«МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКРЫТИЯ ДЛЯ СПЛАВОВ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ...»

К наиболее ярким представителям биоактивных материалов относятся биостекла (как правило, используется состав «45S5»: Na2O 24,5 %, CaO 24,5 %, SiO2 45,0 %, P2O5 6 %; варьируя состав, можно изменять биоактивность стекол и их резорбируемость) и материалы на основе гидроксиапатита – Ca10(PO4)6(OH)2. К сожалению, невысокие механические характеристики подобных материалов не позволяют создавать крупные нагружаемые имплантаты.

Перспективы в области разработки биоматериалов связаны с развитием всего спектра имеющихся на сегодня биокерамики, стекол, полимеров. Особый интерес представляют исследования, нацеленные на «регенерационный» подход [6], в котором акцент делается не на замещение дефекта имплантатом с подходящими механическими характеристиками, а на быструю биодеградацию материала и замену его костной тканью (т. е. на первое место у таких материалов выходят биологические и коррозионные свойства).

Композиты, выбранные для производства керамики, должны обладать определенными свойствами: иметь небольшой размер частиц, обладать однородным распределением частиц в объеме материала, одинаковой формой, высокой химической чистотой (отсутствием таких элементов, как натрий и железо). Высокая дисперсность суспензии, используемой для приготовления керамики, достигается степенью измельчения механическим путем или пептизацией хлопьев осадка. Однако рассеянные коллоидные частицы имеют большую поверхность и стремятся к минимизации поверхностной энергии путем образования хлопьев. Существует два типа стабилизации:

1) стерическая стабилизация превалирует в суспензии при высоких ионных потенциалах;

2) электростатическая стабилизация – обычный путь повышения устойчивости суспензий. Это достигается достаточно высоким электростатическим потенциалом на границе раздела фаз коллоидных мицелл, так называемым электрокинетическим потенциалом (дзета-потенциал). Когда zetaпотенциал достаточно высок, силы Кулона превышают силы притяжения Вандер-Ваальса, поэтому частицы оказывают сопротивление сближению, флокуляция отсутствует, и суспензия остается стабильной [7].

1.3. Сплавы титана, циркония и магния Сплавы титана в настоящее время широко используются в качестве материалов для изготовления имплантатов. В 50–60-х годах прошлого столетия в Швеции профессором-терапевтом П.И. Бренемарком в ходе экспериментальной работы с применением аппаратуры из титана впервые обнаружено явление врастания титановой конструкции в живую костную ткань, получившее название остеоинтеграции. В исследованиях были представлены научные доказательства биологической совместимости остеоинтегрированных имплантатов, что позволило значительно расширить область их применения в качестве зубных имплантатов [8]. В данной области применяются и сплавы циркония. Они тоже обладают биосовместимостью и высокой коррозионной стойкостью. Оксид циркония широко применяется в стоматологии в качестве биокерамики для плазменного напыления на имплантаты из титана.

Перспектива создания биодеградируемых имплантатов для лечения сложных переломов обозначила в последние годы одно из приоритетных направлений развития материаловедения для нужд имплантационной хирургии. Конечной целью этого развивающегося направления является разработка деградирующего с контролируемой скоростью имплантата, не оказывающего вредного воздействия на организм человека и выполняющего свои функции в течение необходимого для восстановления поврежденной кости времени (12–14 недель). Такие имплантаты должны с определенной скоростью растворяться в хлоридсодержащей среде человеческого организма и выводиться из организма, исключая тем самым необходимость проведения повторной операции для их извлечения.

Повышенное внимание при создании биодеградируемых имплантатов уделяется магниевым сплавам. Главными достоинствами таких материалов являются их биосовместимость, а также приемлемые механические свойства (плотность и модуль Юнга сопоставимы с величинами этих параметров для кортикальной кости).

Титановые сплавы по сравнению с другими имеют большее преимущество, поскольку обладают высокими механическими характеристиками, устойчивы к коррозионному действию биологических жидкостей организма, обладают биосовместимостью. Сплавы титана антиаллергенны. Область применения их в медицине весьма обширна: это зубные протезы, имплантаты бедренного и коленного суставов, скрепки, гвозди, шурупы, пластины и клапаны сердца.

Наиболее приемлем вследствие высоких механических свойств, сплав титана, содержащий алюминий и ванадий. Однако эти элементы могут накапливаться в тканях организма и вследствие коррозионного воздействия биологических жидкостей оказывать токсичное действие, вызывать аллергию. Сплавы титана также подвергаются незначительному абразивному износу, что зачастую приводит к потере имплантата. Кроме того, продукты износа осаждаются в тканях организма человека, вызывая болевые ощущения и патогенные процессы.

Механические, износостойкие, антикоррозионные свойства титана обусловлены его микроструктурой. Метастабильные сплавы титана, предпочтительно (+)-структуры, имеют более высокую прочность, малоцикловую усталость и пластичность. Для снижения модуля упругости титана могут быть добавлены легирующие элементы. Было показано [9], что наиболее подходят для этой цели Nb, Zr, Mo, Ta. Эти элементы не являются токсичными.

Важной характеристикой имплантатов является их высокая коррозионная стойкость. Известно, что жидкая среда организма человека содержит агрессивные хлорид-ионы (Cl–). Прочный оксидный слой на поверхности материала должен быть биологически инертным, что обеспечивает биологическую совместимость имплантатов, т. е. способствует отложению на его поверхности костной минерализованной матрицы. Заживление кости представляет собой соединение вновь образующейся костной матрицы с поверхностью оксида металла имплантата [10].

На поверхности металлических имплантатов осуществляются определенные химические реакции. В основном это реакции образования оксидов и гидроксидов металлов, которые создают защитный антикоррозионный слой. Однако в коррозионной среде биологических жидкостей организма этот слой не всегда выдерживает разрушающее действие хлорид-ионов и не обеспечивает надежной защиты поверхности имплантата от коррозии и разрушения. Изучение стоматологических имплантатов из чистого Ti и титанового сплава Ti6Al4V показало, что на окисной поверхности внедренного титанового имплантата проходят процессы растворения, а следы ионов металла обнаружены в окружающих тканях [11]. Присутствие белков также вызывает коррозию имплантатов, находящихся в теле человека [12] Наиболее часто имплантаты из титана подвергаются воздействию щелевой коррозии и питтингу. Коррозия имплантатов может быть снижена путем формирования защитного поверхностного слоя на его поверхности различными способами, о которых будет сказано далее. Клиническими наблюдениями установлено, что образование пассивного слоя оксида титана на поверхности имплантата продолжается даже тогда, когда он окружен слоем белка. Значит, оксидная поверхность титана по своей природе является динамической системой. Интеграция кости вокруг имплантата также представляет собой динамический процесс костеобразования и резорбции. На равновесие между этими процессами влияют самые разные факторы, в том числе биомеханические нагрузки, возникающие в системе кость– имплантат, и потенциальное наличие воспаления вокруг имплантата. Физикохимические свойства оксидного слоя: его состав и толщина, поверхностная энергия и топография поверхности (размер, форма, шероховатость) – влияют на биологические реакции тканей [13]. В свою очередь на толщину, состав и реактивную природу оксида влияет способ очистки и стерилизации поверхности имплантата. Поэтому вопрос о выборе материала напрямую зависит от его свойств. Современные технологии исследования основных параметров, определяющих качество материала для имплантологии (световая микроскопия, электронная микроскопия, лазерная сканирующая микроскопия), позволяют наиболее глубоко оценить взаимодействие с биологическими тканями, что является актуальным аспектом исследования.

Наиболее часто применяемые в имплантологии сплавы титана содержат такие элементы, как ванадий и ниобий. При активации сплавов, содержащих ванадий, происходит образование вакансий за счет растворения пентоксида V2O5.

Добавление ниобия в качестве легирующего компонента в сплавы титана имеет стабилизирующий эффект, увеличивая пассивацию и стойкость к растворению при значениях pH от 3,5 до 9,0. Добавки Nb, Ta, Pd, Zr обусловливают высокую коррозионную стойкость титановых сплавов в широкой области значений pH благодаря обогащению поверхностного слоя легирующими компонентами [9].

биосистемами являются поисковыми и требуют дальнейшего развития.

Коррозионная устойчивость сплава обусловлена не только его составом, но и микроструктурой. В обзоре [14] рассмотрены микроструктурные превращения в сплавах титана, было установлено, что они являются результатом аллотропии.

