WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«САРАТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

КАРДИОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ПАНИНА АРИНА ВИКТОРОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КОМПЛЕКСА

БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАК МАРКЕРА ПОВТОРНЫХ

АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ

КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Я.П. Довгалевский Саратов,

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К СТРАТИФИКАЦИИ

РИСКА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ

СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Стратификационные шкалы развития кардиальных 1.1.

осложнений острого коронарного синдрома и новые направления в прогнозировании исходов заболевания Значение тропонинов как предикторов сердечнососудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом Прогностическая значимость гипергликемии у пациентов с 1.3.

острым коронарным синдромом Лейкоцитоз и клинические исходы у пациентов с острым 1.4.

коронарным синдромом Мозговой натрийуретический пептид при поступлении как 1.5.

маркер неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом Возможность оценки риска развития повторных 1.6.

тромботических событий у больных с острым коронарным синдромом на основании определения уровня Д-димера плазмы крови Мультимаркер: новое направление в стратификации риска 1.7.

пациентов с острым коронарным синдромом Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Материал исследования 2.1. Описание методов исследования 2.2. Методика обработки материала исследования 2.3. Глава 3 АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ РОЛИ

ГИПЕРГЛИКЕМИИ И УРОВНЯ ЛЕЙКОЦИТОВ У

ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ

СИНДРОМОМ

Влияние гипергликемии на течение и исход острого 3.1.

Лейкоцитоз в оценке прогноза острого коронарного 3.2.

Глава 4. НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА

ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА: МОЗГОВОЙ

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД И Д-ДИМЕР

Оценка влияния мозгового натрийуретического пептида на 4.1.

кратко- и долгосрочный прогноз у пациентов с острым Риск развития повторных тромботических событий у 4.2.

уровнем Д-димера в плазме крови

ВЕРОЯТНОСТНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ

КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ НА ОСНОВЕ

БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИБС ишемическая болезнь сердца ОКС острый коронарный синдром ИМ инфаркт миокарда МНП мозговой натрийуретический пептид ЭКГ электрокардиограмма ОКСБПST острый коронарный синдром без подъема сегмента ST СД сахарный диабет АГ артериальная гипертония ОКСПST острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST ОСН острая сердечная недостаточность ХСН хроническая сердечная недостаточность ЧСС частота сердечных сокращений ЧКВ чрескожные коронарные вмешательства ФК функциональный класс СРБ С-реактивный белок Тн С Ca2+-связывающий тропонин ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест гликозилированный гемоглобин HbA1c ТЛТ тромболитическая терапия ИЛ-6 - интерлейкин- фактора некроза опухоли-a a-ФНО ИЛ-10 интерлейкин-

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Одной из важнейших проблем ишемической болезни сердца (ИБС) является острый коронарный синдром (ОКС), смертность от которого в мире и России продолжает оставаться одной из самых высоких, что обусловливает актуальность изучения данной проблемы [Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра РЕКОРД, 2010; Бойцов С.А., Кривонос О. В., Ощепкова Е.

В. и др., 2010; Негмаджонов У.У., Куимов А.Д., 2011; Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al., 2011; Ложкина Н.Г., Максимов В.Н., Куимов А.Д. и др., 2013].

Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром, в том числе инфаркт миокарда (ИМ), имеют высокий риск развития повторных инфарктов, нарушений ритма, сердечной недостаточности, внезапной смерти, в связи с чем ранняя оценка риска неблагоприятного исхода у данной категории пациентов необходима для выбора стратегии лечения и места его проведения [Куимов А. Д., Ложкина Н.Г., Ермаченко Т.В., 2008; Goodacre S.,Thokala P., Carroll C. et al., 2013].

Существует ряд стратификационных моделей (шкал) риска (TIMI, GRACE, PURSUIT, РЕКОРД и др.) использование которых дает возможность выделить группы риска и исходя из степени риска планировать тот или иной метод лечения, тем самым позволяя снизить смертность и частоту повторных госпитализаций [Scirica B.M., 2010; Flather M.D., Babalis D., Booth J. et al., 2011;

Эрлих А.Д., Грацианский А.Н., 2010; Мальцева О.В., Сафиуллина З.М., Шалаев С.В., 2012]. В тоже время, данные прогностические шкалы имеют ряд ограничений, ввиду которых они не находят широкого распространения в повседневной практике российских стационаров. Среди этих ограничений наиболее значимым можно считать малую изученность в популяции российских больных (например, регистр ОКС GRACE не проводился в России), ограничение возраста пациентов (для использования шкалы TIMI), невозможность быстрого определения всех составляющих шкалы (например, данные об уровне креатинина при госпитализации для шкалы GRACE, определение которого требует времени), а также подсчет большого количества баллов с помощью компьютерной программы.



Таким образом, остается актуальным поиск прогностической модели (шкалы), которая была бы удобнее существующих и как минимум сравнима с ними по прогностическому значению [Эрлих А.Д., 2010; Barra S., Providеncia R., Paiva L. et al., 2012].

Во многих моделях оценочных шкал (TIMI, GUSTO, GRACE) в качестве прогностического фактора используются биохимические маркеры некроза миокарда. Однако, имеются свидетельства того, что использование большего числа маркеров, имеющих разную патофизиологическую основу (hs-СРБ.

натрийуретические пептиды (BNP и NTproBNP), D-димер и др.), дополняет биомаркеры некроза при оценке риска у больных с ОКС [Шахнович Р.М., 2010;

Tello-Montoliu A., Marn F., Roldan V. et al., 2007; Mockel M., Muller R., Vollert J.O. et al., 2007; Eggers K.M., Garmo H., Lagerqvist B. et al., 2008; Mоеckel M., Danne O., Mиller R. et al., 2008; Cann C.J., Glover B.M., Menown I.B. et al., 2009;

Scirica B.M., 2010; Eggers К.М., Kempf Т., Venge Р. et al., 2010; Mueller C. 2014].

В связи с этим ведется уточнение роли известных маркеров, имеющих высокую предсказательную ценность в отношении риска развития фатальных и нефатальных осложнений, течения заболевания и мониторинга результатов лекарственной терапии [Гайковая Л.Б., Кухарчик Г.А., Нестерова Н.Н. и др., 2009], а также возможность сочетания данных маркеров с целью повышения их прогностической точности [Morrow DA, Sabatine M.S., Brennan M.L. et al., 2008;

Mueller C. 2014].

Известно, что наличие гипергликемии [Каретникова В.Н., 2010; Lipton J.A., RJ Barendse R.J., RT Van Domburg R.T.V. et al., 2013; Giraldez R.R., Clare R.M., Lopes R.D. et al., 2013], анемии [Tsujita K., Nikolsky E., Lansky A.J. et al., 2010; Суворова С.А., Пархонюк Е.В., Шварц Ю.Г., 2010; Эрлих А.Д., Грацианский Н. А., 2012; Рыбакова Т.В., 2013; Верткин А.Л., Скотников А.С., 2013] и лейкоцитоза [Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011] у пациентов с ОКС свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе заболевания. Это простые тесты, которые доступны везде и считаются одними из наиболее часто выполняемых анализов в экстренной практике. Они могут быть выполнены у постели больного при отсутствии дополнительных экономических затрат, связанных с капиталовложениями в новую инфраструктуру или тесты. Так же, с этими анализами хорошо знаком каждый лаборант, а их интерпретация обычна в клинической практике врача. В тоже время, существует мнение, что зачастую в реальной практике врачи игнорируют полученные данные этих рутинно выполняемых и обязательных, в соответствии с действующими рекомендациями по ведению пациентов с ОКС, методах обследования в период пребывания больных в стационаре.

В связи с этим, представляется актуальной выработка алгоритма рискстратификации пациентов с ОКС на основании использования мультимаркера [Conor J.M., Ben M.G., Ian B.A.M. et al., 2009], включающего в себя данные стандартноопределяемых маркеров (глюкозы крови и лейкицитов) в сочетании с новыми биомаркерами, предсказательная ценность которых в настоящее время окончательно не определена, такими как мозговой натрийуретический пептид (МНП) и Д-димер, тем более, что описание подобного комплексного показателя в доступной литературе нам не встретилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать модель прогнозирования ближайших и отдаленных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом, включающую в себя стандартно определяемый в повседневной практике комплекс клинико-лабораторных и биохимических показателей, таких как уровень лейкоцитов, глюкозы, Д-димера и мозгового натрийуретического пептида в крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

госпитализации (при отсутствии сахарного диабета), лейкоцитоза, повышенного уровня мозгового натрийуретического пептида и Д-димера у пациентов с ОКС.

Оценить уровень риска развития неблагоприятных сердечнососудистых исходов на госпитальном этапе у больных с ОКС в зависимости уровня исследуемых клинических лабораторных и биохимических показателей крови.

значимость исследуемых клинических лабораторных и биохимических показателей крови в качестве предикторов неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших ОКС.

Разработать математическую модель прогноза исхода в период госпитализации и в течение 12 месяцев у пациентов с ОКС на основе использования комплекса стандартно определяемых в повседневной практике клиническо-лабораторных и биохимических показателей, таких как уровень лейкоцитов, глюкозы, Д-димера, натрийуретического пептида крови.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что стандартно определяемые при поступлении больного с ОКС в стационар клинические лабораторные (количество лейкоцитов периферической крови) и биохимические (глюкоза крови), а так же дополнительные показатели (мозговой натрийуретический пептид, Д-димер), которые могут быть определены непосредственно около постели пациента (диагностика «point-of-care») в отделении реанимации и интенсивной терапии, пригодны для прогнозирования течения и исхода заболевания.

Впервые показано, что, возможно, прогностическое значение уровня Ддимера у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, целесообразно оценивать раздельно с больными с ОКС, без подъёма ST учитывая проводимое лечение (тромболитическая терапия, возможно, ангиопластика), которое может приводить к более выраженному повышению уровня Д-димера в ранние сроки, что отражает лизис тромба, но не связано с прогнозом. Вероятно, у этой группы пациентов полезным может оказаться серийное определение Д-димера с целью определения значения динамики Ддимера для прогнозирования повторных тромботических событий.

(мультимаркера) клинических лабораторных (лейкоцитоз) и биохимических показателей (уровень глюкозы, Д-димера и мозгового натрийуретического пептида), имеющих разную патофизиологическую основу, в качестве маркера повторных атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом.

Разработана математическая модель прогноза исхода в период госпитализации и в течение 12 месяцев пациентов с ОКС, позволяющая выделить пациентов с благоприятным прогнозом, что может быть полезным с точки зрения оптимизации сроков пребывания больных в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В качестве предикторов неблагоприятного прогноза у больных с ОКС могут рассматриваться лейкоцитоз (уровень лейкоцитов периферичекой крови более 10*109/л), гипергликемия (уровень глюкозы крови более 6,1 ммоль/л), повышеный уровень мозгового натрийуретического пептида (более 100 µg/l) и Д-димера (более 500 µg/l), причем каждый из этих показателей может учитываться как независимо от дргуих, так и в комплексе. Подобный подход может быть полезен в повседневной клинической практике, особенно в условиях ограниченности материальных ресурсов.

Предложенная модель риск-стратификации больных с ОКС позволяет сократить затраты на лечение за счет выделения группы больных, чьё пребывание в стационаре может быть сокращено ввиду благоприятного прогноза.

