ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ

ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО»

РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

Марданян Гайк Ваникович

«КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТЕНТОВ С РАЗНЫМИ ТИПАМИ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОКРЫТИЯ»

14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель д.м.н., профессор С.А. Абугов Москва 2014 год

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………. Введение ………………………………………………

ГЛАВА №1. Обзор литературы. ……………………………….. ГЛАВА №2. Материалы и методы исследования…………… ГЛАВА №3. Результаты исследования………………………... КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ………………………………….. ГЛАВА №4. Обсуждение полученных материалов………….. ВЫВОДЫ………………………………………………………….. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………….. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………….

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ аортокоронарное шунтирование ЗБА заднебоковая артерия ЗНА задняя нисходящая артерия ИБС ишемическая болезнь сердца ИМ инфаркт миокарда КАГ коронарная ангиография НКС неблагоприятные клинические события ОА огибающая артерия ОИМ острый инфаркт миокарда ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения ПКА правая коронарная артерия ПНА передняя нисходящая артерия РЦП реваскуляризация целевого поражения СД сахарный диабет СЛП стенты с лекарственными покрытием СПС сиролимус покрытые стенты ТС тромбоз стента ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка ФК функциональный класс ХОКА хроническая окклюзия коронарной артерии ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство ЭКГ электрокардиография ЭПС эверолимус покрытые стенты ЭхоКГ эхокардиография Thrombolysis in myocardial infarction (тромболизис при TIMI инфаркте миокарда)

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на революционные изменения в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) смертность от ИБС продолжает лидировать, унося более 7,2 млн.

жизней в год. [1-7,10,13] Одним из методов лечения ИБС является чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). За прошедшие 36 лет с момента первой баллонной коронарной ангиопластики методика чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) перетерпела ряд эволюционных изменений. [5,6,16,] В 1986г. Пуэль и Зигварт имплантировали первый стент. В последствии стентирование коронарных артерий в середине 90-х проводилось более чем в 90% случаев ЧКВ, а применение антиагрегантной терапии существенно увеличило безопасность ЧКВ. Однако широкому распространению метода препятствовала высокая частота повторных реваскуляризации (от 20-40% и до 70% у пациентов с сахарным диабетом и сложными поражениями коронарных артерий), связанная с рестенозированием стентированного сегмента. [6,130] Рестенозирование было связано с гиперплазией неоинтимы, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток. Понимание бимолекулярных особенностей регуляции клеточного послужило основой для разработки и создания стентов с лекарственным покрытием, предотвращающего развитие рестеноза. С появлением стентов с лекарственным покрытием в 2001г.

появились данные, свидетельствующие о минимальной гиперплазии интимы.

Безусловно, с появлением стентов с лекарственным покрытием был сделан огромный шаг вперед в плане снижения частоты рестеноза и повторных реваскуляризации после ЧКВ. Однако широкое внедрение в практику и расширяющиеся показания к ЧКВ у пациентов высокого риска послужили причиной новых проблем, наиболее важными из которых являются:

- проблема рестеноза целевого поражения и связанного с ним повторной реваскуляризации, которая составляла от 3 до 20% в зависимости от клинических данных пациента, характеристики поражения и лекарственного покрытия стента;

- проблема тромбозов стентов (в частности поздних и очень поздних тромбозов). [61] В последующем ученые и производители стентов сосредоточили усилия для создания более эффективных и безопасных устройств за счет изменения как платформы стента, так и антипролиферативного препарата и скорости его высвобождения. [78] Так появились стенты (второго поколения) с новыми видами лекарственного покрытия (зотаролимус, такролимус, эверолимус и др.), призванные улучшить результаты коронарной ангиопластики и стентирования, уменьшить необходимость в повторных реваскуляризациях, снизить количество поздних и очень поздних тромбозов. Однако необходимо отметить, что результаты стентирования сиролимусом покрытыми стентами в большинстве исследований превосходили результаты паклитаксель, такролимус, зотаролимус покрытых стентов. За прошедшие 10 лет, стент покрытый сиролимусом по праву стал «золотым стандартом» при выполнении ЧКВ.