Титан подвергается аллотропным превращениям при 882 °C. Ниже этой температуры существует гексагональная модификация (-фаза). Выше температуры фазового перехода титан находится в кубической -модификации.

Стабилизаторами кубической, более коррозионно-устойчивой -фазы являются Ta, Nb, Mo, Cu, Cr, Fe [14]. Поэтому легирование сплавов титана данными элементами приводит к повышению антикоррозионных свойств.

поверхность титановых имплантатов. В первую очередь это поверхностные слои, обеспечивающие надежную защиту имплантата от коррозии и износа, а также придающие ему необходимые механические свойства: прочность, модуль упругости, близкий к значениям для натуральной кости, стойкость к циклическим алмазоподобные и полимерные материалы.

Для улучшения антикоррозионных свойств и износостойкости покрытий на титановых имплантатах широко применяют термическое оксидирование. Данный процесс основан на термохимических реакциях, осуществляется в контролируемой атмосфере, содержащей кислород и азот, при температуре 600 °С. Термическое оксидирование улучшает твердость покрытий, однако ухудшает коррозионно-механическую прочность материала.

Метод ионного легирования позволяет улучшить коррозионную стойкость, биоактивность и износостойкость покрытий.

С той же целью наносят золь-гель методом покрытия, содержащие SiO2, TiO2, ZrO2, Al2O3. Золь-гель метод предполагает химическое осаждение из растворов. Он включает пять разных стадий, а именно гидролиз и поликонденсация, желеобразование, старение, высушивание, затвердевание и поликонденсация. Золь-гель процесс позволяет осуществить контроль за химическим составом и микроструктурой пленок с помощью простого оборудования с низкой стоимостью. Данным методом получают пленки с высокой степенью гомогенности.

Термическое распыление – это процесс, в котором расплавленные или полурасплавленные частицы направляются на поверхность субстрата. Благодаря высокой температуре, применяемой при нанесении покрытий, на поверхности имплантата можно получить слои, состоящие из корунда -Al2O3, обладающего высокой износостойкостью и антикоррозионными свойствами. Нитридные покрытия, состоящие из ZrN и TiN, формируемые на имплантатах данным способом, также обладают высокой коррозионной стойкостью и механической твердостью.

модификации поверхности металлов и сплавов является метод плазменного электролитического оксидирования (ПЭО) [15]. Другое широко используемое название этого метода – микродуговое оксидирование (МДО). В процессе ПЭО происходит электрохимический синтез кальций-фосфатных биоактивных соединений на поверхности имплантата [16], причем гидроксиапатит иногда входит в состав электролита в качестве исходного компонента. Формируемые покрытия, благодаря своему составу, близкому к минеральному составу костной имплантационной хирургии. Результаты проведенных в работе [17] исследований дают четкие представления о том, какими физико-химическими свойствами должны обладать разрабатываемые покрытия. Исследование количественных показателей остеогенеза кальций-фосфатных поверхностных ПЭО-слоев in vivo представляет практический интерес.

1.4. Формирование покрытий на поверхности никелида титана методом плазменного электролитического оксидирования Никелид титана (Ti 46–52 ат. %, Ni 48–54 ат. %), как биоинертный материал, начал широко применяться в имплантационной хирургии в конце 80-х годов прошлого века в различных медицинских и инженерных устройствах, в частности для изготовления фиксаторов при лечении позвоночно-спинальных травм и дегенеративно-дистрофических заболеваний, имплантатов-скрепок, используемых при проведении кардиологических операций, стентов.

Никелид титана имеет две кристаллические модификации: аустенит и мартенсит. Обратимый фазовый переход из аустенита в мартенсит происходит при охлаждении до определенной температуры, зависящей от концентрации никеля в сплаве. Фазовый переход мартенсит-аустенит связан со значительными изменениями механических свойств материала. Перестройка кристаллической структуры при фазовом превращении может сопровождаться необычным функциональным поведением сплава, в частности восстановлением «аустенитной» формы при достижении температуры фазового перехода мартенситаустенит. Материал «вспоминает» ту геометрическую форму, в которой он находился последний раз, пребывая в аустенитной модификации.

Эффекты суперэластичности и памяти формы [18-20] существенно отличают никелид титана от широко используемых в медицинской практике стали и сплавов титана, обеспечивая уникальную возможность создания принципиально новых медицинских устройств.

Присутствие никеля обеспечивает имплантатам высокую стабильность и прочность. Это, безусловно, является достоинством материала, так как изделия из никелида титана должны долгое время находиться в организме человека.

Антикоррозионные свойства никелида титана в целом выше, чем у стали. Силы связи между атомами никеля и титана в интерметаллическом никелиде титана значительно выше, чем в титановом сплаве. Однако, как показали данные врачебной практики, даже незначительный выход ионов никеля из имплантата может нанести серьезный ущерб человеческому здоровью. Диффузия и накопление ионов никеля в мягких тканях организма приводят к негативным последствиям, в частности к аллергии, воспалению и развитию новообразований.

Никель обнаруживают в крови, внутренних органах, костях через несколько месяцев после имплантации. Величина предельно допустимой концентрации никеля в теле человека является предметом постоянных дискуссий [21]. В биологических жидкостях организма титан пассивируется, однако атомы никеля вследствие их высокой электроотрицательности не могут быть легко окислены, а в кислой среде никель растворяется с образованием ионов Ni2+ [22].

Исследования показали, что выход ионов никеля в ткани организма человека зависит от состояния поверхности [23]. Путем создания на поверхности никелида титана пассивного слоя, устойчивого к конкретной агрессивной среде, можно добиться снижения выхода в раствор ионов Ni2+. После пассивации никелид титана содержит на поверхности слой диоксида титана, близкий по составу оксидному слою на титановом сплаве. Обработка поверхности никелида титана необходима для усиления коррозионной устойчивости и биосовместимости материала. При этом процесс должен быть контролируемым, чтобы достигнуть оптимальных характеристик данных свойств.

При электрохимическом окислении или в процессе формирования поверхностных слоев коррозионная стойкость никелида титана обусловлена наличием на его поверхности диоксида титана. Улучшения коррозионных характеристик можно добиться путем модификации слоя TiO2 или повышения его морфологической однородности. Термическим оксидированием никелида титана на поверхности получают смесь оксидов титана и никеля. Другими способами создания поверхностного пассивного слоя являются электрополирование, лазерное наплавление, нанесение тонких полимерных пленок, химическое осаждение, золь-гель методы [24-26]. Однако большинство существующих на сегодняшний день способов обработки поверхности никелида титана не обеспечивают надежной защиты от агрессивного действия ионов Cl–. В работе [27] рассмотрено электрохимическое поведение никелида титана в различных коррозионно-активных средах, содержащих Cl–. Обнаружено, что пассивация поверхности происходит в растворах пяти различных электролитов, содержащих фосфаты, сульфаты, сульфонаты, молибдаты и силикаты. Согласно результатам данного исследования, концентрация Cl– оказывает значительное активирующее влияние на коррозионное поведение никеля и титана в никелиде титана. По сравнению с никелем потери титана в результате коррозии незначительны, но резко возрастают с увеличением концентрации Cl–.

По данным [27], в содержащей ионы хлора среде коррозионное поведение никелида титана обусловлено селективной коррозией никеля, включающей следующие химические реакции:

Как продукт коррозии хлорид никеля гидролизуется в растворе с образованием аква-иона, в то время как диоксид титана TiO2 сохраняется на поверхности, поскольку обладает достаточно высокой химической стабильностью в хлоридсодержащих растворах. В эксперименте [27] механическая полировка, обеспечивающая гладкую поверхность, сама по себе снижала интенсивность коррозии. Однако оксидный слой, сформированный на полированном образце естественным окислением на воздухе, имел высокое содержание элементарного никеля. Электрохимическая обработка может обеспечить интенсивное окисление титана с минимальным содержанием никеля в оксидном слое. Значит, увеличение роста TiO2 на поверхности никелида титана способствует усилению его антикоррозионных свойств.

Образцы никелида титана, оксидированные в молибдатсодержащих растворах, обладали лучшими защитными свойствами поверхностных слоев – однородностью, плотностью, меньшим количеством дефектов и пор. Образцы, пассивированные в других растворах, показывают большее количество дефектов, трещин и пор, что, безусловно, сказывается на коррозионных свойствах обрабатываемого материала [27].