Предложенный способ стратификации риска существенно не влияет на стоимость обследования пациента, так как значительная часть используемых биохимических показателей является скрининговой (определение уровня двусмысленность в интерпретации результатов, в связи с чем данный метод стратификации может быть рекомендован в использование в практической деятельности как с клинической так и экономической точки зрения. Вдобавок, исследуемые показатели крови являются наиболее ранними параметрами, их определение возможно в течение первых минут госпитализации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

рекомендациями и стандартами оказания помощи больным ОКС при поступлении в стационар в повседневной (рутинной) клинической периферической крови) и биохимические (уровень глюкозы крови) исследования могут использоваться для прогнозирования исхода заболевания в период госпитализации 2. Больные ОКС без СД с уровнем глюкозы крови при поступлении менее 6.1 ммоль/л и уровнем лейкоцитов менее 10*109/л имеют относительно благоприятный прогноз и у них в случае неосложненного течения заболевания может быть сокращен срок госпитализации и в более ранние сроки проведены стресс-тесты для определения дальнейшей тактики лечения.

3. В качестве дополнительных факторов риска у больных с ОКС могут использоваться так же уровни мозгового натрийуретического пептида (у пациентов с ОКС без признаков ХСН в анамнезе и в период госпитализации) и Д-димера плазмы крови, которые могут определяться в том числе, с помощью прикроватных («point-of-care») экспрессанализаторов. Благоприятным прогноз может считаться при уровне МНП менее 101 пг/мл и уровне Д-димера менее 500 пг/мл.

4. Использование модели, включающей в себя все вышеперечисленные показатели («мультимаркера») позволяет выделить группу пациентов с ОКС имеющих низкий риск повторных атеротромботических событий с вероятностью 73%, что может использоваться для планирования срока госпитализации и дальнейшей тактики лечения.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности реанимационного отделения ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России и в работу отделения неотложной кардиологии МУЗ «Городская больница им. В.И.

Разумовского №2».

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация работы проведена 14 февраля 2014 года на расширенном заседании Ученого Совета ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России.

Основные материалы диссертации были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); Всероссийской конференции «Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011); Московских международных форумах кардиологов (Москва, 2012, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012);

Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии:

спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2012); Первой открытой конференции молодых ученых Саратовского НИИ кардиологии, посвященной Дню науки (Саратов, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки – к практике» (Санкт-Петербург, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, – 5.

СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА БОЛЬНЫХ

ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

1.1 Стратификационные шкалы развития кардиальных осложнений острого коронарного синдрома и новые направления в прогнозировании исходов заболевания.

Сердечно-сосудистые заболевания в большинстве развитых стран продолжают оставаться ведущей причиной заболеваемости и смертности [Пузин С.Н., Гришина Л.П., Храмов И.С., 2003; Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др., 2005; Кардаков Н.Л., 2007].

Опыт западноевропейских стран показывает, что действенным методом существенного улучшения медицинской помощи пациентам с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями является разработка группами экспертов стратификационных шкал и клинических рекомендаций, следование которым в повседневной практике способствует существенному улучшению исходов заболеваний [Daly С., Clemens F., Lopez-Sendon J. L. et al. 2006; Mandelzweig L., Battler А., Boyko V. et al., 2006]. Создание моделей по оценке степени риска пациентов с острым коронарным синдромом является важным достижением последних лет в области кардиологии, что дает возможность выбора наиболее Дифференцированное применение моделей (шкал) стратификации риска развития неблагоприятных исходов помогает в выборе стратегии лечения больных ОКС (ранняя инвазивная или изначально консервативная), тем самым позволяя снизить смертность и частоту повторных госпитализаций по поводу инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии [Мальцева О.В., 2011].

Наиболее распространенными стратификационными моделями при оценке риска развития кардиальных осложнений у пациентов с ОКС являются TIMI [ Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J.L.M. et al., 2000], GRACE [Fox K.A.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J. et al., 2006], PURSUIT [Boersma E., Pieper K.S., Steyerberg E.W. et al., 2000] для больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ИМБПST) и TIMI II [Morrow D.A., Antman E.M., Charlesworth A. et al., 2000] для больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST);

при направлении их на чрескожные коронарные вмешательства — Zwolle [Шамес А.Б., 2009] и CADILLAC [Halkin A., Singh М., Nikolsky Е. et al., 2005].

Шкала TIMI (Thrombolisis In Myocardial Infarction), предложенная Atman et al. в 2000 г. [Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al., 2004], основана на данных двух известных крупномасштабных исследований TIMI-11B и ESSENCE. В исследовании ЕSSENCE [Cohen M., Demers С., Gurfinkel Е.Р. et al., 1997] под наблюдением находился 3171 больной из 176 центров в США, Канаде, Южной Америке и Европе, рандомизированный в течение ближайших 24 часов от момента возникновения острой ишемии миокарда без элевации сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ), возникшей в покое. В качестве конечной точки рассматривалась сумма случаев смерти, острого ИМ и рецидивирующей стенокардии [Явелов И.С., 2002]. Исследование TIMI 11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B Trial) — одно из наиболее крупных из проводимых ранее сравнительных клинических исследований низкомолекулярных гепаринов. В исследовании приняли участие 3910 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда, которые были рандомизированы в первые 24 часа от возникновения заболевания [Antman Е.М., Cabe С.Н., Gurfinkel Е.Р. et al., 1999]. При этом большинство больных (81%) имели также ишемические изменения на ЭКГ и/или повышенные уровни маркеров некроза миокарда в крови. Конечной точкой была принята сумма случаев смерти, ИМ (в том числе повторных) и неотложной реваскуляризации миокарда, выполненной в связи с возобновлением стенокардии. Результат исследования TIMI 11B оказался аналогичен исследованию ESSENCE — снижение риска суммы неблагоприятных исходов у получавших эноксапарин составило около 15% и сохранялось как минимум до 43-х суток после начала лечения. При этом достоверное преимущество эноксапарина отмечено уже через 48 ч после начала лечения и в эти сроки было максимальным за все время наблюдения (уменьшение риска на 23,8%, p=0,03) [Явелов И.С., 2002].

Выполнив мета-анализ эффективности эноксапарина в сравнении с обычным гепарином по данным исследований ESSENCE и TIMI 11B (n=7081), E. M.

Antman и соавт. разработали комплексный подход к определению риска смерти, ИМ, рецидива стенокардии и/или необходимости неотложной реваскуляризации у больных с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСБПST) [Аверков О.В., 2007]. Шкала TIMI для ОКСБПST позволяет определить риск наступления неблагоприятных событий в течение 14 дней после их возникновения. В шкале учитываются семь основных факторов риска: возраст старше 65 лет; наличие как минимум трех факторов риска ишемической болезни сердца (гиперхолестеринемия, семейный анамнез ИБС, сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ)); ранее выявленный 50% и более стеноз коронарной артерии; отклонение сегмента ST от изолинии; два и более приступа стенокардии в предыдущие 24 часа; прием аспирина в течение последних семи суток; повышенный уровень кардиальных биомаркеров сыворотки крови. Базовый уровень риска при отсутствии перечисленных факторов составляет 4,7%. Каждый фактор риска добавляет один балл, максимум 7 баллов, что повышает уровень риска до 40,9%, то есть почти в раз. Высокий балл по шкале TIMI при ОКСБПST свидетельствует о высоком риске смерти, ИМ и повторной ишемии, требующей реваскуляризации. К группе высокого риска относятся больные, у которых сумма балов превышает [Antman E.M., Cohen M., Bernink P.J.L.M. et al., 2000]. Шкала TIMI для острого коронарного синдрома с подъемом сегмента (ОКСПST) основана на исследовании EARLY II и позволяет определить риск наступления смерти в течение 30 последующих дней после начала заболевания. Необходимо помнить, что шкала создана на базе клинических исследований, в которые включались пациенты, поступившие в первые 6 часов острого ИМ с подъемом сегмента ST и пролеченные тромболитическими препаратами — тканевыми активаторами плазминогена (алтеплаза, ланотеплаза). В шкале учитывают следующие факторы риска: возраст старше 65 лет; наличие сахарного диабета, гипертонической болезни или стенокардии; систолическое артериальное давление 100 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений 100 в минуту;

явления острой сердечной недостаточности (ОСН) по T. Killip II–IV класса);

масса тела 67 кг; передняя локализация ИМ или блокада левой ножки пучка Гиса; начало проведения реперфузионной терапии 4 ч. Базовый уровень риска при отсутствии перечисленных факторов составляет 0,8%. Каждый фактор добавляет баллы, максимум с 9 до 14, что повышает уровень риска до 36%, т. е.

почти в 40 раз [Morrow D.A., Antman E.M., Charlesworth A. et al., 2000]. Кроме этого, показана возможность трехлетнего прогнозирования повышенного риска смерти и/или развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Truong Q.A., Cannon С.Р., Zakai N.A. et al., 2009].

Модель оценки риска PURSUIT основана на дизайне и результатах соответствующего исследования (Platelet Glycoprotein IIb-IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy, 2000) [Boersma E., Pieper K.S., Steyerberg E.W. et al., 2000]. Данное исследование проведено с целью изучения эффективности эптифибатида (интегрилина), назначаемого в дополнение к необходимой стандартной терапии у больных с ОКС. В исследовании участвовали 10 948 пациентов, рандомизированные в течение часов от момента появления симптомов нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q. Критериями включения были ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса ЭКГ без стойкой элевации сегмента Учитывались изменения уровня MB-фракции креатинкиназы сыворотки крови. Конечными точками служили случаи смерти и ИМ за 30 дней наблюдения. Количество конечных точек также проанализировано через 96 часов от начала лечения. В шкале учитываются такие критерии, как возраст, повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС), увеличенное систолическое артериальное давление (АД), депрессия сегмента ST, признаки сердечной недостаточности, повышение кардиальных ферментов сыворотки крови. Эти критерии ассоциированы с возрастанием смертности и риска ИМ (в том числе повторного) в 30-дневный период [Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al., 2003].

Наиболее распространенной моделью оценка риска ОКС является шкала GRACE, которая основана на соответствующем исследовании (Global Registry of Acute Coronary Events); верифицирована в исследованиях GRACE и GUSTO.

Регистр включал данные 43 810 пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), поступивших в 94 госпиталя 14 стран. Для разработки прогностической модели риска использовалась когорта больных (n=21 688), госпитализированных с 1 апреля 1999 г. по 30 сентября 2002 г. Конечными точками служили общая смертность и общая смертность + ИМ во время предсказательной ценности шкалы проведена проспективно на больных регистра GRACE (n=22 122), поступивших с 1 октября 2002 г. по 30 сентября 2005 г. и на внешней популяции больных с ИМ, вошедших в исследование GUSTO IIb (n=12 142) [Fox K.A.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J. et al., 2006].

С помощью данной шкалы можно оценить риск внутрибольничной летальности, смертности и развития ИМ, а также смерти и развития ИМ в течение 6 месяцев после ОКС (в том числе после выписки из больницы);

определить наиболее подходящий для данного пациента способ лечения и его интенсивность. В GRACE используются 8 критериев: возраст, класс острой сердечной недостаточности по T. Killip, повышенный уровень систолического АД, изменение сегмента ST, остановка сердца, увеличение концентрации креатинина сыворотки крови, положительные кардиальные биомаркеры, тахикардия. Подсчет баллов по шкале GRACE возможно выполнить вручную либо автоматически с помощью электронного калькулятора, доступного как на сайте, так и для установки на персональный компьютер или мобильное устройство (смартфон, коммуникатор) [http://www.outcomesumassmed.org/GRACE/acs_risk/acs_risk_content.html].

