[ Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования Саратовский государственный
медицинский университет им. В.И. Разумовского Министерства
здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Осеева Александра Олеговна
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ОСОБЕННОСТИ
ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО
ПАРОДОНТИТА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
14.01.14 – стоматология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
д.м.н., профессор Булкина Н.В.
Научный консультант:
д.м.н., профессор Шульдяков А.А.
Введение……………………………….…………………………………... Глава 1. Обзор литературы. …………………….……………...……. Хронический генерализованный пародонтит на современном этапе: этиопатогенез, течение у лиц с коморбидной патологией, вопросы терапии……………………………………………………………………. 1.2. Заболевания полости рта у больных ВИЧ-инфекцией……………. 1.3. Клинико-патогенетические подходы к использованию топического иммуномодулятора циклоферона в практической стоматологии …… Глава 2. Материалы и методы исследования……………………….. 2.1. Общая характеристика больных ………………..………………….. 2.2. Специальные методы исследования………………………………… 2.4. Статистический анализ………………………………………..…….. Глава 3. Клиническая картина у больных хроническим генерализованным пародонтитом на фоне латентной ВИЧ-инфекции ………. Глава 4. Механизмы формирования хронического генерализованного пародонтита на фоне латентной ВИЧ-инфекции…………… 4.1. Показатели локального гуморального иммунного ответа у больных пародонтитом на фоне латентной ВИЧ-инфекции …………………… 4.2. Микробный пейзаж пародонта у больных пародонтитом на фоне латентной ВИЧ-инфекции…………………………………………………. 4.3. Эндотоксикоз у больных пародонтитом на фоне латентной ВИЧинфекции …………………………………………………………………. Глава 5. Динамика клинико-лабораторных показателей у больных хроническим генерализованным пародонтитом с латентной ВИЧинфекцией на фоне комплексной терапии с использованием топического иммуномодулятора …………………………………………… Динамика клинических показателей у больных пародонтитом с 5.1.
латентной ВИЧ-инфекцией на фоне комплексной терапии с использованием топического иммуномодулятора ………………………………….. 5.2. Динамика параметров гуморального иммунитета у больных пародонтитом с латентной ВИЧ-инфекцией на фоне комплексной терапии с использованием топического иммуномодулятора ……………………… 5.3. Динамика микробиоценоза пародонта у больных пародонтитом с латентной ВИЧ-инфекцией на фоне комплексной терапии с использованием топического иммуномодулятора ………………………………….. Динамика параметров эндотоксикоза у больных пародонтитом с 5. латентной ВИЧ-инфекцией на фоне комплексной терапии с использованием топического иммуномодулятора ………………………………… Обсуждение результатов……………………………….………………. Выводы. ………………………………………………………………….. Практические рекомендации. …………………………...……………. Список литературы. ……………………………………………………..
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ – антиген ЦиФ - циклоферон АТ - антитело ХГП – хронический АУК – акридонуксусная кислота генерализованный пародонтит ВИЧ – вирус иммунодефицита человеЭИ – эндогенная интоксикация ческий BLC – В-лимфоциты ЖКТ – желудочно-кишечный тракт C. albicans – кандида албиканс ЖПДК – жидкость C. trachomatis – хламидия пародонтальных карманов трахоматис ИГ- индекс гигиены полости рта CMV- цитомегаловирус ИК - индекс кровоточивости EBV – вирус Эпштен-Барр ИФА – иммуноферментный анализ HSV – простой вирус герпеса ЛФ - лактоферин IFN - интерферон ЛЦФ – линимент циклоферона МСМ – молекулы средней массы ОРЗ – острые респираторные заболевания ПМА папиллярно-маргинальноTh – Т-хелперы альвеолярный индекс ПИ – пародонтальный индекс ЦИК – циркулирующие иммунные комплексыВВЕДЕНИЕ
Одной из важнейших проблем в современной стоматологии являются заболевания пародонта, что связано с их широкой распространенностью, сочетанным характером поражения с вовлечением в патологический процесс помимо собственно тканей пародонта, других органов и систем, ухудшением качества жизни больных, а также изменениями в различных звеньях гомеостаза организма человека [19, 31,77,114,116, 182, 218, 243].В связи с тем, что в настоящее время отмечается снижение качества здоровья населения [35], в том числе и за счет его выраженной полиморбидности, особое значение приобретают исследования посвященные изучению коморбидных заболеваний [114, 116, 120,121, 152, 182], к которым можно отнести развитие хронического генерализованного пародонтита (ХГП) у больных ВИЧ-инфекцией.
Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в последние десятилетия во всем мире характеризуется четкой тенденцией роста, так в РФ к 2012 г. число ВИЧ-инфицированных приближается к 700 тысячам человек, в Саратовской области количество официально зарегистрированных случаев составило более 11 тысяч [9, 95, 135]. Одним из ярких клинических проявлений ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний является поражение слизистых полости рта и тканей пародонта [9, 95,135, 187, 200, 278, 320]. Вместе с тем, научных работ по исследованию особенностей течения ХГП у пациентов с латентной ВИЧ-инфекцией в доступной литературе мы не обнаружили. В настоящее время эндогенная интоксикация (ЭИ), локальный и системный иммунный ответ, а также дисбиоз различных эпитопов рассматриваются как одни из ключевых компонентов в развитии патологического процесса при хронических заболеваниях различного происхождения [6, 114, 116, 140, 147, 152]. В то же время, роль данных важнейших патофизиологических синдромов в формировании патологии пародонта у больных с ВИЧ в латентной стадии до настоящего времени практически не изучена.
Коморбидные состояния требуют особых подходов и в диагностике, и в лечении [114, 116, 129, 121, 152, 182, 216, 217, 229, 235]. Эволюционно более древние факторы неспецифической защиты (лизоцим, лактоферин (ЛФ), интерферон (IFN) и др.) срабатывают быстрее, чем специфического иммунитета, поэтому их индукция может обеспечить более успешную защиту и профилактику от различных инфекций [172, 178, 234]. На современном этапе в комплексе терапевтических мероприятий у больных с воспалительными заболеваниями ротовой полости с успехом используются топические иммуномодуляторы, которые могут быть применены, в том числе, у лиц с отягощенным преморбидным фоном и сопутствующими заболеваниями [19, 39, 114, 116, 134]. Таким образом, актуальным представляется изучение возможностей применения иммунокорректоров, действующих локально в патологическом очаге, при ХГП у больных с ВИЧ-инфекцией.
Цель работы: совершенствование лечения хронического генерализованного пародонтита на фоне латентной ВИЧ-инфекции.
Задачи исследования:
Изучить особенности клинической картины у больных ХГП в популяции ВИЧ-инфицированных с латентной стадией ВИЧ-инфекции.
Исследовать показатели местного специфического и неспецифического гуморального иммунитета у больных ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции.
Оценить значение C. albicans, C. trachomatis, CMV, HSV-1 в патогенезе ХГП у больных с латентной ВИЧ-инфекцией.
Доказать роль ЭИ в формировании клинических отличий ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции.
Обосновать эффективность иммунотропного средства местного действия в комплексном лечении больных ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции на основании клинико-лабораторных данных.
Впервые установлено, что ХГП в популяции ВИЧинфицированных с латентной стадией заболевания при сохранении основных клинических признаков, характеризующих заболевание, ассоциирован с более частыми и длительными рецидивами и меньшим периодом ремиссии в сравнении с группой больных без ВИЧ.
Впервые констатировано, что патогенетическими механизмами особенностей течения ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции являются развитие пародонтита на фоне ЭИ, снижения специфического (sIgA) и неспецифического (лизоцим, лактоферин) гуморального иммунитета, а также увеличения частоты детекции микробных ассоциантов в пародонтальных карманах.
Впервые показано, что местная иммунотропная терапия с использованием ЛЦФ в комплексном лечении больных ХГП на фоне ВИЧинфекции в латентной стадии позволяет снизить инфекционное бремя в пародонте, оказывает стимулирующее действие на специфические (sIgA) и неспецифические (лизоцим, лактоферин) факторы гуморального иммунитета, обеспечивая антимикробную защиту полости рта, уменьшить выраженность ЭИ и, таким образом, способствует регрессу клинической симптоматики и снижению частоту обострений ХГП, а также уменьшению числа сопутствующих инфекционных заболеваний с поражением слизисто-лимфоидных образований ротовой полости.
