в результате разделения печени для сплит-трансплантации.

Возраст реципиентов колебался от 12 лет до 71 года (41,8±12,9) Их них мужчин было 58 (43,6 %), женщин 75 (56,4 %).

Показаниями к ОТП явились различные заболевания печени в терминальной стадии:

первичный билиарный цирроз – 24 (18%), гепатит В - 14(11%), гепатит С – 33 (25%), аутоиммунный гепатит – 19 (14%), алкогольный цирроз - 16 (12%), гепатоцеллюлярный рак – 6 (5%), первичносклерозирующий холангит – 7 (5%), а также другие редко встречающиеся заболевания - 14 (11%). Из них: синдром (болезнь Бадда-Киари) - (2,26%), болезнь Вильсона-Коновалова – 3(2,26%), врожденный фиброз - 2 (1,5%), гамартома печени – 1 (0,75%), идиопатическая оксалурия – 1 (0,75%), муковисцидоз – (0,75%), нейроэндокринная опухоль -1 (0,75%), поликистоз печени– 2 (1,5%) 2.2. Методы обследования и ведения потенциального донора Весь комплекс мероприятий, выполняемый при работе с потенциальным донором, производился в строгом соответствии с Законом Российской Федерации от 22 декабря 1992 года № 4180-1 «О трансплантации органов и (или) тканей человека» (в ред.

Федеральных Законов: от 20.06.2000г. № 91-ФЗ, от 16.10.2006г. №160-ФЗ, от 09.02.2007г.

№15-ФЗ), приказом МЗ РФ и РАМН № 460 от 20.12.2001, вводящий в действие «Инструкцию по констатации смерти человека на основании диагноза смерти мозга».

Приказ зарегистрирован Министерством юстиции РФ - № 3170 от 17.01.2002, приказом МЗ РФ № 73 от 04.03.2003, зарегистрированный Минюстом РФ 04.04.2003, № 4379, вводящий в действие «Инструкцию по определению критериев и порядка определения момента смерти человека, прекращения реанимационных мероприятий», постановлением Правительства РФ от 20 сентября 2012 г. № 950 "Об утверждении правил определения момента смерти человека, в том числе критериев и процедуры установления смерти человека, правил прекращения реанимационных мероприятий и формы протокола установления смерти человека".

Работа с донором в условиях реанимационного отделения состояла из нескольких этапов:

1) оценка потенциального донора при первичном осмотре;

2) интенсивная терапия и мониторинг (кондиционирование);

3) дополнительные исследования;

4) повторная органоспецифическая оценка 4) координирование с трансплантационными центрами.

5) принятие решения об изъятии конкретных органов.

6) хирургическое вмешательство - эксплантация.

Первичную оценку состояния донора осуществляли на основании изучения данных, имеющихся в истории болезни, медицинского и социального анамнеза. При физикальном обследовании обращали внимание на соответствие физического возраста и возраста по паспорту, в случае неустановленной личности возраст определяли по внешним данным.

Производили наружный осмотр для выявления признаков повреждений грудной клетки и живота, следов перенесенных операций. Патологию легких или костной травмы грудной клетки подтверждали или отвергали выполнением рентгенографии органов грудной клетки. Изучали клинические и лабораторные параметры донора (гемодинамика – артериальное и центральное венозное давление, показатели газообмена, кислотноосновного состояния, биохимические показатели). Определяли антропометрические данные - вес, рост окружность грудной клетки на уровне мечевидного отростка и окружность живота на уровне пупка. Изучали показатели клинического развернутого анализа крови. Дополнительно при первичном осмотре и перед изъятием органов производили исследование биохимических показателей крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, на аппарате Reflotron Plus “Roche Diagnostics” (Швейцария).

Производили обследование крови донора на инфекции (HBV, HCV, ВИЧ, сифилис) методом иммунохромотографического выявления антител и антигенов с помощью экспресс-тест систем (ООО “ФАКТОР-МЕД”, Россия) с последующим подтверждением результатов в сертифицированной лаборатории.