Известно, что сплавы на основе никелида титана обладают лучшими механическими свойствами, чем нержавеющая сталь и сплавы кобальта. В работе [28] отмечено, что никелид титана имеет высокое сопротивление износу и может найти применение в качестве износостойкого материала. Добавление в поверхностные слои никелида титана до 5 % оксида иттрия приводит к улучшению механических свойств, устойчивости к коррозии и износу. По механическим свойствам никелид титана ближе, по сравнению со стальными и титановыми сплавами, к свойствам кортикальной кости человека, что обусловливает перспективу его применения для фиксации ортопедических протезов.

При изучении возможности плазменной обработки поверхности никелида титана с целью уменьшения выхода ионов никеля в организм человека [29] оказалось, что клеточные остеобласты погибают на поверхности имплантатов из данного сплава чаще, чем на поверхности нержавеющей стали. Вследствие содержания токсичных соединений никеля продукты коррозии никелида титана обладают цитотоксичностью. Показано, что поверхностная обработка NiTi и создание на его поверхности оксидного слоя улучшают антикоррозионные и механические свойства сплава. В частности, создание на поверхности никелида титана слоя нитрида титана TiN придает поверхности твердость и более высокую коррозионную стойкость. Также обработка поверхности кислородом, азотом и ацетиленом подавляет выход никеля из NiTi в ткани организма человека. Это объясняется более высокой степенью сродства титана к кислороду, азоту и углероду, чем у никеля. Термическая обработка способствует насыщению поверхности элементами, которые образуют более сильные химические связи.

Нитрид и оксид никеля термодинамически менее стабильны, чем нитрид и оксид титана. Что же касается значений твердости и модуля упругости, обработанная поверхность никелида титана обладает более высоким значением этих величин по сравнению с необработанной. Химически инертные материалы, такие как оксиды, карбиды и нитриды, могут эффективно снижать разрушающее действие коррозионного агента.

Защитные слои на поверхность имплантатов из никелида титана наносят различными способами. В работе [30] для улучшения поверхности ортопедических имплантатов формировали диоксид титана посредством двух низкотемпературных процессов. Вначале на поверхность наносили пероксогидрат титана посредством катодного синтеза и затем его трансформировали в анатаз путем гидротермальной обработки паром.

Пленка диоксида титана защищает поверхность имплантата и предотвращает выход в раствор ионов никеля. Оксидирование на воздухе при 400–500 °С формирует гладкую защитную, свободную от соединений никеля оксидную пленку. Выше 600 °С формируется более грубый по качеству слой [31].

С целью снижения выхода ионов никеля в кровь в [31, 32] были предприняты попытки получения покрытий на никелиде титана методом ионной имплантации.

Применение этого метода было направлено в первую очередь на снижение концентрации никеля в поверхностном слое и увеличение концентрации формирующегося диоксида титана. Чтобы добиться уменьшения содержания никеля в суперэластичном материале, сплав обрабатывали в кислороде или гелии.

Это приводит к формированию обедненного никелем поверхностного слоя диоксида титана с нанопористой структурой. Содержание титана в поверхностном слое увеличивается, в то время как никель остается в более глубоких слоях.

Обработанный таким образом никелид титана, как показали исследования, адсорбирует меньшее количество фибриногена на своей поверхности, что снижает риск тромбообразования и является важным для применения кардиоваскулярных стентов, используемых в хирургии. Никелид титана склонен к сегрегации титана на свободной поверхности. После термического воздействия в вакууме и в воздушной среде доля атомов титана в поверхностном слое достигает 98 % от суммарного содержания никеля в титане. На поверхности образуется преимущественно диоксид титана.

С точки зрения биомеханики функциональные материалы для имплантации в организм по своим свойствам должны быть подобны тканям, обладать эластичностью, иметь близкую к костной ткани диаграмму «напряжение– деформация» и присущую им величину гистерезиса на диаграмме «нагрузка– разгрузка». Среди существующих материалов только сплавы с памятью формы проявляют в изотермических условиях подобные свойства. Используемая в медицине биокерамика такими свойствами не обладает, хотя высокая механическая прочность выгодно отличает ее от других биоматериалов.

Серьезным недостатком биокерамики, особенно пористой, является ее хрупкость.

Высокая хрупкость фарфора обусловлена тем, что на границах различных зерен возникают контактные напряжения, значительно превосходящие уровень приложенных напряжений. В работе [33] предложен класс биоматериалов «биокерамика – никелид титана» для медицины. В таких композитах никелид титана обладает сверхэластичностью, а другая составляющая (фарфор) сохраняет свойства биокерамики. Изменение нагрузки или температуры вызывает в никелиде титана мартенситное превращение, что приводит к реактивной релаксации напряжений в матрице при нагружении композиционного материала, позволяя твердой составляющей нести приложенную нагрузку.

Электрохимическим методам обработки поверхности никелида титана с целью формирования кальций-фосфатных соединений в настоящее время уделяется особое внимание. В работе [34] образцы из никелида титана анодировали в доискровом режиме при постоянном напряжении в растворе, содержащем ионы Ca2+ и PO. Гидроксиапатит, по мнению авторов, образуется преимущественно на образцах, имеющих анодный диоксид титана в качестве подслоя. Эти покрытия обладают антикоррозионными свойствами и биоактивностью, однако никель не является вентильным металлом, и при обработке никелида титана электрохимическим путем формируются в основном тонкие пленки. В этой связи наиболее предпочтителен метод анодно-катодного оксидирования и затем гидротермальной обработки поверхности. В качестве электролита в [34] применяли раствор, содержащий ацетат кальция Ca(CH3COO)2и -глицерофосфат натрия. Покрытия на никелиде титана в данном электролите формировали при напряжении 50 В в течение 30 мин при температуре не более 50 °С, так как выше этой температуры наблюдалось выпадение осадка. Далее применяли гидротермальную обработку образцов при 180 °С в течение 24 ч. В составе анодно обработанных образцов был обнаружен гидроксиапатит, гидротермальная обработка способствовала образованию из аморфной фазы кристаллов гидроксиапатита с отношением Ca/P = 1,6.

В [35] исследована возможность нанесения композитных покрытий, содержащих диоксид титана, на поверхность никелида титана методом электрохимического осаждения. Катодом служил образец никелида титана, анодом – пластина из графита. В электролит добавляли ионы Ca2+, H PO, NO и H2O2 (нитрат-ион для увеличения ионной силы раствора, пероксид водорода – для подавления выделения водорода и увеличения плотности покрытий), а также диоксид титана TiO2 и проводили осаждение в гальваностатическом режиме в течение 40 мин. При этом на поверхности титана в катодном режиме осуществлялись следующие химические реакции:

В результате данных реакций происходит образование OH–-анионов, кроме того, увеличивается pH электролита > 6 при прохождении катодного тока.

Высокая концентрация гидроксид-ионов может способствовать реакции образования гидроксиапатита:

На катоде происходит медленный рост кристаллов гидроксиапатита, которые обволакиваются частицами TiO2. Таким образом, происходит образование покрытия, состоящего из кристаллов гидроксиапатита. Присутствие диоксида антикоррозионные свойства в SBF(simulated body fluid)-растворе.

Исследован также процесс формирования на никелиде титана покрытия, состоящего из оксида алюминия Al2O3, методом микродугового оксидирования (МДО) [36]. В качестве электролита использовали раствор алюмината натрия.

Данные рентгенофазового анализа показали присутствие в составе покрытия только оксида алюминия. Покрытие было пористым и в то же время обладало высокими антикоррозионными свойствами и хорошей адгезией к подложке [36].

Тем же методом в [37] формировали покрытия на никелиде титана в растворе, содержащем алюминат и гипофосфит натрия. Оксидирование проводили при постоянном анодном напряжении 400 В. В составе покрытия был обнаружен только оксид алюминия Al2O3 в модификации и, причем содержание -фазы повышалось с увеличением времени формирования покрытия.

Были попытки синтезировать данным методом покрытия на никелиде титана с использованием различных режимов оксидирования [38-40]. В работе [38] в гальваностатическом режиме на поверхности никелида титана в электролите, содержащем ортофосфорную кислоту H3PO4, получали диоксид титана с шероховатой пористой структурой, обладающий высокой адгезией к подложке.