У больных ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции развитие патологического процесса в пародонте обусловлено снижением местного гуморального иммунитета, увеличением нагрузки пародонта вирусно-микробно-грибковыми ассоциантами, что необходимо учитывать при ведении и лечении пациентов.
Фактором, обуславливающим частые и продолжительные рецидивы ХГП у больных с латентной ВИЧ-инфекцией, является формирование заболевания на фоне ЭИ.
У больных ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции в комплексном лечении целесообразно применять топический иммуномодулятор ЛЦФ, что позволяет улучшить параметры локального специфического и неспецифического гуморального иммунного ответа, снизить инфекционное бремя в пародонте, форсировать процесс выздоровлении, уменьшить частоту и продолжительность рецидивов ХГП, тем самым, повысить качество лечебного процесса.
Определяющими отличиями ХГП на фоне латентной ВИЧинфекции являются частые, пролонгированные рецидивы с сокращением ремиссии в сравнении с ХГП у лиц без ВИЧ-инфекции.
Фактором, обуславливающим особенности течения ХГП на фоне латентной ВИЧ-инфекции, является формирование патологического процесса на фоне угнетения специфического (sIgA) и неспецифического (лизоцим, ЛФ) гуморального иммунитета, ЭИ, повышенной инфекционной нагрузки (C. albicans, C. trachomatis, CMV, HSV-1) в пародонте.
Топический иммуномодулятор - ЛЦФ, включенный в комплекс лечебных мероприятий у больных ХГП на фоне латентной ВИЧинфекции, позволяет ускорить восстановление параметров специфического и неспецифического гуморального локального иммунного ответа, достижение саногенных эффектов, таким образом, способствуя динамичному разрешению клинических проявлений ХГП, уменьшению частоты и длительности рецидивов заболевания пародонта, а также встречаемости сопутствующих острых и хронических инфекционных заболеваний с поражением слизисто-лимфоидных структур в ротовой полости.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и определение объема исследования по всем разделам диссертации, формулирование цели и задачей, анализ компьютерной базы и карт пациентов, получение информированного согласия на участие в исследовании, разработку анкеты, сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, забор материала для исследований, статистическую обработку материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежит лично автору.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научнопрактических конференциях ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского Минздрава России Молодые ученые – здравоохранению региона (2009-2012 гг., Саратов), на межкафедральных конференциях и проблемной комиссии по стоматологии и внутренним болезням ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (2010-2012 гг.), IV общероссийской научной конференции с международным участием "Перспективы развития вузовской науки" Российской академии Естествознания (2012 г. Сочи), областной научнопрактической конференции «Междисциплинарный подход к проблеме ВИЧ-инфекции»,(2012г. Саратов), Пленуме правления национального научного общества инфекционистов и IV межрегиональной научнопрактической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей:
актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики (2013 г.) По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них четыре статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, Минобрнауки РФ.
Результаты работы внедрены в клиническую практику стоматологических клиник г. Саратова; используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах терапевтической, хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, инфекционных болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций.
Работа проиллюстрирована рисунками, 13 таблицами, 2 схемами. Указатель литературы включает наименований 148 отечественных и 186 иностранных источников.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Хронический генерализованный пародонтит на современном 1.1.этапе: этиопатогенез, течение у лиц с коморбидной Заболевания воспалительного характера тканей, окружающих зуб, известны с древнейших времен, а с развитием цивилизации их распространенность значительно повысилась, приобретая характер медикосоциальной проблемы, что связано как собственно стоматологическими аспектами проблемы (в частности, потерей зубов), так и отрицательными влияниями очагов пародонтальной инфекции на организм человека в целом [27, 73, 78]. По данным многочисленных исследований распространенность ХГП составляет в различных возрастных группах среди подростков и взрослого контингента от 55 до 98% [27, 29, 31, 44, 64, 73, 77].
В современной пародонтологии существует несколько десятков классификаций пародонтита (так только в США классификации изменялись с 1960 по 1962, с 1971 по 1974, с 1981 по 1986, с 1988 по 1994, с 1999 по 2000) [266], что связано как с многочисленностью заболеваний, так, главным образом, отсутствием единых универсальных принципов систематизации, точных знаний о первичном этиопатогенезе и причинно-следственных взаимосвязей развития ХГП с другими заболевания [27, 31, 44, 64, 73, 77, 78]. Многочисленность классификаций обуславливает значительные трудности при проведение сравнительного анализа результатов исследований стоматологов различных стран [162]. Важно отметить, что современные классификации пародонтита также постоянно модифицируются.
В международном классификаторе болезней 10 пересмотра выделяется раздел К 05.3. Хронический пародонтит, в котором характер патологии не детализируется.
В классификации болезней пародонта, принятой на XVI пленуме Всесоюзного общества стоматологов в 1983 г. с дополнениями Президиума секции пародонтологии Академии стоматологии (2001 г.), пародонтит определяется как заболевание, для которого характерно воспаление тканей пародонта с прогрессирующей деструкцией периодонта и костной ткани альвеолярного отростка. По тяжести выделяются легкая, средняя, тяжелая формы, по течению - острое, хроническое, обострение (в том числе абсцедирующее), ремиссия; по распространенности - локализованный, генерализованный.
Подавляющее большинство заболеваний пародонта носит воспалительный характер [44, 73, 78]. Этиопатогенез ХГП чрезвычайно сложен, а в основе его лежит целый каскад, происходящих в полости рта микробиологических и иммунологических нарушений [18, 23, 31, 44, 52, 64, 66, 73, 77, 90, 166, 181, 296, 333], развивающихся на фоне генетической предрасположенности, расово-этнических, возрастных, социоэкономических и санитарно-гигиенических факторов, сопутствующих заболеваний [162, 179, 191, 214].
В здоровом организме, подразумевающем, в том числе, интактную полость рта, совокупность защитных факторов слюны лимитирует избыточную репликацию инфектов, формируя эпитоп с превалированием сапрофитов над условно-патогенными микробами. Микробная флора ротовой полости, находится под влиянием целого ряда факторов: анатомо-физиологических, нутритивных, гендерных, наследственных, наличие вредных привычек, сопутствующих болезней и подчиняется общим законам жизни экосистем [17, 166]. В развитии ХГП важнейшую роль играют изменения в автономной флоре ротовой полости, с вытеснением типичных видов, усиленным размножением бактерий, несвойственных эпитопу полости рта [10, 11, 205, 228, 256, 262, 303].
Сдвиги в микробиоценозе пародонта и на поверхности зубов с избыточной репликацией оппортунистических микроорганизмов и увеличением микробной массы «зубной бляшки» являются одним из важнейших триггеров воспалительно-деструктивных процессов в слизистокорневой системе зубов [68, 174, 236, 239, 240, 244, 255, 271, 309, 310], а отдельные подвиды микроорганизмов играют роль индукторов [157, 239], разнообразных биологических эффектов и продуцентов токсических метаболитов. Нельзя также забывать о том, что ряд бактерий не только не вредит пародонту, но и способствует его нормальному функционированию, формируя колонизационную резистентность и адекватные иммунологического реакции [26, 137, 141].
К настоящему времени показано, что микробиоценоз домена полости рта создают более чем полутысяча видов микробов, а это, в свою очередь, крайне осложняет анализ роли того или иного инфекта как триггера пародонтита [27, 174, 236, 239, 244, 255, 256, 271, 303, 309, 310, 311]. Многочисленный характер потенциально патогенной флоры связан также с возможными вариациями генотипов микроорганизмов, из которых далеко не все клоны вирулентным для человека [205]. По мнению большинства исследователей, в развитии и прогрессировании ХГП основную роль играют патогенные синергетические микробные ассоциации:
B. forsihus, P. gingivalis, T. denticola и др., S. sanguinis, S. mitis, S. oralis и др., A. naeslundii, A. odontolyticus, V. parvulla и др.
F. nucleatum, P. intermedia, C. rectus и др. [166, 174, 181, 219, 236, 239, 244, 255, 271, 309, 310, 317, 322].
Считается, что наиболее вероятные этиологические агенты ХГП – это резиденты домена полости рта, однако могут также выявляться микроорганизмы (стафилококки, энтеробактерии, псевдомонады, грибы), которые не имеют постоянного представительства в этой эконише.