Абсолютными критериями непригодности потенциального донора для изъятия органов служили:

1) доказанная системная инфекция;

2) наличие злокачественных опухолей (кроме опухолей головного мозга);

3) специфические инфекционные заболевания (вирусный гепатит, сифилис, СПИД, туберкулез);

4) различные виды полиорганной недостаточности на фоне хронических заболеваний тяжелого течения;

5) длительный период гипотонии и асистолии.

Для непрерывной регистрации артериального давления катетеризировали лучевую артерию, центральную вену - для контроля центрального венозного давления (ЦВД) и проведения адекватной инфузионной терапии. Осуществляли непрерывный контроль ЭКГ, пульса, артериального давления, температуры тела (портативными мониторами “Philips” IntellVue MP5, Германия или монитором с дефибриллятором “ZOLL” M-series, США), почасового диуреза.

Интенсивная терапия и мониторинг включали наблюдение и коррекцию центральной гемодинамики, ритма сердца, насыщения артериальной крови кислородом, темпа диуреза, показателей КЩС, водно-электролитного баланса. При этом придерживались «правила 100», т.е. целевыми показателями кондиционирования являлись:

• АД систолическое - 100 мм.рт.ст.

• ЦВД - 100 мм.вод.ст.

• Диурез - 100 мл\час • Гемоглобин - 100 г\л Коррекция нарушений, характерных для состояния смерти мозга, включала два основных направления: а) стабилизация гемодинамики, коррекция водно-электролитного баланса; б) максимальная противоишемическая защита и компенсация энергодефицита внутренних органов. Для этого осуществляли инфузии альбумина, практически всегда использовали растворы гидроксиэтилированных крахмалов (HAES, Волювен).

Инотропную поддержку осуществляли с помощью шприцевых насосов – перфузоров (“B/Braun” Perfusior compact S, Германия) для точного расчета дозировки, стараясь не превышать следующих доз для различных препаратов: допамин не более 10 мкг/кг/мин, добутамин 170 мкмоль/л на 7-й послеоперационный день Максимальное значение аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) >2000 МЕ/мл в ПНФТ определяли как трансплантат с тяжелой (необратимой) степенью РДТ, утраченный (ретрансплантация или смерть пациента) в раннем послеоперационном периоде (до 30 дней) по причинам, не связанным с хирургическими осложнениями (тромбозы, билиарные осложнения, кровотечения и др.) или острым отторжением.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc. Tulsa, USA) и SPSS 8.0 (SPSS Inc. Chicago, USA).

Значимыми считались различия при р 60% степень стеатоза.

Очень важно разделять макровезикулярный и микровезикулярный стеатоз. Трансплантат, макровезикулярным, безопаснее для пересадки, и результат сравним с выживаемостью трансплантатов и реципиентов при использовании нормальной печени (Fishbein T.M. et al., 1998; Zamboni F. et al., 2001; Mc Cormack L. et al., 2007). Напротив, печень с умеренной и тяжелой степенью макровезикулярного стеатоза часто ассоциируется с высокой вероятностью развития ПНФТ (Verran D. et al., 2003; Angelico M., 2005; Nocito A. et al., 2006). Это особенно важно учитывать при наличии таких факторов, как длительный период ишемии и пожилой возраст донора. Селективное использование печени с умеренной степенью стеатоза возможно в определенных обстоятельствах, при отсутствии прочих факторов риска, коротком периоде ишемии и тщательно подобранном реципиенте.

Субоптимальными трансплантатами признаются органы от доноров, которые имеют обследовании, стеатоз печени, доноры с небьющимся сердцем, возрастные доноры, сплиттрансплантаты, трансплантаты с продолжительным временем тепловой или холодовой ишемии.

