WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     || 2 | 3 |

«Внедрение мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской области ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Северный государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

НИКИШОВА ЕЛЕНА ИЛЬИНИЧНА

Внедрение мероприятий, направленных на уменьшение

распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской области 14.01.16- фтизиатрия диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор А.О. Марьяндышев Архангельск,

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение……………………………………………………………….… 5- Глава 1. Обзор литературы ……………………………………….......... 15- 1.1.Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза …………………………………………...... 15- 2. Проблема организации химиотерапии туберкулеза в территориях с высоким уровнем распространения лекарственно устойчивых форм заболевания ……………………………………………...……….. 26- 3. Организация системы регистрации и отчетности о результатах химиотерапии лекарственно устойчивого туберкулеза ……………. 33- Глава 2. Материалы и методы исследования...……………………….. 42- Глава 3. Анализ динамических изменений регистрационных случаев заболевания туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной устойчивости………………... 60- Глава 4. Особенности распространенности туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания и результаты лечения больных……..……... 100- Глава 5. Когортный анализ результатов лечения больных туберкулезом, выполненный на основе модифицированной системы мониторинга……………………………………………………………. 136- Глава 6. Результаты лечения больных туберкулезом, вызванным микобактериями с различными спектрами лекарственной чувствительности………………………………………………………. 150- 6.1.Формирование групп больных туберкулезом с учетом бактериологического статуса и лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза…………………………………………….... 150- 6.2. Результаты лечения больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной чувствительности возбудителя заболевания …………………………………………………………..…. 156- 6.3. Результаты химиотерапии повторных случаев лечения туберкулеза, вызванного микобактериями с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью к стрептомицину, с неустановленной лекарственной чувствительностью …..……………………………………………….… 170- 6.4. Сравнительный анализ эффективности химиотерапии больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий………………………………………….. 179- Глава 7. Анализ случаев неэффективного лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания…….…………….…………………………… 185- Глава 8. Обсуждение результатов исследования………………..……. 209- Выводы и практические рекомендации………………………….……. 223- Список сокращений…………………………………………………..…. 227- Список литературы ………………………………………….…….……. 229- Приложения ……………………………………………………..……… 252- Приложение 1. Квартальный отчет о регистрации случаев заболевания туберкулезом……………………………………………… 252- Приложение 2. Медицинская карта лечения больного МЛУтуберкулезом ……………………………………………………………. 254- Приложение 3. Журнал регистрации больных МЛУтуберкулезом…………………………………………………………….. Приложение 4. Квартальный отчет о регистрации случаев заболевания МЛУ-туберкулезом……………………………………..... 257- Приложение 5. Квартальный отчет о больных МЛУ-туберкулезом, начавших лечение……………………………………………………….. 260- Приложение 6. Квартальный отчет о результатах лечения больных МЛУ-туберкулезом …………………………………………………...... 263- Приложение 7. Отчет о ведении и лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью………………………. 267- Приложение 8. Карта больного, умершего от туберкулеза …………. Приложение 9. Карта больного МЛУ/ШЛУ-туберкулезом, регистрационный случай лечения которого завершился результатом «неэффективный курс химиотерапии» ……………………………....... 270- Приложение 10. Результаты лечения больных туберкулезом всех локализаций в гражданском секторе Архангельской области (когорты 2007- 2011 годов) ……………………………………….......... 272- Приложение 11. Группы больных туберкулезом всех локализаций в соответствии с данными тестов лекарственной чувствительности МБТ до начала лечения в гражданском секторе Архангельской области (когорты 2007-2011 годов)…………………………………... 286- Приложение 12. Результаты лечения больных туберкулезом в гражданском секторе Архангельской области в соответствии с тестами лекарственной чувствительности МБТ (когорты 2007-

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В Российской Федерации после длительного периода роста заболеваемости туберкулезом с 1991 г. по 2000 г., была достигнута стабилизация, затем, начиная с 2008 г., снижение показателя. С г. по 2012 г. заболеваемость туберкулезом в России уменьшилась с 82,6 случаев на 100 000 населения (120 835 впервые выявленных больных) до 68,1 (97 542).