Авторы отмечают, что процесс микродугового оксидирования никелида титана в ортофосфорной кислоте отличается от аналогичного процесса на вентильных металлах и от оксидирования данного сплава в других электролитах. В частности, требуется больше времени для формирования однородной барьерной пленки и начала искрового режима по сравнению с вентильными металлами. Показано [38], что покрытие на никелиде титана, формируемое в ортофосфорной кислоте, рентгеноаморфно, но путем гидротермальной обработки может быть переведено в анатаз. Оно проявляет более высокие по сравнению с никелидом титана антикоррозионные свойства и имеет удовлетворительную адгезию к подложке.

При увеличении напряжения формирования покрытия до 400 В в знакопеременном режиме МДО в электролите, содержащем алюминат и гипофосфит натрия, в [39, 40] на поверхности никелида титана удалось получить покрытия, состоящие из -, -Al2O3, обладающие повышенными механическими свойствами, в частности стойкостью к износу. По-видимому, повышение износостойкости поверхностных слоев обеспечивается за счет присутствия в их составе -Al2O3.

Для защиты имплантата от коррозионно-активной биологической среды и для лучшей адаптации костных тканей к инородному телу оптимальным вариантом является создание гетерооксидных композиционных биоинертных (в случае присутствия в них полимера) или биоактивных (в случае присутствия в них гидроксиапатита, фосфатов, антибиотиков и т. д.) слоев на поверхности титансодержащих материалов с использованием метода плазменного электролитического оксидирования [41]. Как показали результаты экспериментов, этим методом удается получить защитные слои на поверхности материала, слабо поддающегося каким-либо другим электрохимическим способам обработки [42].

При обработке материала методом ПЭО, основанным на анодной или переменнотоковой поляризации обрабатываемого материала при высоких поверхности электрода. В результате местного высокоэнергетического воздействия на поверхности изделий формируются слои, включающие в свой состав как элементы матрицы (оксидируемого металла), так и элементы электролита [42, 43]. Свойства таких слоев отличаются от свойств обычных анодных оксидных пленок. Последующей обработкой поверхностной структуры (заполнением пор биоактивными и/или биоинертными композитами) можно сформировать композиционное покрытие, имеющее перспективу практического эффективных методов создания покрытий предложены также электрополировка, кипячение в воде или оксидирование на воздухе при высокой температуре [44, 45].

1.5. Понятие биологической совместимости имплантационных материалов Любой имплантированный материал не является полностью инертным по отношению к организму. В зависимости от реакции ткани на имплантат можно выделить 3 категории материалов, используемых на практике:

токсичные (убивают окружающие ткани);

волокнистая ткань);

биоактивные (возникает прилегающая межповерхностнвая связь материала и ткани, инкапсуляция минимальная);

Биосовместимые материалы – это материалы, имеющие небиологическое происхождение и применяемые в медицине для достижения взаимодействия с биологической системой. Они обладают способностью функционировать при соответствующей реакции организма хозяина в конкретном случае применения, не вызывая воспаления или некроза окружающих тканей.

Согласно концепции, принятой в Европейском обществе биоматериалов (1987), биоактивным является материал, который индуцирует специальную биологическую активность. Биоактивность характеризует собой комплексную характеристику совместимых с организмом материалов, учитывающую помимо биологических процессов роста и дифференциации клеток также скорость растворения материала в слабокислой среде, создаваемой определенными типами клеток; скорость осаждения гидроксиапатита из межтканевой жидкости организма на поверхности материала.

Биосовместимые материалы не изменяют направленность химических реакций, не угнетают морфогенетические функции ткани, обеспечиваемые клетками определенного типа. Биосовместимость – это сложное избирательное свойство организма, в котором опосредована возможность сосуществования биоматериала и биосистемы с сохранением всех функций ткани и ее способности к регенерации [46]. По мере того как имплантат внедряется в организм, начинается процесс заживления, во время которого протекает большое количество химических и биологических реакций. При этом происходит формирование на поверхности имплантата новых костных клеток, рост клеток кости и их дифференциация, приводящая к остеоинтеграции. После завершения этой последовательности имплантат адаптируется к организму, в который внедряется. Также возможны:

процессы отторжения имплантата, воспалительные реакции;

микродвижения имплантата, которые приводят к образованию фиброзной ткани, препятствующей остеоинтеграции.

Процессы адаптации имплантата зависят от свойств поверхности, таких как химический состав, ее морфология, шероховатость и, главным образом, поверхностная энергия. Однако во многом влияние поверхности имплантата на дифференциацию клеток костной ткани и их кальцификацию неясно. В ортопедии и травматологии успех или неудача применения имплантата связаны с процессами интеграции имплантата в кость. Чем выше степень остеоинтеграции, тем выше механическая стабильность и прочность соединения имплантат–кость [47]. Было установлено, что шероховатость поверхности имплантата влияет на пролиферацию клеток и их морфологию [48]. Большое влияние оказывает изменение рельефа поверхности. Например, рифление поверхности имплантата способствует лучшей адгезии клеток. Поскольку в настоящее время предлагается множество различных материалов для имплантации, понимание возможной реакции ткани позволяет специалисту по биоматериалам подобрать тот из них, который будет оптимально функционировать в данном конкретном случае.

Биосовместим с костной тканью такой материал, который в достаточной степени инертен относительно остеоиндукции и активен относительно остеокондукции. Объяснить это положение можно следующим образом.

Остеоиндуктивными свойствами обладают только специфические белкиостеоиндукторы. Поэтому подобные свойства присущи только биологическим материалам и препаратам, содержащим эти белки и специфические факторы роста. Небиологические материалы не могут вызвать экспрессию генов, отвечающих за митоз и дифференциацию остеогенных клеток в остеобласты, и, следовательно, любая активность этих материалов по отношению к геному стволовых мезенхимальных клеток, скорее всего, будет оказывать неадекватное или негативное воздействие на процесс остеоиндукции.

Исходя из вышесказанного, материал имплантата, с одной стороны, не должен воздействовать на геном клеток организма, ингибировать белкиостеоиндукторы, угнетать митоз остеогенных клеток, а в дальнейшем деятельность остеобластов и остеоцитов. С другой стороны, поверхность органического и минерального компонентов костного матрикса, а также его физико-химическую связь с поверхностью имплантата.

взаимодействию с костным матриксом авторы работ [49, 50] разделили биосовместимые материалы на биоактивные, биоинертные и биотолерантные.

Биоматериалы не должны оказывать вредного воздействия на ткани и жидкости человеческого организма, например, не вызывать разрушения костной ткани, хрящей, сухожилий, должны быть совместимы с кровью, не разрушать клетки крови, белки и ферменты и не вызывать тромбозов. Материалы не должны быть канцерогенными или мутагенными, не вызывать пороков развития и не изменять свои свойства или деформироваться при стерилизации. В свою очередь биоматериалов, что может являться причиной потери механических свойств и разрушения имплантата.

При помещении имплантата в организм человека имеют место как взаимодействие имплантата с окружающей средой, так и обратное влияние окружающей среды на организм. Ткани, которые окружают имплантат, начинают воспаляться. Увеличивается проницаемость капилляров, что позволяет жидкости вытекать в окружающие ткани, вызывая отеки и опухоли. Изменение потока крови со стороны имплантата может быть напрямую связано с воспалительным процессом. В месте воспаления изменяется клеточный состав крови, появляется большое количество лейкоцитов, которые активируют макрофаги, вызывающие разрушение тканей.

Минерализация и связь с костной тканью – это важнейшие процессы для повышения биоактивности при лечении кости и фиксации имплантата. В работе [51] исследовали свойства поверхности оксидированных имплантатов в аспекте их способности к остеоинтеграции. Предложено два механизма остеоинтеграции:

биохимическая природа связи. Авторы [51], рассматривая влияние химической природы поверхности на костную ткань, проверяли достоверность теории имплантатам кости. С использованием метода МДО были приготовлены две группы оксидированных имплантатов, которые были внедрены в костную ткань подопытных кроликов. Исследовались два типа покрытий: титанат магния MgTiO3 и стехиометрический диоксид титана TiO2. Показано, что покрытия, состоящие из диоксида титана с внедренными ионами магния, обладали большей стехиометрического диоксида титана.

Оксидирование имплантатов с использованием электрохимических методов позволяет варьировать такие свойства поверхности, как толщина оксидного слоя, его химический состав, кристаллическая структура, пористость и размеры пор, значительно усилить остеоинтеграцию имплантатов. В этой связи представляет интерес вопрос о способах взаимодействия биоактивных имплантатов к кости.