Все пересаженные органы подвергаются консервации и ишемическиреперфузионному повреждению, которые являются многофакторными процессами, влияющими на функцию трансплантата после пересадки. Это объясняется чередой событий, запускающихся в тот момент, когда печень лишена питания кислородом, а затем реоксигенирована, приводящих к повреждениям клеток печени (Carini R., Albano E., 2003;

Fondevila C. et al., 2003). Тяжесть дисфункции пересаженной печени также частично определяется степенью повреждения печени, которое происходит как следствие локальных и системных изменений гемодинамики в ответ на смерть мозга, а также во время эксплантации и имплантации.

Трансплантаты, полученные от ДПРК, имеют более низкую толерантность к ишемии и большую восприимчивость к реперфузионным повреждениям (Urena M.A.G. et al., 1999;

Gracia C.E. et al., 2000; Selzner N. et al., 2003; Seehofera D. et al., 2013). Возникающие функциональные расстройства делятся на разные степени, самое серьезное среди которых – это необратимое состояние ПНФТ; менее тяжелая форма – обратимая РДТ (Lemasters J.J., Thurman R.G., 1997; Urena M.A.G. et al., 1999).

Hами проанализированы результаты 139 ОТП. Ранняя дисфункция трансплантата (включая 9 случаев ПНФТ) имела место в 51 наблюдении (36,7%) и статистически достоверно отрицательно влияла на его выживаемость (р < 0,0005).

В нашем материале к категории стандартного донора были отнесены только (24%) донора, использованных для трансплантации печени. Остальные 106 (76%) доноров имели одно или несколько клинико-лабораторных отклонений, позволяющих отнести их к категории ДПРК. Частота РДТ в группе, получившей трансплантат от стандартного донора, составила 21,2 %, а от ДПРК 40,6 % (р=0,0431, различия достоверны), а частота ПНФТ составила 0,0 % и 8,5 %, соответственно (р=0,0835, различия недостоверны).

За весь период наблюдения в группе РДТ наблюдения было утрачено 38,3% трансплантатов, тогда как в контрольной группе только 6,8% (p < 0,05). На основании полученных данных мы можем прийти к заключению, что РДТ является достоверным независимым предиктором неблагоприятного исхода трансплантации, особенно, в раннем послеоперационном периоде. На фоне РДТ риск потери трансплантата увеличивается в 5, раза.

В связи с установленным фактом выраженного отрицательного влияния РДТ на непосредственные исходы трансплантации в попытке определить возможные предикторы РДТ нами был проведено сравнение некоторых донорских характеристик в группах пациентов с РДТ и без РДТ: возраст донора, длительность нахождения в ОРИТ,длительность ИВЛ, уровень билирубина, АСТ, АЛТ, натрия. Ни по одному из перечисленных показателей достоверных различий между группами обнаружено не было.

Таким образом, проведенный анализ не выявил достоверного влияния какого-либо отдельного исходного донорского фактора на развитие РДТ.

Существенным оказалось, что частота РДТ была статистически значимо выше в группе реципиентов, получивших трансплантаты с продолжительностью холодовой ишемии более 9 часов по сравнению с реципиентами, у которых срок консервации донорского органа не превысил 6 часов (p = 0,023). Следует подчеркнуть, что такое заключение касается практики использования раствора “Кустодиол”, который использовался для консервации печени во всех наших наблюдениях.

Полученные данные со всей очевидностью свидетельствуют, что расширение донорских критериев сказывается отрицательно на частоте развития РДТ, но в большинстве случаев РДТ обратима. Риск развития ПНФТ определяется в равной степени как донорскими, так и реципиентскими факторами (исходная тяжесть состояния реципиента, оценка по MELD, объем кровопотери и кровезамещения, время тепловой ишемии и др.), которые требуют дальнейшего изучения в многофакторном анализе.

Максимально возможное сокращение периода холодовой ишемии следует признать единственным модифицируемым фактором, который может улучшить результаты трансплантаций от ДПРК.

