Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

На правах рукописи

Фаттахова Наталья Валентиновна

ВЛИЯНИЕ КОМОРБИДНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАКТОРОВ РИСКА НА

РАЗВИТИЕ СОЧЕТАННОЙ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И

ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

14.01.04 – Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Степанищева Лариса Александровна доктор медицинских наук, профессор Челябинск –

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………………. Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………………... 1.1. Современные представления о язвенной болезни…………………….... Характеристика язвенной болезни сочетанной локализации с 1.2.

поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторых отдельных клинических форм язвенной болезни и вариантов симптоматических язв ………………………………………………………………………………….. 1.3. Факторы риска язвенной болезни, их роль в процессе ульцерогенеза в современной популяции………………………………

1.4. Влияние коморбидных заболеваний на развитие и течение язвенной болезни…………………………………………………………………………. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ………………………... 2.1. Материалы и дизайн исследования ……………………………………... 2.2. Характеристика объекта исследования …………………………………. 2.3. Методы исследования ……..……………..………………………………. 2.4. Методы статистической обработки материалов..……………….……… Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………….. 3.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика язвенной болезни в зависимости от локализации язвенного поражения…………..……..........… 3.2. Факторы риска и коморбидные заболевания при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от локализации язвенного поражения …………………..…………………………………...… 3.3. Характеристика развития язвенной болезни с сочетанным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки ……………….………………...….... Факторы, определяющие формирование язвенной сочетанной 3.4.

локализации болезни у пациентов с первичным ульцерозным поражением двенадцатиперстной кишки ……………………………………….....…...… 3.4.1. Оценка влияния факторов экзогенной природы и наследственной отягощенности на формирование язвенной болезни сочетанной локализации с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки…………………………………………..…………………………….. 3.4.2. Влияние коморбидных заболеваний на формирование язвенной болезни сочетанной локализации с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки………………………………..…...…………… 3.4.3. Влияние на формирование язвенной болезни сочетанной локализации факторов экзогенной природы и наследственной отягощенности в зависимости от наличия коморбидных заболеваний………………….…… 3.4.4. Прогнозирование вероятности развития сочетанной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки……………………………………... Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………… ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………………………… СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………………………… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………………….. ПРИЛОЖЕНИЯ ……………………………………………………………………..

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности Язвенная болезнь, несмотря на успехи в изучении данного заболевания, остается одной из актуальных проблем гастроэнтерологии. Распространенность язвенной болезни составляет по данным мировой статистики 5-15% населения земного шара и не имеет тенденции к снижению [108; 90]. Имеется четкая тенденция к увеличению частоты осложненных форм заболевания и летальности при них [91; 45; 21; 273]. Рядом авторов констатируется, что длительное и часто рецидивирующее течение язвенной болезни резко увеличивает риск развития осложнений, нередко жизнеопасных, [145] и в ряде случаев приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части населения [139].

Неблагоприятное течение язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori, при определенных условиях приводит к развитию предраковых изменений [253; 204;

228]. Язвенная болезнь сопряжена с существенными социально-экономическими потерями, а также отрицательно влияет на качество жизни пациентов [110; 92;

43].

Несмотря на широкое внедрение современных схем терапии язвенной болезни, на фоне которых возможным становится снизить желудочную секрецию до безопасного уровня с одновременной санацией слизистых оболочек, возрастает интерес к часто рецидивирующему, осложненному и сочетанному течению язвенной болезни и поиску факторов, этому способствующих [100; 6; 109; 121;

При этом именно язвенная болезнь сочетанной локализации, которая 206].

составляет около 6%, отличается большей тяжестью течения и частотой развития осложнений [15].

Наряду с тем, что все больше внимания уделяется известным факторам риска развития язвенной болезни, среди которых вредные привычки, психосоциальное неблагополучие и коморбидные заболевания, по-прежнему остается недостаточно изученным совместное модифицирующее влияние этих экзогенных и эндогенных факторов на развитие и течение язвенной болезни сочетанной локализации.

употребление алкоголя и табакокурение, чрезвычайно высока, и их влияние на развитие язвенной болезни изучено многими авторами. Интерес изучения особенностей течения язвенной болезни на фоне коморбидных заболеваний во многом объясняется увеличением распространенности заболеваний, в первую очередь, сердечно-сосудистых, которые составляют большую часть среди всех сопутствующих заболеваний [28; 126]. Имеются указания о влиянии патологии сердечно-сосудистой системы на течение язвенной болезни [22; 179; 12; 197].

Также есть указания о существовании системных экстрапульмональных проявлений хронической обструктивной болезни легких, которым в настоящее время придается большое значение, где основным патогенетическим субстратом выступает гипоксия, вызывающая стереотипные процессы перекисного окисления липидов, приводящие к язвообразованию [162; 200; 114; 39].

Работ, посвященных изучению формирования сочетанной формы язвенной болезни с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, в доступной литературе нам не встретилось. Именно такие формы заболевания могут являться результатом совместного потенцирующего воздействия целого ряда неблагоприятных факторов, фоновых сопутствующих заболеваний и отличаться более тяжелым течением. В связи с чем предпринято настоящее исследование.

Цель исследования Оценить влияние коморбидных заболеваний и факторов риска на развитие сочетанной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Задачи исследования 1. Уточнить клинико-эндоскопические особенности сочетанной локализации язвенной болезни в сравнении с изолированным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Выявить закономерности формирования язвенной болезни сочетанной локализации, оценить влияние на сроки вовлечения в процесс ульцерогенеза второго отдела желудочно-кишечного тракта различных факторов риска экзогенной и эндогенной природы.

3. Определить влияние таких факторов риска, как табакокурение, употребление алкоголя и наследственная отягощенность, а также коморбидных заболеваний, на формирование язвенной болезни сочетанной локализации в сравнении с пациентами, имеющими язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки.

4. Создать математические модели прогнозирования вероятности развития сочетанной язвенной болезни у мужчин и женщин.

Методология и методы исследования Исследование проведено за период 2011-2012 гг. Объектом исследования стали 250 пациентов в возрасте от 18 до 72 лет с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в фазе рецидива, находившиеся в специализированных отделениях стационаров города Челябинска: ГБУЗ ОКБ №3, ГБУЗ ОКБ №4, МБУЗ ГКП №8, МБУЗ ГКП №1; и 60 человек с отсутствием язвенных поражений верхних этажей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Исследование подразумевало уточнение влияния факторов риска на формирование язвенной болезни сочетанной локализации. Использовались следующие методы исследования: клинические, лабораторные, инструментальные, статистические. Методология исследования базировалась на позициях доказательной медицины. Тип исследования: «случай – контроль».

Организация исследования одобрена этическим ГБОУ ВПО «ЧелГМА Минздрава и соцразвития России» (протокол №3 от 20.03.2012).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора Теоретической основой работы являются известные, проверяемые факты, в частности современные представления о факторах риска развития язвенной болезни и влиянии коморбидных заболеваний на процессы ульцерогенеза.

Достаточный объем первичного материала, использование современных методов исследования, полнота и широта литературно-библиографической справки, проведенная статистическая обработка исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ «Statistica 6.0 for Windows», «SPSSfor Windows» и современных статистических методов, в том числе методов многофакторного анализа, глубокий и аргументированный анализ полученных результатов подтверждают достоверность полученных данных и в достаточной мере обосновывают правомочность основных положений, выводов и практических рекомендаций.

Основные положения диссертации доложены на Межрегиональном научном форуме «Здоровье в индустриальном обществе» (Челябинск, 2011); на Областной научно-практической конференции гастроэнтерологов - «Современная гастроэнтерология: вопросы и ответы» (Челябинск, 2011); на Международной междисциплинарной конференции - «Гастроэнтерология вчера, сегодня, завтра»

(Кельн, 2012); на Конгрессе терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2012); на Городской конференции гастроэнтерологов, терапевтов, врачей общей практики - «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Челябинск, 2013). Результаты, полученные в ходе работы, отражены в информационном письме «Прогнозирование развития язвенной болезни сочетанной локализации на фоне коморбидных заболеваний». Предварительная экспертиза диссертационного исследования проведена на совместном заседании Проблемной комиссии №6 и кафедр Терапии факультета дополнительного профессионального образования, Госпитальной терапии № 1, Госпитальной терапии № 2, Клинической фармакологии и терапии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России.

Планирование научной работы, набор клинического материала, углубленный анализ отечественной и зарубежной научной литературы, анализ и интерпретация клинических, лабораторных и инструментальных данных, статистическая обработка, подготовка научных публикаций, написание и оформление рукописи выполнены при личном участии автора.