Микробиоценоз десневого канала весьма разнообразен и зависит от формы проявления заболевания воспалительно-дистрофической, с выраженным гноетечением и без него или преимущественно атрофической [166, 180, 219]. Наиболее часто тригеррами становятся грам «-» анаэробные и факультативные палочки, а также грам «+» факультативные анаэробные палочки и кокки [17, 27, 50, 51,61, 146, 256, 303, 321, 328]. В этиопатогенезе ХГП определенную роль играют персистирующие в полости рта хламидии, а также вирусы герпетической группы (HSV-1,2, CMV и EBV) [136, 152, 174, 225, 238, 312]. B. forsibitus, C. rectus и S.
также относят к важнейшим запускающим факторам ХГП [27, noxia 50, 51, 256, 303].
Определяющая роль микробного фактора в патогенезе ХГП обуславливает применение в комплексной терапии различных антисептиков и антимикробных средств, назначение которых может способствовать дисбиозу полости рта и обострению коморбидных заболеваний [27, 28, 29, 31, 44, 64, 73, 77, 136].
Нарушения микробиоценоза полости рта с активацией патогенной и условно-патогенной флоры могут быть реализованы в качестве этиологического фактора ХГП при наличии сдвигов в иммунной системе, коморбидных состояний (которые играют ключевую роль в неадекватной защитной реакции макроорганизма на микробы), а также ряда внешней негативных воздействий (нарушение прикуса и прикрепления уздечек, травмы пародонта, мягкий налт, над- и поддесневой зубной камень, недостаточная гигиена полости рта и др.) [7, 11, 12, 17, 32, 37, 42, 43, 65, 69, 71, 79, 84, 89, 90, 98, 166, 181, 212, 219, 276, 300, 317].
Иммунологические сдвиги играют значительную роль в патогенезе пародонтита и рассматриваются как вторичные, связанные с АГ стимуляцией микробного и тканевого происхождения, накоплением в пародонте стимуляторов хемотаксиса, медиаторов воспаления, гидролитических ферментов и собственно АГ, что, в свою очередь, обуславливает аутоиммунные процессы [11, 30, 37, 69, 80, 89, 176, 213]. Пародонт является одним из активных участников иммуногенеза за счт представленных в нем плазматических, лимфоидных и тучных клеток, которые обнаруживаются на всех стадиях развития пародонтита [21, 69, 90, 133, 171, 180, 190, 230, 231, 281, 290, 326, 327]. Важно отметить, что до 50% клеточного состава околозубных тканей - это плазмоциты, около 18% - BLC, количество которых превышает число TLC, около 5% - макрофаги и полиморфонуклеары [221]. Имеются также данные, согласно которым клеточный состав сходен при хроническом и агрессивном пародонтите, уровень свободной эластазы, активности нейтрофилов, также как и соотношение между эластазой и лактиферрином существенно выше больных с пародонтитом в сравнении с гингивитом [192, 297].
При пародонтите (включая юношеский) снижена хемотаксическая и фагоцитарная активность полиморфноядерных лейкоцитов [149, 169, 204, 211, 261, 324] и повышена контактная повреждаемость лейкоцитов, что позволяет предполагать наличие цитоаллергического и агломерационного эффектов, обусловленных взаимодействием сенсибилизированных нейтрофилов с сосудистым и десневым АГ [44, 265]. Совокупность факторов зубного налета индуцирует реакцию бласттрансформации лимфоцитов воспаленного пародонта, в результате которой TLC превращаются в тучные клетки, а BLC - в плазмоциты. Стимулированные TLC продуцируют лимфокины и другие медиаторы воспаления, обладающие способностью активировать проколлагеназу, усиливать хемотаксис полиморфноядерных нуклеаров, повышать сосудистую проницаемость, стимулировать деятельность остеокластов и, в конечном итоге, вызывают в альвеолярной кости деструкцию [109].
Параметры иммунного профиля при ХГП зависят от стадии и формы поражения и если на ранних этапах более рельефные сдвиги отмечаются в гуморальном звене иммунной системы, то развитие генерализованного процесса в значительной мере характеризуется ослаблением клеточного звена иммунитета с уменьшением числа TLC и угнетением их функциональных свойств. [10, 11, 24, 30, 33, 46, 60, 94, 110, 198, 263, Th играют важную роль в защитных реакциях околозубных 294].
структур, а при воспалении происходит их активная пролиферация [27, 198, 263, 294]. Показано, что пародонтальные CD4(+) T-клетки - ключевой фактор в синтезе важнейшего остеокластогенного цитокина RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand [229, 319].
Иммунологические нарушения при пародонтите характеризуется изменениями количественных и качественных свойств ТLC и BLC [5, 27, 33, 66, 90]. Снижение регуляторных функций TLC, дисбаланс Th- and Th-2 редуцирует их контроль за BLC, которые характеризуются гиперреактивностью с усилением синтеза ауто-АТ, являющихся тригеррами сложных иммунологических процессов, инициирующих пролонгированное воспаление с воспалительно-деструктивными процессами в пародонте, гноетечением, резорбцией костной ткани межзубных перегородок [52, 79, 81, 94, 179]. Аутоиммунные реакции c иммунокомплексным типом гиперчувствительности также имеют большое значение в патогенезе ХГП, хотя он и не является типичным аутоиммунным заболеванием [29, 44, 81, 143]. Прогрессирование патологических сдвигов при воспалительных заболеваниях пародонта вызвано также и развитием иммунных реакций между десневыми ауто-АТ и соответствующими АГ, а также нарушение реакции бласттрансформации, причм выраженность изменений коррелирует с длительностью и активностью воспаления [50, 51, 69, 81, 83, 90].
Гуморальное звено иммуногомеостаза при пародонтите характеризуется высокой напряженностью с увеличением концентрации IgG и снижением IgM в сыворотке крови в начальной стадии заболевания и обратными изменениями по мере прогрессирования заболевания [40].
В последние годы большое внимание исследователи уделяют роли цитокинов в развитии воспалительных заболеваний пародонта и возможности использования их показателей в качестве критериев тяжести заболевания и эффективности терапии [5, 13, 39, 115, 123, 132, 179, 193, 220, 237, 316, 318, 319, 334]. Цитокины при пародонтите имеют многогранные и разнонаправленные эффекты: ряд из них обладает свойствами индуцировать воспалительные реакции (IL-1, TNF и -1, IL-8, ILдругие подавлять (IL-4, IL-6, IL-10), некоторые цитокины (TNF, ILучаствуют в резорбции костной ткани [13, 102, 112, 123, 125, 132, 138]. Доказано, что уменьшение в ЖПДК IL-17 и IL-11 во многом формирует иммуновоспалительный синдром при ХГП [331], также установлена корреляция между активностью IL-1, IL-12 и IL-18 и тяжестью ХГП [264]. Уровень C-реактивного белка, IL-6, С3 комплемента, -2макроглобулина в слюне значительно различается при хроническом и агрессивном пародонтите [156, 241].
Слюна, участвуя в механическом очищении слизистой полости рта от патологических агентов и обладая выраженными бактерицидными свойствами благодаря наличию ферментов, лейкоцитов и иммуноглобулинов, играет роль важнейшего защитного фактора пародонта. При этом композиция слюны досточна сложна и меняется в зависимости от состояния реактивности организма, наличия различных заболеваний, патологических процессов в полости рта [155, 158]. Наивысший уровень Ig всех классов в слюне выявлялся при легкой степени тяжести пародонтита, а при средней и тяжелой степени показатель Ig имел тенденцию к снижению [110]. Вместе с тем, увеличение содержания IgG, IgA в смешанной слюне связывалось с транссудацией сывороточных белков в слюну через воспаленные слизистые оболочки [37, 69, 83, 280]. Паметры местного иммунитета во вногом зависят от содержания sIgA, как одно из ключевых протективных факторов. [12, 21]. Уже в начальной стадии пародонтита констатирована высокая напряженность гуморального иммунитета c cущественным повышением уровня IgG в слюне на фоне снижения IgA [69]. Согласно одной из моделей механизм защиты от заболеваний пародонта заключается не в том, что sIgA разрушает АГ, а в его препятствии закреплению бактерий на поверхности слизистых [159]. sIgA также препятствует адгезии микроорганизмов и образованию мягкого зубного налета [24]. У больных ХГП выявлено значительно более низкое содержание общего sIgA [206, 289], которое способствует увеличению количества патогенной микрофлоры полости рта и повышению е агрессивных свойств [92]. Отмечено повышение sIgА в зависимости от тяжести патологических изменений в пародонте и прямая зависимость между уровнем слюноотделения при пародонтите и стадией болезни [289].