Сплит-трансплантация была разработана для увеличения доступного количества донорских органов. В основном показано, что исходы сплит-трансплантаций и пересадок целой трупной печени эквивалентны (Ghobrial R.M. et al., 2000; Broering D.C. et al., 2002).

Анализ нашего материала показал, что при жестких требованиях к донору, сплиттрансплантация возможна не более, чем в 15% случаев изъятия печени. Наш первый опыт сплит-трансплантации продемонстрировал положительные результаты во всех наблюдениях при максимальном сроке наблюдения 6 лет.

Праводолевой и леводолевой сплиты считаются более безопасными и должны рассматриваться как приемлемый и перспективный способ трансплантации печени (Broering D.C. et al., 2005). Однако сплит-операция для двух взрослых реципиентов подразумевает высокие технические навыки и глубокие знания в вариантной анатомии, и должна проходить в центре с большим опытом трансплантаций печени (Kim J.S. et al., 2004). При жестких критериях отбора выполнение сплит-трансплантации двум взрослым реципиентам возможно без увеличения технических трудностей, дисфункции трансплантата и компромисса в выживаемости реципиента и трансплантата (Kilic M. et al., 2001; Zamir G. et al., 2002). Сплит-трансплантация печени для двух взрослых реципиентов, увеличивающая количество операций, выполнима от 15% доноров, естественно не относящихся к категории ДПРК. Исход и уровень осложнений может быть улучшен путем правильных критериев подбора доноров и реципиентов, в особенности – для меньшего трансплантата левой доли и, возможно, разделения печени in situ (Azoulay D. et al., 1996;

Azoulay D., Castaing D. et al., 2001).

В известном крупном одноцентровом исследовании проанализированы отдаленные результаты 3200 трансплантаций печени за 20 лет (Busuttil R.W. et al., 2005).

Рассматривалось несколько донорских факторов. Это исследование показало, что инотропная поддержка донора, уровень натрия в сыворотке и наличие эпизодов остановки сердца до эксплантации никак не влияют на отдаленные результаты выживаемости.

Однако выживаемость была значительно меньше, когда срок госпитализации донора был более 6 дней и, что интересно, смертность среди реципиентов печени от доноров старше 60 лет была ниже, чем от доноров 55 – 60 лет. Многофакторный анализ показал, что продолжительное время холодовой и тепловой ишемии – не зависящие друг от друга факторы риска смертности. Тепловая ишемия более 55 минут удваивает риск, в то время как холодовая ишемия более 10 часов (использовался раствор Висконсинского университета) в полтора раза увеличивает риск смертности. В исследовании, проведенном в другом центре, проспективно анализировали данные 397 трупных пересадок печени (Tekin K. et al., 2004). Методами однофакторного и многофакторного анализа изучались факторы донора, реципиента, особенности операционного процесса и их влияние на развитие ранней дисфункции трансплантата. Многофакторный анализ определил возраст донора и процент стеатоза (от незначительного к выраженному) как независимые предикторы дисфункции.

Чрезвычайно важен выбор реципиентов для трансплантата от донора с существенно расширенными критериями. Не рекомендуется использовать субоптимальные трансплантаты для реципиентов с высоким риском (Friend P.J., Imber C.J., 2006).

Субоптимальные трансплантаты следует использовать для реципиентов с низким риском, небольшим количеством баллов по шкале MELD, с невыраженными сопутствующими заболеваниями. Исход таких трансплантаций лучше у пациентов, устойчивых к большему стрессу, несомненно связанному с РДТ, по сравнению с пациентами с высоким риском (Pomfret E.A. et al., 2008). Установлено, что выживаемость пациентов и трансплантатов у реципиентов с высоким риском значительно ниже. (Avolio A.W. et al., 2005). Наглядным примером тому является исследование, демонстрирующее удовлетворительные результаты трансплантаций печени с выраженным стеатозом у реципиентов с невысоким риском (MELD < 9) (Briceno J. et al., 2005). Сохранность функций у реципиентов с умеренным риском (MELD 10-19) была несколько хуже, если стеатоз трансплантата < 30% и значительно хуже при > 30%. В этом исследовании функция трансплантатов со стеатозом 30-60% была хуже у реципиентов с умеренным риском (MELD > 20), и ещё хуже, если процент стеатоза был >60% (Briceno J. et al., 2005).

