Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Комарова Ирина Владимировна

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК

У ВИЧ – ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

14.01.05 – Кардиология

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

, профессор ЧУКАЕВА Ирина Ивановна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор КРАВЧЕНКО Алексей Викторович Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

1.1.1 Традиционные факторы риска

1.1.1.1 Изменения липидного спектра при естественном течении................. ВИЧ-инфекции

1.1.1.3 Углеводный обмен у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

1.1.2 «Новые» факторы риска

1.1.2.1 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

1.1.2.2 Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

1.2 Влияние АРВТ на факторы риска развития ССЗ у ВИЧ – инфицированных пациентов

1.2.1 Изменения липидного профиля на фоне применения АРВТ.................. 1.2.2 Изменения углеводного обмена на фоне применения АРВТ................. 1.2.3 Провоспалительный профиль у ВИЧ - инфицированных пациентов на фоне применения АРВТ

1.2.4. Прокоагулянтный статус у ВИЧ - инфицированных пациентов на фоне применения АРВТ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1. Биохимическое исследование

2.2.2 Определение показателей системы гемостаза

2.2.3 Иммунологическое исследование

2.3 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.1.1. Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.1.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.1.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.2 Метаболические изменения у ВИЧ - инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования 3.2.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования

3.2.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования 3.2.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования 3.3 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.3.1 Динамика показателей липидного и углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции..... 3.3.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции..... 3.3.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции..... 3.4 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 3.4.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 3.4.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 3.4.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ- инфекции....... 3.5 Гендерные особенности метаболических изменений у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования

3.5.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧинфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования

3.5.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования

3.5.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции через год от начала исследования

3.6Динамика гендерных особенностей развития метаболических нарушений у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции.

3.6.1 Динамика гендерных особенностей развития нарушений липидного и углеводного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.6.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции

3.6.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов с естественным течением ВИЧ – инфекции..... 3.7 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.7.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.7.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.7.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.8 Метаболические изменения у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.8.1 Липидный и углеводный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.8.2 Провоспалительный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.8.3 Прокоагулянтный профиль у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.9 Динамика метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.9.1 Динамика показателей липидного и углеводного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.9.2 Динамика показателей провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.9.3 Динамика показателей прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.10 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.10.1 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.10.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.10.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.11 Гендерные особенности развития метаболических нарушений у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.11.11 Гендерные особенности липидного и углеводного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.11.2 Гендерные особенности провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.11.3 Гендерные особенности прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ через год от начала исследования

3.12 Динамика гендерных особенностей метаболических показателей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.12.1 Динамика гендерных особенностей липидного и углеводного профилей у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ......... 3.12.2 Динамика гендерных особенностей провоспалительного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.12.3 Динамика гендерных особенностей прокоагулянтного профиля у ВИЧ – инфицированных пациентов, получающих АРВТ

3.13 Анализ корреляционной зависимости между показателями липидного и углеводного обмена, прокоагулянтного и провоспалительного профиля.... 3.13.1 Анализ корреляционной зависимости между показателями углеводного обмена и провоспалительного профиля

3.13.2 Анализ корреляционной зависимости между показателями показателями углеводного обмена и прокоагулянтным профилем............... 3.13.3 Анализ корреляционной зависимости между показателями показателями провоспалительного и прокоагулянтного профилей.............. 3.13.4 Анализ корреляционной зависимости между показателями показателями липидного и углеводного профилей в динамике