В настоящее время широкое распространение получили эверолимус покрытые стенты, чему способствовали рандомизированные исследования, показавшие преимущество над стентами с другими лекарственными покрытиями. Однако необходимо отметить, что производители стентов избегают прямого сравнения с зарекомендовавшим себя сиролимус покрытым стентом. Поэтому исследований, сравнивающих эффективность и безопасность ЧКВ с использованием эверолимус и сиролимус покрытых стентов небольшое количество, при этом результаты их противоречивы.

Не менее важной проблемой ЧКВ являются результаты коронарного стентирования у пациентов со сложными поражениями коронарного русла и у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. Данные группы являются самыми тяжелыми в плане развития неблагоприятных клинических событий после ЧКВ.

исследований, сравнивающих результаты ЧКВ с использованием эверолимус и сиролимус покрытых стентов. Стоит также отметить, что результаты данных исследований противоречивы. Также имеется небольшое количество исследований, посвященных результатам коронарного стентирования с использованием сиролимус и эверолимус покрытых стентов у пациентов с высоким риском развития рестеноза и тромбоза стента - у пациентов со сложными поражениями коронарных артерий и у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом.

клинической эффективности и безопасности различных стентов с лекарственным покрытием, а также возрастающее из года в год количество ЧКВ, обуславливают дальнейшее изучение влияния лекарственного покрытия стента на результаты коронарного стентирования как в широкой популяции, так и у пациентов с высоким риском развития неблагоприятных клинических событий после коронарного стентирования.

лекарственного покрытия стента на результаты ЧКВ по данным 3-х летнего периода наблюдения у больных с ишемической болезнью сердца.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить и сравнить клиническую эффективность и безопасность ЧКВ у лекарственного покрытия по данным отдаленного (3 летнего) периода наблюдения.

2. Изучить и сравнить клиническую эффективность и безопасность ЧКВ у больных с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом при использовании стентов с различным типом лекарственного покрытия по данным отдаленного (3 летнего) периода наблюдения.

3. Изучить и сравнить клиническую эффективность и безопасность ЧКВ у больных с ИБС и сложными поражениями коронарного русла при использовании стентов с различным типом лекарственного покрытия по данным отдаленного (3 летнего) периода наблюдения.

Впервые в нашей стране на достаточном объеме клинического материала изучены отдаленные клинические результаты ЧКВ с использованием стентов с различным типом лекарственного покрытия у больных ИБС, в том числе и с сопутствующим сахарным диабетом и со сложными поражениями коронарных артерий.

В проведенной работе показано, что ЧКВ с использованием стентов с лекарственным покрытием эверолимус является безопасным вмешательством с высокой клинической эффективностью у больных ИБС.

Проведенный анализ отдаленных (трехлетних) результатов ЧКВ с использованием стентов с различным типом лекарственного покрытия позволит в каждом конкретном клиническом случае выбрать наиболее эффективный стент с лекарственным покрытием и прогнозировать отдаленные результаты ЧКВ у пациентов с ИСБ и сопутствующим сахарным диабетом, а также со сложными поражениями коронарных артерий.

Выводы и практические рекомендации используются в повседневной клинической практике в отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения ФГБУ РНЦХ им. академика Б. В. Петровского РАМН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ишемическая болезнь сердца – самое распространенное заболевание и основная причина смерти людей во всем мире Ежегодно число вновь заболевших исчисляется сотнями тысяч. [1-4,7,10,13] Баллонная ангиопластика, а в последующем и коронарное стентирование в значительной мере повлияли на стратегию обследования и лечения пациентов с ишемической болезнью сердца.

С момента первой коронарной ангиопластики, выполненной А.