В заключение можно отметить, что трансплантаты от ДПРК в нашей практике составляют до 76% от общего числа печеней, пригодных для трансплантации. В условиях возрастающей потребности в трансплантатах печени, в сочетании с растущей смертностью в листах ожидания такой подход, безусловно, обоснован. Однако первостепенное значение в этой ситуации имеет разумный выбор пары донор – реципиент. Правильное использование этих органов – это вызов, с которым сталкивается современная клиническая трансплантология.

Комплексный подход к организации и реализации программы мультиорганного донорства в отдельном регионе позволяет обеспечить до 20 эффективных доноров на млн. населения в год с частотой постановки диагноза смерти мозга до 90%. Принятие расширенных критериев пригодности печени для трансплантации делает допустимым ее использование не менее чем в 60% случаев. Таким образом, число выполняемых трансплантаций печени при реализации таких целевых показателей может составлять 10 и более на млн. населения в год.

Усовершенствованная хирургическая тактика и методология эксплантации абдоминальных органов в разработанных вариантах, в том числе разделение печени in situ для сплит-трансплантации, комбинированное изъятие печени и панкреатодуоденального комплекса, экстракорпоральная (ex situ) артериальная и венозная реконструкция, позволяют максимально эффективно использовать все пригодные На фоне проведения адекватных мероприятий по кондиционированию потенциального донора абсолютными противопоказаниями к донорству печени перед мультиорганной эксплантацией являются: некоррегируемая гипернатриемия более 180 ммоль/л, неуправляемая гипотензия, значительное повышение эхогенности печени по данным УЗИ. В остальных случаях наличия расширенных критериев донора требуется интраоперационная визуальная оценка печени.

Экспертная оценка печени потенциального донора, включающая комплексную ультразвуковую и визуальную характеристику позволяет, обоснованно (чувствительность - 83,3%, специфичность – 97,5%), отказаться от использования трансплантатов с выраженным макровезикулярным стеатозом (более 50%), что подтверждается данными ретроспективного гистологического исследования. Срочное гистологическое исследование биоптата донорской печени не требуется в большинстве случаев.

Ранняя дисфункция трансплантата печени (РДТ) развивается в 36,7% наблюдений и в 5,6 раза увеличивает риск потери трансплантата. Допустимое расширение отдельных донорских критериев (76 % эффективных доноров) увеличивает в 2 раза частоту развития РДТ, но риск первично нефункционирующего трансплантата (ПНФТ) определяется в равной степени как донорскими, так и реципиентскими факторами. Ни один из факторов донора в пределах принятых ограничений не оказывает самостоятельного влияния на исходы трансплантации, но их сочетания следует избегать.

Частота РДТ и ПНФТ, при использовании для перфузии и консервации печени раствора “ Кустодиол”, достоверно уменьшается при сроке холодовой ишемии менее 6 часов. Для достижения этого условия требуется четкая координация между донорской и трансплантационной хирургическими бригадами.

Для увеличения эффективного донорского пула необходимо расширение территорий, участвующих в донорских программах, административно-организационная и образовательная работа, направленная на развитие мультиорганного донорства в сочетании с регулярным аудитом смертности.

После констатации СМ, для коррекции несахарного диабета, при явлениях полиурии у донора целесообразно интраназальное введение аналога антидиуретического гормона в один или несколько приемов.

Использование аналогов антидиуретического гормона, в сочетании введением необходимого объема растворов, не содержащих Na+ (калия-магния аспарагинат, 5% раствор глюкозы), достигая целевых показателей ЦВД под контролем диуреза, позволяет избежать развития гипернатриемии у донора.