3.13.5 Анализ корреляционной зависимости между показателями показателями липидного и провоспалительного профилей в динамике...... 3.13.6 Анализ корреляционной зависимости между показателями показателями углеводного и прокоагулянтного профилей в динамике...... ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АРВТ – антиретровирусная терапия ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ИА – индекс атерогенности ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМТ – индекс массы тела ИЛ – 1 – интерлейкин - ИЛ – 2 – интерлейкин - ИЛ – 4 – интерлейкин – ИЛ – 6 – интерлейкин – ИЛ – 8 – интерлейкин – ИЛ – 10 – интерлейкин – ИЛ – 12 – интерлейкин – ИЛ – 18- интерлейкин – ИП – ингибиторы протеазы ИФ – – интерферон – альфа ИФ – – интерферон - гамма ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности МС – метаболический синдром ННИОТ – не нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ОИМ – острый инфаркт миокарда ОТ – окружность талии ОХС – общий холестерин РНК – рибонуклеиновая кислота СД – сахарный диабет СПИД – синдром приобретённого иммунодефицита СРБ – С – реактивный белок ССЗ – сердечно-сосусудистые заболевания ТГ – триглицериды ФНО – – фактор некроза опухоли - альфа ФВ – фактор Виллебранда ЭКГ - электрокардиограмма ICAM – 1 – молекула внутриклеточной адгезии (inter-cellular adhesion molecule - 1) MCP – 1- хемотаксический белок макрофагов (macrophage chemotactic protein RBP – 4 – ретинол связывающий белок – 4 (retinol binding protein - 4) sICAM – 1 - растворимая форма молекулы внутриклеточной адгезии (soluble inter-cellular adhesion molecule - 1) s-VСAM – 1 - растворимая форма молекулы сосудистой адгезии (soluble vascular cellular adhesion molecule - 1) VCAM – 1 – молекулы сосудистой адгезии (vascular cellular adhesion molecule

ВВЕДЕНИЕ

ССЗ занимают в настоящее время лидирующую позицию среди всех причин смерти в индустриально развитых странах. Ежегодно по данным ВОЗ в мире от кардиоваскулярной патологии погибают 17 миллионов человек. [7] По расчётам ВОЗ к 2030 году от ССЗ, преимущественно болезней сердца и сосудов, умрёт 23,3 миллиона человек. [92] На территории Российской Федерации летальность от ССЗ составляет более 1 миллиона человек в год.

[4] Учитывая столь широкую распространённость данной патологии и её огромный вклад в общую летальность, профилактика развития ССЗ является крайне важной проблемой для всего человечества. Основной концепцией, направленной на проведение профилактических мероприятий, стала концепция факторов риска, так как большинство сердечно-сосудистых смертей можно предотвратить мероприятиями, направленными на снижение суммарного сердечно-сосудистого риска.

В настоящее время факторы риска развития ССЗ делятся на традиционные и «новые».

модифицируемые и не модифицируемые. К модифицируемым факторам риска относятся нерациональное питание, гиподинамия, табакокурение, артериальная гипертензия, наличие поражения органов мишеней, нарушения со стороны липидного профиля и углеводного обмена, злоупотребление алкоголем, синдром ночного апноэ; к не модифицируемым - мужской пол, возраст старше 55 лет у мужчин и 65 лет у женщин, наследственность, этническая принадлежность, географический регион проживания. [8, 52] В настоящее время расширено понятие о факторах риска развития ССЗ и общепризнанными являются так называемые «новые» факторы риска. К новым факторам риска относятся генетические маркёры (полиформизм DD гена ACE, при котором выше уровень циркулирующего АПФ) [15], уровень липопротеина а [19,39], апопротеина Е [78], наличие хронической инфекции (особое внимание обращалось на инфекции, обусловленные Helicobacter pylori, Chlamidia pneumoniae и цитомегаловирусами) [16, 105, 126], провоспалительный статус (в основном уровень СРБ) [111, 130], уровень фибриногена [121], мочевой кислоты [61, 137], ингибитора тканевого активатора плазминогена, эндогенного тканевого активатора плазминогена, D – димера [72, 91], VII фактора свертывания [64], гомоцистеина [62].