Риск, оцениваемый по шкале GRACE, принято интерпретировать следующим образом:

1) низкий риск — смертность менее 1% (при расчете при помощи автоматического калькулятора), количество баллов (при выполнении расчетов вручную) менее 109;

2) средний риск — смертность от 1% до 3% (при расчете при помощи автоматического калькулятора); количество баллов (при выполнении расчетов вручную) от 109 до 140;

3) высокий риск — смертность более 3% (при расчете при помощи автоматического калькулятора); количество баллов (при выполнении расчетов вручную) более 140.

Шкала риска CADILLAС была разработана на данных одноименного исследования CADILLAC (the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications), в которое вошли 2082 пациента c ИМ без кардиогенного шока. Всем пациентам, включенным в исследование было выполнено первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с рандомизацией на ангиопластику или стентирование с использованием абциксимаба или без него [Stone G.W., Grines C.L., Cox D.A. et al., 2002].

Полученные критерии затем были апробированы на другом независимом исследовании (the Stent-Primary Angioplasty in Myocardial Infarction (StentPAMI)), в которое включались пациенты с ИМ без кардиогенного шока (всего 900), которым также проводилось первичное ЧКВ с рандомизацией на ангиопластику или стентирование, однако использование абциксимаба было более редким (5% против 53% в CADILLAC) [Stone G.W., Brodie B.R., Griffin J.J. et al., 1998]. Тем не менее, месячная и годичная смертность в обоих исследованиях не различались. Было отобрано 7 предикторов, которые показали свою независимость в прогнозировании летальности в течение месяца и 1 года: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40% ( балла), почечная недостаточность — скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин (3 балла), класс острой сердечной недостаточности по T. Killip II-III (3 балла), послепроцедурный кровоток по шкале TIMI 0–2 (2 балла), возраст старше 65 лет (2 балла), анемия (2 балла) и трехсосудистое поражение коронарных артерий (2 балла). По данным шкалы выделяют 3 группы пациентов: низкого риска (сумма от 0 до 2 баллов), промежуточного риска (3– баллов) и высокого риска смерти (6 баллов), которые показали высокую предсказательную точность для выживаемости в течение первого месяца и первого года после события. При этом разработанная шкала CADILLAC оказалась лучше, чем другие используемые для этой цели модели (TIMI STsegment elevation, 2000; PAMI, 2004) [Halkin A., Singh М., Nikolsky Е. et al.

2005]. Т. Palmerini и соавт. При проведении сравнительного исследования стратификационных шкал у пациентов с ОКСБПST, подвергшихся ЧКВ, установили, что стратификационные шкалы, включающие клинические и ангиографические переменные, имеют самую высокую точность прогноза для широкого спектра конечных точек — сердечной смертности, инфаркта миокарда, реваскуляризации целевого сосуда и тромбоза стента у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ [Palmerini T., Caixeta А., Genereux Р. et al. 2012].

Проводились попытки в процессе годового динамического наблюдения изучить прогностическую точность моделей оценки краткосрочного и Прогностическая шкала GRACE оказалась неэффективной в прогнозировании случаев смерти и совокупности случаев смерти/ИМ в период госпитализации.

На период наблюдения в течение 6 месяцев шкала продемонстрировала средний уровень прогностической значимости. Сходные показатели были смерти/ИМ/рефрактерной ишемии на период 14-дневного и годового наблюдения. Модель риска PURSUIT показала очень хороший уровень прогностической значимости на период 30-дневного и годового наблюдения.

При сравнении моделей GRACE и PURSUIT в отношении смерти от всех причин и совокупности смерти/ИМ на период 12-месячного наблюдения выявлено, что прогностическая точность оценок лучше у шкалы PURSUIT [Мальцева О.В., Сафиуллина З.М., Шалаев С.В., 2011; Мальцева О.В., Сафиуллина З.М., Шалаев С.В., 2012]. Из особенностей данного исследования следует отметить небольшой объем выборки. В несколько большем по объему исследовании показана более высокая прогностическая точность шкалы GRACE по сравнению со шкалой TIMI [Ramsay G., Podogrodzka М., Clure С. et al., 2007]. По данным Канадского регистра ОКС, существенно превосходящего оба предыдущих исследования по масштабам, модели GRACE и PURSUIT обладали сопоставимой прогностической мощностью для прогнозирования летального исхода в период госпитализации и в течение года после развития ОКС, превосходя модель TIMI [Yan А.Т., Yan R. T., Huynh Т. et al., 2007; Yan А.Т., Yan R. T. Tan М., 2009]. По другим данным, модель GRACE превосходит по точности TIMI и PURSUIT [Goncalves Р. A., Ferreira J., Aguiar С., et al. 2005].

Считается, что прогностическую значимость шкалы GRACE необходимо проверять на популяциях пациентов стран, не принимавших участия в регистре [Chan M.Y.Т., Shah B.R.Т., Gao F.Т. et al., 2011].

На основании данных, полученных в регистре ОКС РЕКОРД, который проводился в отечественных стационарах, предложена одноименная прогностическая шкала. Это предполагает ее значимость именно для России, хотя не исключает и возможность использования в других странах. Регистр РЕКОРД проведен с ноября 2007 г. по февраль 2008 г. В нем участвовали стационаров из 13 городов. Всего в регистр включены 796 больных, состояние 550 из них при поступлении расценивалось как ОКС БПST и состояние расценено как ОКСПST [Эрлих А.Д., Грацианский А.Н., 2010]. Критерии включения в регистр следующие:

1) ОКСПST: начало симптомов не более чем за 24 часа до госпитализации и симптомы, заставляющие предположить ОКС (ангинозная боль 20 минут, одышка, синкоп, остановка кровообращения и др.) и изменения на ЭКГ (подъем сегмента SТ 1 мм по крайней мере в двух смежных отведениях ЭКГ или предположительно впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса);

2) ОКСБПSТ: начало симптомов не более чем за 24 часа до госпитализации и симптомы, заставляющие предположить ОКС (ангинозная боль в покое 20 мин, впервые возникшая стенокардия как минимум III функционального класса (ФК), нарастание класса стенокардии до III ФК) и отсутствие электрокардиографических признаков ОКСПST.

Не включали больных с ОКС, возникшими как осложнение ЧКВ или коронарного шунтирования, а также больных, ранее включенных в регистр ОКС [Эрлих А.Д., Грацианский А.Н., 2009]. По данным регистра определены факторы, независимо связанные со смертельным исходом (класс Killip II, подъем сегмента ST на исходной электрокардиограмме 1 мм, систолическое артериальное давление при поступлении 100 мм рт. ст., уровень гемоглобина при поступлении 1мм) в двух и более последовательных отведениях; динамика уровня кардиоспецифических (тропонин I, МВ-КФК) биомаркеров [Агапов А.А., Акчурин Р.С., Алекян Б.Г.

и др., 2004].

Диагноз ОКС с подъемом сегмента ST был установлен согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2007г [Руда М.Я., Голицын С.П., Грацианский Н.А. и др., 2007]: наличие ангинозных болей за грудиной продолжительностью 20 минут и более; изменения на ЭКГ:

новый (предположительно новый) подъем сегмента ST в точке "J" с амплитудой >0,2 мВ в двух или более соседних отведениях с V1 по V3 и с амплитудой >0,1 мВ в других отведениях; предположительно новая полная блокада левой ножки пучка Гиса; динамика уровня кардиоспецифических биомаркеров (тропонин I, МВ-КФК).

Для верификации диагноза инфаркт миокарда достаточным считали наличие как минимум 2х критериев, обязательным из которых являлось повышение биохимических маркеров некроза миокарда [Thygesen K., Alpert S.J., Jaffe S.A. et al., 2012].

Диагноз нестабильной стенокардии был установлен при наличии:

приступов стенокардии покоя, продолжительность которых превышает минут; впервые возникшей (< 2 месяцев) стенокардии III – IV функционального класса по Канадской классификации; изменений характера приступов в течение последних 2х месяцев: увеличение частоты и/или продолжительности приступов либо снижение толерантности к нагрузке (увеличение тяжести хотя бы на один класс по Канадской классификации). На момент поступления в стационар состояние большинства пациентов с нестабильной стенокардией (НС) соответствовало III B классу по классификации Hamm C.W. и Braunwald E. [Hamm C.W., Braunwald E., 2000].

Критерии исключения: ИМ, осложнивший чрескожные коронарные вмешательства или коронарное шунтирование, диабетические комы в анамнезе, онкологическая патология, ДВС-синдром, нарушения ритма, требующие постоянного приема оральных антикоагулянтов, острые желудочно-кишечные кровотечения, системные заболевания соединительной ткани, хроническая почечная недостаточность, воспалительный процесс, вторичная нестабильная стенокардия, в частности обусловленная анемией, тиреотоксикозом, тахиаритмиями, а также наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни.

Рисунок 1. Дизайн исследования Все обследованные были жителями г. Саратова и Саратовской области, не состояли в родстве, характеризовались сходным социально-экономическим и этническим составом.

У 40 (19,4%) больных ОКС реализовался в нестабильную стенокардию, у 166 (80,6%) – в острый инфаркт миокарда. В 83 % случаев (138 пациентов) был диагностирован Q-инфаркт миокарда, у остальных 28 (17 %) больных - инфаркт миокарда без зубца Q. По результатам клинического обследования пациентов с острым инфарктом миокарда у 79 (47,5%) пациентов выявлена передняя локализация инфаркта миокарда и у 87 (52,4%) задняя.

В ходе обследования у 146 пациентов (70,8%) - была диагностирована артериальная гипертензия, у 47 (22,8%) – отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), 98 (47,6%) человек имели вредные привычки (курение), ожирение выявлено у 106 (51,4%) пациентов, 54 (26,2%) пациента ранее перенесли инфаркт миокарда (таблица 2.1).

Клинико-анамнестичекие характеристики обследованных больных Всем пациентам, включаемым в исследование, проводилось стандартное действующим клиническим рекомендациям. Всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST проводилась тромболитическая терапия препаратами тканевого активатора плазминогена: альтеплазой или рекомбинантной проурокиназой, тенектеплазой. 201 (97,5%) пациенту была назначена антиагрегантная терапия АСК, 153 (74,2%) пациента получали двойную антиагрегантную терапию (АСК+клопидогрель). Антикоагулянтная терапия назначены всем пациентам. 195 (94,7 %) пациентов принимали бетаадреноблокаторы, 188 (91,3%) – ингибиторы АПФ или БРА. По показаниям назначались антиаритмики, обезболивающие препараты, статины, диуретики и нитраты.

Общеклинические исследования включали сбор анамнеза и жалоб, наличие факторов риска (курение, ожирение, наследственность), наличие в анамнезе гипертонической болезни, инфаркта миокарда, сахарного диабета, хронической сердечной недостаточности.

Инструментальные и лабораторные методы исследования включали общеклиническое и биохимическое исследование крови, в том числе определение содержания маркёров некроза миокарда (МВ КФК, тропонина I) при помощи иммуноферментного анализатора Triage® MeterPro (BIOSITE, США), серийную регистрацию электрокардиограммы в покое в 12 отведениях (PHILIPS PageWriter TC70, Нидерланды), эхокардиографию в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплеркардиографии и цветного доплеровского картирования (PHILIPS СХ50, Нидерланды).

гипостатическую пневмонию проводилась рентгенография органов грудной клетки.

Помимо стандартных методик кардиологического обследования использовали специальные методы исследования больных: определение уровня мозгового натрийуретического пептида и Д-димера при помощи системы иммунофлуоресцентного анализа Triage® MeterPro (BIOSITE, США).