Микробиотические и иммунологические нарушения индуцируют изменения в других звеньях гомеостаза у больных воспалительными заболеваниями пародонта [44]. Общей закономерностью при всех типах воспаления является усиление ПОЛ на фоне снижения активности физиологической антиоксидантной системы организма. Одна из основных причин активации ПОЛ при различных патологических процессах — тканевая гипоксия, возникающая вследствие нарушения способности тканей поглощать кислород из крови или в связи с уменьшением эффективности ферментативного окисления [140]. Перекиси липидов играют важную роль в развитии поражения пародонта, влияя как непосредственно на околозубные ткани с последующим развитием атрофии альвеолярного отростка, так и опосредованно (за счет изменения качества слюны) [291]. У больных с пародонтитом отмечается усиление процессов ПОЛ, снижение антиоксидантного статуса и увеличения уровня оксида азота в слюне [2, 4, 15, 222]. Продукты ПОЛ были обнаружены в крови и ткани пародонта как в экспериментальных исследованиях, так и в клинических наблюдениях [15, 22].
При воспалительных заболеваниях пародонта констатирована активация прокоагулянтной и подавление антикоагулянтной систем [111].
Доказано, что развитие пародонтита сопровождают значительные, коррелирующие с тяжестью заболевания, изменения агрегационных, адгезивных способностях тромбоцитов и деформабельности эритроцитов в микроциркуляторном русле [4, 54], причем наиболее значимые изменения в углеводных компонентах гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов наблюдаются при средней и тяжелой степенях болезни [93].
Нарушения минерального обмена имеют важное значение в ремоделировании пародонта при воспалении, сопровождающемся нарушениями тканевого распределения Ca и Mg, а также ряда микроэлементов [122, 252, 304]. Прогрессированию воспалительных процессов в пародонте способствует высокое содержание Fe в слюне и зубном налете [323]. При пародонтите отмечается снижение содержание Ca, Mg и Zn в слюне [226], корреляция деминерализация костной ткани с дефицитом Zn [222], в том числе в нейтрофилах. [330].
Психоэмоциональное состояние больного, возраст, сопутствующие заболевания, лекарственная и другая терапия, генетическая предрасположенность также являются важнейшими факторами, оказывающими влияние на развитие и течение пародонтита [72, 78, 87]. Так с возрастом вероятность заболеваний пародонта увеличивается, это может быть связано с многолетним кумулятивным эффектом пародонтологического заболевания, и/или снижением защитных механизмов, обусловленным старением, увеличением числа системных болезней и принимаемых медикаментозных средств [186, 258].
Все новые и новые подтверждения находит наследственная предрасположенность к ХГП: так однояйцовые близнецы, выросшие в различных условиях, демонстрируют схожий характер развития пародонтологических заболеваний [249]. Для наследственных болезней (гипофосфатазия и псевдогипофосфатазия при нормальном метаболизме витамина D, синдром Ehlers-Danlos, акаталазия и др.), тяжелых первичных иммунодефицитов (синдромы Дауна, Chediak-Higashi, Papillon-Lefevre, недостаточности адгезии лейкоцитов, хроническая идиопатическая нейтропения, циклическая нейтропения и др.) свойственно увеличение частоты и атипичного характера течения пародонтита с развитием быстропрогрессирующих форм болезни [18, 221, 258, 280]. В ряде этнических групп факторами риска пародонтита могут быть полиморфизм генов рецептора витамина D, а также IL-10, Fc R, IL-1 и, IL-6 [241].
Среди северноевропейской популяции полиморфизм гена 159 CD14 ассоциирован с воспалением в пародонте [179].
Наличие стресса (финансовые обстоятельства, депрессия и т.д.) также оказывают влияние на состояние полости рта, отягощая течение пародонтита [183, 196].
В настоящее время доказано, что микроорганизмы - представители пародонтопатогенной микрофлоры (A. actinomycetemcomitans, P. intermedia, P. gingivalis, B. forsythus и др.), хламидии (C. trachomatis, C.
pneumoniae,), H. pylori, вирусы (V. influenza, measles virus, СMV, Herpesviruses), B. pertussis, S. pneumoniae и др. - могут участвовать в этиологии и патогенезе не только воспалительных заболеваний пародонта [44, 77, 87, 208], но и атеросклероза, стенокардии, инсульта и пр. [168, 184, 209, 221, 222, 241, 302]. Выдвинута также гипотеза о роли персистирующей бактериемии, ЭИ и системного воспаления, дисбаланса в системе ПОЛ, имеющих определенное значение в патогенезе ХГП, в неблагоприятном и отягощенном течении соматических заболеваний [222, 241]. Доказано, что наличие антителогенеза к отдельным инфектам, вызывающим ХГП, связано с повышением вероятности ИБС [277]. Установленным фактом является отягчающее влияние диабета, инсульта, ИБС, бронхиальной астмы, заболеваний ЖКТ, бруцеллеза, HCVинфекции и др. на течение стоматологической патологии [13, 123, 194, 201, 214, 218, 232, 248, 267]. В тоже время, ХГП может отразиться на беременности, затруднить контроль за диабетом, стать одним из предикторов инфаркта миокарда, инсульта, нефропатии, что чрезвычайно важно для терапевта [173, 218, 267, 285]. Доказано, что риск коронарной болезни у больных ХГП на четверть выше, чем у лиц с незначительными пародонтологическими заболеваниями или без таковых [177] и пародонтит встречается чаще у лиц, перенесших инсульт [305], коррелируя с уровнем воспалительных белков [227]. Важно отметить, что на фоне терапии ХГП у больного с коморбидностью отмечается благоприятная динамика в развитии соматической патологии, со стабилизацией эндотелиальной функции, маркеров воспаления [114. 116, 293, 298].
Одним из отягчающих и индуцирующих факторов ХГП может быть курение за счет иммунного дефицита с преимущественным угнетением функций лейкоцитов и макрофагов, редуцированием уровня общего IgG и IgG2, увеличения содержания цитотокинов в ЖПДК и слюне, вазоконстрикции сосудов десны, увеличения «микробной бляшки», повышением формированием камня [154, 201, 299].
Кокаин и конопля приводят к развитию лейкоплакии, гингивиту, ХГП и даже резорбции альвеолярной кости [186, 258, 313].
Мальабсорбция, недостаточность витаминов (С и D), белков (синдром Kwashiokor) также сопровождаются усилением воспалительной реакции десны, генерализованной пародонтальной связки и альвеолярной кости [3, 10, 151, 186, 258].
У больных с системными гематологическими заболеваниями, синдромом агранулоцитоза нарушения трофических, гемостатических и репаративных потенций пародонта обуславливает выраженную кровоточивость десен, деструкцию пародонта и разрушением альвеолярной кости [3, 10, 130, 186, 258], что Одним из тригерных факторов пародонтита могут стать лекарственные средства: так лекарственная ксеростомия (побочный эффект более чем 400 препаратов) инициирует формирование бляшки и отложению камней [3, 10, 186, 258]. Многие медикаменты оказывают непосредственное воздействие на ткани пародонта, запуская в них химические реакции, вызыавая различные состояния - от гиперкератоза до глубоких ожогов [186, 258]. Терапия блокаторами кальциевых каналов, циклоспорином и другими иммунодепрессантами, а также половыми гормонами (эстрогены, прогестерон и андрогены) иногда приводит к гиперплазии десны [3, 186, 258].
На современном этапе хронические инфекционные заболевания обнаруживают заметный тренд роста как в развитых, так и развивающихся государствах [35]. Сходность патогенеза при хронических инфекциях и ХГП (дисбактериоз, нарушения ПОЛ, иммунитета, микроциркуляции и т.д.) и тотальный характер распространения воспалительных заболеваний пародонта обозначают проблему изучения клиникопатогенетических особенностей ХГП у больных с инфекционными заболеваниями как весьма актульную.