Учитывая доказанную роль хронического воспаления в развитии атеросклероза исследованию влияния различных его маркёров в настоящее время уделяется большое внимание. [11, 12] Продолжается изучение роли СРБ, ФНО –, ИЛ - 1, ИЛ – 6, ИЛ – 10. Доказана роль СРБ не только в развитии ОИМ [10], но и в патогенезе развития стабильной коронарной патологии. Было выявлено, что уровень СРБ напрямую ассоциирован с тяжестью течения ИБС. Также доказано, что CPБ является маркёром развития ССЗ у здоровых лиц. [116, 117] Это объясняется патогенетической ролью СРБ в развитии атеросклероза. Известно, что СРБ связывает и активирует систему комплимента, потенцирует экспрессию молекул клеточной адгезии и тканевых факторов, участвует в проникновении ЛПНП в макрофаги, стимулирует проникновение макрофагов в артериальную стенку и усиливает продукцию MCP – 1. [88] Также имеются данные о ассоциации уровня CPБ с развитием дислипидемии и в частности с уровнем ЛПНП. [24, 76, 97] ФНО – также рассматривается в качестве независимого предиктора развития ССЗ. [35, 133] На настоящий момент имеется большое количество исследований, в ходе которых была продемонстрирована роль интерлейкинов в развитии сердечено-сосудистых заболеваний и их значение в качестве предиктора развития сердечено-сосудистых катастроф и смерти от кардиоваскулярной патологии. В различных исследованиях была продемонстрирована роль ИЛ – 6 и ИЛ - 8 развитии ССЗ и сердечно-сосудистой смерти. [35, 67, 127, 135] Особое внимание сейчас уделяют роли ИЛ – 18 в развитии ССЗ, хотя однозначного мнения о его важности не сформировано. Известно, что ИЛ – воспалительного процесса и дестабилизирует атеросклеротическую бляшку.

Кроме того, ИЛ – 18 повышает продукцию матриксных метоллопротеиназ в эндотелиальных клетках и макрофагах. [118, 86] В ходе многочисленных исследований было выявлено, что уровень ИЛ – 18 является независимым предиктором развития коронарных событий. [27, 49, 70] В то же время имеются данные о его недостаточной прогностической ценности, уступающей определению уровней СРБ и ИЛ -6. [77] Несмотря на достаточно обширную доказательную базу о роли новых факторов риска в развитии ССЗ единого мнения об их прогностической значимости до сих пор не сформировано и в рутинную медицинскую практику они до сих пор не внедрены, вследствие недостаточной стандартизации измерений и недостаточности данных о том, что их прогностическая ценность выше, чем у традиционно определяемых маркёров. Для уточнения их роли в развитии ССЗ и действительной необходимости определения в ежедневной врачебной практике необходимо проведение более масштабных проспективных сравнительных исследований.

Также в настоящее время в качестве важного фактора риска развития ССЗ, помимо традиционных и «новых» факторов риска относится принадлежность к «особой» группе населения. Одной из таких особых групп являются ВИЧ – инфицированные пациенты. Известно, что среди ВИЧ инфицированных пациентов распространённость ССЗ выше, чем в общей популяции. Это связывают с тем, что среди ВИЧ – инфицированных шире распространены традиционные факторы риска, что связывают как с личностными особенностями на фоне инфицирования (хронический стресс, табакокурение, гиподинамия и т.п.) [132], так и с данными о прямом влиянии ВИЧ на развитие метаболических нарушений, а также вероятно наличие не уточнённых специфических для ВИЧ и специфической противовирусной терапии (АРВТ) механизмов влияния на сосудистую стенку, приводящих к развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Говоря о традиционных факторах риска в этой группе особое внимание следует уделять широкой распространённости такого фактора риска, как курение. Так, в ходе исследования, проведенного во Франции, было выявлено, что распространенность курения составила 56,6% у ВИЧ инфицированных мужчин против 32,7% у не инфицированных мужчин и 58% у ВИЧ инфицированных женщин против 28,1% у не инфицированных женщин. [119] Также имеется мнение о сохранении протективной роли женского пола на развитие ССЗ у ВИЧ инфицированных пациентов; в то же время, данных по этому вопросу недостаточно и он нуждается в дальнейшем изучении.

В настоящее время наличие ВИЧ – инфекции рассматривается как самостоятельный фактор риска развития ССЗ. В ходе исследования, проведенном на 803 ВИЧ – инфицированных пациентах (средний возраст 44,2 года, женщины 16,6%) было показано, что распространенность ССЗ составила 10,1%. У пациентов в возрасте старше 45 лет ССЗ развивались значимо чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Так ИБС была выявлена у 7.5 против 1.8 % (p < 0,001), ОИМ у 6.0 против 1.8 % (p = 0,002), хроническая сердечная недостаточность [в большинстве случаев ишемической этиологии) у 5,2 против 1.5 % (p < 0,001)]. При проведении мультвариантного анализа было выявлено, что возраст, курение и наличие прогрессирующей ВИЧ – инфекции были значимо ассоциированы с распространённостью ССЗ. Основываясь на Фрамингемской шкале для инфицированных пациентов в последующее десятилетие их жизни (