Применение этого анализатора было использовано во многих клинических исследованиях [Newby L.K., Storrow A.B., Gibler W.B. et al., 2001; Ng S.M., Krishnaswamy P., Morissey R. et al., 2001; Straface A.L., Myers H.J., Kirchick H.J.

et al., 2008] и показало целый спектр преимуществ данной методики: простота забора крови (без этапа центрифугирования), время измерения 15 минут, уровня контроля (не требует подтверждения результата в центральной лаборатории), чувствительность теста - 95%, специфичность анализа – 98%, возможность использования на разных этапах оказания медицинской помощи.

Использование иммуноферментного анализатора Triage® MeterPro позволяет снизить общее время для лабораторной диагностики, принять быстрое решение о сортировки больных и назначении адекватной терапии, улучшить прогноз заболевания и обеспечить экономическую эффективность [Вёрткин А.Л., Родюкова И.С., Е.В. Адонина Е.В., 2009]. Анализатор Triage MeterPro может использоваться как в лабораторных условиях, так и в амбулаторных условиях, непосредственно около пациента (диагностика «point-of-care»).

Диапазон измерений и верхняя граница нормы представлены в таблице 2.2.

Диапазон измерений анализатора Triage MeterPro Показатель (единица В-натрийуретический пептид (пг/мл) Сердечный тропонин Т, мозговой натрийуретический пептид и Д-димер являются самыми используемыми биомаркерами для стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний [Harrison A., Amundson S., 2005].

Забор всех биообразцов крови проводили при поступлении пациентов в отделение неотложной кардиологии до проведения лечебных мероприятий, не позднее чем через 12 часов с момента развития клинической картины.

2.3. Методика обработки материала исследования Длительность наблюдения, анализируемые конечные точки.

Для оценки прогноза через 1 год анализировали следующие конечные точки: показатели сердечно-сосудистой смертности, наличие повторных ИМ, прогрессирования стенокардии, эпизоды нестабильной стенокардии, случаи формирования или декомпенсации сердечной недостаточности, повторные госпитализации по поводу коронарных событий – данные события расценивали как неблагоприятный исход. В случае летального исхода причину смерти больного уточняли изучением медицинской документации и при опросе родственников.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Для всех больных, включённых в исследование, проводился описательный анализ. Качественные переменные описывались абсолютными (n) и относительными (%) частотами, тип распределения данных определяли методом Шапиро-Уилка. Критерий Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерий Пирсона с поправкой Йетса использованы для анализа различия частот в двух независимых группах; критерий Краскела-Уоллиса использован для сравнения нескольких независимых групп; корреляционный анализ по Спирмену использован для выявления связи между изучаемыми величинами. Расчет медианы и интерквартильного размаха (Ме, 25-й и 75-й процентили) использованы для описания центральных тенденций и дисперсий. Для сравнения двух групп количественных переменных использован тест МаннаУитни. Для сравнения групп качественных переменных использовались таблицы сопряжённости с применением точного метода Фишера, определяли отношение шансов (ОШ), доверительные интервалы (ДИ). Для интерпретации прогностической ценности теста определяли чувствительность, специфичность и отношение правдоподобия. Различия считали статистически значимыми при р0,05.

АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ РОЛИ ГИПЕРГЛИКЕМИИ И УРОВНЯ

ЛЕЙКОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ

СИНДРОМОМ

3.1. Влияние гипергликемии на течение и исход острого коронарного Вопрос о роли гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом остаётся не до конца ясным [Deedwania Р., Kosiborod М., Barrett Е. et al., 2008; Каретникова В.Н., Беленькова Ю.А., Зыков М.В. и соавт., 2012]. На протяжении длительного времени считалось, что возникающие нарушения метаболизма глюкозы у пациентов с ОКС отражают развитие стрессовой реакции, являются следствием повышенного содержания в крови катехоламинов и кортизола в ответ на острое повреждение миокарда. Это рассматривалось как адаптивная реакция, не требующая неотложной коррекции [Митьковская Н. П., Данилова Л. И., Статкевич Т. В. И соавт., 2009].

Так же, существует мнение, что повышенный уровень глюкозы крови при ОКС – отражение ранее не диагностированного сахарного диабета, а отрицательное прогностическое влияние последнего хорошо известно [Asadollahi К., Beeching N., Gill G., 2007; Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al., 2007; Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., 2009]. Так, по данным регистра GRACE у пациентов с ранее установленным сахарным диабетом и госпитализированных с острым коронарным синдромом, госпитальная смертность от инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии составляет соответственно 11,7, 6,3 и 3,9%. Эти показатели гораздо выше, чем у пациентов не страдающих сахарным диабетом:

6,4, 5,1 и 2,9% соответственно [Franklin K., Goldberg R.J., Spencer F. et al., 2004]. Высокий риск летального исхода, определенный у больных ОКС с сахарным диабетом сохраняется на протяжении последующих нескольких лет [Mukamal K.J., Nesto R.W., Cohen M.C. et al., 2001; Дедов И.И., Александров А.А., 2008]. Однако в последние годы доказано важное прогностическое значение гипергликемии при ОКС вне зависимости от наличия СД в анамнезе [Moghissi E., Korytkowski M., di Nardo M. et al., 2006].

В настоящее время продолжаются дискуссии по поводу возможных механизмов реализации негативных эффектов гипергликемии на исходы ОКС.

инсулиннезависимое потребление глюкозы клетками с последующим развитием токсических внутриклеточных процессов [Asadollahi К., Beeching N., Gill G., 2007]. До конца не ясно, является ли гипергликемия непосредственной причиной неблагоприятных исходов ОКС или выступает в качестве маркера остроты процесса [Deedwania Р., Kosiborod М., Barrett Е. et al., 2008; Lavi S., Kapeliovich M., Gruberg L. et al., 2008]. В ряде исследований было показано, что повышение уровня глюкозы крови у пациентов с ОКС без СД является прогностически менее благоприятным, чем у пациентов с СД [Scirica B.M., 2010]. Данное утверждение было убедительно доказано Mladenoviс V. и соавт., которые при изучении прогностического значения гипергликемии при поступлении на кратко- и долгосрочный прогнозы у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с и без сахарного диабета сделали вывод, что наличие повышенного уровня глюкозы крови при поступлении у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST ассоциируется с повышением риска смерти по сравнению с пациентами с установленным ранее диагнозом сахарного диабета [Mladenovic V., Zdravkovic V., Jovic M. et al., 2010].

Повышенный уровень глюкозы крови может быть обусловлен наличием не диагностированным ранее сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе или может являться маркером существующей резистентности к инсулину и/или -клеткам, которая посредством отличных от сахарного диабета механизмами способствует худшему прогнозу у пациентов с острым коронарным синдром [Ceriello A., 2005]. Гипергликемия при поступлении независимо связана с дисфункцией левого желудочка, что создает окислительное напряжение и ухудшает функцию эндотелия, способствует активации тромбоцитов и усиливает воспалительные иммунные реакции после острого коронарного тромбоза [Mansour А.А., Wanoose Н.L., 2011]. Кроме того, гипергликемия оказывает отрицательное влияние на развитие коллатералей in vivo [Weihrauch D., Lohr N.L., Mraovic B. et al., 2004].

В нашем исследовании все пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия СД в анамнезе: пациенты без СД (группа 1 – человек) и больные СД (группа 2 - 25 человек, в том числе, больные впервые выявленным СД). Для оценки влияния гликемии на течение и прогноз ОКС пациенты без СД в зависимости от концентрации глюкозы крови при поступлении в стационар были разделены на группы: с уровнем глюкозы крови менее 6,1 ммоль/л (группа 1а - 153 человека) и 6,1 ммоль/л. (группа 1б - человек).

Гликемия при поступлении 6.1 ммоль/л наблюдалась у 28 (13,6%) пациентов без СД в анамнезе. СД страдали 25 человек (12,1%), что несколько меньше, чем данные международных регистров, согласно которым средний процент больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом и страдающих сахарным диабетом составляет 19-23% [Hasdai D., Behar S., Wallentin L. et al., 2002; Franklin K., Goldberg R.J., Spencer F. et al., 2004;

Александров А.А., 2007; Какорин С.В., Шашкова Л.С., Мкртумян А.М. и соавт., 2013].

Пациенты с СД по сравнению с пациентами без СД были старше, 44% из них составляли женщины, в то время как среди пациентов без СД женщин было всего 23,2%. Наибольшее число пациентов с ожирением (80%), артериальной гипертензией (88%), постинфарктным кардиосклерозом (36%) выявлено в группе с СД. Клинико-анамнестические характеристики пациентов с учетом всех сформированных групп представлены в таблице 3.1.

Характеристика обследованных больных в зависимости от уровня гликемии и Нестабильная стенокардия Артериальная гипертония Ранее перенесенный инфаркт миокарда Уровень МНП 215,5 ± 300,43 205,3 ± 305, Уровень D-димера Примечание: нормогликемия – уровень глюкозы крови < 6,1 ммоль/л; гипергликемия – уровень глюкозы крови 6,1 ммоль/л.

Средний уровень глюкозы крови среди всех обследованных пациентов составил 5,35±1,57 ммоль/л, в группе пациентов с гипергликемией – 7,1 ± 1, ммоль/л; в группе с нормогликемией – 4,77 ± 0,64 ммоль/л; в группе пациентов с СД – 6,93 ± 2,91 ммоль/л.

тромботические осложнения: в группе 1: 11 летальных исходов (6%) ( госпитальных и 7 в течение последующего года), 37 (32,5%) случаев нестабильной стенокардии, 3 (2,6%) случаев формирования ХСН, 7 (6,1%) повторных ИМ. Во 2-й группе наблюдалось 2 (8%) летальных исхода ( госпитальный и 1 в течение последних 12 месяцев), 6 (37,5%) случаев нестабильной стенокардии, 1 (6,2%) случай формирования ХСН, 3 (18,7%) повторных ИМ. В группе 1а зафиксировано 5 летальных исходов (3,26%) ( госпитальный и 4 в течение последующего года), 33 (33,3%) случая недостаточности, 4 (4%) повторных инфаркта миокарда. В группе 1 б: летальных исходов (21,4%) (3 госпитальных и 3 в течение последующего года), 2 (13,3%) случая формирования ХСН, 3 (20%) повторных ИМ.

В течение госпитализации отмечалась статистически достоверно большая летальность среди больных СД, по сравнению с больными без СД (группа 1) и больных в группе 1а (с нормогликемией при госпитализации) (таблица 3.2), что было связано со значительной большей частотой развития у них острой сердечной недостаточности IV класса. Среди больных группы 1 б летальность и частота случаев острой сердечной недостаточности также была выше, чем в группе 1а, но разница была статистически недостоверной. По частоте прочих анализируемых осложнений статистических различий между выделенными группами пациентов в период госпитализации не выявлено.

Желудочковая тахикардия Фибрилляция желудочков ОСН II класса по Killip ОСН III класса по Killip ОСН IV класса по Killip Аневризма левого желудочка Смерть в стационаре Примечание: * различие с группой 2 статистически достоверно (р мг/дл имеют 46% повышенный риск развития 30-дневной летальности по госпитализации находится в диапазоне от 56 до 119 мг/дл, при чем эта взаимосвязь достоверна вне зависимости от уровня глюкозы крови при поступлении [Svensson A.M., Guire D.K., Abrahamsson P. et al., 2005].

С другой стороны, в другом крупном исследовании, включавшим результаты наблюдения более чем за 18000 больных, проведённом K.J. Lipska и соавт., показано, что неблагоприятным прогностическим фактором у больных инфарктом миокарда является высокая вариабельность уровня глюкозы крови во время госпитализации, что проявляется в повышении относительного риска смерти в период госпитализации [Lipska K.J., Venkitachalam L., Gosch K. et al.