Иммунологические сдвиги, играют важнейшую роль в патогенезе ХГП, а исследования эффективности иммунокорригирующих средств являются предметом исследования многочисленных авторов [1, 16, 19, 30, 36, 38, 41, 67, 79, 81, 82, 86, 107, 124, 129, 143, 145, 195]. У больных с воспалительными заболеваниями пародонта использовался широкий спектр иммунокорректоров различного происхождения и действия: дибазол, пирогенал, продигиозан, метилурацил, пентоксил, оротат калия, диуцифон, нуклеинат натрия, левамизол, прополис. Специфический иммунитет против отдельных микробов стимулировался с использованием таких бактериальных лизатов как имудон, при этом достигалась нормализация микробиоценоза пародонта, а также показателей факторов неспецифического иммунитета и иммунитета [108, 148].
В ряду иммуномодуляторов отдельно можно выделить препараты вилочковой железы (тималин, Т-активин), которые в комплеке с другими лечебными средствами способствовали коррекции иммунологических сдвигов, примущественно в Т-клеточном звене иммунитета, снижая также содержание циркулирующих иммунных комплексов [30, 45, 55, 57, 62].
На современном этапе все больше и больше стоматологов применяют у пациентов с ХГП средства, относящиеся к цитокинам [5, 132]. В практической медицине используют целый ряд генно-инженерных препаратов таких как IL-1 и IL-2 (пролейкин, ронколейкин), колониестимулирующие факторы интерферон- (реальдирон, интрон-А и др.), интерферон- (ребиф и др.), интерферон (имукин и др.) [53, 76, 96, 102, 112, 131, 133, 144]. У препаратов цитокинового ряда достаточно широк спектр побочных эффектов и противопоказаний, который значительно лимитируют возможности их применения, в связи с этим, рекомендуется медикаменты, обладающие модулирующим характером действия на иммунную систему с минимальным количеством противопоказаний и побочных эффектов. Производные акридонуксусной кислоты (АУК) к которым относится ЦиФ, по данным ряда исследователей, обладает помимо интерферониндуцирующего и иммунокорригирующего действия, также противовоспалительными и антимикробными эффектами, особенно выраженными у ЦиФ при его применении в виде линимента в очаге поражения, при этом число побочных воздействий минимально [13, 39, 103, 115, 123, 134].
С учетом выраженной воспалительной реакции, в ряде случаев, отдельные исследователи рекомендуют использовать при пародонтите нестероидные противовоспалительные средства [288].
Лизоцим также с успехом применялся в лечении ХГП, нормализуя факторы неспецифической резистентности и микробный спектр полости рта [49].
При выборе иммунотропных препаратов для лечения пародонтита в большинстве случаев используются эмпирические подходы, что, в ряде случаев, может отразиться на результатах терапии [28, 34, 41, 57]. Обсуждаются необходимость как раннего, так и отложенного использования иммунокорректоров самых различных классов и происхождения [14, 46, 79, 85, 107], что требует дальнейших исследований и унификации в рекомендациях по иммунокорригирующей терапии при ХГП.
Проблема этиопатогенеза воспалительных заболеваний пародонта носит чрезвычайно сложный и не до конца изученных характер, а рецидивирующее и затяжное течение заболевания, полипрагмазия при назначении лекарственных средств, особенно при наличии коморбидных состояний [215, 217, 229, 235], актуализируют вопросы оптимизации диагностики и терапии ХГП.
1.2. Заболевания полости рта у больных ВИЧ-инфекцией.
С момента начала эпидемии ВИЧ и до 2012 г. в мире заразились почти 60 млн. человек и 25 млн. умерли от заболеваний, связанных с ВИЧ. В 2011 г. число людей, живущих с ВИЧ, составляло более млн., а за год число новых инфекций увеличилось более чем на 2,5 млн.
и порядка 2 млн. умерли от заболеваний, связанных со СПИДом. В г. более 400 тыс. детей родились с ВИЧ, в результате общее число детей моложе 15 лет, живущих с ВИЧ, составило 2,1 млн. человек. Африка, к югу от Сахары, остается наиболее затронутым регионом: здесь в настоящее время проживает до 67% всех людей, живущих с ВИЧ, и зарегистрирован 91% всех новых случаев инфекции среди детей [315]. В России количество официально зарегистрированных лиц с ВИЧинфекцией к 2011 г. превысило 600 тыс. человек [95].
Последние данные указывают на то, что менее 40% молодых людей имеют основную информацию о ВИЧ и менее 40% людей, живущих с ВИЧ, знают свой статус. Число новых В ИЧ-инфекций по-прежнему опережает число людей, получающих лечение: на каждые два человека, начинающих лечение, приходится пять новых случаев заражения ВИЧ [315].
В последние годы отмечается и ряд позитивных тенденций: так процент ВИЧ-позитивных беременных, получающих лечение для профилактики передачи вируса от матери ребенку, увеличился с 35% в году до 45% в 2008 г. По состоянию на конец 2008 г. в странах с низким и средним уровнем доходов доступ к лечению имели более 4 млн. человек, в то время как в конце 2007 г. это число составляло 3 млн. [315].
Важным аспектом ведения больных с ВИЧ-инфекцией, особенно с коморбидной патологией, является их относительно низкая комплаетность, что может накладывать значительный отпечаток на результаты лечения [9, 95, 135].
Клинические симптомы поражения слизистых ротовой полости и пародонта могут быть одними из первых симптомов ВИЧ-инфекции, а также достаточно четкими критериями прогресса заболевания [197, 259]. Необходимо отметить, что до 90% больных с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИД имеют клинически выраженные специфические проявления поражения полости рта в виде кандидоза, лейкоплакии, саркомы Капоши, ксеротомии, линейной гингивальной эритемы, неходжинской лимфомы, ангулярного хейлита, контагиозного моллюска, а основными особенностями течения данных заболеваний у лиц с ВИЧ является их рецидивирующий характер и резистентность к терапии [164, 203, 218, 254, 274]. Наиболее частыми жалобами со стороны полости рта у данной категории пациентов являются сухость во рту, боли и затруднения при приеме пищи [203]. В последние годы в развивающихся странах отмечается снижение традиционных поражений слизистых ротовой полости и увеличение числа проявлений папилловирусной инфекции [189]. Среди взрослого контингента с ВИЧ могут встречаться те же заболевания ротовой полости что и у серонегативной популяции [188]. Важно подчеркнуть, что у детей, которые, находятся под тщательным и регулярным контролем стоматолога, частота линейной гингивальной эритемы практически не отличается от популяционной в той же возрастной группе [292]. В тоже время, ВИЧ-инфицрованные женщины имею существенно худшие параметры качества жизни, в которых находят отражение состояния полости рта, чем ВИЧ-негативные, что должно акцентировать внимание стоматологов на данной когорте больных [257].
Все типы пародонтологических заболеваний, ассоциированных с инфицированием ВИЧ, встречаются и у ВИЧ¬негативных пациентов.
Линейная десневая эритема у ВИЧ-инфицированных может предшествовать быстропрогрессирующему язвенно-некротическому гингивиту, пародонтиту и стоматиту, регистрирующимся среди ВИЧ-инфицированных чаще, чем в остальной популяции [268, 295]. После появления новых схем противовирусных препаратов в центрах лечения СПИДа отмечают снижение количества пациентов с заболеваниями пародонта.
Важным представляются данные, полученные в результате системного анализа литературных источников, которые позволили констатировать гораздо более частое развитие осложнений от инвазивных стоматологических процедур у ВИЧ-инфицированных в сравнении с ВИЧнегативными [268]. В связи с тем, что некротизирующий гингивит и пародонтит значительно чаще встречаются у больных с ВИЧ, рекомендуется всех пациентов с данной патологией обследовать в отношении инфицированности ВИЧ [295] В настоящее время обсуждается гипотетическая модель потенциальной роли пародонтита, как глобального заболевания полости рта, в развитии рецидивов собственно ВИЧ-инфекции [172, 199, 218] Для стоматологов развивающихся стран особенно важно иметь четкое представление о клинике паражений полости рта, наличии атипичных симптомов, при различных стадиях ВИЧ-инфекции, что может способствовать значительному улучшению стоматологической помощи.