Однако чрезвычайно сложно доказать существование биохимической связи in vivo вследствие сложных процессов, происходящих в костной ткани [51].

Исследования биохимической связи кости с имплантатом проводили на биостеклах, стеклянной керамике, гидроксиапатите и других кальций-фосфатных соединениях. Была рассмотрена роль рН на границе раздела кость / имплантат.

Имплантат может сохранять все другие характеристики поверхности, но различные химические особенности имеют контролируемый отклик и зависят от химических реакций, которые обусловлены химией поверхности. Биоактивные материалы, содержащие кальций-фосфатные соединения, в том числе и гидроксиапатит, индуцируют биологическую активность in vitro и in vivo. Фосфат Гидроксиапатит имеет прямую адгезию с костью, мягкими тканями, мускулами, без создания промежуточного слоя модифицированной ткани.

Кроме гидроксиапатита высокую биоактивность проявляют биоактивные стекла и биокерамика, к которым относятся соединения типа CaO-SiO2. Данные соединения частично растворяются в жидкостях тела человека, высвобождая ионы Ca2+ и имея на поверхности Si-OH-группы. Эти группы являются предпочтительными для зародышеобразования и роста апатита в жидкостной среде тела человека, при насыщении они образуют гидроксиапатит и таким образом обусловливают образование поверхностного слоя, который способен формировать костную ткань. Кремний стимулирует межклеточные реакции и далее способствует прохождению реакций, способствуя образованию костной ткани [52, 53].

Покрытия на основе TiO2 и SiO2 также обладают биоактивностью. Однако их биоактивность зависит от технологии нанесения покрытий и параметров процесса. Структура кристаллов и наличие на поверхности OH-групп изменяется в зависимости от структуры оксида титана (рутил, анатаз). Соединение гидроксиапатита и стеклокерамики обеспечивает высокую биоактивность. Однако недостатком таких покрытий является их низкая механическая прочность и недостаточная адгезия к кости, кроме того, они не обеспечивают достаточной пролиферации клеток [9].

Полимерные покрытия обладают эластичностью и совместимостью по отношению к неорганическим компонентам костной ткани. В качестве биоактивных полимерных покрытий применяли коллаген, желатин, фиброин шелка, полиглюкозиды. Кроме упомянутых выше методов биоактивность и остеоинтеграция поверхности на металлических имплантатах могут быть достигнуты вследствие внедрения биологических молекул, таких как экстраклеточные матрицы, факторы адгезии, факторы роста и дифференциации.

Адсорбция биомолекулы на поверхности является, по мнению некоторых авторов [54], ключевым процессом для адгезии клеток и роста биоматериала, играя значительную роль в процессе заживления кости. Поэтому иммобилизация факторами роста поверхности имплантатов необходима для ускорения процессов роста клеток, включая их пролиферацию и дифференциацию.

Такие факторы, как фибропектин, различные ламинины, искусственные белки со специфической клеточной последовательностью, улучшающие адгезию, широко исследованы. Продолжаются исследования факторов роста клеточных структур, костно-морфогенетических факторов, остеоиндуктивных функций белков. Однако вызывает некоторые сомнения иммобилизационная биоактивность молекул на имплантатах. Например, нежелателен эффект дисбаланса факторов роста, он имеет несколько побочных явлений. Высокие локальные концентрации ингредиентов могут вызывать воспалительные процессы. Поэтому необходима предварительная подготовка поверхности для контролируемого доступа к факторам роста. В основном биоактивные молекулы являются мобилизованными к поверхности металла-имплантата в результате адсорбции посредством ковалентных связей [55].

Кроме химической обработки эффективной является плазменная модификация поверхности. Это позволяет вводить в состав поверхности такие функциональные группы, как карбоксильные, гидроксильные, амино-группы.

Поверхность имплантата, содержащая данные группы, совместима с тканями организма, коэнзимами и белками. Обычно функциональные группы могут быть внедрены в поверхность биоматериала двумя путями: плазменной обработкой соответствующими газами (O2, N2, NH3, CF4) и плазменной полимеризацией мономеров, содержащих искомые группы. Например, амино-группы могут быть фиксированы на поверхности как плазменной обработкой аммиаком, так и плазменной полимеризацией алкил-аминов.

Серьезной проблемой в области биомедицины является бактериальная инфекция медицинских имплантатов. Инфекция не только вызывает сильную боль, но может привести к необходимости удаления имплантата и повторной операции, что увеличивает стоимость имплантации. Бактериальные инфекции возникают в результате адгезии бактерий на поверхности имплантата и образования биопленки. Первой стадией и главной причиной инфекции является взаимодействие бактерий с имплантатом посредством слоя органических молекул на поверхности. Решением проблемы может быть разработка имплантатов с антибактериальными покрытиями, в частности применение биоинертных композиционных слоев на имплантатах из титана и никелида титана [56]. В данном случае поры в составе покрытия, запечатанные ультрадисперсным политетрафторэтиленом (УПТФЭ, [57]), могут служить контейнерами для наполнения их антибиотиками и другими лекарственными препаратами.

Лекарство может постепенно выделяться из пор и таким образом обеспечивать антибактериальные свойства, тем самым предотвращая процесс инфицирования поверхности имплантата и окружающих тканей организма.

Неорганические антибактериальные агенты включают соединения серебра, оксид цинка ZnO и углеродные пленки. Ионы серебра Ag+ в небольших концентрациях токсичны для бактерий и нетоксичны для человека. Они блокируют деятельность клеточных мембран бактерий, замещая жизненно важные для бактерий ионы Zn2+. Антибактериальными свойствами обладает также диоксид титана TiO2.

Было предпринято много попыток разработать способы придания имплантатам антибактериальных функций [58-60]. Под действием УФ облучения диоксид титана может обладать фотокаталитическим эффектом и разрушать различные компоненты бактерий вследствие формирования каталитически активных частиц, содержащих кислород: O, OH–, H2O2. Эти вещества могут убивать бактерии, вызывая разрушение клеточных мембран. Имплантация ионов фтора F– в TiO2-покрытия также увеличивает их антибактериальные свойства [61].

1.6. Роль фосфатов кальция в процессах остеосинтеза Костная ткань по составу представляет собой композиционный материал на основе белка коллагена и ультрадисперсного карбонатсодержащего гидроксиапатита с многоуровневой структурной организацией компонентов. По химическому составу соединения на основе гидроксиапатита близки к составу кости, что позволяет широко применять их в медицине. На практике было установлено, что крупные кристаллы гидроксиапатита медленно превращаются в костную ткань по мере резорбции (растворения в организме) в отличие от высокодисперсных аморфного и нанокристаллических фосфатов кальция.

Материалы на основе гидроксиапатита создают плотную и пористую керамику. В качестве заместителей гидроксильных групп в гидроксиапатите могут выступать ионы CO, Cl–, F–. Его применяют в качестве покрытий для медицинских имплантатов на титане и стали для изменения свойств поверхности.

Таким образом, организм принимает родственный кости материал.

Важным свойством гидроксиапатита является его растворимость в водной среде. Это позволяет предсказать поведение гидроксиапатита в организме. Если растворимость гидроксиапатита меньше растворимости минеральной составляющей кости, он деградирует исключительно медленно. Осажденный из растворов гидроксиапатит имеет крайне низкую скорость растворения, в то же время обладает развитой поверхностью и хорошей биосовместимостью. Он наиболее сходен с биологическим гидроксиапатитом кости. Отличие состоит в том, что он не содержит примесей в структуре, например ионов магния.

Вместе с тем в современной имплантологии задача разработки способов формирования биопокрытий, улучшающих характеристики металлической основы имплантата, является важной и актуальной. Создание на поверхности имплантата биоактивных слоев, обладающих высокой совместимостью с костной тканью, целесообразно для лучшей адаптации организма к имплантату. Такие покрытия при введении в живой организм, не оказывая отрицательного остеоинтеграцию с костной тканью, стимулировать процессы ее регенерации.

Наибольший интерес представляют биоактивные кальций-фосфатные слои, содержащие в своем составе «родные» для костных тканей соединения фосфатов кальция. С целью повышения адгезионной прочности покрытий к титановой пескоструйную обработку и химическое травление. Это позволяет сформировать обеспечивает повышение адгезионной прочности кальций-фосфатного покрытия к титановой основе до 30 % [62]. На сегодняшний день существует ряд методов формирования кальций-фосфатных покрытий на поверхности металлов [16, 63, 64].