Грюнтцигом в 1977г., в области лечения ИБС произошли ряд революционных изменений, позволивших данному виду вмешательств стать наиболее частой проводимой инвазивной процедурой в клинической практике.[153] Результаты баллонной ангиопластики хоть и были обнадеживающими, однако высокая частота развития периоперационных осложнений, ограничивала широкое применение метода. Кроме того, частота повторной реваскуляризации, связанная с рестенозом достигала до 40%. [103] Внедрение в начале 1990-х в клиническую практику голометаллических стентов существенно уменьшило нежелательные эффекты коронарной ангиопластики. По сравнению с баллонной ангиопластикой коронарное стентирование увеличило безопасность процедуры за счет снижения частоты острой окклюзии сосуда в результате диссекции, приводящей к развитию инфаркта миокарда. [135] Также с появлением стентов возросла эффективность ЧКВ за счет снижения частоты повторной реваскуляризации при всех типах поражений коронарных артерий. Данное преимущество коронарное стентирование получило главным образом благодаря устранению явления эластического рекойла и отрицательного ремоделирования сосудистой стенки.

[56] Основными механизмами действия коронарных стентов вне зависимости от платформы являются:

1. расширение просвета артерии и создание каркаса сосудистой стенки;

2. прижатие интимы между поверхностью стента и сосудистой стенкой;

3. устранение диссекции.

Самый первый коронарный стент назывался Wallstent (именем создателя - Hans Wallsten) имел самораскрывающийся механизм. Впервые он был имплантирован Жаком Пюэлем (Тулуза, Франция) в марте 1986 года летнему мужчине с рестенозом передней нисходящей артерии после баллонной ангиопластики. Первое же спасительное ЧКВ с использованием стента было проведено Ульрихом Зигвартом в июне 1986 года 50-летней женщине во время острой окклюзии передней нисходящей артерии в результате баллонной ангиопластики. [150] В дальнейшем в конце 1980-х аргентинский радиолог Джулио Пальматц совместно с Ричардом Шатцом кардиологом из Сан Антонио создали первый баллонорасширяемый трубчатой формы стент. В октябре 1987г. первый периферический стент Пальматц-Шатц был имплантирован в Германии, а позднее в декабре того же года первый Пальматц-Шатц был имплантирован в коронарное русло. Необходимо отметить, что эти стенты вручную надевались на баллоны, что зачастую приводило к потере стентов.

Джантурко-Робин стент имел спиралевидную форму был изготовлен из одной нити нержавеющей стали. Стент был зарегистрирован и одобрен в США в 1993г. для лечения диссекции после баллонной ангиопластики. [126] Коронарное стентирование к середине 90-х стало одним из самых часто выполняемых инвазивных процедур. Широкое распространение коронарное стентирование получило благодаря результатам исследований BENESTENT и STRESS, в которых доказывалось преимущество стентирования в сравнении с баллонной ангиопластикой. С тех пор технология совершила огромный прорыв в области улучшения материалов стентов, дизайна, доставляющего устройства, что привело к улучшению результатов ЧКВ. Широкое распространение коронарное стенирование получило также и благодаря появлению двойной антиагрегантной терапии (ДААТ). ДААТ существенно уменьшила частоту тромбозов стентов и геморрагических осложнений. Уже к 1999г. коронарное стентирование проводилось в 84,2% всех ЧКВ. [150] Однако с широким распространением коронарного стентирования с использованием голометаллических стентов (ГМС) на передний план вышли 2 главные проблемы – рестеноз и тромбоз стента. Хотя тромбоз стента удалось существенно уменьшить благодаря современной антиагрегантной терапии, решение проблемы рестенозирования стентов оставалось сложной задачей. [34] Под термином рестеноз в настоящее время принято считать повторное сужение коронарной артерии более чем на 50% по сравнению с контрольной ангиографией. Механизм развития рестеноза многофакторный. Главным фактором в эру баллонной ангиопластики являлось эластическое спадение просвета, однако, с появлением стентов данный фактор потерял свою значимость. Стены выполняют роль механического каркаса и за счет радиальной силы предотвращают спадение просвета артерии. Преимущество стентов над баллонной ангиопластикой было продемонстрировано в исследованиях BENESTENT и STENT RESTENOSIS STUDY, а также в последующем метаанализе. [33] Не менее важным фактором в развитии рестеноза является пролиферация неоинтимы. Процесс пролиферации запускается механической травмой и растяжением сосудистой стенки. В поврежденном сосуде происходит миграция гладкомышечных клеток (из медии) и миофибробластов (из адвентиции) в интиму, где они интенсивно делятся. Кроме того, поврежденный сосуд источник воспалительной реакции и тромбообразования, что также приводит к рестенозированию.