Положения, выносимые на защиту 1. Язвенная болезнь сочетанной локализации отличается в сравнении с изолированным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки выраженностью ульцерогенных процессов с более частым формированием крупных и гигантских язвенных дефектов и соответственно большей частотой тяжелого течения заболевания.

2. Пациенты с язвенной болезнью сочетанной локализации отличаются значительной распространенностью таких факторов риска, как табакокурение, употребление алкоголя, наследственная отягощенность по ульцерозным поражениям верхних этажей желудочно-кишечного тракта или по сочетанной язвенной патологии и коморбидных заболеваний: ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, остеохондроз с поражением грудного отдела позвоночника и их разнообразных сочетаний, а также приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.

3. При язвенной болезни сочетанной локализации первично вовлекается в процесс ульцерогенеза двенадцатиперстная кишка, присоединение язвенного поражения желудка происходит отсроченно от возникновения язвы двенадцатиперстной кишки. На сроки вовлечения в процесс ульцерогенеза второго отдела желудочно-кишечного тракта влияет наличие ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, факт табакокурения и употребления алкоголя, а также предшествующая заболеванию длительность существования данных факторов.

4. Факторы: пол, возраст, чрезмерное употребление алкоголя, наследственная отягощенность по сочетанной язвенной болезни, наследственная отягощенность по язвенным поражениям верхних этажей желудочно-кишечного тракта по двум линиям родства, наличие ишемической болезни сердца, хронической обструктивной болезни легких - являются прогностическими для развития язвенной болезни сочетанной локализации у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна лабораторно–инструментального обследования изучены особенности поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, проведен разносторонний анализ факторов риска и коморбидных заболеваний при язвенной болезни в зависимости от формы заболевания с выделением факторов, ассоциированных с формированием сочетанного поражения.

Впервые доказана большая тяжесть течения, частота формирования крупных и гигантских язвенных дефектов и вероятность развития таких осложнений, как стеноз привратника, перфорация, пенетрация при язвенной болезни сочетанной локализации, специфичным для которой можно считать полисинтропию из трех хроническая обструктивная болезнь легких, распространенный остеохондроз с поражением грудного отдела позвоночника при высокой распространенности факторов риска.

Впервые установлено, что формирование сочетанного поражения происходит отсроченно на 16 лет и более от первичной язвы, а факторами, определяющими более «раннее» - в течение 5-10 лет от первичной язвы двенадцатиперстной кишки, можно считать индекс курения более 10 пачек/лет и длительность сопутствующую ишемическую болезнь сердца и гипертоническую болезнь.

Впервые установлено прогностическое значение в развитии язвенной болезни сочетанной локализации экзогенных, эндогенных факторов риска и коморбидных заболеваний. Показано, что наиболее неблагоприятными в плане развития сочетанной язвенной болезни у мужчин можно считать чрезмерное употребление алкоголя, наследственную отягощенность по язвенной болезни сочетанной локализации, отягощенность наследственности по двум линиям родства, наличие ишемической болезни сердца; у женщин - наследственную отягощенность по двум линиям родства и хроническую обструктивную болезнь легких.

Теоретическая и практическая значимость работы Полученные результаты об особенностях формирования язвенной болезни с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, значении при этом факторов риска и коморбидных заболеваний расширяют имеющиеся представления о сочетанной форме заболевания, отличающегося большей тяжестью течения.

Новые сведения о вкладе в развитие сочетанной язвенной болезни экзогенных, эндогенных факторов риска, коморбидных заболеваний выражены количественно и могут быть легко использованы в практическом здравоохранении для оценки существующей вероятности формирования данной формы заболевания у конкретного пациента, а также для дальнейшего планирования индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий, что представляется перспективным ввиду того что некоторые из выделенных факторов относятся к управляемым, а в отношении других возможно добиться медикаментозного и немедикаментозного контроля. Вышесказанное изложено в информационном письме «Прогнозирование развития язвенной болезни сочетанной локализации на фоне коморбидных заболеваний», рекомендованном Министерством здравоохранения Челябинской области для использования в работе органами управления и учреждениями здравоохранения Челябинской области.

Внедрение результатов исследования в практику Теоретические положения и практические рекомендации диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры терапии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России при обучении интернов, ординаторов и врачей-курсантов системы дополнительного образования. Результаты исследования внедрены в работу дневного стационара поликлинических подразделений ГБУЗ «Областная клиническая больница № 3», ГБУЗ «Областная клиническая больница № 4», г. Челябинска.

ЯБ – полиэтиологическое хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся чередованием периодов обострения и ремиссии, основным проявлением которого является образование дефекта в стенке желудка и ДПК, проникающего в подслизистый слой, что нередко приводит к осложненному течению заболевания. Многие вопросы, касающиеся этиопатогенеза ЯБ, до сих пор остаются спорными [195]. Распространенность ЯБ высока, составляет, по данным мировой статистики, 5-15%, населения земного шара и не имеет тенденцию к снижению [108, 21, 273], дуоденальная локализации язвы преобладает в соотношении 4:1 [32]. ЯБ ДПК более характерна для мужчин, тогда как среди пациентов с ЯБЖ соотношение мужчин и женщин примерно одинаковое [32]. В настоящее время имеется четкая тенденция к увеличению частоты осложненных форм ЯБ и летальности при них [44, 1000]. Немаловажно, что дебют заболевания приходится, как правило, на молодой и средний, наиболее трудоспособный возраст [44, 273].

Общепринятой классификации ЯБ не существует. Принято выделять ЯБ ассоциированную и не ассоциированную с H.pylori, в формулировке диагноза указывать локализацию, размеры, количество язвенных поражений, стадию и течение заболевания, а также осложнения, в том числе анамнестические и перенесенные операции [32]. Симптоматические язвы при этом рассматриваются отдельно. В существующих классификациях вариант заболевания с одновременным поражением желудка и ДПК отдельно не выделен.

неоднородным заболеванием [32, 40, 195, 257], что обуславливает множество разнообразных клинических форм и вариантов течения заболевания. Роль в развитии ЯБ, как известно, могут играть различные эндогенные и экзогенные факторы в их динамическом взаимодействии. К ним относят конституциональные особенности и наследственная отягощенность, нервно-психическое состояние, эндокринные нарушения, вредные привычки, прием ряда лекарственных препаратов, инфекционные агенты.

Основные моменты этиопатогенеза и клиники ЯБ изучены более четверти века назад и систематизированы в известной монографии В.Х.Василенко, А.Л.Гребнева, А.А.Шептулина (1987). В дальнейшем более глубоко изучались иммунологическая составляющая заболевания и роль инфекционного фактора.

Патофизиологическая теория формирования язвенного дефекта классически предполагает нарушение равновесия между факторами агрессии и факторами защиты слизистых оболочек гастро-дуоденальной зоны (ГДЗ) [15, 149, 188, 190, 264, 280]. При этом важнейшая роль в формировании ЯБ принадлежит наследственной предрасположенности.

Частота наследственной отягощенности при ЯБ варьирует от 5,5 до 50% [185] и составляет в среднем 30-40% [38]. На обширном материале ( пациентов с ЯБ г. Екатеринбурга) наследственная отягощенность выявлена лишь у 5,2% [145]. По данным обследования 223 больных с ЯБ ДПК в г. Челябинске [163], наследственная отягощенность по ЯБ выявлена в 56% случаях. В то же время наличие наследственной отягощенности является отличительной особенностью ЯБ от симптоматических язв [135].

Установлен ряд генетических факторов, предрасполагающих к возникновению ЯБ, таких как увеличение массы обкладочных клеток, их гиперчувствительность к гастрину, повышение образования пепсиногена-1, дефицит фукомукопротеидов слизи, врожденный дефицит альфа-1-антитрипсина, снижение выработки секреторного IgA, расстройство гастродуоденальной моторики, врожденная неполноценность артериальной сети. Общепризнанным генетическим маркером, ассоциированным с развитием ЯБ ДПК, признается (I) группа крови. В отношении роли комплекса гистосовместимости при ЯБ имеются разноречивые данные. Выявлена достоверная ассоциация между антигеном HLA-B40 и ЯБ ДПК в сравнении с ЯБЖ, другими авторами установлено, что HLA-В5 чаще встречается при ЯБДПК, генотипом HLA: В5, В15, В35 [163, 278].

предрасположенность к нему. Реализации наследственной предрасположенности способствуют различные факторы, среди которых H.pylori-инфекция, алиментарные нарушения, вредные привычки (табакокурение, употребление спиртных напитков, избыточное потребление кофе), профессиональные вредности, психо-эмоциональные стрессы [188, 7, 294, 277].