2012]. Полученные данные проведенного исследования HI-5 свидетельствуют о том, что летальность в течение 6 месяцев достоверно выше среди тех пациентов с ОИМ, у которых средний уровень глюкозы в течение первых часов 144 мг/дл [Cheung N.W., Wong V.W., Lean M. et al., 2006].

Имеются данные об увеличении частоты летальных исходов у критических больных без сахарного диабета, находящихся на лечении по какой-либо причине в отделениях интенсивной терапии, в случае повышенной вариабельности уровня глюкозы крови [Krinsley J.S., 2009]. Вероятно, результаты однократного измерения уровня гликемии при ИМ могут не отражать весь комплекс возникающих метаболических нарушений [Kosiborod M., Inzucchi S.E., Krumholz H.M. et al., 2008; Lipska K.J., Venkitachalam L., Gosch K. et al., 2012].

Необходимо отметить, что, несмотря на некоторые разногласия в оценке прогностической ценности гипергликемии в различных условиях (при поступлении, натощак, постпрандиальная и персистирующая гипергликемия), в настоящее время считается доказанным неблагоприятное влияние повышенного уровня глюкозы крови при всех способах измерения на течение и исходы ИМ [Deedwania Р., Kosiborod М., Barrett Е. et al., 2008].

гипергликемии в момент госпитализации в условиях реальной клинической практики, т.к. уровень глюкозы крови определяется практически всем больным ИМ при поступлении в стационар, входит в стандарты обследования больных ИМ, в связи с чем нам кажется, что можно использовать этот параметр для прогнозирования риска больных ИМ без дополнительных вложений, только привлекая внимание врачей к рутинно выполняемому анализу, результаты которого до настоящего времени зачастую остаются без внимания [Conaway D.G., Keefe J.H., Reid K.J. et al., 2005].

Наше исследование показало, что гипергликемию 6.1 ммоль/л при поступлении у больных ОКС без сахарного диабета, возможно, являющуюся проявлением повышенной вариабельности уровня глюкозы, вероятно, можно использовать в качестве дополнительного маркёра неблагоприятного исхода при проведении стратификации риска больных в период госпитализации, т.к. у данной группы пациентов выявлено достоверное повышение частоты летальных исходов во время госпитализации [Бацигов Х.А., Сайфутдинов Р.Г., Козлов С.В. и соавт., 2007; Eggers K. M., Kempf T., Venge P. et al., 2010; Scirica B.M., 2010; Scirica B.M, Sabatine M.S, Jarolim P. et al. 2011; Lipska K.J., Venkitachalam L., Gosch K. et al., 2012]. Очевидно, пациенты с ОКС при отсутствии СД, но с гипергликемией при поступлении должны быть отнесены к группе высоко риска развития кардиоваскулярных осложнений и неблагоприятного исхода. Хотя, вероятно, однократное измерение уровня гликемии при ОКС может не отразить весь комплекс возникающих метаболических нарушений [Kosiborod M., Inzucchi S.E., Krumholz H.M. et al., 2008; Lipska K.J., Venkitachalam L., Gosch K. et al., 2012].

3.2. Лейкоцитоз в оценке прогноза острого коронарного синдрома Биологический смысл воспаления заключается в отграничении и ликвидации очага повреждения и вызвавших его патогенных факторов, которые по своей этиологии могут быть как экзогенными, так и эндогенными [Чукаева И.И., Богова О.Т., Корочкин И.М. и соавт., 2007]. Смысл острофазового ответа заключается в восстановлении нарушенного гомеостаза путем контроля за кровопотерей, отграничения зоны повреждения и резорбции некротических тканей, связывания и удаления избыточного количества тканевых протеаз и экзогенных субстанций, создания условий для репарации. Острофазовый ответ представляет собой совокупность локальных и системных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное различными причинами — инфекцией, травмой, воспалением, опухолевым ростом. Местные реакции, протекающие непосредственно после тканевого повреждения, включают в себя вазодилатацию, повышение проницаемости стенок сосудов, агрегацию тромбоцитов и образование кровяного сгустка, накопление нейтрофилов и макрофагов в месте повреждения, высвобождение протеаз и других лизосомальных ферментов, стимуляцию фибробластов и образование медиаторов [Алешкин В.А., Новикова Л.И., Мотов А.Г. и соавт., 1988].

Медиаторы (интерлейкины 1 и 6, простагландины, кинины, гистамин, серотонин) попадают в кровоток и, воздействуя на различные органы и органные системы, вызывают системные реакции [Капкаева А.Я., 1992;

Корочкин И.М., Орлова И.В., Алешкин В.А. и соавт., 1990] - лихорадку, боль, лейкоцитоз, увеличение секреции кортизола, адренокортикотропного гормона, активацию системы комплемента и свертывающей системы крови, снижение сывороточной концентрации ионов железа и цинка, перенос аминокислот из мышц в печень, увеличение синтеза острофазовых белков в печени.

В последние годы накоплены данные о связи выявляемых в крови маркеров вялотекущего воспалительного процесса с риском прогрессирования и возникновения осложнений атеросклероза, в связи с чем последний рассматривают не только как заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма и транспорта липидов, но и как длительное, вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки с периодами стабильного течения и обострения процесса [Libby P., Ridker P.M., Maseri A., 2002; Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Снегова В.А., 2013].

Воспаление играет важную роль в развитии коронарного атеросклероза и его осложнения - острого коронарного синдрома, одной из главных причин внезапной сердечной смерти и инвалидизации населения [Рагино Ю.И., 2012].

Нарушение целостности атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием является пусковым механизмом в развитии острого коронарного синдрома [Thеroux P., Willerson J.T., Armsrtrong P.W., 2000;

Довгалевский, П.Я., Фурман Н.В., 2004; Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н. и соавт., 2007] и одна из главных ролей в этом процессе принадлежит иммуновоспалительным реакциям, способствующим разрушению капсулы атеромы и активации макрофагов [Ross R., 1999; Rader D.L., 2000].

Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с ССЗ повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, а также признаков воспаления в самих атеросклеротических бляшках, причем эти признаки обнаруживают в бляшках у больных как с острым коронарным синдромом, так и со стабильной стенокардией [Пономарь Е.Г., Сыркин А.Л., Гусев Д.Е. и соавт., 2011].

Проведенные исследования показали, что у 40% больных острым инфарктом миокарда при ангиографии определяется несколько нестабильных распространенный характер в коронарных артериях, при этом риск развития повторных тромботических событий у больных данной категории значительно повышен [Bentzon J.F., Falk E., 2001]. Одной из возможных причин, которая предшествовавшего стабильного состояния является активация системного воспалительного процесса в коронарных артериях [Лутай М.И., 2004].

В настоящее время имеется достаточно данных, указывающих на то, что воспаление может способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, способствует отложению окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистой стенке, а также играет существенную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитии атеротромботических осложнений [Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K., 2009]. Ряд маркеров воспаления был определен в качестве предикторов ишемических сосудистых заболеваний у бессимптомных пациентов [Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011]. Так, клинические исследования показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (sVCAM-1, sICAM-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-), белков острой фазы (фибриногена, САА, СРП), а также увеличение общего количества лейкоцитов и ряда субстанций (липопротеина А, аполипопротеина В, окисленных липидов, оксида азота и др.) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ [Иванов Е.А., 1988; Zouridakis E.G., Garcia-Moll X., Kaski J.C., 2000; Mueller C., Neumann F.J., Perruchoud A.P. et al., 2003; Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al., 2003; Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н. 2010; Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., МоскалецО.В. и соавт., 2009; Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K., 2009; Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н. 2010].

биохимических маркеров, не все из них доступны в рутинной практике. С другой стороны, уровень лейкоцитов – это простой тест, который доступен везде и считается одним из наиболее часто выполняемых анализов в экстренной практике. Он может быть выполнен у постели больного при отсутствии капиталовложений в новую инфраструктуру или тесты. Вдобавок, с этим анализом хорошо знаком каждый лаборант, а его интерпретация обычна в клинической практике врача.

Лейкоцитоз - увеличение количества лейкоцитов в крови более 10 000 в мкл (10*109/л) - принято считать индикатором инфекции или воспаления, хотя он может также возникать при других различных клинических ситуациях, таких как травмы, физические упражнения, терапия стероидами, злокачественные новообразования, отравления, психозы, диабетический кетоацидоз [Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V. 2010]. Недавние исследования показали, что лейкоциты дестабилизируют бляшку в коронарной артерии в начале рассматриваться как независимый предиктор кардиальной смертности, особенно после ИМ и связанных с ним событий [Haim M., Boyko V., Goldbourt U. et al., 2004; Madjid M., Awan I., Willerson J.T. et al., 2004; Coller B.S., 2005;

Palmerini T., Marzocchi A., Marrozzini C. et al., 2005; Palmerini T., Marzocchi A., Marrozzini C. et al., 2007; Prasad A., Stone G.W., Stuckey T.D. et al., 2007;

Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011].

Hatmi Z.N. и соавт., изучая взаимосвязь между уровнем лейкоцитов, СРБ и тропонина с клиническими исходами у пациентов с ОКС, пришли к выводу, что маркеры воспаления, в том числе повышенный уровень лейкоцитов, могут использоваться в качестве независимых предикторов смертности, рецидива инфаркта миокарда, повторной госпитализации и трехсосудистого поражения коронарных артерий по данным ангиографии [Hatmi Z.N., Saeid A.K., Broumand M.A. et al., 2010].

Salehi N. И соавт. в своем исследовании, включавшем 205 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST пришли к выводу, что уровень лейкоцитов является независимым предиктором кардиальной смертности [Salehi N., Eskandarian R., Sanati H. et al., 2013].

Прогностическая роль лейкоцитоза и температуры тела у больных острым ИМ также была показана в исследовании the Complement And ReDuction of Infarct size after Angioplasty or Lytics (CARDINAL), посвященном изучению эффективности ингибитора комплемента пекселизумаба. В исследование включено 1964 пациента с ОИМ с подъемом сегмента ST, госпитализированные в первые 6 часов от начала заболевания. Часть пациентов (n=934) получали тромболитическую терапию (в рамках исследования the COMPlement inhibition in myocardial infarction treated with thromboLYtics (COMPLY)), а другой части (n=960) – проведена коронарная ангиопластика (в рамках исследования the COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty (COMMA)). Содержание лейкоцитов определялось при поступлении, через 24 часа, при выписке и на 14-е сутки. Для статистического анализа содержание лейкоцитов было разделено на квартили (8,4; 8,5-10,6;

10,7-13,2 и >13,2 тысяч/мл). Исходы больных (смерть, инсульт, застойная сердечная недостаточность, шок) оценивались через 90 дней и 6 месяцев.

По мнению Patel M.R., значение лейкоцитоза, полученное при поступлении больных ИМ в стационар, связано с критериями высокого риска и коррелирует с клиническими исходами [Patel M.R., 2005].

Бацигов Х.А. и соавт., в ходе обследования 164 пациентов с острым ИМ, поступивших в первые сутки заболевания провели оценку течения заболевания, развившихся осложнений ИМ в зависимости от числа лейкоцитов при поступлении. Все пациенты были подразделены на три группы. В 1-й группе (n=50) содержание лейкоцитов достигало 9,0•109, во 2-й (64) — от 9,1 до 13•109, в 3-й (50) — от 13,0•109 и более. Исследователи пришли к выводу, что высокий уровень лейкоцитов в крови свыше 13-15109 при поступлении ассоциировался с тяжестью течения и тяжелыми осложнениями ИМ и достоверно отражал вероятность развития кардиогенного шока, отека легких, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков. Кроме того, лейкоцитоз коррелировал с исходно большей степенью стеноза симптомсвязанной артерии и характеризовался меньшим ангиографическим успехом при реваскуляризации миокарда [Бацигов Х.А., Сайфутдинов Р.Г., Тагирова Д.Р. и соавт., 2010].