Рестеноз после баллонной ангиопластики отличается от рестеноза после имплантации стента. Основным компонентом развития рестеноза после баллонной ангиопластики является отрицательное ремоделирование сосудистой стенки, а для коронарного стентирования основным компонентом является гиперплазия интимы. [93] Понимание причин и механизмов развития рестенозирования коронарных после имплантации стентов позволило ученым создать стенты с лекарственным покрытием.

Стенты с лекарственным покрытием были специально разработаны для того, чтобы доставить в место поражения специальное лекарственное вещество и обеспечить его контролируемое высвобождение.

Стент с лекарственным покрытием обычно состоит из:

а) металлической основы;

б) полимерного слоя;

в) собственного лекарства.

Металлическая основа стента должна обладать следующими характеристиками:

- хорошей доставляемостью с маленьким и гибким профилем;

- достаточной радиальной силой для предотвращения эластического спадения артерии;

достаточной площадью ячеек для предотвращения пролапса элементов бляшки в просвет артерии.

Доступные в настоящее время стенты имеют различную платформу:

различается металлическая основа, толщина и дизайн ячеек. Некоторые рентгеноконтрастности, но и в ближайших и отдаленных результатах. [84] В качестве металлической основы использовались нитинол, тантал, платина, золото, различные их сплавы и сочетания. Самое большое распространение получила нержавеющая сталь 316L благодаря высокой радиальной силе.

Однако нержавеющая сталь 316L имеет рад ограничений – недостаточная рентгеноконтрастность, гибкость и относительно высокое содержание никеля, который ассоциировался с аллергическими реакциями. [95] Кобальт-хромовый сплав (L605 CoCr) в последнее время стал наиболее часто используемым материалом стентов.

рентгеноконтрастностью, чем 316L. Как следствие, стенты изготовленные из L605 CoCr сплава обладают хорошей рентгеноконтарстностью, имеют меньшую толщину балок (без потери радиальной силы), обеспечивают хорошую доставляемость.

Помимо L605 CoCr сплава активно в качестве материала стента используется платиновый сплав. Платина в 2 раза более плотный материал, чем железо или кобальт, ковкий и устойчивый к коррозии и перелому. В качестве материала стента используется платино-хромовый сплав (PtCr). Важно отметить, что PtCr сплав также обладает хорошей рентгеноконстрастностью и позволяет уменьшать толщину балки, не теряя поддерживающих свойств.

Содержание никеля также меньше по сравнению с 316L, что влияет на риск развития аллергической реакции.[95] Полимерное покрытие состоит из одного или нескольких (чаще всего двух) слоев. Главный полимерный слой содержит лекарственное вещество, дополнительный полимерный слой предотвращает раннее высвобождение лекарства. Полимерный слой, содержащий активную субстанцию, должен быть абсолютно биосовместимым, выполнять механические функции, а также обеспечивать нужную необходимую концентрацию препарата. Это означает, что помимо нетоксичности, слой доставки должен следовать изменениям геометрической конфигурации во время расширения стента и быть стойким к механическим воздействиям, вызванным раздуванием баллона. Кроме того, местное высвобождение лекарства должно происходить с максимальной эффективностью. Скорость выделения и его концентрация в нужном месте должна быть предсказуемой и контролируемой.

Исходя из существующих представлений о механизме рестеноза, высвобождение лекарства должно происходить в течение нескольких дней или недель, и должно проявлять большее антипролиферативное воздействие на ГМК, чем на клетки эндотелия.

Идеальное антипролиферативное лекарственное вещество должно обладать следующими характеристиками:

1. широким терапевтическим действием;

2. низкой провоспалительной активностью;

3. селективной супрессией пролиферации гладкомышечных клеток без токсического влияния на клетки медии и адвентиции;

4. способствовать реэндотелизации.

В настоящее время большинство стентов с лекарственным покрытием в качестве антипролиферативного лекарства используются препараты группы лимусов (сиролимус, эверолимус, зотаролимус, миолимус, такролимус, биолимус А9). Первым лекарственным веществом, использованным в стентах с лекарственным покрытием был сиролимус.