Не пытаясь последовательно изложить патогенез ЯБ как самостоятельного заболевания со всей его сложностью, остановимся лишь на некоторых достаточно изученных патогенетических элементах заболевания, оказавшихся необходимыми в ключе полученных нами результатов. Ведущим механизмом патогенеза, необходимым условием формирования язвы является гиперсекреция соляной кислоты, что определяет однозначное отнесение ЯБ к кислотозависимым заболеваниям [195, 38, 39]. Данный вопрос хорошо изучен и находит разносторонние подтверждения в работах, демонстрирующих зависимость частоты обострений и осложнений, сроков рубцевания язв в зависимости от уровня секреции соляной кислоты [214, 16].

Мнения ученых относительно того, насколько сильно развитие заболевания определяется инфекционным фактором, притом что прямое негативное действие H.pylori на цитопротективные свойства слизистой оболочки и его роль в процессе ульцерогенеза безусловно доказано [181, 4, 38, 261, 65, 140], расходятся. Наряду с тем, что H.pylori рассматривается в качестве основного этиологического фактора [210, 107, 112, 113], четко обозначена позиция, что концепция первичной ответственности H.pylori за возникновение ЯБ не может быть принята [193, 36, 44, 192, 292].

Особенности H.pylori и механизмы ее патогенного воздействия на организм человека хорошо изучены, систематизированы и освещены в литературе [181, 4].

Распространенность H.pylori-инфекции в популяции колеблется от 50 до 90% и составляет в среднем около 80% [105, 111, 240, 93, 148], что значительно превышает распространенность ЯБ [90]. Только у 10% здоровых лиц среда в желудке стерильна, у большинства установлено присутствие в СОЖ 10-12 видов микроорганизмов 103-104 КОЕ/г [14]. В то же время ЯБЖ и ДПК страдают только 12-15% инфицированных H.pylori [195]. Причем у больных ЯБ в периульцерозной зоне и антральном отделе желудка выделяются не только H.pylori, но и стрептококки, в том числе гемолитический, зеленящий, кишечная палочка, грибы рода Candidae и другие [196]. В основополагающих работах о роли H.pylori в развитии ЯБ указывается, что около 70% случаев ЯБЖ и 90% случаев ЯБ ДПК ассоциированной с H.pylori, приводятся значительно различающиеся сведения, но можно отметить общую тенденцию к увеличению данной категории пациентов [8, 64, 290].

Установлено, что штаммы H.pylori в зависимости от генетических свойств:

VacA (vacuolating-associated cytotoxin А), Cag A (cytotoxin-associated gene A), IceA (induced bу contact with epithelium) и ВаbA (blood group antigen – finding adherin) отличаются по своим патогенным свойствам [241, 122, 63, 263]. Изначально очень бурный интерес к генетическим особенностям H.pylori сменился сдержанным отношением к CagA и VacA- позитивным штаммам микроорганизма. Несмотря на то, что тип штаммов H.pylori инфекции у инфицированных имеет важное прогностическое значение [122, 63, 155, 270], в реализации их потенциального цитотоксического эффекта не меньшая роль отводится особенностям макроорганизма, в первую очередь, снижению иммунного контроля в организме человека [190, 195, 124]. В этой связи интерес представляют результаты 10летнего клинического наблюдение за пациентами с хеликобактерассоциированым хроническим гастритом, когда ни в одном случае не было зарегистрировано развития ЯБ [269].

Известно, что универсальный, неспецифический ответ организма на действие патогенных факторов, в том числе и H.pylori, проявляется в увеличении синтеза цитокинов, которые в зависимости от конкретных условий могут выполнять роль фактора как агрессии, так и защиты, что определяется интенсивностью и продолжительностью воздействия агента [184, 138].

При ЯБ выявляются изменения в различных звеньях иммунной системы.

Содержание цитокинов и их соотношение может отражать при этом динамику патологического процесса и различаться в периоды обострения и ремиссии [83, 184, 293, 287], отличаться при осложненном, торпидном течении ЯБ [184], служить маркером воспалительных и атрофических изменений СОЖ [98].

Как известно, ведущим фактором местного иммунитета, от которого зависят защитные свойства слизистой оболочки, признается секреторный иммуноглобулин А [296, 297]. Уровень иммуноглобулина А влияет на характер иммунологических нарушений с клиническими проявлениями самой ЯБ, в том числе на тяжесть ее течения [44, 137, 227, 291, 279].

В развитии ЯБ большое значение также придают изменениям со стороны диффузной нейроэндокринной системы, эпителиоцитам, продуцирующим оксид азота, и процессам клеточного гомеостаза эпителиоцитов слизистой оболочки [3, В ЖКТ, являющемся наиболее крупным звеном диффузной 64, 104].

регуляторных пептидов и биогенных аминов, которые обеспечивают согласованную деятельность органов пищеварения как единой системы [146], определяя формирование компенсаторно-приспособительных реакций на любое стрессорное воздействие и нарушение гомеостаза [171, 250]. Диффузной эндокриной системе отводится существенная роль в регуляции процессов клеточного обновления эпителицитов ЖКТ [132]. Установлена роль мелатонина и эндотелина-1 в регуляции желудочной секреции, тонуса гладкой мускулатуры, микроциркуляции и процессах клеточного обновления эпителиоцитов [225].

Среди важных свойств мелатонина, таких как способность тормозить избыточный клеточный апоптоз, оказывать антиоксидантное, иммуномодулирующее цитостатическое и антихеликобактерное действие [51, 117, 244], язвопротективные эффекты мелатонина продемонстрированы экспериментально [245]. Под влиянием эндотелина-1 нарушается микроциркуляция, активизируется перекисное окисление липидов, что вызывает развитие воспаления, усиление пролиферации и апоптозной активности эпителиоцитов [128]. Исследования A.M.

Осадчук (2007) свидетельствуют о ведущем месте Ki-67, отражающего степень активности пролиферативных процессов, и Вс1-2, характеризующего выраженность антиапоптозной активности в прогнозировании возникновения и течении HP-ассоциированных заболеваний [131, 82].

В исследованиях убедительно показано, что нейроиммунноэндокринная система является заинтересованной при ЯБ [146, 133] и может быть важнейшим решающим звеном патогенеза ЯБ как системного заболевания, поддерживающим равновесие между факторами защиты и агрессии [195].

С достаточным основанием ЯБ относят к психосоматическим заболеваниям, в развитии которого непосредственное участие принимают наследственноконституциональные, психосоциальные и психовегетативные механизмы [41, 256, Психоэмоциональное перенапряжение, перенесенные стрессы, 134, 18].

присутствие элементов хронического стресса в жизни человека способствуют формированию ЯБ и определяют течение заболевания, развитие его рецидивов и осложнений [167, 206, 99, 54]. Многочисленными исследованиями показано существование разнообразных психологических изменений личности у больных с ЯБ [2, 186, 174]. Предлагается рассматривать ЯБ как заболевание с особым течением, где психическая и соматическая составляющие образуют единый морбидный комплекс [80].

Можно отметить, что в абсолютном большинстве работ изучаются отдельные патогенетические звенья механизма формирования язв при ЯБ, благодаря чему углубляются и расширяются представления, в частности, о роли инфекционного фактора, иммунологических нарушений, психоэмоциональных особенностей при ЯБ, что дает возмлжность разрабатывать концептуальные теории патогенеза ЯБ на современном этапе, но закономерно то, что такие работы единичны [195].

1.2. Характеристика язвенной болезни сочетанной локализации с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторых отдельных клинических форм язвенной болезни и вариантов Основные представления об особенностях течения ЯБ в зависимости от локализации язв, в том числе язв сочетанной или двойной локализации, изложены в трудах В.Х.Василенко, А.Л.Гребнева, А.А.Шептулина (1987), А.Л.Гребнева, А.А.Шептулина (1995) [15, 38]. Современных исследований, посвященных особенностям сочетанного язвенного поражения желудка и ДПК, в доступной литературе нам не встретилось. В вышеуказанных работах говорится, что частота встречаемости сочетанного поражения желудка и ДПК по данным проведения ФЭГДС составляет от 6,2 до 6,8-7,0% среди всех гастродуоденальных язв.