Несмотря на целый ряд достоинств разработанных и применяемых методов, отметим, что для получения покрытия с их помощью в качестве исходного реагента требуется гидроксиапатит, себестоимость получения которого достаточно высока. Следовательно, для прогресса в этом направлении необходимо разработать новые, экономически целесообразные способы синтеза и нанесения гидроксиапатита на поверхность титановых имплантатов. Такая модификация поверхности позволит обеспечить лучшую биосовместимость имплантата с костной тканью и уменьшить побочные негативные явления, имеющие место при использовании металлического имплантата без покрытия.

Гидроксиапатит в настоящее время уже применяют в травматологии, стоматологии, ортопедии и косметологии как биосовместимый, биоактивный материал, используемый для регенерации костной ткани и идентичный ее минеральной составляющей по химическому составу. Физические и химические свойства гидроксиапатита обеспечивают идеальную биосовместимость, активно стимулируя остеогенез и восстановление костной ткани. Вместе с тем установлено, что не только химический состав, но и морфология кристаллов гидроксиапатита являются важной характеристикой, определяющей отклик организма на чужеродный материал [8, 65].

биорезистивностью, т. е. сопротивлением растворению в жидкой среде организма человека. Часто методика лечения требует использования материалов, обладающих резорбируемостью (постепенным полным растворением имплантата в организме по мере нарастания новой кости). Наиболее известным материалом с резорбируемой фазой является трикальцийфосфат. В обзоре [66] обсуждены актуальные проблемы исследований в области биоматериалов, технологии получения фосфатов кальция для применения в качестве имплантатов в медицине.

Рассматриваются возможности получения новых биоматериалов на основе нанокристаллической керамики и пористых матриксов из резорбируемых остеоиндуктивных фосфатов кальция. Исследования по данной теме предваряют развитие нового метода в медицине – инженерии костной ткани. Это новые технологии, нацеленные на регенерацию костной ткани in situ. Для их реализации взаимодействия с клетками (остеокластами) и минерализации, осаждения кальций-фосфатных соединений на коллагеновый матрикс. Композиционные материалы наиболее приемлемы для клеточных структур, поскольку ими наиболее целесообразно пользоваться при проведении хирургических операций.

Соотношение кальция и фосфора в минеральной фазе костной ткани меньше стехиометрического для гидроксиапатита (1,67), т. е. биологический апатит всегда дефицитен по кальцию.

Гидроксиапатит идеален в качестве биосовместимого и биоактивного материала, однако его существенным недостатком является хрупкость. Поэтому наилучшим технологическим способом является нанесение покрытий, состоящих из гидроксиапатита, на металлическую или керамическую матрицу, обладающую необходимой прочностью. Долговременная устойчивость имплантата к резорбции зависит не только от состава покрытия, но и от степени его кристалличности.

фторгидроксиапатит с более низкой растворимостью в водных солевых растворах.

Для нанесения покрытий из гидроксиапатита существуют различные методы:

магнетронное напыление, электронно-лучевое испарение, химическое осаждение из паровой фазы, электрофорез, термическое оксидирование, золь-гель технология, биомиметические методы. Наиболее часто применяемым коммерческим методом является плазменное напыление гидроксиапатита.

В работе [17] рассматривается большой объем исследований по современным биоматериалам, содержащим различные сочетания кальций-фосфатных соединений и гидроксиапатит различной структуры. Наиболее приемлема для имплантатов керамика на основе нанокристаллического гидроксиапатита, которая обладает высокими механическими свойствами и лучшей адаптацией к тканям организма. Нанокристаллический гидроксиапатит лучше адсорбирует белки, необходимые для жизнедеятельности клеток. Он обладает избирательностью для клеток, образующих фиброзную и костную ткани. Нанокристаллический гидроксиапатит осаждают из водного раствора. Процесс образования костной ткани в организме человека включает минерализацию коллагена в результате осаждения кристаллов апатита из внеклеточной жидкости. В настоящее время с целью исследования условий формирования матричных комплексов гидроксиапатита на основе природных биополимеров рассматриваются способы синтеза кристаллов гидроксиапатита в таких средах, как желатин и хитозан. В этом случае ионы Ca2+ и PO взаимодействуют c функциональными группами желатина (COOH-) и хитозана (N-H). В вариантах метода инженерии костной ткани используют мезенхимальные стволовые клетки, которые способны дифференцироваться в остеобласты. Создание матриксов на основе хитозана и введение гидроксиапатита в их состав приводит к повышению адсорбции белков и ионов кальция и усилению дифференцировки мезинхимальных стволовых клеток [17].

Таким образом, успехи в химии фосфатов кальция стимулировали исследования в области биоматериалов, предназначенных для замещения костных дефектов и создания новых клеточных технологий регенерации поврежденной костной ткани. В статье [67] рассмотрены условия получения фосфатов кальция, в том числе гидроксиапатита, осаждением из растворов, золь-гель технологией, крупнокристаллические частицы получаемого в результате твердофазных реакций гидроксиапатита нежелательны для применения в качестве биоматериала, так как их резорбция протекает крайне медленно. В обзоре рассматриваются химические аспекты получения и использования порошковых, керамических и цементных биоматериалов на основе фосфатов кальция и сравнение их физико-химических характеристик, полученных в различных условиях. Гидроксиапатит прекрасно совмещается с мускульной тканью, кожным покровом, и после операции он может срастаться с костью. Кроме гидроксиапатита важную роль играет гидрофосфат дигидрат кальция, представленный химической формулой CaHPO4·2H2O. Данное химическое соединение образуется в растворе при pH = 3– 4,5 и при обработке щелочью переходит в гидроксиапатит. Ингибитором такого перехода являются ионы магния. Дикальциевый фосфат быстро растворяется (резорбируется) in vivo, и растущая костная ткань не успевает заполнять образующиеся полости, поэтому данные соединения не находят практического применения в чистом виде, являясь составляющими костных цементов.

Единственным термодинамически устойчивым соединением в растворе при pH > 4,2 является гидроксиапатит. Считается, что гидрофосфат дигидрат кальция является прекурсором для получения в растворе гидроксиапатита, согласно ряду химических реакций, происходящих в щелочном растворе [69]:

Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O + 2Ca2+ + 4OH– Ca10(PO4)6(OH)2 + 7H2O. (1.10) Наиболее радикально изменяют скорость роста кристаллов гидроксиапатита гидроксиапатита можно считать реакцию нейтрализации:

Отмечено [69], что ионы фтора F– легко замещают в растворах гидроксидионы. При этом формируется фторапатит. Ионы фтора способствуют осаждению крупных столбчатых кристаллов фторапатита с четкой гексагональной огранкой.

Особое внимание привлекает кремнийсодержащий гидроксиапатит. Присутствие кремния на поверхности материала увеличивает его сращивание с костью.

Введение силикат-ионов в состав гидроксиапатита осуществляется с помощью коллоидного диоксида кремния, тетраэтоксисилана и других соединений.

Для повышения биосовместимости с костной тканью иногда применяют гидроксиапатит переменного состава (Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x, где 0 < x < 1), разбавляя более растворимыми фосфатами кальция, например трехзамещенным ортофосфатом, или же изготавливают пористую гидроксиапатитную керамику [70]. К настоящему времени разработаны некоторые растворные методы синтеза гидроксиапатита, позволяющие получать высокодисперсные порошки, форма частиц которых в зависимости от условий формирования варьирует в широких пределах [71]. Кроме того, создано несколько видов биокерамики для нанесения на поверхность имплантатов: корундовая инертная (Al2O3), поверхностноактивная (биостекла) и резорбируемая (трикальцийфосфат и гидроксиапатит) [72].

Свойства гидроксиапатит-кремниевой керамики обусловливают пристальное внимание к ней исследователей и медиков. Кремний, как было установлено недавно [73], играет важную роль в процессе минерализации коллагена.