Лекарственное вещество сиролимус являются производными рапамицина ингибитора mTOR (mammalian target of rapamycin, «мишень рапамицина у млекопитающих»).Рапамицин-антибиотик, иммунодепрессант, применяемый для борьбы с отторжением пересаженных органов и тканей, особенно почек.

Название рапамицин происходит от туземного названия острова Пасхи - «РапаНуи». Рапамицин является продуктом бактерий вида Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с этого острова. Изначально планировалось использовать его в качестве противогрибкового средства, однако в ходе исследований выявились его иммунодепрессивные и антипролиферативные свойства. Сиролимус является мощным иммунодепрессантом, замедляющим деление клеток путем блокирования клеточного цикла в фазе G-1, способствует высвобождения сиролимуса со стента Cypher (Cordis, Warren, NJ, USA) продемонстрировала максимальный уровень концентрации в тканях достигается на 14 сутки и сохраняется в течение 28 дней.[150] Эверолимус является производным сиролимуса, в котором гидроксильная группа в позиции С40 алкилируется двумя гидроксэтильными группами.

Эверолимус более гидрофобный, чем сиролимус, что обеспечивает более быструю адсорбцию внутрь артериальной стенки.

Зотаролимус (Международное непатентованное название ABT-578) является полусинтетическим аналогом сиролимуса, в котором позиция C модифицируется тетразольным кольцом, что приводит к уменьшению периода полураспада лекарства. Зотаролимус – первый цитостатический агент, созданный исключительно с целью лекарственного покрытия стентов.

Биолимус А9 – является полусинтетическим аналогом сиролимуса, в котором алкоксил-алкильная группа заменяет водород в позиции 42-O.

Другой группой антипролиферативных лекарств является паклитаксель.

Паклитаксель является средством, стабилизирующим микроканальцы и обладающим антипролиферативной активностью. Паклитаксель используется в химиотерапии, в частности рака яичников, легких, груди и саркомы Капоши. В 1966 году химик из Северной Каролины, США, Монро Уол (Monroe Wall), выделил из коры тисового дерева вещество под названием таксол (taxol). Он был поражён способностью субстанции в супрессии (подавлении) раковых клеток. Он попытался привлечь соответствующие государственные инстанции к своему открытию, но все его усилия были отклонены. В итоге Уол был обескуражен и прекратил даже попытки запатентовать своё открытие.

По прошествии определённого количества лет группа исследователей из фармацевтического центра вновь обратилась к таксолу и в результате были подтверждены высокие противораковые свойства данной субстанции.

Клинические испытания начались в 1983 году. Но учёные вскоре столкнулись с определённой проблемой. Примерно 200 лет роста необходимо для каждого тисового дерева, для того, чтобы выделить субстанцию необходимого качества из его коры. И только позже удалось выделить эту же субстанцию из игл тисового дерева (тисовое дерево входит в класс хвойных). Паклитаксель является синтезированной формой таксола. Антипролиферативная активность паклитакселя обеспечивается за счет воздействия на митотическое веретено в М-фазе, тем самым предотвращая переход в анафазу и последующее деление клетки. Более того, паклитаксель замедляет миграцию ГМК. [25] Первое поколение стентов с лекарственным покрытием.

Сиролимус покрытый стент Cypher – первый стент с лекарственным концентрации 140 мкг/см2 заключен между двумя слоями биосовместимого полимера, платформой же стента служит трубчатый стент из нержавеющей стали 316L BX Velocity.

В главном исследовании RAVEL (RAndomised study with the sirolimuseluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) 238 пациентов в 19 медицинских центрах подверглись рандомизации в зависимости от имплантации стента с лекарственным покрытием или без. Через 12 месяцев частота бинарного рестеноза была 0% против 26,6% у пациентов получивших СЛП и СБП.

У 95 пациентов через 6 месяцев после вмешательства проводилось ВСУЗИ.

Однако разница в выраженности гиперплазии интимы (2±5 против 37±28 мм3) и в проценте сужения просвета (1±3 против 29±20) между двумя группами через