Следует отметить, что эти цифры дают общее представление о распространенности указанного варианта локализации язв среди пациентов, направленных на ФЭГДС на тот момент времени. У большинства больных одновременно поражается лишь один отдел, при ЯБ двойной локализации чаще всего образование язв в ДПК предшествует образованию язв в желудке, и до момента присоединения язвы желудка может проходить от нескольких месяцев до нескольких десятков лет. Значительно реже наблюдается одновременное поражение, и лишь в единичных случаях поражение желудка является предшествующим. [15, 38]. Сочетанные гастродуоденальные язвы наблюдаются чаще у мужчин 40-60 лет, при этом язва локализуется обычно в луковице ДПК, тогда как поражение желудка возможно в любом его отделе [15]. Отличают сочетанную локализацию ЯБ большая тяжесть течения, частота развития осложнений (кровотечения, перфорация, стеноз привратника), торпидность течения язвенного процесса. Указывается, что стеноз привратника у данных пациентов развивается в 54% случаях, желудочно-кишечные кровотечения - в 40,2%, прободение - в 11,2%.

В 2,3-13,2% всех язвенных поражений возникают множественные язвы [15, 100]. Причем частота множественных поражений в желудке составляет 14,7% от всех язв желудка, что больше, чем в случае дуоденальной локализации (5,5% всех поражений ДПК). Множественные поражения чаще встречаются в возрасте 40- лет. Гигантские язвы, превышающие в диаметре 2 см, в 54,5% случаев являются симптоматическими и значительно чаще встречаются у мужчин (94,1%) по сравнению с женщинами (3,9%) в возрасте старше 50 лет [15, 38]. Гигантские язвы чаще обнаруживаются в желудке, составляя 10-15% всех язвенных поражений [15]. Длительно не заживающие язвы желудка чаще встречаются в возрасте 60-76 лет на малой кривизне желудка и в субкардиальном его отделе [38].

В настоящее время, имеются работы, отражающие существование на современном этапе H.pylori-негативных форм ЯБ, ЯБ у лиц пожилого возраста, особенностей течения язвенного процесса на фоне целого ряда сопутствующих соматических заболеваниях. Результаты изучения особенностей ЯБ ДПК, не связанной с H.pylori [42], свидетельствуют о большей площади и глубине язвенных дефектов, более длительных сроках их заживления и большей вероятности развития деструктивных осложнений, что имеет место на фоне значительных нарушений микроциркуляции, причем данные изменения присущи пациентам, несмотря на их более молодой возраст (25,6 +/-3,9 лет).

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ЯБ, сохраняют свою распространенности рефрактерных к лечению язв сильно варьируют в связи с отсутствием единых временных критериев их выделения [121]. Наряду с метаболически обусловленной неэффективностью антисекреторной терапии и возможной резистентностью инфекционного фактора к антибактериальным препаратам [168, 113, 152, 63] среди факторов, замедляющих рубцевание язв, относят возраст старше 40 лет, по другим данным [87], - старше 60 лет, большую площадь язвенного дефекта [206] и коморбидность, представленную патологией сердечно-сосудистой системы (ССС), дыхательной системы, эндокринной системы и других органов ЖКТ [164, 206]. Показано, что при торпидном течении ЯБ отмечен более низкий уровень инфицированности H.pylori в сравнении с обычным течением ЯБ, особенно у пациентов при сопутствующей патологии ССС (56,0%) и у лиц пожилого возраста [111, 16], что указывает на большую роль нарушений микроциркуляции у данных категорий пациентов [206]. Выявлено, что труднорубцующиеся язвы ассоциированы с такими факторами, как депрессия, повышение невротизма, преобладание парасимпатической вегетативной нервной системы, употребление алкоголя, курение [206].

Отмечаются особенности формирования и соответственно клинического течения ЯБ у пожилых пациентов. В возрастном аспекте наблюдается уменьшение этиопатогенетического значения инфекционного фактора и возрастает роль дисрегуляции местного и общего иммунитета, микроциркуляторных нарушений [98, 206, 259, 106]. У больных пожилого возраста в большей степени уменьшается резистентность слизистых оболочек ГДЗ, нежели повышается активность факторов агрессии, наличие которых у части пациентов старше 65 лет вообще установить не удается [98]. В частности, отмечено снижение продукции гидрокарбонатов, мукопротеина, фукогликопротеинов, муцина, простогландина Е2, эпидермального фактора роста [87, 251], чему способствуют ослабление тканевого и клеточного дыхания снижение энергетических ресурсов, синтеза белка в процессе старения, снижение трофики слизистых оболочек верхних этажей ЖКТ на фоне повышения активности адренэргической системы и превалирования ингибирующих адренорецепторных эффектов [87], атеросклеротических изменений в сосудах и заболевания, протекающие с гипоксическими и сосудистыми нарушениями [123, 87].

Снижение защитно-протективных свойств желудочной слизи сопряжено с большей вероятностью развития множественных язв, превышающих в диаметре см, и большей частотой желудочной локализации язв, в 50% случаях локализующихся в пилорическом отделе [19], большей тяжестью течения заболевания, частотой осложнений, нарастающих с возрастом и медленным рубцеванием [30, 52, 66, 23]. У пациентов старших возрастных групп клиническая картина заболевания не отражает тяжести структурных поражений СОЖ и ДПК, нередко заболевание манифестируется желудочно-кишечным кровотечением [98]. В пожилом возрасте женщины страдают ЯБ чаще мужчин в соотношении 1,5:1,0 [30], язвы ДПК встречаются в 1,7 раза, а в старческом в - раза реже желудочной локализации поражения [87].

В то же время ЯБ ДПК в старческом возрасте сама по себе имеет особенности. Выделяют несколько вариантов ее развития [87, 120, 15]. Считается, что в 30-50% случаях ЯБ ДПК развивается еще в юном, молодом или зрелом возрасте [87] и имеет длительное течение («старая» ЯБ). Другими авторами отмечается, что такой вариант начала ЯБ характерен для большинства пациентов старших возрастных групп [98]. В клинике ЯБ ДПК, развившейся в молодом и среднем возрасте, сохраняется и после 60 лет чередование периодов обострения и ремиссии (в 64,9% рецидивирует 1 раз в 2 года и реже), заболевание протекает более благоприятно, характеризуется преимущественно единичным пептическим дефектом ДПК (82,4%), имеющим средний (68,9%) или малый (18,9%) размер [98]. В других случаях заболевание может впервые развиться в пожилом возрасте («поздняя» ЯБ). Отдельно рассматриваются симптоматические язвы у пациентов пожилого возраста. «Поздние» формы ЯБ характеризуются скудной клинической симптоматикой, отсутствием сезонности заболевания, частыми рецидивами при этом размеры язвенных дефектов в трети случаев большие или гигантские [123].

По данным Н.В. Лединой (2009), у данной категории пациентов в 66,7% язвенные дефекты были среднего размера, у 23,5% – большого, у 29,4% больных отмечались множественные язвы [98].

К особенностям ЯБ у лиц пожилого возраста относят, прежде всего, наличие выраженной сопутствующей патологии затрудняющей дифференцировку ЯБ от симптоматических язв и определяющей сложность подобного рода исследований, заключающуюся в необходимости учитывать влияние накопленных сопутствующих заболеваний. Около 52% пациентов пожилого возраста имеют сочетание ЯБ с ишемической болезнью сердца (ИБС), при наличии которой заболевание также зачастую манифестируется кровотечением [53].

В этой связи нельзя не остановиться на симптоматических язвах, распространенность которых в структуре язвенных поражений увеличивается [229]. Как известно, симптоматические язвы, в отличие от ЯБ, являются вторичными. Типичным для них является то, что какой-либо один или несколько факторов, нарушая равновесие между местными защитными факторами и факторами агрессии, становятся ведущими в ульцерогенезе, а наследственность при этом не играет решающей роли, тогда как в патогенезе ЯБ, хоть и являющейся полиэтиологическим заболеванием, важнейшее место все же симптоматических язв и ЯБ принадлежит В.Х. Василенко [15]. Статистически наиболее часто среди симптоматических язв встречаются стрессовые язвы, наблюдающиеся почти у 80% больных в критических ситуациях, язвы при тяжелых соматических заболеваниях основном, сердечно-сосудистых) обнаруживаются у 10-30% [71, 170]. При этом истинная частота образования симптоматических язв значительно отличается от частоты ее выявления по клиническим проявлениям [3]. Для симптоматических гастродуоденальных язв характерна общность проявлений: множественность изъязвлений, крупные размеры, локализация в выходном отделе желудка, склонность к кровотечениям, часто бессимптомное течение [68, 72, 71] и ряд эндоскопических особенностей [3].

Не касаясь наиболее редких специфических эндокринных вариантов симптоматических язв и стрессовых язв, возникающих в экстренных критических ситуациях [211, 220, 274], важно отметить существование общих факторов язвообразования при ЯБ и симптоматических язвах, затрудняющих их дифференцировку. К таким общим факторам можно отнести прием ряда противовоспалительных препаратов (НПВП), алкоголя, токсических веществ, заболевания внутренних органов, пожилой возраст [170, 71]. В связи с этим важно отметить, что отдельно от острых и хронических вторичных язв предлагается рассматривать симптоматические язвы, спровоцированные ульцерогенными воздействиями у больных ЯБ. При этом варианте ЯБ остается основным диагнозом, однако рецидив, спровоцированный каким-либо конкретным повреждающим фактором, требует особого подхода к лечению [71, 69].