Физиологическая роль силикатов была подтверждена в экспериментах in vivo, которые более надежны для оценки применения имплантатов в теле человека. В молекуле гидроксиапатита происходит замещение катионов кальция на катионы K+, Na+, Mg2+. В то же время ионы OH– замещаются на анионы F– и Cl–. Внедрение таких анионов оказывает влияние на химические, физические и физиологические свойства и соответственно на биоминерализацию в костной ткани, а также на процессы резорбции. Исследованиями [74] была показана многогранная природа кальция в биологических процессах и его важная роль в нуклеообразовании апатита. Присутствие ионов фтора в составе гидроксиапатита влияет на его термостойкость. Кроме того, фтор подавляет развитие кариеса, стимулируя пролиферацию и дифференциацию клеток кости. Введение ионов Cl– в состав гидроксиапатита стимулирует создание кислой среды на поверхности кости, что активирует остеобласты в процессе резорбции кости. Это приводит к снижению рН и растворению щелочных солей костного минерала, а также к переработке костной матрицы посредством кислотного гидролиза. При формировании кристаллов гидроксиапатита «мокрым способом» важную роль играют факторы синтеза: температура смеси, скорость добавления реагентов, размеры частиц. В работе [75] показана чувствительность формы, размеров и характера поверхности частиц гидроксиапатита к температуре реакции и скорости добавления реагентов.

Ключевым параметром при этом явилось значение рН. При температуре ниже 60 °С образуются монокристаллы гидроксиапатита, выше – поликристаллы.

Синтезированный по методу авторов [75] гидроксиапатит применяется как исходный продукт в качестве сырья для различных формообразующих процессов.

Одним из критериев приготовления чистой суспензии является контроль состава гидроксиапатита. Суспензия, являющаяся водной коллоидной системой, синтезируется по химической реакции (1.11), процесс создания гидроксиапатита при этом прост в выполнении, однако получение частиц необходимой дисперсности зависит от условий проведения процесса и рН раствора, который регулируют при помощи ортофосфорной кислоты.

В работе [76] изучали влияние избытка ионов кальция в системе на состав образующихся композитов гидроксиапатита с биополимерами, имеющими отношение к формированию нативной костной ткани, – хондроитинсульфатом калия и желатином, продуктом гидролиза коллагена. Все фосфаты кальция в соответствующих условиях организма человека превращаются в наиболее устойчивый гидроксиапатит, имеющий наименьшее произведение растворимости.

Присутствие аморфного фосфата кальция и других фаз существенно улучшает биосовместимость. В работе [77] отмечено, что за последние годы в литературе появились экспериментальные данные, демонстрирующие остеогенные свойства синтетического гидроксиапатита и биосовместимых материалов на его основе. В ряде экспериментальных моделей на животных показано, что введение гидроксиапатита в мышечную ткань влияет на остеоиндуктивные процессы.

Показано, что введение гидроксиапатитсодержащих препаратов может явиться одним из способов управления физиологической регенерацией соединительной ткани. Гидроксиапатит не имеет тенденции к дестабилизации в организме. Он способствует агрегации и привлечению веществ из среды организма. Известно, что при одном и том же стехиометрическом составе могут быть получены образцы гидроксиапатита, которые различаются биологической устойчивостью и склонностью к биодеградации [78]. Образцы нестехиометрического гидроксиапатита являются биологически стабильной фазой в живом организме.

Ионообменное равновесие между живой тканью и гидроксиапатитом в организме является важным фактором для протекания различных биохимических процессов с участием ионов K+, Mg2+, Fe3+, Zn2+ и т. д. При синтезе гидроксиапатита из водных растворов вначале образуется аморфный продукт, который со временем переходит в кристаллический Ca8(HPO4)2(PO4)4·5H2O и (или) Ca10(PO4)6(OH)2. При этом показано, что с повышением величины рН уменьшается продолжительность синтеза гидроксиапатита и образуется более стабильная соль [69].

В [79] разработан способ синтеза гидроксиапатита в присутствии силикагеля.

Конечный продукт содержит кремниевую кислоту до 1 % к общей массе гидроксиапатита. Это способствует увеличению адсорбции белков, что вызывает практический интерес применения гидроксиапатита как материала для нанесения покрытий на имплантаты. Аналогично предыдущему исследованию, в работе [80] предложен способ получения биоактивного гидроксиапатита на предварительно обработанной гидрофильной поверхности кремния из супернасыщенного раствора, содержащего ионы кальция и фосфат-ионы PO, при значении pH = 7,4.

гидроксиапатит наносят на поверхность титановых имплантатов такими способами, как ионно-, электро-газоплазменное напыление, электрофорез, анодирование, а также выдержка изделия в суспензии порошка гидроксиапатита в течение определенного времени.

Например, для нанесения на имплантаты покрытия из -трикальцийфосфата применяют электроплазменное напыление [81]. Методом высокочастотного магнетронного распыления наносят кальций-фосфатные покрытия, обладающие высокой механической прочностью [82]. В работе [63] методом химического осаждения готовили порошок нанокристаллического гидроксиапатита и затем электрофоретически осаждали его на сплаве титана Ti6Al4V. Порошки подвергали кальцинированию до осаждения с целью получения поверхности покрытия, свободной от трещин. Покрытие состояло из двух слоев, при этом внутренним был диоксид титана. Слой гидроксиапатита осаждали, используя гидроксиапатита с подложкой. Слой диоксида титана также служил барьером для предотвращения разрушения гидроксиапатита ионами электролита.

Метод электрофореза в [83] применяли для формирования композиционного покрытия, содержащего гидроксиапатит, силикат кальция и хитозан. Применение хитозана способствует соосаждению частиц гидроксиапатита и силиката кальция и созданию композитного материала при комнатной температуре. При катодном осаждении образуются гидроксиапатит-хитозансодержащие слои. Методами потенциодинамической поляризации и электрохимической импедансной спектроскопии показано, что эти покрытия обеспечивают защиту от коррозии стали в растворе Рингера.

Технология электрофоретического осаждения гидроксиапатита в щироком диапазоне толщин от 1 до 500 мкм рассмотрена в работе [84]. Технология включает нагревание металла с покрытием до температуры выше 1000 °С. При данной температуре металл реагирует со слоем гидроксиапатита, нанесенным электрофоретическим способом. Данный способ является быстрым и недорогим, с высокой степенью контроля и нанесением покрытий в широком диапазоне толщин.

Методы получения гидроксиапатита можно разделить на растворные, твердофазные и гидротермальные [85]. Однако существуют недостатки, связанные с длительностью протекания процесса, низкой растворимостью компонентов и трудностью контроля чистоты продуктов реакции и дисперсности частиц. Результаты экспериментальных исследований [86] показали, что гидроксиапатит, полученный твердофазным методом, проявляет свойства, близкие к свойствам натуральной кости, и обладает биоактивностью. Наиболее перспективен для получения кристаллов гидроксиапатита гидротермальный метод. Кристаллы гидроксиапатита образуются в области температур 200–700 °С при давлении от 100–200 МРа. Реакции гидролиза, сопровождающие гидротермальный процесс, приводят к образованию ортофосфорной кислоты и снижению рН:

При гидротермальном синтезе рост кристаллов гидроксиапатита происходит в основном в кислой среде. Однако ионы H+ внедряются в кристаллическую решетку гидроксиапатита, и образуется дефицитный по кальцию гидроксиапатит с соотношением Ca/P < 1,67. Обычно гидротермальную обработку проводят после плазменного напыления, во время которого на поверхности имплантата получают фосфаты кальция. Гидротермальная обработка таких покрытий приводит к образованию гидроксиапатита в составе поверхностного слоя. Вискеры гидроксиапатита в настоящее время являются одним из лучших биосовместимых неорганических материалов по сравнению с оксидами алюминия, циркония и карбидом кремния. Гидроксиапатит с развитой пористой поверхностью, получаемый в результате гидротермального синтеза, лучше биосовместим с костной тканью вследствие ее врастания в поры покрытия. Сочетание метода анодирования титанового имплантата и гидротермальной обработки приводит к образованию на поверхности устойчивого слоя гидроксиапатита [87].

В исследовании [65] сообщается, что сочетание гидроксиапатита с аминокислотами может вызывать активность клеток кости. Аминокислоты способны к ковалентному взаимодействию с гидроксид-ионами на поверхности титанового имплантата через реакции связей Ti-OH с концевыми карбоксильными группами -аминокислот, образуя гидрогель, подобно сетке, в которую помещен имплантат. Такая структура создает необходимые условия для биосовместимости электрохимический способ введения в состав раствора натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Принцип действия этой добавки состоит в том, что дефицит гидроксиапатита по кальцию может восполняться ионами кальция, образующими комплекс с ЭДТА при его разрушении. При формировании гидроксиапатита в растворе содержатся ионы Ca2+ и PО.