При наличии гипернатриемии у донора (более 170 ммоль/л) необходимо осуществлять промывание желудка через зонд до «чистой воды» с последующим введением 1-го литра воды в желудок с экспозицией на 30 мин., с периодическим повторением процедуры, и параллельно с этим проводить внутривенную инфузию 0,45% раствора NaCl в объеме не менее 1000 мл до достижения содержания Na+ ниже 170 ммоль/л.

Дренирование НПВ армированной канюлей диаметром не менее 40 Fr на уровне инфраренального отдела достаточно, чтобы не вскрывать ее со стороны полости перикарда и обеспечивать адекватный отток крови и перфузата при осуществлении холодовой перфузии.

Отток перфузирующей жидкости через дренирующую канюлю НПВ, минуя брюшную полость, и минимизация количества перфузата, попадающего в грудную и брюшную полость, позволяют обеспечить качественную наружную холодовую защиту эксплантируемых органов.

Изъятие печени до пересечения 12-перстной кишки при одновременной эксплантации панкреато-дуоденального комплекса позволяет избежать возможного инфицирования и сокращает время изъятия.

Прецизионное выделение общей печеночной артерии до уровня селезеночной артерии, с целью визуализации и сохранения средне-панкреатической артерии, позволяет осуществить изъятие поджелудочной железы без ущерба для последней.

Прекращение дальнейшей диссекции печеночной артерии, при наличии среднепанкреатической артерии и пересечение печеночной артерии дистальнее последней несколько укорачивает артерию трансплантата печени. Однако, иссечение чревного ствола и селезеночной артерии вместе с поджелудочной железой, упрощает этап сосудистой реконструкции при трансплантации поджелудочной железы.

10. При наличии отека донорской печени целесообразно проведение противоотечной терапии – в/в введение раствора «Манита» 150 мг/мл в объёме 200-400 мл., с начала эксплантации до момента начала холодовой перфузии.

11. Ретроспективное гистологическое исследование изъятой печени способствует набору опыта визуальной оценки у хирурга, выполняющего эксплантацию.

12. Визуальную оценку донорской печени и принятие решения о ее пригодности для трансплантации должен производить хирург-эксперт, обладающий опытом не менее 50 самостоятельных эксплантаций.

13. Пережатие надпеченочнго и подпеченочного отделов НПВ с одновременным введением консервирующего раствора через воротную вену с высоты 1 м от стола, до хорошего наполнения полой вены во время экстракорпоральной подготовки трансплантата печени, способствует более качественному отмыванию трансплантата и позволяет выявить мелкие дефекты и подтекание консерванта из них и уверенно восстановить герметичность НПВ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Багненко С. Ф., Резник О. Н., Мойсюк Я. Г., Погребниченко И. В. Перспективы развития органного донорства // Здравоохранение, 2011. - №11. – С. 40-47.

Багненко С.Ф., Жолобов В.Е., Полушин Ю.С., Кондратьев А.Н., Логинов И.В., Федотов В.А., Мойсюк Я.Г., Резник О.Н. Трансплантационная координация в СанктПетербурге - первые шаги // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2006.

–Т.8. - №5. – С.4-8.

Багненко С.Ф., Логинов И.В., Сергиенко К.С., Пустовалов А.В., Резник О.Н. От определений в органном донорстве к оптимизации алгоритмов трансплантационной координации. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. – 2010. – Т.12. – №3.

– Материалы 5-го Всероссийского съезда трансплантологов. – С.21.

Багненко С.Ф., Мойсюк Я.Г., Скворцов А.Е., Резник О.Н. и др. Реабилитация донорских органов. Направление в консервации или новая парадигма трансплантологии // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. –T. 11. - №3. - С.17-29.