Вторичные язвы при заболеваниях внутренних органов чаще развиваются у больных с заболеваниями ССС при декомпенсации кровообращения на фоне плохо контролируемой гипертонической болезни (ГБ) и распространенного атеросклероза с поражением брюшного отдела аорты и ее висцеральных ветвей, сахарного диабета (СД), ревматоидного артрита, хронического гепатита и цирроза печени («гепатогенные язвы»), хронического панкреатита («панкреатические язвы»), ХНЗЛ [160, 1, 25]. В основе таких язв важное место занимают трофические нарушения слизистых оболочек ЖКТ в результате тяжелых сосудистых изменений и гипоксии. Язвы, развившиеся у больных с декомпенсацией кровообращения, обычно локализуются в желудке, бывают множественными, гигантского размера, более 3 см [70, 1,71].

Из лекарственных язв в первую очередь следует рассматривать язвы, ульцерогенного эффекта. Суммируя несколько отличающиеся данные по опасности развития гастродуоденальных осложнений [72, 258, 295, 235], риску возникновения эрозивно-язвенных поражений [238], можно отметить, что наибольшей ульцерогенной активностью обладают ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, индометацин и пироксикам; менее опасны диклофенак, напроксен, сулиндак, ибупрофен [12], при этом ацетилсалициловая кислота даже в низких дозах [71, 12, 284, 285] за счет выраженного местного повреждающего действия вызывает язвообразование, несмотря на то, что индекс гастроинтестинальной токсичности, рассчитанный на основе банка ARAMIS (цит. по И.А. Зборовской, 2005), у ацетилсалициловой кислоты лишь 1,18+ 0,18 [55].

Данные об ульцерогенном действии КС противоречивы [70], однако совместный прием НПВП и кортикостероидов увеличивает риск эрозивноязвенных поражений в 10 раз [25], что связывают с системным действием последних, приводящим к снижению образования простогландинов.

Распространенность использования НПВП в клинической практике, особенно у пациентов старше 65 лет, очень высока (10-20%), при этом самостоятельный прием НПВП значительно превышает рекомендованный врачом [72, 71]. По данным И.А.Зборовской (2012), эти препараты получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 месяцев в году или постоянно [56].

Статистические данные относительно острых симптоматических язв, развивающихся на фоне приема НПВП, сильно разнятся, чему способствует принятое выделение собирательного понятия гастропатий, индуцированных приемом НПВП, в связи с чем часто в одном ключе рассматриваются эрозивные и язвенные поражения, а также в связи с разнородностью первичного материала, изза отсутствия корреляции между клиническими проявлениями и эндоскопической картиной при данных поражениях. Так у 1/3 больных, длительно принимающих НПВП и не имеющих клинических признаков, при профилактическом проведении ФЭГДС выявляются характерные ее признаки [72].

Частота эрозивно-язвенных поражений верхних этажей ЖКТ у лиц, длительно принимающих НПВП, составляет 10-30-40% [72, 75]. Язвенные поражения выявляются у 17% больных ИБС на фоне приема НПВП при предоперационном обследовании [213], у 8,8-15,8% ревматологических больных [73]. У 10% пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 75- мг/сут, при эндоскопическом исследовании обнаруживают язвы в течение недель приема, причем в 80% без диспепсических проявлений [12].

Подавляющее большинство лекарственных осложнений со стороны ЖКТ при приеме НПВП возникает при наличии ФР: ЯБ и ее осложнения в анамнезе, возраст старше 65 лет, сопутствующий прием кортикостероидов, антиагрегантов, одновременный прием двух препаратов из группы НПВП, прием высоких доз НПВП, тяжелые сопутствующие заболевания, в первую очередь ССС, атеросклероз сосудов, курение, употребление алкоголя [243, 258, 253, 55, 103, 271].

Кровотечения при длительном приеме НПВП встречаются в 1% случаев, а в возрасте старше 60 лет при наличии ЯБ в анамнезе – в 3-4%, а при таком дополнительном факторе, как наличие заболеваний ССС, – в 9% [12].

Симптоматические язвы лекарственного происхождения, как все симптоматические язвы, часто протекают бессимптомно и осложняются кровотечениями [70]. Для них типичны множественный характер, локализация в антральном отделе желудка [72, 12].

Механизм развития эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек ГДЗ на фоне приема НПВП связан с прямым «контактным» повреждающим действием (особенно выраженным у так называемых кислых НПВП) и в большей мере с блокированием синтеза простогландинов на фоне ингибирования ЦОГ-1, приводящего к снижению синтеза слизи и бикарбонатов, уменьшением уровня простоциклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистом слое [25, 95]. Наряду с тем, что даже небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты потенциально гастротоксичны, хорошо известно, что вероятность ульцерогенного действия повышается с увеличением дозы НПВП, длительности лечения или тяжести течения основного заболевания [48, 72]. Гастропатии развиваются в течение первых трех месяцев от начала лечения, а наибольшая вероятность эрозивно-язвенных поражений в первый месяц, затем она снижается и остается стабильной на протяжении нескольких лет приема – ежегодный риск возникновения язв составляет 2-4% [72, 12].

Однако указывается, что препараты, обладающие ульцерогенными свойствами, чаще провоцируют рецидив ЯБ или способствуют реализации генетической предрасположенности к болезни и реже вызывают образование непосредственно острых эрозивно-язвенных поражений, причем только этот вариант большинство авторов и относят к симптоматическим язвам [69, 71].

Широкому кругу пациентов, принимающих НПВП и имеющих ФР развития осложнений со стороны ЖКТ, рекомендуется в том или ином объеме проведение профилактического лечения [144, 243, 261, 65].

Факторы риска язвенной болезни, их роль в процессе ульцерогенеза в 1.3.

распространенностью и частой сочетаемостью таких факторов, как табакокурение, употребление алкоголя, прием ульцерогенных препаратов, о которых говорилось выше. В настоящее время увеличилась численность категорий населения с неправильным режимом труда, отдыха и питания;

отмечается рост психоэмоциональной нагрузки на организм современного человека, не остаются безразличными разноплановые изменения, связанные с урбанизацией.

Согласно данным ВОЗ, в России курят 65,5% мужчин, 19,7% женщин, на душу населения в год употребляется 16,23 литра алкогольных напитков в табакокурения - одна из наиболее высоких в стране (81,5% мужчин и 36,7% женщин курят) [33], при этом отмечается очень высокая интенсивность курения:

18,4 выкуриваемых сигарет в день у мужчин и 12,6 – у женщин [35]. 80% мужчин и 50% женщин начинают курить в возрасте до 18 лет, то есть к зрелому возрасту имеют значимый стаж данной вредной привычки. Чрезмерное употребление алкоголя, по некоторым оценкам, приходится на 10-15% трудоспособного населения нашей страны[208].

Известно давно о многообразии патологических эффектов алкоголя и курения в отношении СОЖ, которые относят к факторам, способствующим развитию ЯБ, замедляющим заживление язвенного дефекта, факторам частого рецидивирования и развития осложнений [15].

В ряде работ показана значимость таких ФР осложненного течения заболевания, как сочетание курения, приема алкоголя [156]. В другом исследовании установлено, что неблагоприятного течения ЯБ с развитием желудочно-кишечных кровотечений следует ожидать у лиц мужского пола старше 40 лет, ФР кровотечений среди прочих являются длительность заболевание больше 5 лет, сопутствующая патология органов ССС, хроническая алкогольная интоксикация [13]. Установлена связь формирования трудно рубцующихся язв с курением. Так, уменьшение числа курящих пациентов с труднорубцующимися язвами до уровня больных с обычными сроками рубцевания позволило бы снизить распространенность рефрактерного течения ЯБ на 18% [206]. В другой работе (Шакурова Н.Р., 2009) было получено, что при хеликобактер-ассоциированной ЯБ у курящих пациентов в 21% случаев возникают гигантские язвы пилорического отдела желудка и луковицы ДПК, причем величина язвенного дефекта и частота обострений напрямую связаны с длительностью и интенсивностью курения, выраженной в показатели «пачка/лет»

[201].

В специальном исследовании убедительно показано существование у лиц, занимающихся производством табака, повышенного риска развития ЯБ, более тяжелого ее течения. ЯБ у табаководов развивается в более молодом возрасте, чаще встречается у женщин, характеризуется большей тяжестью течения и сопровождается развитием различных осложнений [153].