В тоже время, имеющиеся данные разноречивы, не все исследователи обнаруживают взаимосвязь между лейкоцитозом и нежелательными событиями у больных ИМ, различаются и подходы к формированию групп больных [Haim M., Boyko V., Goldbourt U. et al., 2004; Madjid M., Awan I., Willerson J.T. et al., 2004; Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011].

В нашем исследовании пациенты были разделены на 2 группы: с уровнем лейкоцитов более 10*109/л и менее 10*109/л. Лейкоцитоз (уровень лейкоцитов крови более 10*109/л) наблюдался у 34,4% пациентов. Распределение уровня лейкоцитов в крови у данной группы пациентов имело нормальный характер (рисунок 4).

Количество пациентов, чел Рисунок 4. Распределение уровня лейкоцитов в исследуемой группе пациентов (ME=9,3 10*9/л, СО ±3,32 25% - 6,12*10*9/л, 75% - 12,95*10*9/л) Различий между исходными клинико-демографическим данными пациентов обеих групп не наблюдалась (таблица 3.4.).

Характеристика обследованных больных в зависимости от уровня лейкоцитов стенокардия гипертония том числе впервые выявленный инфаркт миокарда лейкоцитов Уровень D-димера 1726,01 ± 1723,53 1382,08 ± 1521,97 2379,97 ± 1898, Натрийуретического Пациенты, имевшие при поступлении больший лейкоцитоз, были моложе, имели большую продолжительность симптомов. В данной группе чаще регистрировался инфаркт миокарда.

Выявлено, что у пациентов с повышенным уровнем лейкоцитов чаще развивались жизнеугрожающие осложнения в период госпитализации.

В группе пациентов с лейкоцитозом отмечено повышение частоты случаев острой сердечной недостаточности III-IV класса по Killip (4,4% процентов при нормальном уровне по сравнению с 15,5%), статистически достоверное повышение частоты развития острой сердечной недостаточности IV класса по T.Killip (ОШ 5,2 [95%; ДИ 1,7-15,8] p=0,001), фибрилляции желудочков (ОШ 8,5 [95%; ДИ 1,9-38,3] p=0,0008) и случаев смерти во время госпитализации (ОШ 2,47 [95%; ДИ 1,87-38,4] p=0.03) (таблица 3.5).

У пациентов с лейкоцитозом отмечался более высокий уровень тропонина I (Ме 13,5 [0,82;31]) по сравнению с больными с нормальным уровнем лейкоцитов (Ме 2,0 [0,04;21,5]), р=0,01.

ОСН II класса по Killip 26 (19,2) 11 (15,5) 0,8 [0,4-1,5] Аневризма левого желудочка Примечание: ОСН – острая сердечная недостаточность; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал За годовой период наблюдения были зафиксированы осложнения: в группе больных без лейкоцитоза: 5 летальных исходов (1 госпитальный и 4 в течение последующего года), 25 случаев нестабильной стенокардии и 7 повторных инфарктов миокарда в течение следующих 12 месяцев; в группе пациентов с лейкоцитозом 8 летальных исходов (4 госпитальных и 4 в течение последних месяцев), 18 случаев нестабильной стенокардии и 3 повторных инфаркта миокарда в течение последующего года. Таким образом, уровень лейкоцитов в крови у пациентов с острым коронарным синдромом в момент госпитализации не оказывает значимого влияния на отдалённый прогноз.

У пациентов с лейкоцитозом и без лейкоцитоза не отмечалось статистически достоверных различий в частоте развития осложнений в течение 12 месяцев (таблица 3.6).

Смерть от различных причин Повторная госпитализация Инфаркт миокарда Нестабильная стенокардия Сердечная недостаточность Как отмечалось выше, к настоящему времени накоплен достаточно данных о том, что повышение уровня лейкоцитов может рассматриваться как независимый прогностический фактор у больных острым коронарным синдромом [Haim M., Boyko V., Goldbourt U. et al., 2004; Madjid M., Awan I., Willerson J.T. et al., 2004; Coller B.S., 2005; Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K., 2009; Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011]. Наше исследование показало, что уровень лейкоцитов, определённый при поступлении в стационар, можно, вероятно, использовать при проведении стратификации риска пациентов с ОКС в период госпитализации. В нашем исследовании пациенты с уровнем лейкоцитов при поступлении более 10*109/л имеют повышенный относительный риск развития госпитализации, чем пациенты, уровень лейкоцитов у которых был ниже, что хорошо согласуется с данными, полученными Menon V. [Menon V., Lessard D., Yarzebsk J. et al., 2003] и рядом других исследователей [Coller B.S., 2005;

Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011].

В тоже время, в отличие, например, от C. Muller et al. [Mueller C., Neumann F.J., Perruchoud A.P. et al., 2003], M.J. Hung et al [Hung M.J., Cherng W.J., 2003], и ряда других исследователей [Coller B.S., 2005; Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011], мы не обнаружили существенной разницы в исходах заболевания в течение года у больных с разным уровнем лейкоцитов.

Возможно, что сказалось различие в подходах к оценке уровня лейкоцитов. Нами больные были разделены на две группы, пороговым значением был принят уровень лейкоцитов 10*109/л [Coller B.S., 2005;

Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011], т.к. нам кажется, что это удобнее в случае использования в практическом здравоохранении, в то время как в литературе описана стратификацию пациентов по квартилям в зависимости от уровня лейкоцитов, а так же сравнения групп пациентов с уровнем лейкоцитов менее 8*10 9/л и даже 5*109/л и более 15*109/л [Coller B.S., 2005; Asadollahi K., Beeching N.J., Gill G.V., 2010; Guasti L., Dentali F., Castiglioni L. et al., 2011].

Вероятно, худший прогноз на госпитальном больных с острым коронарным синдромом, у которых при поступлении количество лейкоцитов было больше 10*109/л обусловливается большим объёмом некроза миокарда, по сравнению с пациентами с уровнем содержания лейкоцитов менее 10*10 9/л, что находит отражение в достоверно более высоком уровне тропонина I.

Таким образом, уровень лейкоцитов крови при поступлении в стационар может использоваться в качестве одного из дополнительных факторов стратификации риска у больных с ОКС и ассоциируется с достоверным повышением относительного риска развития кардиогенного шока, фибрилляции желудочков и смерти в период госпитализации.

НОВЫЕ БИОМАРКЕРЫ В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ОСТРОГО

КОРОНАРНОГО СИНДРОМА: МОЗГОВОЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ

ПЕПТИД И Д-ДИМЕР

4.1. Оценка влияния мозгового натрийуретического пептида на кратко- и долгосрочный прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом Изучение мозговых натрийуретических пептидов как маркеров прогноза при остром коронарном синдроме привлекает все большее внимание, что обусловлено той важной ролью, которую играет нейрогормональная активация в развитии ОКС [Копица Н. П., Титаренко Н. В., Белая Н. В. И соавт., 2011].

Мозговой натрийуретический пептид – единственный нейрогормон, который продуцируется кардиомиоцитами желудочков сердца в ответ на нагрузку объемом и давлением [Smiseth O.A., Tendera M., 2008; Lina S., Yokoyama Н., Rac V.Е.et al., 2012; Fard А., Maisel А., 2013] и может служить диагностическим маркером сердечной недостаточности, а также по мнению некоторых ученых – маркером распространенности ишемии, которая приводит к нарушению подвижности миокарда и повышению напряжения стенки миокарда, что вызывает в свою очередь быструю, в течение нескольких часов, активацию гена МНП [Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н., 2010]. В ряде исследований выявлено, что у пациентов с ИМ уровень натрийуретических пептидов выше, чем с нестабильной стенокардией, так же как у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST концентрация гормона больше, чем у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, что, возможно, отражает степень миокардиального некроза и коронарный риск у данной группы пациентов [Galvani М., Ferrini D., Ottani F., 2004]. МНП - высокочувствительный показатель ишемического повреждения, по некоторым данным, превосходящий тропонин [Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н., 2010]. Данное утверждение основано на том, что в ишемическом каскаде гибель кардиомиоцитов – последнее звено, тогда как одним из начальных этапов в этом процессе является перерастяжение клеток вследствие избыточного напряжения и перегрузки объемом [Bassan R., Potsch A., Maisel A., et al., 2005]. Результаты проведенных исследований показывают, что транзиторная ишемия миокарда может вызвать синтез и высвобождение натрийуретических пептидов пропорционально тяжести ишемии. Так, повышенные уровни натрийуретических пептидов были обнаружены у больных с ОКС в отсутствие некроза миокарда [Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al., 2000]. По мнению T. Jernberg и соавт., у пациентов с HC без возрастания уровня тропонина I (ТнI) степень повышения МНП сохраняет прогностическую важность [Jernberg Т., James S., Lindahl В. et al., 2005].

повышается после неосложненной коронарной ангиопластики [Tateishi J., Masutani М., Ohyanagi М. et al., 2000] при стабильной гемодинамике, а также после индуцированной ишемии у стабильных пациентов с ССЗ [De Lemos J.A., Morrow D.A., 2002].

По данным проведенного немецкого исследования AtheroGene, включавшего 1085 больных со стабильной стенокардией, входе наблюдения в течение 2,5 лет, было показано, что уровень МНП коррелирует с развитием OKC. Авторы пришли к выводу, что при исходном уровне МНП более пг/мл значительно увеличивается риск развития ОКС [Schnabel R., Lubos Е., Rupprecht Н. et al., 2006].

M. Richards и соавт. в результате исследования, включавшем пациентов со стабильной стенокардией, было показано, что уровень МНП не только сильно коррелировали с возрастом, фракцией выброса ЛЖ, клиренсом креатинина, но и явился сильнейшими независимыми прогностическими факторами внезапной смерти [Richards М., Nicholls М., Espener Е. et al., 2006].

Имеются данные, что повышенный уровень натрийуретических пептидов ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и летальным исходом среди пациентов не имеющих клинических доказательств наличия ССЗ, стенокардии [Welsh Р., Doolin О., Willeit Р. et al., 2013]. Рядом ученых в ходе проведенных небольших исследований было показано, что уровень мозгового натрийуретического пептида выше у пациентов с нестабильной стенокардией, чем у здоровых людей и больных со стабильным течением ИБС [Kikuta K., Yasue H., Yoshimura M. et al., 1996; Talwar S., Squire I.B., Downie P.F. et al., 2000; Godkar D., Bachu K., Dave B. et al., 2008]. Tateishi J и соавт в результате проведенного исследования пришли к выводу, что величина подъема концентрации МНП коррелирует с наличием локального нарушения сократимости по данным эхокардиографии, но не с показателями гемодинамики, полученными при одновременной катетеризации сердца [Tateishi J., Masutani M., Ohyanagi M. et al., 2000]. После медикаментозной стабилизации нарушения подвижности стенки левого желудочка регрессировали, а уровень мозгового натрийуретического пептида существенно снижался.

Имеются данные о пользе определения МНП при прогнозировании риска внезапной сердечной смерти у пациентов после перенесенного ИМ. Так, по мнению Berger R. и соавт., по данным проведенного исследования с участием 452 амбулаторных пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВ левого желудочка (101 пг/мл.