[210], а одним из удобных показателей для оценки заболеваний пародонта у ВИЧ-инфицированных считается CPITN [279] Лечение клинических проявлений СПИД в ротовой полости подразумевает, в том числе, санацию с использование различных антисептиков и удаление хирургическим путем омертвевших тканей [282], а с помощью соблюдения адекватной самостоятельной гигиены полости рта и при проведении правильного пародонтологического лечения ВИЧинфицированные пациенты могут поддержать здоровое состояние пародонта в течение всей жизни [9]. Новые подходы к терапии ВИЧинфекции (прежде всего высокоактивная антиретовирусная терапия) внесли существенные изменения в частоту и формы атипичных и традиционных проявлений поражений полости рта: в первую очередь уменьшились клиничекие проявление некротического пародонтита, грибковых поражений десен, что значительно пролонгировало жизнь пациентов [9, 286]. Доказано, что в группе максимального риска по заболеваниям пародонта при уровне CD4 ниже 200 клеток/мл начало ВААРТ способствует снижению иммуносупрессии и частоты заболеваний пародонта [320].
В последние годы появилось большое количество исследований, посвященных патогенезу поражений ротовой полости у лиц с ВИЧинфекцией [150, 167, 203, 287]. Так доказано, что особенно часто клинические симптомы возникают у больных при уровне CD4 ниже 200 клеток/мл [203]. При исследовании продукции, pH и тока слюны у ВИЧинифицированных установлена корреляция выделения и синтеза слюны с уровнем ксеростомии, на частоту которой, в свою очередь, влияли уровень иммуносупрессии и наличие ВААРТ [167].
У ВИЧ-инфицированных отмечался больший рост классической флоры пародонтальных карманов, а с углублением иммуосупрессии фиксировалось появление и избыточный рост нехарактерных для данного эпитопа микробов [163, 199]. Активация некротического гингивита и пародонтита, которые значительно чаще встречаются у ВИЧинфицированных, связана как со снижением иммунного ответа, так и стимуляцией воспалительных реакций атаками герпес-вирусов, спирохет и грибов [152, 187] У ВИЧ-инфицированных с пародонтитом чаще выделялись ЦМВ и Эпштейн-Барр вирусы, роль которых в формировании пародонтита среди данного контингента требует дальнейшего изучения [287].
Установлено, что у ВИЧ-инфицированных значительно повышен уровень IgG, а также глюкуронидазы полиморфноядерных лейкоцитов и IL-1, что связано с прогрессией иммунологической недостаточностью и уровнем локального воспалительного ответа на типичную и атипичную флору [232].
Особенно высок риск развития пародонтита у пациентов с ВИЧ и увеличенным уровнем трансформированного фактора роста бета- (TGF-1) [150], который и при клинических проявлениях оказался значительно выше, чем у лиц без пародонтита. [202] В отдельных работах указывается на роль изменений уровня различных цитокинов в плазме (TNF-a, IL-2, IL-4, IL-10 IL-6 и IL-18 IFNgamma) в этиопатогенезе пародонтита у ВИЧ-инфицированных и подчеркивается необходимость исследований в данном направлении. [185].
Таким образом, к настоящему времени сохраняется настоятельная необходимость детельных и тщательных исследований особенностей развития поражения слизистых полости рта и пародонта у ВИЧинфицированных на различных этапах заболевания, тем более, что в латентной стадии ВИЧ-инфекции таких работ практически не проводилось. Открытыми остаются также вопросы патогенеза ХГП у лиц с ВИЧ-инфекцией в латентной стадии. Коморбидные состояния всегда предъявляют особые требования к ведению больного с оценкой механизмов взаимовлияний протекающих параллельно страданий. Взаимоотягчающий характер течения пародонтита и инфекционных заболеваний [13, 120, 121, 123] подчеркивает актуальность проблемы оптимизации диагностики и терапии пародонтита у больных ВИЧ-инфекцией в различных стадиях.
1.3. Клинико-патогенетические подходы к использованию циклоферона в практической стоматологии Уровень популяционного здоровья в последние годы, в целом, характеризуется ростом числа иммуноопосредованных заболеваний с персистирующим течением на фоне увеличения коморбидных состояний и дезадаптации иммунного звена гомеостаза человека со сложной цепью взаимосвязанных молекулярно-генетических и клеточных процессов [35, 99, 100].
Дисбаланс в иммунной системе является одним из тригерных факторов хронизации патологического процесса, протекающий с закономерным участием ключевых медиаторов - цитокинов [63, 91, 104] что обуславливает актуальность исследований как собственно роли цитокинов в развитии ХГП, так и клинической эффективности препаратов, способных оказывать нормализующее действие на цитокиновую систему.
В соответствии с современными требованиями иммунокорригирующие средства должны обладать позитивными эффектами на различные звенья иммунной системы, параметры цитокиновой сети, противовоспалительными потенциями, при этом иметь широкий профиль безопасности с минимальным числом побочных эффектов [99]. Так как специфический иммунитет может формироваться слишком медленно и оказаться неэффективным, возможность применяить факторы неспецифической защиты открывают новые перспективы для профилактики и лечения [245].
Одним из актуальных классов иммуномодуляторов являются индукторы IFN, которые по происхождению могут быть природными или синтетическими, по массе - высоко- и низкомолекулярными. Интерфероногены обладают, в большинстве случаев, не только антивирусными свойствами, но и иммунокорригирующим потенциалом, с индукцией как IFN, так и других цитокинов, ответственных за процессы гемопоэза и иммунного гомеостаза [233, 247, 250]. Различные производные АУК считаются одними из наиболее перспективных индукторов IFN для использования в клинике и имеют целый ряд позитивных фармакологических свойств: высокая биологическая активность, минимальная токсичность, отсутствием эмбриотоксического, аллергенного и мутагенного воздействия на организм человека, хорошая биодоступность, возможное влияние на рецепторный аппарат клетки и обменные реакции в организме, отсутствие метаболического расщепления в печени и кумулирования в организме [35, 100, 223, 224, 246, 253, 306, 307, 308]. АУК впервые синтезирована в 1923 г., биологическая (антивирусная) активность установлена в начале 70-х [8, 127, 128, 272, 273, 275]. Противовирусные механизмы были изучены позднее, когда было доказано, что кислота активно индуцирует выработку в организме эндогенного IFN [170, 223, 224, 306, 307, 308]. К настоящему времени в практической медицине и ветеринарии используют целый ряд солей АУК, таких как ЦИФ, камедон, неовир и ананадин [126, 127, 128, 165, 175, 283, 284, 296].
Циклоферон (ЦиФ) является низкомолекулярным индуктором раннего -IFN и представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, опалесцирующий. Клетками-продуцентами IFN служат макрофаги, BLC и нейтрофилы, а в тканях и органах, содержащих лимфоидные клетки, ЦиФ индуцирует высокий уровень IFN, сохраняющийся в течение 72 часов [35, 100, 101]. Препарат не обладает пирогенностью и аллергенностью; отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов, мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный эффекты. Для ЦиФ не свойственны побочные эффекты, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами (антибиотики, витамины и т.д.). Преимуществами ЦиФ являются: быстрое проникновение в кровь, низкое связывание с белками, 99% введенного препарата элиминируется почками в неизмененном виде в течение 24 часов, широкое распространение в органах, тканях, биологических жидкостях [35].
В современную фармакопею включены инъекционная, таблеточная формы ЦиФ, свечи и линимент.
Рассматривая основные механизмы воздействия ЦиФ на иммунную систему, большинство исследователей выделяют несколько основных:
Препарат действует на иммунную систему, нормализуя выработку IFN и при иммунодефицитном, и при аутоиммунном состояниях (в РФ препарат включен в стандарт лечения при заболеваниях, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита).
Иммунорегуляторные потенции ЦиФ в большей степени опосредуются через систему IFN, а именно через -IFN. При повышении его выработки препарат способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СD3+ (TLC), СD4+ (Тh), а также количество СD16+ (естественных киллеров), CD8+, CD72+ и иммунорегуляторный индекс.
Использование ЦиФ курсом эффективно при хронических и рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекционных заболеваниях, а также вторичных иммунодефицитах, вызванных вирусами герпеса, цитомегаловирусом и ВИЧ.
ЦиФ является индуктором цитокинов, активирующих клеточный и гуморальный иммунный ответ (Th1/Th2).
Медикамент повышает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками.
ЦиФ корректирует синтез иммуноглобулинов и приводит к повышению биосинтеза высокоавидных АТ, способствующих более быстрому выздоровлению.