Среди фармакологических эффектов никотина отмечено высвобождение адреналина, норадреналина, дофамина, повышение высвобождения вазопрессина, увеличение уровня котехоламинов крови, кроме того, никотин обладает и самостоятельным котехоламиноподоным эффектом; вследствие указанного изменяются уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, показатели свертывания, наблюдается переменное увеличение секреции кислого желудочного сока [242, 268, 118]. Никотин тормозит выработку бикарбонатов поджелудочной железой, из-за чего снижается нейтрализация в ДПК желудочного сока [118]. Все вышеперечисленное способствует более частому образованию язв, которые отличаются длительным периодом заживления из-за оксидантного стресса у курильщиков [118]. Существует мнение о положительной связи H.pylori и табакокурения, влиянии табакокурения на эффективность эрадикационной рассматриваться как основное звено патогенеза различных нарушений, вызванных курением [59, 268, 266].

По данным авторов [203, 159], к изученным эффектам алкоголя можно отнести: способность вызывать гиперсекрецию соляной кислоты, при этом есть данные, что высокие концентрации алкоголя тормозят ее [12]; увеличивать выработку гастрина, замедлять опорожнение желудка, активизировать высвобождение эндогенных медиаторов, вызывающих микроциркуляторные слизеобразование, повышать проницаемость слизистой оболочки, слущивание эпителия с торможением его регенераторной активности [203, 234, 226, 94, 159].

При этом известный анальгезирующий эффект может затруднять диагностику ЯБ [12]. Указанные негативные эффекты алкоголя ни в коей мере не противоречат гастродуоденальных кровотечений.

Нет однозначного мнения относительно связи между употреблением алкоголя и частотой инфицирования H.pylori. Имеются работы, указывающие на меньшую распространенность H.pylori у лиц, умеренно употребляющих алкоголь, по сравнению с неупотребляющими [249, 282], при этом высокие дозы могут способствовать прогрессированию хеликобактер-ассоциированных поражений [282]. По мнению А.А. Шептулина (2008), более правильно расценивать влияние алкоголя и H.pylori как содружественно неблагоприятное [203]. Кроме того, алкоголь потенцирует неблагоприятное действие НПВП [203, 12].

Не касаясь такого острого специфического алкогольного поражения, как синдром Маллори-Вейсса, следует указать на самостоятельно выделенную отличающуюся отсутствием воспалительного компонента. Эндоскопически это острые множественные поверхностные эрозии с геморрагическим характером размером 1-2 мм на фоне отека и гиперемии слизистой оболочки [219].

С одной стороны, дозы потребления алкоголя 2 АЕ и менее для мужчин и АЕ и менее для женщин сопряжены с минимальным или низким риском для здоровья [127], в то же время это достаточно условный подход. Так, есть данные, что риск некоторых значимых заболеваний и связанной с ним смертности повышается при приеме 1 и даже 0,5 АЕ [84], и низкие, и умеренные дозы нельзя считать безопасными [230, 288].

Такие ФР, как употребление алкоголя и курение, запускают универсальный механизм повреждения во всех органах и тканях и через развитие кислородного голодания приводят к полисистемному поражению [28]. У больных ЯБ ДПК, систематически употребляющих алкоголь и курящих, данные факторы могут обладать аддитивными эффектами на секреторную и моторную деятельность желудка и тонкого кишечника.

В заключение процитируем, что ФР «являются «началом конца» механизмом для запуска патофизиологических процессов (стимуляция синтеза свободных радикалов, деструктивных медиаторов воспаления, снижение способности синтеза белков, дефицит ферментов цикла Кребса), приводящих к оксидативному стрессу, эндотелиальной дисфункции, инициации апоптоза клеток и дефициту энергии» (цит. по А.Л. Верткину, 2013) [28].

Влияние коморбидных заболеваний на развитие и течение Не могут не сказаться на течении ЯБ и имеющиеся сопутствующие заболевания, при этом наибольший клинический интерес представляет коморбидность, предполагающая наличие единых патогенетических механизмов развития заболеваний, составляющих комбинацию, то есть так называемая неуточненная коморбидность [12, 27]. Рассмотрение сочетания у пациента двух заболеваний и более, патогенетически взаимосвязанных и совпадающих по времени, несмотря на отсутствие единой терминологии и общепринятых методов современной медицины [289, 26].

распространенности коморбидности с возрастом до 80-98% у лиц старше 65 лет и повышения числа КЗ с возрастом [236, 24, 289, 218, 237]. При этом с 45 до 60 лет на фоне биологических возрастных изменений суммируются эффекты имеющихся зачастую уже длительное время и вновь появляющихся ФР и формируется полиморбидность, а с 60 лет наблюдается клиническая их прогрессия [28]. У людей старше 60 лет выявляется, как правило, не менее 3-4 заболеваний, в единичных случаях у одного пациента сочетаются по 6-8 болезней [26].

множественность сопутствующих заболеваний, причем заболевания ССС занимают ведущее место [202, 12, 86, 180].

Многие вопросы о течении ЯБ на фоне КЗ освещены в литературе противоречиво, чаще всего рассматривается влияние сопутствующих сегодняшний день появляются данные и о неслучайности сочетания ЯБ ДПК с ИБС, СД, бронхиальной астмой (БА), АГ [172, 173, 178].

наследственность, нервно-психическое и физическое перенапряжение, вредные привычки, прием НПВП, ожирение, нарушение цитомембран [37].

В России АГ имеет место у 40% взрослого населения [126, 125, 136], а среди пациентов старше 60 лет АГ встречается в 60-90% случаев [12].

Сочетание кислотозависимых заболеваний с АГ встречается в 11,6-50% случаях [172, 178]. О частоте встречаемости сочетания ЯБ с АГ в литературе имеются различные данные: от 3,4 до 50 % и более всех больных язвенной болезнью [37, 165].

На современном этапе имеются данные, свидетельствующие о перестройке сосудистого русла при ЯБ, первичности имеющихся особенностей ангиоархитектоники ГДЗ, помимо атеросклеротической перестройки по отношению к патологическому процессу, роли нарушенного кровообращения [154]. При возникновении ЯБ на фоне ГБ непростым представляется вопрос разграничения ее от симптоматических язв, в основе ульцерогенеза в данном случае лежат имеющиеся при ГБ сосудистые изменения подслизистого слоя по типу «гипертонической ангиопатии» [15, 37]. У пациентов с ЯБ, развившейся на фоне длительно предсуществующей АГ, важным звеном ульцерогенеза можно считать ишемию СОЖ на фоне атеросклероза с поражением чревного ствола и сосудов желудка, что приводит к снижению продукции эпителиоцитами защитных мукосубстанций [123, 154]. Примерно у 30% больных с АГ формируется хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, наиболее частым проявлением которой являются язвенные поражения СОЖ [88].

Спастический тип микроциркуляции, структурные перестройки в сосудах, основными из которых являются склеротическое уплотнение интимы и атрофия мышечного слоя, приводят к уменьшению количества мелких артерий, питающих СОЖ, облитерации части внутриогранных артерий и шунтов, сокращению площади капиллярного русла; вследствие развивающейся гипоксии может существенно снижаться энергообеспечение слизистой оболочки и развиваться трофические нарушения с дезорганизацией внеклеточных и внутриклеточных структур [123, 58, 89].

Есть данные [37], что когда первична ЯБ или она развивается одновременно с ГБ, то клиника ЯБ отчетливо выражена, показатели кислотообразующей функции желудка высокие, а также нередко наблюдается парадоксальный тип секреции, вероятны осложнения в виде желудочно-кишечных кровотечений. Для гастродуоденальных язв, возникших на фоне тяжелого течения ГБ, характерна стертость болевого синдрома, слабая выраженность диспепсических расстройств, отсутствие четких периодов обострений и ремиссий, наклонность к ЖКК. При прогрессировании ГБ снижается кислотная продукция, что является возможным объяснением причины отсутствия типичных язвенных синдромов [22].

Установлено, что чем больше стадия артериальной гипертензии, тем выше частота тяжелого течения ЯБ, ее атипичных форм и возникновения кровотечений [165]. Выявлены особенности ЯБ при метаболическом синдроме [96].

В связи с вышеизложенным, сочетание ЯБ и АГ является закономерным, оно «представляет собой принципиально новое состояние регуляторных систем организма, являясь ярким примером нозологической синтропии (цит.по О.В.Хлыновой с соавт, 2013) [179], при этом нарушения микроциркуляции в слизистой желудка с поражением сосудов по типу гипертонической микроангиопатии приводят к утяжелению характера течения ЯБ.