Рас пределение ис ходов в течение 12 мес яцев в завис имос ти от уровня наличия недос таточнос ти Рисунок 11. Неблагоприятные события в выделенных группах пациентов Таким образом, в нашем исследовании повышенный уровень гормона при поступлении у пациентов с ОКС в госпитальном периоде ассоциировался с увеличением частоты развития рецидива инфаркта миокарда у пациентов без симптомов сердечной недостаточности, а в годовом прогнозе у данной группы пациентов выявлена статистически большая частота летального исхода, повторных госпитализаций и нестабильной стенокардии, причем риск развития последней не зависел от наличия симптомов ОСН и/или ХСН.

Прогностическое значение уровня МНП при остром коронарном синдроме не вызывает сомнения. Оно обусловлено, с одной стороны, тем, что уровень натрийуретических пептидов отражает коморбидные состояния:

возраст, наличие сопутствующих заболеваний (артериальной гипертензии, сахарного диабета), которые сами по себе ассоциируются с худшим прогнозом ОКС, с другой — выраженность дисфункции левого желудочка, которая является важным предиктором неблагоприятного исхода.

Очевидно, больные ОКС при отсутствии клинических проявлений ОСН и/или ХСН, но с повышенным уровнем натрийуретического пептида при поступлении должны быть отнесены к группе высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений.

4.2. Риск развития повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом с высоким уровнем Д-димера в плазме крови непосредственно отражает наличие атеросклеротического поражения сосудов, а его количественное значение коррелирует с выраженностью атеросклероза.

Индивидуальные отличия в уровне повышения Д-димера у некоторых больных могут быть объяснены разной степенью активности системы фибринолиза [Tataru M.C., Heinrich J., Junker R. et al., 1999].

Существуют данные, что определение уровня Д-димера плазмы крови может иметь определенное значение для оценки риска инфаркта миокарда в популяции относительно здоровых людей [Ridker P.M., Hennekens C.H., Cerskus A. et al., 1994; Cushman M., Lemaitre R.N., Kuller L.H. et al., 1999; Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. 2001; Yarnell J., McCrum E., Rumley A. et al., 2005] и даже свидетельствовать о наличие ишемической болезни сердца [Moss A.J., Goldstein R.E., Marder V.J. et al. 1999; Koenig W., Rothenbacher D., Hoffmeister A.

et al. 2001]. Повышенный уровень Д-димера может определяться также у родственников (первой степени родства) больных с верифицированной ишемической болезнью сердца [Yarnell J., Sweetnam P.M., Rumley A. et al., 2000; Mills J.D., Mansfield M.W., Grant P.J., 2002].

В ряде работ продемонстрировано, что повышенный уровень Д-димера у больных, перенесших острый коронарный синдром, ассоциируется с повышенным риском осложнений и развития повторных тромботических событий [Granger C.B., Becker R., Tracy R.P. et al., 1998; Moss A.J., Goldstein R.E., Marder V.J. et al., 1999; Oldgren J., Linder R., Grip L. et al., 2001; Fiotti N., Chiara D.A., Altamura N. et al., 2002; Lowe G.D., Rumley A., Mahon A.D. et al., 2004].

Однако окончательно вопрос о полезности определения уровня Д-димера у больных, госпитализированных по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, не решен. Обладая средними значениями чувствительности и специфичности, Д-димер может быть полезным в диагностике риска тромбоэмболических осложнений у госпитализированных больных с различными сердечнососудистыми заболеваниями, но требуется дальнейшее накопление данных [Воробьева Н.М., Добровольский А.Б., Титаева Е.В. и соавт., 2011].

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма – ИБС, ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия) [Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999].

стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов – атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению»

коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов.

Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб [Панченко Е.П., 2005].

Формирующийся в кровеносных сосудах тромб стабилизируется за счет перехода фибриногена в нерастворимый фибрин. В то же время, активируется система фибринолиза, в частности фермент плазмин, который способен лизировать фибриновый каркас тромба. При расщеплении молекул фибринполимера образуются более мелкие фрагменты – тримеры, Д-димеры. Д-димер может считаться показателем кругооборота фибрина в крови. У здоровых людей концентрация Д-димера не превышает 500 пг/мл. Избыток Д-димера свидетельствует об активации фибринолиза, которой предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина [Баркаган З.С., Момот А.П., 1999].

При атеросклерозе и ИБС происходит формирование внутрисосудистых тромбов, поэтому очень часто у больных ИБС отмечается повышенный уровень факторов свертывания крови (протромбин, фибриноген, фактор vWF, активатор плазминогена) [Andreotti F., Becker R.C., 2005]. В то же время, при условии нормального функционирования фибринолитической системы, постоянно должны идти и процессы разрушения фибрина и образования фрагментов фибрин-полимера.

Так в исследовании Cardiovascular Health Study (CHS) анализировалось влияние показателей активации фибринолиза (д-димер, ингибитор активации плазминогена, комплекса плазмин-антиплазмин) на риск развития инфаркта миокарда. На основе наблюдения за группой здоровых людей старше 65 лет (5201 обследованных, период наблюдения 2,4 года), удалось установить, что повышенный уровень Д-димера являлся независимым предиктором развития инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти [Cushman M., Lemaitre R.N., Kuller L.H. et al., 1999]. Повышение уровня Д-димера больше 120 пг/мл увеличивало риск инфаркта миокарда/ внезапной смерти в 2,5 раза.

При этом в исследуемой группе уровень Д-димера никак не был связан с другими факторами риска (в частности с маркерами воспаления), не имелось половых различий в его распределении [Cushman M., Lemaitre R.N., Kuller L.H.

et al., 1999].

В исследовании Physicians Health Study (PHS), при наблюдении за группой здоровых молодых мужчин в течение 60,2 месяцев, повышенный уровень Д-димера 107 пг/мл ассоциировался с увеличением риска будущего инфаркта миокарда в 2,02 раза, что дало авторам исследования основание предположить, что уровень Д-димера может являться независимым предиктором развития тромботических событий [Final report on the aspirin…, 1989].

В ходе проведенных исследований практически здоровых лиц (в возрасте от 40 до 67лет), было установлено, что риск развития ИБС был в 2-4 раза выше при исходном уровне Д-димера, соответствующем верхним интервалам распределения по сравнению с нижним.

В ходе Caerphilly Study [Yarnell J.W.G., Sweetnam P.M., Rumley A. et al., 2000] было установлено, что все изучаемые гемостатические показатели (ддимер, тканевой активатор плазминогена (ТАП), ингибитор активатора плазминогена -1, фактор Виллебранда, фибриноген, вязкость, количество тромбоцитов) отражают в той или иной степени риск развития ИБС у практически здоровых людей.

При этом уровень Д-димера являлся независимым предиктором ИБС.

Повышение уровня ТАП также ассоциируется с более высоким риском ИБС, что объясняется связью уровня ТАП с липидным профилем. Все остальные показатели тоже коррелируют с риском ИБС и их уровень повышается с возрастом, при курении, избыточной массе тела. Было отмечено, что у бросивших курить лиц повышенный уровень Д-димера несколько снижается, однако сохраняется на более высоком уровне, по сравнению с некурящими, что объяснялось авторами уже имеющимися в сосудах атеросклеротическими изменениями. Кроме этого, отмечалось повышение уровня Д-димера при недостаточной физической активности, у хронических больных.

Авторами сделан вывод, что уровень Д-димера может являться независимым предиктором развития ИБС, так как не было обнаружено корреляции ни с одним другим из изучаемых показателей.

В Speedwell Study [Lowe G.D.O., Yarnell J.W.G., Rumley A. et al., 2001] изучалась взаимосвязь между процессами воспаления и фибринообразования.

коррелирует с уровнем С-реактивного белка (маркера воспаления). А положительная диагностическая значимость определения уровня Д-димера сохранялась при учете и других классических факторов риска ИБС.

ARIC Study показало наибольшую прогностическую роль Д-димера в оценке риска ИБС. Так, повышенный уровень Д-димера ассоциировался с увеличением в 4,2 раза риска ИБС, а повышенный уровень плазминогена лишь в 2,4 раза. Уровень протромбиновых фрагментов 1+2 (F1+2) не коррелировал с риском ИБС [Folsom A.R., Aleksic N., Park E. et al., 2001].

Koenig и соавт. [Koenig W., Rothenbacher D., Hoffmeister A. et al., 2001], в ходе исследования случай-контроль установил, что у больных ИБС отмечается более высокий уровень показателя Д-димера по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом, опять же подчеркивалось независимость уровня Ддимера от других показателей крови.

В мета-анализе Danesh и соавт. [Danesh J., Whincup P., Walker M. et al., 2001], на основе изучения накопленных к этому времени результатов исследований, показал, что у пациентов с повышенным уровнем Д-димера увеличивается риск ИБС в 1,67 раза. При включении в аналитическую модель других классических факторов риска (курение, вес, возраст) и социоэкономического статуса, степень риска несколько увеличивается до 1,79.

При этом уровень Д-димера положительно коррелировал с уровнем СРП, но никак не был связан с курением, липидным профилем, артериальным давлением.

В 2004 году были опубликованы результаты крупного исследования MONICA, в ходе которого было обследовано 4800 пациентов в нескольких исследовательских центрах [Yarnell J., McCrum E., Rumley A. et al., 2005].

В ходе исследования была сделана попытка выявить дополнительные факторы риска ИБС, помимо широко известных: гиперхолестеринемия, гипертония, курение, избыточная масса тела. Были проанализированы результаты 10-летнего наблюдения за пациентами, оценивалась частота развития тромботических событий.

По результатам исследования было показано, что уровень vWF, фибриногена (у мужчин), Д-димера (у женщин) могут быть использованы для оценки риска сосудистых событий.

При этом, высказываются предположения, что эти биохимические показатели отражают степень риска в большей степени, нежели уровень общего холестерина или факт курения.

Несмотря на то, что прогностическая значимость уровня Д-димера была показана только у женщин, следует отметить, что в ряде других серьезных и крупных исследованиях была показана независимость данного показателя от половой принадлежности.

A.J. Moss и соавт. [Moss A.J., Goldstein R.E., Marder V.J. et al., 1999], обобщив данные 4 летнего наблюдения за 1045 пациентами перенесшими инфаркт миокарда, оценили возможность использования биохимических показателей и показателей системы гемостаза (Д-димер, фактор Виллебранда, ингибитор активатора плазминогена-1, VII и VIIa факторы свертывания крови, аполипопротеин-A, аполипопротеин-В, холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности, инсулин) для оценки степени риска повторных тромботических состояний.

Было обнаружено, что только уровень Д-димера и аполипопротеинов отражают степень риска повторных коронарных событий. Подчеркивалось, что каждый фактор имел независимый от других анализируемых факторов уровень, при этом сочетание повышенных уровней нескольких факторов приводило к значительному увеличению степени риска - вплоть до 8,4 раз.

J. Oldgren и соавт. [Oldgren J., Linder R., Grip L. et al., 2001], при наблюдении больных ОКС без подъема сегмента ST, показал, что исходные уровни молекулярных маркеров коагуляционной активности (F1+2, фибрин, комплекс тромбин-антитромбин, Д-димер) могут помогать выявлять пациентов с повышенной тромбогенной активностью. Длительное наблюдение за пациентами (в среднем в течение 29 месяцев) выявило, что повышенный уровень Д-димера был связан с более высокой смертностью этих пациентов.

Положительная динамика в снижении исходного уровня маркеров коагуляционной активности на фоне терапии антикоагулянтами отражала эффективность лечения и положительно сказывалась на госпитальной летальности.