Препарат обладает дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов IL-1-, IL-8 и TNF-, что связано с индукцией синтеза мононуклеарами IL-10 и/или TGF-. В качестве противовоспалительного средства ЦиФ может быть использован при деформирующем остеоартрозе, псориатическом поражении кожи и суставов, ревматоидном артрите.
Антивирусное действие ЦиФ доказано in vitro и in vivo в отношении вирусов гриппа А и В и других возбудителей ОРВИ, герпеса простого 1 и 2 типов, цитомегаловируса, папилловирусов, гепатитов А, В и С, ВИЧ, леса Семлики, западного и восточного энцефалита, клещевого энцефалита.
ЦиФ настраивает клеточную чувствительность к IFN, индукторам IFN и другим иммунокорректорам (тимоген, дибазол) [25, 35, 47, 99, 100, 101, 113].
К настоящему времени накоплен значительный опыт применения ЦиФ в практической медицине. Клинико-эпидемиологическая эффективность ЦиФ в таблеточной форме в качестве средства профилактики и лечения ОРВИ/гриппа подтверждалась позитивным влиянием препарата на параметры иммуногомеостаза [25, 35, 99, 100, 101]. ЦИФ успешно использовался в терапии нейроборрелиоза, герпетической инфекции, в том числе герпетического кератита, серозных менингитов различной этиологии, атопического дерматита, рассеянного склероза, ревматоидного и реактивного артритов, дегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава, псориаза, язвенной болезни, эндометриоза [48, 58, 75, 99, 100, 101, 117].
Эффективность ЦиФ при острых и хронических гепатитах В и С у детей и взрослых, подтверждалась благоприятной клинической динамикой, снижением вирусной нагрузки, повышением качества жизни пациентов, снижением ЭИ, восстановлением иммунного баланса [25, 74, 99, 100, 101. 119].
Динамичное редуцирование клинических симптомов, саногенные и иммунокорригирующие эффекты ЦиФ продемонстрированы при лечении острых и хронических форм урогенитальных инфекций, вызванных различными инфектами [25, 47, 103].
Важно отметить, что ВИЧ-инфекция также входит в показания к назначениию ЦиФ и имеется ряд исследований, доказывающих антиретровирусные свойства препарата, его потенции в отношении коррекции вторичного иммунодефицита [48, 113].
Факторы неспецифической защиты (интерфероны, лизоцим, дефенсины, лактоферин, SLPI, цитокины, и др.) являются эволиционно более древними, выступают в роли первого барьера в борьбе с инфекционными агентами, срабатывая быстрее, чем специфический иммунитет, влияя на антивирусную активность в ротовой полости, поэтому их индукция может обеспечить более успешную защиту и профилактику от различных инфекций [269, 270]. Инфицирование вирусами (герпес вирусы. ЦМВ может непосредственно влиять на репликацию ВИЧ, а дисбиоз может снизисть возможности защиты от ВИЧ [314]. Успешный опыт применения ЛЦИФ в лечении пародонтита, в том числе у лиц с коморбидной патологией [13, 39, 115, 123, 134], а также иммуномодулирующие эффекты препарата при инфекционных (ВИЧ и др.) и неинфекционных заболеваниях [35, 48, 70, 101], подчеркивают актуальность исследований эффективности ЛЦФ при пародонтите у лиц с ВИЧинфекцией, которая в последние годы приобретает характер настоящей эпидемии.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось в период с 2009 по 2012 гг. в стоматологической поликлинике 3-й клинической больницы Саратова (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России) и ГУЗ «Саратовский областной центр по профилактике и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями».На 1-м этапе исследовались особенности течения ХГП у ВИЧифицированных. Дизайн работы (схема 1): открытое сравнительное исследование, сплошная выборка. Всего в работу включено 115 человек, разделенных на 3 основные группы, в соответствии с критериями включения:
1-я группа (50 человек) - больные ХГП легкой и средней степени тяжести в возрасте 20-40 лет мужчины и женщины с установленным диагнозом ВИЧ-инфекция в латентной стадии (CD4>500 тыс./мкл);
2-я группа (35 человек) - больные в возрасте 20-40 лет мужчины и женщины с ХГП легкой и среднетяжелой степени тяжести с исключенным диагнозом ВИЧ-инфекция;
3-я группа (30 человек) – больные ВИЧ-инфекцией в латентной стадии (CD4>500 тыс./мкл) в возрасте 20-40 лет мужчины и женщины, без признаков ХГП.
Критерии исключения: больные с другими формами ХГП, острыми инфекционными заболеваниями, хроническими вирусными гепатитами, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, диффузными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим
ХГП НА ФОНЕ ХГП ВИЧВИЧ-ИНФЕКЦИИ (35 ЧЕЛОВЕК)
ИНФЕКЦИЯ
(50 ЧЕЛОВЕК)ХГП ХГП
легкая форма среднетяжелая Схема 1. Дизайн исследования клинико-патогенетических алкоголизмом, инфарктом миокарда в анамнезе, психическими и поведенческими расстройствами, язвенно-эрозивными поражениями ЖКТ, беременность, период лактации, отказ больного от участия в исследовании на любом этапе, индивидуальная непереносимость препарата (для больных с ЛЦФ).Распределение обследуемых больных по полу, возрасту (абс./%, M±m).
на фоне ВИЧстепень инфекции Распределение обследуемых больных по частоте встречаемости сопутствующих заболеваний и
ХГП ХГП ВИЧ
сосудистой системы (%) ния (%) тельного тракта (%) темы (%) тельной системы (%) ВИЧ, тыс.копий/мкл Распределение пациентов в группах по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, колчеству СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузке (HIV) представлено в таблицах 1 и 2.Диагноз «хронический генерализованный пародонтит, легкой/средней степени тяжести» устанавливался в соответствии с классификацией, принятой на XVI Пленуме Всесоюзного общества стоматологов (1983) с дополнениями Президиума секции пародонтологии Академии стоматологии (2001) при этом учитывали клинические симптомы, данные ортопантомографии, внутриротовых рентгеновских снимков, индексные параметры (индекс гигиены полости рта (ИГ, Greene J., Vermillion J., 1969), определение патологической подвижности зубов (Fleszar, 1980), индекс кровоточивости (ИК, Muhleman H., Son S.,1971), папиллярномаргинально-альвеолярный индекс (ПМА, C. Parma,1960), пародонтальный индекс (ПИ, А. Russel,1967).
Диагноз «ВИЧ-инфекция, латентная (3) стадия» выставлялся на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, результатов специальных методов исследования (ИФА и иммуноблотинг на анти-ВИЧ, качественное и количественное определение ВИЧ (PCR), иммунный статус (CD4, CD8, CD4/CD8 и др.) обследование на оппортунистические инфекции (ЦМВ, токсоплазмоз и др.), биохимических данных в соответствии с классификацией В.И. Покровского (2001).
На 2-м этапе работы оценивалась эффективность ЛЦФ в терапии пародонтита у ВИЧ-инфицированных (40 человек). Дизайн исследования (схема 2): открытое рандомизированное (метод случайной выборки). Анализ результатов использования ЛЦФ в терапии больных пародонтитом на фоне ВИЧ-инфекции осуществлялся при сопоставлении двух основных групп: в группе А к проводимому лечению был (10 человек с легкой формой + линимент циклоферона Схема 2. Дизайн исследования эффективности топической иммуномодуляции в лечении ХГП у ВИЧ-инфицированных добавлен ЛЦФ, в группе В - терапия осуществлялась только общепринятыми методами [31, 73, 77]. Обе группы составили 10 человек с легкой степенью тяжести пародонтита и 10 со средней степенью тяжести заболевания.
Всем больным больных ХГП легкой/средней степени тяжести проводилось лечение в соответствии с рекомендуемыми стандартами [3, 10, 27, 29, 31, 44, 64, 77], включающее, в том числе, обучение методике чистки зубов по ВОЗ с последующим контролем за степенью их очищения от зубного налета с помощью эритрозина красного. Также назначалась антимикробная терапия - Метрогил-дента® на область десен 2 раза/сут в течение 10 дней.