В последние десятилетия во многих развитых странах наблюдается рост так называемых болезней цивилизации («болезней адаптации»). По данным ЦНИИГ, среди сочетанных заболеваний внутренних органов около 52% приходится именно на сочетание ЯБЖ или ДПК с ИБС. Как правило, вышеуказанные диагнозы выставляют лицам пожилого возраста [87].

Язвенные поражения у пациентов с ИБС являются кумулятивными по происхождению и связаны как с длительным приемом антиагрегантов, так и со снижением систолической функции сердца на фоне прогрессирования заболевания и развития острых форм ишемии [25].

При нестабильном течении ИБС ведущую роль в формировании эрозий и язв принадлежит нарушениям микроциркуляции и гемостаза [102], а именно, для такой категории пациентов характерны очаговые расстройства терминального кровотока в СОЖ и ДПК по тромбоишемическому или тромбогеморрагическому типу, их формированию способствует также, уменьшение слизеобразования и гипомоторная дискинезия желудка [197]. При этом в связи с особенностями васкуляризации и чувствительности к гипоксии слизистая оболочка антрального отдела желудка поражается чаще, чем тело и дно, а изменения ее носят атрофический характер [102]. При изучении биоптатов СОЖ и слизистой оболочки ДПК определялись выраженные дистрофические изменения в слизистой оболочке, ее соединительно-тканной основе, в кровеносных сосудах при нерезко выраженной воспалительной реакции в области язвы. [57].

Известно, что у пациентов с ИБС ЯБ характеризуется более частыми и длительными обострениями [12]. Клинические проявления острых, следует подчеркнуть, эрозивно-язвенных поражений ГДЗ при ИБС, как правило, стерты или отсутствуют и не соответствуют тяжести структурных изменений, манифестация при этом часто происходит с осложнениями [197, 274]. При остром коронарном синдроме острые эрозивно-язвенные поражения отличаются особенностями заживления с удлинением их сроков [143].

Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области развиваются не менее чем у 10% больных с первичным и у 54% с повторным инфарктом миокарда (ИМ) [81].

Имеются сведения о том, что особенности рецидива ЯБ у пациентов, длительное время наблюдавшихся по поводу данного заболевания, зависят от тяжести сопутствующего ИМ и определяются очаговыми расстройствами конечного кровотока в слизистых оболочках ГДЗ по тромбогеморрагическому или тромбоишемическому типу, находящимися, в свою очередь, во взаимосвязи с адрено и гистаминергиескими сдвигами [130].

При средне тяжелом и тяжелом ИМ определяются преимущественно одиночные дуоденальные язвы с замедленными сроками рубцевания. У больных с крайне тяжелым ИМ язвы чаще выявляются в теле или кардиальном отделе желудка (56,5%), чем в луковице ДПК, нередко в 17,4% случаях они множественные, сочетанной локализации, нередко длительно не заживающие.

Установлено, что у больных с ИБС на фоне курения происходит усугубление микрососудистых нарушений, проявляющихся не только в изменении диаметра микрососудов, но и в усилении внутрисосудистой агрегации эритроцитов [161].

По результатам анализа случаев ЖКК, развившихся у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), показано [215], что в 57,5% определялись хронические язвы, в 42,5% - острые, и у каждого четвертого (25,8%) поражения были расценены как острые на фоне хронических, последние чаще встречались у мужчин в возрасте 41-60 лет. Риск развития ЖКК у больных с ХСН в меньшей мере зависит от возраста и больше связан с тяжестью СН.

Имеются такие данные, что АГ и ИБС сопутствуют в большей степени доброкачественному течению ЯБ [206, 20], что весьма спорно, если речь идет о ЯБ сочетанной локализации.

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), составляющей ведущую группу хронических заболеваний в современном мире, часто определяются экстрапульмональные системные проявления [162, 200, 114].

Эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК, развившиеся на фоне ХОБЛ отличаются частотой бессимптомного течения [79]. Как известно, в основе повреждения слизистых оболочек ГДЗ на фоне ХОБЛ лежит тканевая гипоксия, гиперкапния, микроциркуляторные нарушения, эндокринный дисбаланс [79, 162].

При неоднозначных данных о воздействии ингаляционных форм глюкокортикостероидов на слизистую оболочку, гормональная терапия может явиться немаловажным фактором повреждения слизистых оболочек на фоне ХОБЛ [199, 79]. В литературе имеются противоречивые сведения о связи иммунологических нарушений при ХОБЛ с состоянием СОЖ и ДПК [221, 272, 275], в то же время есть основания считать ослабление клеточного иммунитета и повышение уровня провоспалительных цитокинов в совокупности с глюкокортикостероидов немаловажным фактором формирования язв [79].

По результатам анализа сочетанного течения ХОБЛ с сопутствующей ИБС и болезнями органов пищеварения, в том числе ЯБ (Е.Б Клестер, 2009), ЯБ и хронический гастродуоденит чаще выявлялись у пациентов при сочетании ИБС и ХОБЛ [218]. И если при наличии ХОБЛ преобладает локализация ЯБ в ДПК, то при ИБС и ее сочетании с ХОБЛ чаще встречаются поражения желудка или язвы сочетанной локализации. Кроме того, при сочетании ХОБЛ и ИБС более чем у половины больных определяется четыре и более сопутствующих заболеваний, вовлечение в патологический процесс органов пищеварения отмечено у 60% таких больных. В настоящее время все чаще можно встретить больных, у которых ХОБЛ сочетается с 3 заболеваниями: СД, ИБС и АГ [200].

Ситуация взаимного отягощения складывается и у пациентов, имеющих ЯБ в сочетании с БА, при которой отмечается устойчиво высокая частота персистенции H.pylori в СОЖ, и частота встречаемости ЯБ составляет до 30-50% [141, 183, 115]. Высказывается предположение, что изменения слизистых оболочек ГДЗ при ЯБ могут быть составной частью системного поражения слизистых оболочек при БА [116].

Имеют свои особенности болезни желудка, в т.ч. ЯБ, и у пациентов с СД типа [5, 191]. Хронические заболевания и состояния, протекающие с гипоксически-дистрофическими изменениями в ГДЗ, развивающимися в связи с нарушением центральной и периферической гемодинамики, под влиянием продуктов ПОЛ, которые способны вызвать повышение тонуса сосудов, снижение скорости кровотока на 24,4% и, как следствие, снижение уровня гастральных муцинов, что не просто способствует ульцерогенезу, но и формированию труднорубцующихся язв [129, 121].

Нельзя не сказать о множественных взаимосвязях различных ФР и КЗ. Так, курение – основной облигатный ФР ХОБЛ, распространенность которой сопоставима с числом постоянно курящих в популяции [182, 67]. Также курение – общий ФР развития для ИБС и ЯБ [12, 15]. Возраст является общим ФР развития ИБС, ХОБЛ и более тяжелого течения ЯБ [12, 98, 52]. У пациентов с тяжелыми заболеваниями легких в 60% случаях при ангиографии выявляется ИБС, которая в 50% случаях протекает бессимптомно, сама ХОБЛ ассоциируется с увеличением в 2 раза сердечно-сосудистой заболеваемости [12].

В этой связи можно отметить, что доказанными значимыми ФР развития рецидивов язвенных кровотечений среди прочих являются пожилой возраст, большие размеры язвы, их множественность, тяжелые сопутствующие заболевания, что учитывается в соответствующих шкалах при проведении количественных оценок риска повторных кровотечений [177, 13, 97].

позвоночного двигательного сегмента, в том числе в рамках принятого в России общего для вертеброгенных болевых синдромов термина "остеохондроз позвоночника") [62, 101] очень часто сопровождают друг друга, что нередко профессионально обусловлено. И это объясняется тем, что сдавливание спинномозговых корешков, радикулопатии (дорсопатии - по МКБ-Х) на уровне средне- и нижне-грудного отделов позвоночника, где берут начало симпатические волокна чревных нервов, может обусловить нарушение функции органов брюшной полости [10, 101]. В то же время роль в механизмах запуска дегенерации межпозвонковых дисков может играть периферическая импульсация в позвоночный двигательный сегмент при ЯБ [166, 209]. Немаловажным фактором развития и течения ЯБ является и возможная терапия НПВП на фоне болевого вертеброгенного синдрома.