В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося острого коронарного синдрома является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью [Thеroux P., Willerson J.T., Armsrtrong P.W., 2000; Довгалевский, П.Я., Фурман Н.В., 2004]. В этой связи становится востребованным внедрение в клиническую практику методов раннего выявления больных с повышенным риском тромбообразования. Существуют маркеры активации тромбоцитов (тромбоцитарный фактор 4,беттатромбоглобулин) и маркеры активации коагуляционного каскада. К последним относят продукт протеолиза протромбина, тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ), фибрин-мономер, фибринопептид А и Д-димер [Мертил Б., 2012]. Однако, для ургентных ситуаций, когда время для постановки диагноза ограничено, пригодны далеко не все из этих маркеров. Так, например, определение маркеров активации тромбоцитов требует использования специфических ингибиторов и обработки крови при температуре +4°С, исследование фибринопептида А сопряжено со специфической обработкой исследуемой плазмы для удаления всего перекрестно реагирующего фибриногена. Другие маркеры, такие как фибрин-мономер, ТАТ, Д-димер могут быть определены непосредственно в стандартных образцах цитратной плазмы. Однако на определение практически всех из них, за исключением Ддимера, могут оказывать влияние техника взятия крови, примесь тромбоцитов, что также является осложняющим фактором для получения адекватных и воспроизводимых результатов. Определение Д-димеров - продуктов деградации поперечно-сшитого фибрина плазмином в этом отношении является исключением. На результаты их исследования практически не влияют вышеперечисленные условия, что и определило значимость оценки данного маркера в клинической практике для диагностики тромбоза. Кроме того, из всех перечисленных маркеров активации гемостаза Д-димеры имеют наиболее длительный период жизни, около 6 часов, что позволяет проводить их определение с наибольшей степенью точности.

Д-димер является специфическим высокочувствительным лабораторным маркером, так как будучи одним из главных показателей глобальной активации системы гемостаза, характеризует как синтез фибрина, так и его деградацию [Wakai А., Gleeson А., Winter D., 2003]. Изменение уровня Д-димера является статистически значимым диагностическим признаком гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции, способно характеризовать интенсивность патологических процессов, протекающих с фибринолизом.

Возвращение повышенного уровня Д-димера плазмы крови у пациентов с острым инфарктом миокарда к нормальному уровню, как спонтанное, так и достигнутое в результате фармакологического вмешательства, ассоциируется со снижением риска повторных тромботических событий [Арутюнов Г.П., Розанов А.В., 2006]. А у пациентов с сохраняющимся повышенным уровнем Ддимера, по-видимому, целесообразно проведение более мощной антитромботической терапии. Во всех исследованиях подчеркивалось, что осложнений.

В нашем исследовании распределение уровня д-димера в плазме крови серди обследуемых пациентов носило неправильный характер (Рисунок 12).

No. пациентов



Похожие работы:

«Чечулин Виктор Львович МЕТОДИКА АВТОМАТИЗАЦИИ УПРАВЛЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ПРОЦЕССА ВАКУУМНОЙ СЕПАРАЦИИ ГУБЧАТОГО ТИТАНА И ЕЁ ОБОБЩЕНИЕ 05.13.06 – Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами (в промышленности) Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель : Русаков С. В., д. ф.-м. н., профессор Пермь. | Содержание Введение Глава 1....»

«Усольцева Ольга Алексеевна ТРЕХМЕРНЫЕ СКОРОСТНЫЕ МОДЕЛИ ЗЕМНОЙ КОРЫ ТЯНЬ-ШАНЯ НА ОСНОВЕ БИ-СПЛАЙН ПАРАМЕТРИЗАЦИИ И ТРИАНГУЛЯЦИИ ДЕЛОНЕ Специальность 25.00.10 - геофизика, геофизические методы поисков полезных ископаемых ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель – доктор физико-математических наук Ирина Альфатовна Санина Москва - Оглавление. СОКРАЩЕНИЯ, ТЕРМИНЫ И...»

«КАТИЛОВ ЕВГЕНИЙ КОНСТАНТИНОВИЧ МЕХАНИЗМ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ВРЕМЕННОГО ВИРТУАЛЬНОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО КЛАСТЕРА НА БАЗЕ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРЕДПРИЯТИЯ (на примере ОАО Нижнекамскшина) Специальность 08.00.05 - Экономика и управление народным хозяйством (экономика, организация и управление...»

«АЛЕКСАНДРОВ КОНСТАНТИН АЛЕКСАНДРОВИЧ КАРТЕЛЬНАЯ ПОЛИТИЧЕСКАЯ ПАРТИЯ КАК ФАКТОР ТРАНСФОРМАЦИИ ПАРТИЙНОЙ СИСТЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ РОССИИ Специальность 23.00.02 – Политические институты, процессы и технологии Диссертация на соискание ученой степени кандидата политических наук Научный руководитель : кандидат политических наук, доцент Цыбаков Д.Л. Орел - Содержание Введение Глава 1....»

«Пахомов Юрий Васильевич ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА БАРИЕВЫХ ЗВЕЗД (01.03.02 - астрофизика и радиоастрономия) Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель доктор физико-математических наук академик РАН Боярчук Александр Алексеевич Москва 2004 2 Оглавление Введение 4 1 Наблюдательный материал 1.1 Наблюдения на 2.6-м телескопе ЗТШ КрАО...... 1.2 Наблюдения на 6-м...»

«Стойлов Сергей Валентинович Уретральные стенты в терапии доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы (14. 00. 40 - урология) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Л.М. Рапопорт Москва, 2004 г Оглавление. Введение: Актуальность темы, цель, задачи, научная новизна, практическая ценность исследования Глава 1. Место...»

«Тютюнник Игорь Георгиевич КОРЫСТНЫЙ МОТИВ В СТРУКТУРЕ ПРЕСТУПЛЕНИЙ ПРОТИВ СВОБОДЫ ЛИЧНОСТИ: УГОЛОВНО-ПРАВОВОЙ И КРИМИНОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Специальность 12.00.08 – Уголовное право и криминология; уголовно-исполнительное право Диссертация на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Феклистов, Иван Федорович Инновационное управление качеством ресурсов вузов Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru 2006 Феклистов, Иван Федорович.    Инновационное управление качеством ресурсов вузов [Электронный ресурс] : Дис. . д­ра экон. наук  : 08.00.05. ­ СПб.: РГБ, 2006. ­ (Из фондов Российской Государственной Библиотеки). Культура. Наука. Просвещение ­­ Народное образование....»

«vy vy из ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Волошин, Юрий Константинович 1. Обшз>1Й американский с л е н г 1.1. Российская государственная библиотека diss.rsl.ru 2005 Волошин, Юрий Константинович Общий американский сленг [Электронный ресурс]: Дис.. д-ра филол. наук : 10.02.19 - М.: РГБ, 2005 (Из фондов Российской Государственной Библиотеки) Общее языкознание, социолингвистика, психолингвистика Полный текст: littp://diss.rsl.ru/diss/02/0004/020004001.pdf Текст воспроизводится по...»

«Джаграева Милена Левоновна Коммуникативно-прагматические особенности фразеологической деривации 10. 02. 19 – Теория языка Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель доктор филологических наук, доцент С.В. Серебрякова Ставрополь 2005 2 Содержание Введение.. 4 Глава 1. Теоретические основы исследования динамических процессов в сфере...»

«КРЮЧКОВА НАТАЛЬЯ ДМИТРИЕВНА ОБРАЗ ЖИЗНИ БРИТАНСКОЙ ЭЛИТЫ В ТРЕТЬЕЙ ЧЕТВЕРТИ XIX ВЕКА Специальность 07.00.03. – Всеобщая история Диссертация на соискание ученой степени кандидата исторических наук Научный руководитель : доктор исторических наук профессор Аникеев А.А. Ставрополь – 2004 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. Глава I. Изменение положения британской элиты в третьей четверти XIX в. §1. Распределение...»

«УДК 519.72,519.68 Домахина Людмила Григорьевна СКЕЛЕТНАЯ СЕГМЕНТАЦИЯ И ЦИРКУЛЯРНАЯ МОРФОЛОГИЯ МНОГОУГОЛЬНИКОВ 01.01.09 - Дискретная математика и математическая кибернетика. Диссертация на соискание степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель доктор технических наук, профессор Л.М. Местецкий Москва...»

«Берлина Светлана Хасанбековна УПРАВЛЕНИЕ ЭКОНОМИЧЕСКИМ РАЗВИТИЕМ КОММЕРЧЕСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством: экономика, организация и управление предприятиями, отраслями, комплексами - сфера услуг Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук...»

«Кайгородова Ирина Михайловна УДК 635.656 : 631.52 СОЗДАНИЕ ИСХОДНОГО МАТЕРИАЛА ГОРОХА ОВОЩНОГО (PISUM SATIVUM L.) РАЗНЫХ ГРУПП СПЕЛОСТИ ДЛЯ СЕЛЕКЦИИ НА ПРИГОДНОСТЬ К МЕХАНИЗИРОВАННОЙ УБОРКЕ Специальность: 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений 06.01.09 – овощеводство ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научные...»

«ЗАЙКИН ОЛЕГ АРКАДЬЕВИЧ Совершенствование приводов транспортно-технологических машин использованием зубчатого бесшатунного дифференциала Специальность 05.02.02 – Машиноведение, системы приводов и детали машин Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный...»

«КАШКАБАШ Татьяна Викторовна ГОРОДСКОЕ ВИЗУАЛЬНОЕ КОММУНИКАТИВНОЕ ПРОСТРАНСТВО КАК ФАКТОР СОЦИАЛЬНОЙ ИНТЕГРАЦИИ (на примере г. Москвы) Специальность 22.00.04. – Социальная структура, социальные институты и процессы ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата социологических наук Научный руководитель : Мамедов А.К. доктор социологических наук, профессор Москва – Оглавление Введение...»

«КУКЛИНА Ирина Николаевна ЯВЛЕНИЯ ФРАЗЕОЛОГИЗАЦИИ И ДЕФРАЗЕОЛОГИЗАЦИИ В ЯЗЫКЕ СОВРЕМЕННОЙ ПРЕССЫ 10. 02. 01 – Русский язык Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель : доктор филологических наук, профессор П.А. Лекант МОСКВА – 2006 СОДЕРЖАНИЕ Предисловие Введение 1. Проблема определения объёма фразеологического состава 2. Проблема узуализации и отражения фразеологизмов в...»

«ВАСИЛЬЕВ АНТОН НИКОЛАЕВИЧ ВЕРХНИЕ ОЦЕНКИ РАЦИОНАЛЬНЫХ ТРИГОНОМЕТРИЧЕСКИХ СУММ СПЕЦИАЛЬНОГО ВИДА И ИХ ПРИЛОЖЕНИЯ 01.01.06 – математическая логика, алгебра и теория чисел Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Д. Ф.-М. Н., ПРОФЕССОР ЧУБАРИКОВ ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ МОСКВА – 2013 2 Оглавление Введение Глава 1. Верхние оценки полных рациональных...»

«Герасимов Дмитрий Александрович ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НИМЕСУЛИДА И БЛИЗКИХ ПО СТРУКТУРЕ СОЕДИНЕНИЙ Специальность: 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научные руководители: Шорманов В.К.,...»

«ЛАВРЕНКО СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ОБОСНОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ КОМПЛЕКСА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЫРАБОТОК В УСЛОВИЯХ КЕМБРИЙСКИХ ГЛИН Специальность 05.05.06 – Горные машины ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.