Багненко С.Ф., Полушин Ю.С., Мойсюк Я.Г., Минина М.Г., Логинов И.В., Погребниченко И.В., Резник О.Н. Анализ причин дефицита доноров органов и основные направления его преодоления // Трансплантология, - 2011. – Т. 2. - № 3. – с. 10-23.

Багненко С.Ф., Резник О.Н., Логинов И.В., Христофоров А.А., Погребниченко И.В., Ананьев А.Н., Скворцов А.Е., Корнилов М.Н., Мойсюк Я.Г. Первый успешный опыт дистанционного забора печени в Российской Федерации. Перспективы межрегиональной трансплантационной координации // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2008. - Т.10. - № 3. - С. 3-6.

Багненко С.Ф., Скворцов А.Е., Попцов В.Н., Логинов И.В., Ананьев А.Н., Резник О.Н., Мойсюк Я.Г. Нормотермическая экстракорпоральная перфузия in situ как способ восстановления жизнеспособности почек у доноров с внезапной необратимой остановкой кровообращения // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2010. - Т. 12. С. 61- Букер А.И., Шуте Ю. Нейрональная и эндокринная система. // В кн: Теодореску – Екзарку. Шок.- Военное издательство. - Бухарест.- 1981 г.-С. 148 - 189.

Галанкина И., Зимина Л. Патологоанатомические аспекты аллотрансплантированных органов // В кн.: Трансплантация органов и тканей в многопрофильном научном центре. / Под ред. М.Ш. Хубутия. – М.: АирАрт. – 2011. С.347- Герок В. Заболевания печени и желчевыводящей системы // Вольфганг Герок, 10.

Хуберт Е. Блюм; перевод с нем. под общ. pед. акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф.

А.А.Шептулина. – М.:МЕДпрессинформ. - 2009. - 200с.

Готье С.В., Ерамишанцев А.К., Цирульникова О.М. Ортотопическая 11.

трансплантация печени в лечении ее диффузных и очаговых заболеваний. // Анналы хирургической гепатологии.- 1996 г.- Том 1.- С. 38 - 51.

Готье С.В., Константинов Б.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени // 12.

Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». – 2008 – 248с.

Готье С.В., Мойсюк Я.Г. и др. Органное донорство в Российской Федерации в 13.

2011 году. IV сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2012. - Том XIV. -№3.- С. 6-18.

Готье С.В., Мойсюк Я.Г. и др. Сообщение III регистра российского 14.

трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2011. - Том XII. - №2. – С. 6-20.

Готье С.В., Мойсюк Я.Г. и др. Опыт 100 трансплантаций трупной печени в одном 15.

центре// Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2012, Том. XIV, №1, с. 6-14.

Готье С.В., Мойсюк Я.Г. и др. Органное донорство и трансплантация в Российской 16.

Федерации в 2012 году. V сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2013. - Том XV. - №2. – С. 8-22.

Готье С.В., Мойсюк Я.Г., Погребниченко И.В., Амосов А.А., Ким Э.Ф. и др.

17.

Первый опыт SPLIT-трансплантации печени // IV Всероссийский съезд трансплантологов.

Тезисы докладов, г. Москва. - 2008. – С. 192- Готье С.В., Хомяков С.М. Обоснование рационального числа центров 18.

трансплантации и донорских баз в Российской Федерации, их географии и номенклатуры // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2013. - Том XV. - №4. – С. 5-15.

Готье С.В., Цирульникова О.М., Амосов А.А., и др. Опыт АВО-несовместимых 19.

трансплантаций печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2011. Том.XII. - №2. - С. 21- Гранов А.М., Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К. и др. Трансплантация печени в РНЦРХТ.

20.

Опыт 100 операций // Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2012. Том.XIV - №4. - С. 11-16.

Ерамишанцев А. К., Готье С. В., Скипенко О. Г. и др. Клинический опыт 21.

трансплантации печени НЦХ РАМН. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1995, т. 5, № 3, с. 3-7.