Давно известна особенность часто одновременного поражения органов ГДЗ и гепатобилиарной системы. Почти у каждого третьего больного с ЯБ присутствуют заболевания желчевыводящей системы, чаще присоединяющиеся к ЯБ вторично и купирующиеся во время терапии основного заболевания. В развитии таких сочетаний важна роль висцеро-висцеральных рефлексов, и часто панкреатите регистрируется повышенная частота гастродуоденальных язв до 14%, при циррозе печени они обнаруживаются у 7-10% [12]. Возможность панкреатогенных язв не доказана [12], однако имеются сведения о том, что сочетание ЯБ, желчекаменной болезни, холецистита и панкреатита сопровождается значительным количеством осложненных форм заболевания и значительными изменениями в слизистых оболочках [206, 11, 246]. Имеющаяся патология гепатобилиарной системы отрицательно влияет на сроки рубцевания язв [206, 205].

Язвы, развившиеся на фоне тяжелой патологии печени с портальным застоем и гипоксией, принято относить к гепатогенным [12,15]. Язвенное поражение у больных циррозами печени нередко прорекает латентно или атипично, при гепатогенной язве соотношение мужчин и женщин составляет 1:1.

Соотношение язв желудка и ДПК обычно составляет 1:4, но при вирусном гепатите В имеются особенности ДПК, зависящие от длительности заболевания [207]. Алкогольная болезнь печени относится к распространенным заболеваниям и выявляется у 10-25% мужского населения и несколько реже у женщин [31, 176].

Наличие алкогольной болезни печени и ее клинико-морфологический вариант в свою очередь также предопределяет ряд особенностей со стороны слизистых оболочек ГДЗ [78].

Влияет на течение ЯБ и такое сопутствующее состояние, как дуоденальная непроходимость различной природы, имеющая место у 25 - 50% больных [189, 77]. Ряд авторов [77, 212, 5] рассматривают ее как первично возникающее заболевание, однако чаще всего выявить первичность и вторичность этих двух болезней не удается. Артериомезентериальная компрессия двенадцатиперстной кишки является распространенной патологией, составляя от 3% до 17 % среди причин хронической дуоденальной непроходимости [262]. При этом ЯБ приобретает упорное течение, отмечается резистентность к противоязвенной терапии, чаще развиваются осложнения [50, 158, 222].

Таким образом, в настоящее время достаточно изучены ФР развития язвенной болезни и влияние сопутствующих заболеваний на процессы ульцерогенеза. Вместе с тем, отсутствие исследований об особенностях развития ЯБ сочетанной локализации с поражением желудка и ДПК и влиянии при этом на процесс язвообразования ФР и сопутствующих заболеваний, а также данных о вероятности вовлечения в процесс ульцерогенеза второго отдела ЖКТ у лиц, имеющих ЯБ, послужило основанием для данного исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для достижения поставленной цели нами проведен анализ и обобщены результаты собственных наблюдений за 250 пациентами в возрасте от 18 до 72 лет с ЯБЖ и ДПК в фазе рецидива. Все больные находились на лечении в специализированных отделениях стационаров города Челябинска: ГБУЗ ОКБ №3, ГБУЗ ОКБ №4, МБУЗ ГКП №8, МБУЗ ГКП №1. Набор материала осуществлялся сплошным методом за период 2011-2012 гг.

Кроме того, сравнительная оценка распространенности изучаемых факторов риска проведена в группе контроля, которую составили 60 пациентов с отсутствием язвенных поражений верхних этажей ЖКТ, находившиеся на обследовании и лечении в отделениях тех же стационаров г.Челябинска, что и пациенты исследуемой выборочной совокупности. Общее количество пациентов в исследовании 310 человек.

Нозологические единицы в исследовании соответствовали рубрикам Международной классификации болезней, травм и причин смерти X (1995) пересмотра: язва желудка, включая эрозию (острая) желудка (К25), язва двенадцатиперстной кишки, включая эрозию (острая) двенадцатиперстной кишки (К26). Обследование и лечение пациентов проводилось в соответствии со Стандартами оказания медицинской помощи больным с ЯБЖ и ДПК (приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ №241 от 22.11. г); итоговым документом согласительного совещания Маастрихт-3 (2005 г.).

Исследование было организовано по типу: «случай – контроль».

Критерии включения в исследование:

1) достоверный диагноз ЯБ в стадии рецидива;

2) возраст старше 18 лет;

3) согласие пациента на исследование.

Критериями исключения из исследования стали:

1) начало заболевания в возрасте до 18 лет;

2) острая язва желудка и ДПК;

3) наличие осложнений ЯБ (кровотечение, пенетрация, перфорация);

4) диспластические изменения слизистой оболочки желудка по данным морфобиопсии, расцениваемые как предраковые;

5) онкопатология любой локализации;

6) наличие психических заболеваний;

7) предшествующее хирургическое лечение с выполнением резекции желудка, гастрэктомии, ваготомии;

8) отсутствие согласия пациента на исследование.

Всем обследованным проводилось анкетирование с использованием авторской компьютерной программы «Выявление больных с патологией желудочно-кишечного тракта» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2011618541 Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам. 2011 год) (Приложение 1).

Как ФР ЯБ, помимо возраста и пола, нами рассматривались табакокурение, употребление алкоголя, характер питания, уточнялось семейное положение, профессиональная принадлежность пациента в момент дебюта заболевания и на протяжении всего заболевания; наследственная отягощенность по ЯБ, связь обострения заболевания со стрессом, в том числе длительность профессионально обусловленного стресса, сопутствующие заболевания.

Диагнозы КЗ были классифицированы согласно Международной классификации болезней, травм и причин смерти X (1995) пересмотра.

В связи с тем, что работа направлена на определение возможного влияния ФР и КЗ на развитие ЯБ сочетанной локализации, при оценке таких факторов, как курение, употребление алкоголя, а также хронических соматических заболеваний, рассматриваемых нами как коморбидные, использован временной подход, в частности, уточнялось именно предшествующее началу развития заболевания воздействие и его длительность.

Исследование проводилось в несколько этапов. Схема организации исследования представлена на рисунке 2.1.

На первом этапе все обследованные пациенты с ЯБ были распределены на основные группы в зависимости от локализации язвенного поражения. I группу наблюдения составили 68 человек с язвой желудка, II группа была представлена пациентами с язвой ДПК (115 человек), а III – пациентами с сочетанной ЯБЖ и ДПК (67 человек). Сравнительная оценка распространенности изучаемых факторов риска проведена в группе контроля, которую составили 60 пациентов, подобранные с учетом критериев исключения, что и основные группы, с отсутствием язвенных поражений верхних этажей ЖКТ.

На втором этапе исследования проведено более детальное изучение случаев сочетанной ЯБЖ и ДПК. Анализировались первичная локализация язвенного поражения, сроки присоединения второй локализации язвенного дефекта, то есть перехода ЯБ в сочетанную локализацию, влияние на сроки вовлечения в процесс ульцерогенеза второго отдела ЖКТ факторов экзогенной и эндогенной природы. Важным для дальнейшего планирования исследования оказалось то, что в абсолютном большинстве случаев (95,5%) формированию сочетанного язвенного поражения предшествовала ЯБ ДПК.

В связи с этим, на следующем этапе работы сравнительный анализ распространенности изучаемых ФР и КЗ проведен в группах пациентов с ЯБ ДПК и ЯБ сочетанной локализации. Кроме того, учитывая разнородность изучаемых групп по возрасту, а также известную зависимость от него изучаемых факторов (курение, употребление алкоголя, распространенность хронических соматических заболеваний), было введено возрастное ограничение, и в разработку не были включены пациенты, не достигшие 45 лет. В результате на втором этапе исследования группу А составили 44 пациента с язвой ДПК, группу Б – пациента с сочетанным поражением желудка и ДПК.

Группа контроля - факторов риска (возраст, пол, наследственная отягощенность, курение, употребление алкоголя, стресс);

- распространенности коморбидных заболеваний и их Создание статистической модели прогнозирования вероятности развития сочетанной ЯБ Рисунок 2.1 - Дизайн исследования В связи с тем что целью нашей работы было оценить влияние КЗ и ФР на развитие сочетанной ЯБЖ и ДПК, при которой первично, как уже было сказано выше, вовлекается в процесс ульцерогенеза ДПК, основное сравнение распространенности КЗ и ФР проведено между группами с сочетанным поражением и язвой ДПК. А также изучена распространенность изучаемых факторов риска в группе контроля (60 человек). Формирование группы контроля по возрасту и полу проводилось методом копи-пара к пациентам 1 группы с язвой ДПК и 2 группы с сочетанным поражением желудка и ДПК.

Объектом исследования были избраны лица старше 18 лет, у которых дебют ЯБ пришелся на возраст 18 лет и более для исключения возможного влияния физиологических возрастных особенностей пубертатного периода. Из общего числа обследованных пациентов с ЯБ более половины (59,2%) составили