Местно устранялись травмирующие факторы - острые края зубов и нависающие пломбы с последующим созданием полноценного контактного пункта, удалялись наддесневые и поддесневые зубные отложения, осуществлялась замена протезов и коронок на рациональные конструкции. Путем избирательного пришлифовывания зубов ликвидировалась травматическая окклюзия с последующей флуоризацией (Дженкельсон Д., 1972). По показаниям проводилось временное шинирование. Между 1-й и 2-й группами различий по использованным методам общепринятой терапии не было.
Иммунотропная терапия проводилась ЛЦФ (НТФФ «Полисан»), который апплицировался на десны 2 раза в сутки через 10-12 часов в течение 14 дней. После купирования воспалительных явлений в тканях пародонта больным с ХГП рекомендовалось хирургическое лечение: кюретаж и лоскутная операция Цешинского-Видмана-Неймана. Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании наблюдения врача и сообщений пациента.
В группе контроля - 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья, не имевших признаков заболеваний полости рта, оценены лабораторные показатели.
2.2. Специальные методы исследования Для определения HSV-1, CMV, C. albicans, C. trachomatis в ЖПДК у больных ХГП использовали PCR и следующее основное оборудования: термоциклер Gene FmpPCR-System 2400 (Roche Diagnostic System), ридер микропланшетный Multiscan MS (Labsystem), вортекс-центрифуга (Minigen, Латвия) и вошер для микропланшет PW-40 (Биорад). Применялись тест-системы АмплиСенс (OOO «Интерлабсервис) и ЗАО «Лагис». Забор слюны осуществлялся в одноразовые стерильные пробирки в количестве 0,5-1,0 мл после полоскания полости рта физиологическим раствором (трехкратно). При заборе ЖПДК использовались одноразовые зонды. Необходимо отметить, что метод PCR позволяет определять специфичные для каждого микроба нуклеиновые кислоты, а не непосредственно сам микроорганизм.
Количественное определение ЛФ и sIgA в ЖПДК проводилось методом твердофазнозо иммуноферментноrо анализа с использованием набора реагентов «Лактоферин-стрип» («ВекторБест»). При определении активности лизоцима слюны за основу была взята методика определения антилизоцимной активности микроорганизмов в модификации П.Г. Сторожух с соавт. (2000). Для забора жидкости использовали следующую методику: диски круглой формы диаметром 6,0 мм, изготовленные из хромотографической бумаги, помещали в зубодесневую борозду, высушивали на воздухе при комнатной температуре, помещали в пластиковые стерильные пробирки (V = 1,5 см3) и хранили при -18 С. Взвешивали диск до и после пропитывания его водой и определяли соответствующее изменение веса, среднее значение массы жидкости. Содержимое фильтров экстрагировали и дальнейшее исследование выполняли согласно инструкциям, прилагаемым к наборам.
Параметры молекул средней массы (МСМ) определяли методом Габриэлян Н.И., Липатовой В.И. (1984), содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - при помощи преципитации полиэтиленгликолем.
Для статистического анализа, полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы. Оценку взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку рассчитывали достоверность критерия 2 с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПАРОДОНТИТОМ
НА ФОНЕ ЛАТЕНТНОЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
На предварительном этапе при отборе больных осуществлен осмотр 300 больных с латентной ВИЧ-инфекцией, находящихся на диспансерном наблюдении в ГУЗ «Саратовский областной центр по профилактике и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями», а также больных с ХГП, обратившихся в стоматологическую поликлинику. Констатировано, что среди ВИЧ-инфицированных число пациентов с гингивитом составило 30,3 % (91 человек), с ХГП – 54% (162 человека), из них с легкой степенью тяжести - 86 человек (53,1%), средней – (38,9%), тяжелой - 13 (8,02%). Больных с интактным пародонтом было всего 15,7% (47 человек). В соответствии с критериями включения/исключения в исследование были включены больные с легкой/средней степенью тяжести ХГП, а также пациенты с интактным пародонтом на фоне ВИЧ-инфекции. Всем остальным была проведена консультация стоматолога и даны рекомендации. Из 35 больных ХГП без ВИЧ-инфекции, обратившихся за помощью к стоматологу, подходящих по критериям включения/исключения, была сформирована группа сравнения.В 1-й и 3-й группах диагноз «ВИЧ-инфекция, латентная (3) стадия»
выставлялся специалистами ГУЗ «Саратовский областной центр по профилактике и борьбы со СПИД и инфекционными заболеваниями» (врачинфекционист, врач-эпидемиолог) на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных и подтверждался результатами специальных методов исследования (ИФА и иммуноблотинг на анти-ВИЧ, качественное и количественное определение ВИЧ (PCR), иммунный статус (CD4, CD8, CD4/CD8 и др.) обследование на оппортунистические инфекции (ЦМВ, токсоплазмоз и др.), биохимических данных в соответствии с классификацией В.И. Покровского (2001). В исследование включались комплаентные больные с латентной стадией, без специфических клинических проявлений ВИЧ-инфекции характерных для стадии первичных (2-я стадия) или вторичных (4-я стадия) заболеваний.
Преимущественным путем заражения у наших больных (всего 85 человек, 50 - с ХГП и 35 - без пародонтита) был половой (56,5%), в остальных случаях (43,5%) - инъекционный (эпизодическое использование различных психоактивных веществ). Длительность инфицирования составила на момент обращения к стоматологу в 1-й группе – 6,1±0,9 лет, в 3-й группе – 5,9±0,7 лет (p>0,05). Основной показатель позволяющий оценить уровень иммуносупрессии у взрослых больных с ВИЧинфекцией CD4-лимфоциты в 1-й группе был - 0,59±0,06 тыс./мкл, во 2й - 0,61±0,07 (p>0,05). По данным PCR вирусная нагрузка (РНК) у больных с ХГП и ВИЧ в латентной стадии (1-я группа) составила - 18,5±2, тыс.копий/мкл, у пациентов с ВИЧ без ХГП (3-я группа) - 17,6±2, (p>0,05).
Клиническая картина у больных с легкой и средней степенью тяжести ХГП оценивалась с учетом анамнеза, характер патологического процесса в пародонте, данных ортопантомографии, внутриротовых рентгеновских снимков, результатов ранее проводимого лечения. Также анализировались ИГ (Greene J., Vermillion J., 1969), ИК (Muhleman H., Son S.,1971), ПМА (C. Parma,1960), ПИ (А. Russel,1967). Окончательный диагноз выставлялся в соответствии с общепринятыми рекомендациям на основании совокупности результатов клинико-инструментального обследования [3, 31, 44, 64, 73, 77].
Пациенты с ХГП легкой степени тяжести на фоне латентной ВИЧинфекции и без ВИЧ при обращении к стоматологу жаловались (таблица 3) на неприятный запах изо рта, зуд десен, жжение, кровоточивость во время чистки зубов. Объективно определяли гиперемию десен с цианотичным оттенком, отечность десневых сосочков, наблюдали индуцированную кровоточивость. Глубина пародонтальных карманов была до 3,5 мм, в основном десневые, расположенные апроксимально. Смещения зубов не зафиксированы, а небольшая их подвижность отмечена в 5,9случаев. На зубах фиксировался мягкий зубной налет, наддесневые и поддесневые зубные отложения. Проба Шиллера-Писарева была положительной. При рентгенологически исследовании выявлено незначительное снижение высоты межзубных перегородок на одну треть длины корня.
На фоне ВИЧ инфекции при легкой степени тяжести ХГП ИГ (таблица 4) был увеличен до 3,21±0,13, у серонегативных больных ХГП - до 3,2±0,08, ИК - до 1,72±0,11 и 1,7±0,09, ПMA – до 25,8±1,14 и 25,23±1,98, ПИ - до 0,72±0,04 и 0,74±0,03 соответственно (различия по все параметрам не достоверны).
Средняя степень тяжести ХГП характеризовалась большей частотой и степенью выраженности симптоматики, кроме того, у больных выявлялись также жалобы на смещение отдельных зубов, выделения экссудата из пародонтальных карманов, глубина которых была до 4-5 мм (таблица 3). Подвижность зубов фиксировалась на уровне I-II степени, объективно определялось их смещение. Проба Шиллера-Писарева показала интенсивное окрашивание десневых сосочков и десневого края. Рентгенологически выявлена горизонтальная и вертикальная резорбция костной ткани межзубных перегородок до длины корня.
в зависимости от наличия сопутствующей патологии
«