Формирование гомогенного коллоидного раствора с медленной скоростью является важным моментом, а медленный выход ионов кальция из комплекса Ca2+ с ЭДТА в раствор, содержащий фосфат-ионы PО, обеспечивает получение гидроксиапатита с высоким уровнем кристалличности [88].

Среди известных электрохимических способов нанесения покрытий на поверхность титановых имплантатов наибольшим преимуществом обладает метод плазменного электролитического оксидирования (ПЭО) [89, 90]. В процессе ПЭО происходит электрохимический синтез покрытий на поверхности металла, в состав которых входят как элементы оксидируемого металла, так и компоненты электролита. В работах коллектива авторов под руководством профессора Ю.П.

Шаркеева [91-93] применяли наноструктурированный титан повышенной механической прочности, полученный по разработанной авторами технологии. В состав электролита входила ортофосфорная кислота (H3PO4), карбонат кальция (CaCO3) и суспензия гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2. Способом ПЭО на поверхности титана формировали кальций-фосфатные соединения. Отношение Ca/P в них составляло 0,7.

1.7. Формирование кальций-фосфатных соединений in vitro в Simulated Body Fluids В настоящее время многие исследователи ведут поиск новых материалов на основе природного сырья. Процессы, близкие к протекающим в естественных условиях, называются биомиметическими. Природные материалы широко применяются в области биомедицины, в частности для заменителей костной ткани. В этой связи важно понять, каким образом живые организмы продуцируют минеральные вещества и каким образом можно использовать эти знания в биомедицине. Однако следует принять во внимание, что эти процессы не всегда возможно воспроизвести или они могут привести к большим затратам.

Традиционно выбор материала диктуется основными эксплуатационными требованиями (полимеры, керамика, металлы или композиты). Поверхность изменяют путем модифицирования различными химическими соединениями.

Постоянные процессы эволюции, происходящие в природе, приводят к изменению материалов и их приспособлению к условиям окружающей среды.

Среди биогенных материалов около 50 % составляют кальцийсодержащие компоненты. Они широко представлены в виде карбоната кальция CaCO3, а также разнообразных фосфатов, из которых состоят зубная и костная ткани. Однако разнообразие тканей живых организмов в природе обусловлено специфической адсорбцией ионов кальция, имеющих положительный заряд, на отрицательно зараженных молекулах белка.

Интересно отметить, что в организме процесс биоминерализации контролируется. Минералы, образуемые в организме, изолированы в пространстве. Процесс адсорбции ионов является избирательным. Несмотря на то что трудно повторить процесс кальцинации, осуществляемый в природной костной ткани, понимание его природы может дать ключ к осуществлению аналогичных процессов в синтетических материалах. Следующим шагом являлось бы осуществление контроля осаждения минералов с использованием темплатных матриц белков для исследования структуры и свойств кристаллов. Это позволило бы усилить биоактивные свойства. Идеальным материалом для замещения кости и проведения биомиметического процесса являются кальций-фосфатные соединения, поскольку они идеально подходят для имитирования структуры и состава основного минерала кости – гидроксиапатита. В то же время гидроксиапатит сам по себе не обладает достаточной механической прочностью и устойчивостью к нагрузкам. Поэтому все еще популярны металлические имплантаты. Однако создание покрытий, содержащих гидроксиапатит на их поверхности, является подходящим решением проблемы.

Как отмечалось выше, минералы на основе фосфатов кальция могут осаждаться в физиологической среде организма при низких температурах из умеренно насыщенных минеральных растворов. К этому процессу в последнее время приковано внимание многих исследователей с целью его применения на практике. Было предложено несколько вариантов так называемого биомиметического формирования кальций-фосфатных покрытий на имплантатах, в частности нанесение кальций-фосфатных соединений на полимерные материалы, так как процесс можно проводить при низких температурах. Впервые кальций-фосфатное покрытие было получено на подложке биоактивного стекла, содержащего CaO–SiO2, биомиметическим способом, инициирующим нуклеацию апатита, в растворе SBF, при ионной концентрации компонентов раствора, сравнимой с таковой для крови и плазмы при температуре тела человека [94].

Механизм процесса состоял в том, что силанольные группы адсорбировались на поверхности стекла, индуцируя формирование кальций-фосфатного слоя. При этом важную роль играют параметры процесса: концентрация компонентов раствора, его температура и рН. В работе [95] исследовано осаждение гидроксиапатита в SBF-растворе при значении pH < 7,4 и температуре 37 °С.

Эксперименты по росту кристаллов показали, что имеет место осаждение кальций-фосфатных соединений и формируется гидроксиапатит. В решетку Промежуточным соединением при получении гидроксиапатита был гидрофосфат дигидрат кальция CaHPO4·2H2O.

Для прогноза биоактивности материалов необходимым условием является предварительная оценка их поведения в SBF-растворе. Однако систематическая оценка данного метода не была сделана. SBF-раствор, имитирующий состав биологической жидкости организма человека, используется для оценки биоактивности in vitro. Это существенно также для сокращения количества подопытных животных при проведении исследований.

капсулируются фиброзной тканью организма, что приводит к их изоляции от окружающей кости. Но для некоторых типов биокерамики, гидроксиапатита и биостекол капсулирования не наблюдается, зачастую данные виды соединений механически являются хрупкими. Было установлено, что только материал, подобный живой кости, может являться ее заместителем в организме. Значит, биоактивность материала in vivo может быть предсказана по способности формирования гидроксиапатита на его поверхности в условиях in vitro в SBFрастворе. Полученный таким образом гидроксиапатит был исследован различными физико-химическими методами. Было показано, что гидроксиапатит, минеральной составляющей костной ткани. При этом он может связываться с дифференцирование и пролиферацию клеток костной ткани [96]. Таким образом, гидроксиапатитом кости.

корректировался несколькими исследователями, чтобы быть максимально приближенным к составу крови и плазмы человека. В значительной степени это касалось изменения концентрации ионов SO, CO Ca2+ образуют осадок с сульфат- и карбонат-ионами SBF-раствора, что может оказывать влияние на концентрацию кальция в гидроксиапатите.

Важно, что наличие на поверхности имплантата связей Si-OH, Ti-OH, Zr-OH, Nb-OH, Ta-OH может индуцировать образование гидроксиапатита в среде организма человека, в то же время группы Al-OH не являются эффективными. На основании проведенных исследований можно предположить, что тепловая обработка в растворе NaOH титановых или танталовых имплантатов, содержащих титанаты или танталаты в составе поверхностного слоя, приводит к образованию в его составе групп Ti-OH и Ta-OH, которые могут способствовать образованию гидроксиапатита при выдержке в SBF-растворе и тесно связываться с живой костью посредством данного слоя.

гидроксиапатита достаточно высока. При нагревании на воздухе в течение 6 ч при температуре 900 °С порошок гидроксиапатита оставался стабильным [97]. Данные исследования дают информацию для применения идеальной поверхности, на которой можно провести осаждение кальций-фосфатных соединений.

Заряд и пространственное окружение групп играют очень важную роль, так как, например, не все структуры геля диоксида титана приводят к образованию групп Ti-OH, способных к формированию апатита. Было обнаружено, что наибольшее предпочтение к образованию зародышей гидроксиапатита в растворе SBF имеют группы –COOH и следующая за ней –PO4H2. Меньшей способностью обладают –CONH2 и –NH2. Группа –CH3 не обладает способностью к образованию гидроксиапатита из SBF-раствора [97-99]. Таким образом, только первые две группы были заряжены отрицательно, чем можно объяснить их способность к образованию слоя кальций-фосфатных соединений. Однако к выбору поверхности и ее морфологии необходимо подходить индивидуально, с учетом изучения строения и химических свойств групп.

инкубационного периода образования гидроксиапатита; улучшение адгезии между покрытием и подложкой; формирование слоев Ca-P с различным отношением Ca/P. Технологии на основе силикатов демонстрируют создание весьма эффективных пористых каркасных структур с различной морфологией биомиметической методологии является то, что она пригодна для получения покрытий, содержащих гидроксиапатит, на материалах сложной формы. В случае применения геля силиката натрия было изучено влияние ионной концентрации SBF-раствора и установлено, что при повышении концентрации ионов в растворе происходит незначительное увеличение кристалличности апатита, что оказывает положительное действие на адгезию клеток и их пролиферацию [100].