За этот же период было достигнуто снижение смертности от инфекции с 17, случаев на 100 000 населения (25 438 умерших) до 12,5 на 100 000 населения (17 966 случаев смерти). Отмечено, что доля туберкулеза в структуре смертности населения России от инфекционных и паразитарных болезней сократилась с 82,7% в 2005 г. до 56,0% в 2012 г. [31]. Однако, несмотря на очевидное улучшение эпидемической ситуации, Россия входит в число стран, суммарная расчетная заболеваемость в которых составляет 80% всех случаев туберкулеза в мире [115].



В настоящее время основной угрозой эффективности мероприятий, направленных на улучшение эпидемической ситуации, является распространение туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми микобактериями (МБТ). Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью МБТ (МЛУ-туберкулез), когда определена резистентность к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда рифампицину и изониазиду, зарегистрирован практически во всех странах. По данным международной статистики, только в 2011 г. МЛУ-туберкулез был установлен у 310 000 человек [115]. В последние годы ситуация усугубляется появлением практически неизлечимой формы заболевания, вызванной МБТ, устойчивыми не только к рифампицину и изониазиду, но и к бактерицидным препаратам второго ряда – канамицину, амикацину, капреомицину и офлоксацину, - туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУтуберкулез). Среди больных МЛУ-туберкулезом пропорция больных с ШЛУ МБТ в мире составляет в среднем 9,0% [115]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 60% МЛУ-туберкулеза приходится на Индию, Китай и, занимающую третью ранговую позицию, Российскую Федерацию [115]. В 2011 г. в России среди впервые выявленных больных туберкулезом МЛУ МБТ была определена в 19,1% случаев, среди больных с рецидивами заболевания - в 37,1%, во многих территориях страны данные показатели значительно выше [40].

Степень разработанности темы. В сложившейся ситуации ключевыми элементами противотуберкулезной работы должны являться ускоренная лабораторная диагностика заболевания и определение лекарственной чувствительности МБТ, организация лечения всех больных туберкулезом, в том числе с МЛУ МБТ, а также отвечающая современным требованиям система динамического и комплексного слежения за процессом распространенности противотуберкулезной работы в Российской Федерации, не включает ряд необходимых компонентов. В настоящее время не осуществляется определение уровня лекарственной резистентности МБТ среди пациентов, имеющих высокий риск МЛУ [70, 136, 173]: в группах больных «лечение после неэффективного курса химиотерапии туберкулеза». Не проводится мониторинг устойчивости МБТ к изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратами, за исключением рифампицина. В условиях широкого распространения МЛУ-туберкулеза не определяется пропорция больных, имеющих устойчивость к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам второго ряда: канамицину, амикацину, капреомицу, офлоксацину и их комбинации. В ряде территорий Российской Федерации и в масштабах всей страны неизвестен уровень заболеваемости и распространенности туберкулеза с ШЛУ МБТ. Из когортного анализа результатов химиотерапии исключается значительная часть пациентов, у которых до начала или в период лечения определена МЛУ МБТ, что не позволяет объективно оценить эффективность основного мероприятия, направленного на уменьшение распространенности туберкулезной инфекции. В многочисленных исследованиях доказано, что устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам является основным фактором, влияющим на эффективность лечения, однако оценка результатов химиотерапии осуществляется только в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом без учета лекарственной резистентности возбудителя заболевания. Отсутствие единой для страны системы отчетности о регистрации случаев заболевания МЛУ-туберкулезом и результатах их лечения не позволяет достоверно оценить распространенность данной формы заболевания и выявить основные проблемы в организации химиотерапии, в том числе туберкулеза с ШЛУ МБТ.

На территории Архангельской области, в которой уровень МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов туберкулеза превышает показатели других регионов страны, для объективной оценки масштаба проблемы и выявления основных факторов, не позволяющих улучшить эпидемическую ситуацию, была создана и внедрена модифицированная система мониторинга туберкулеза, явившаяся основой выполнения диссертационного исследования.

Целью исследования являлась разработка и внедрение комплекса мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза в Архангельской области.

Задачи исследования:

1.Оценить на основе модифицированной системы мониторинга динамические изменения регистрационных случаев туберкулеза, вызванных МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости.

2.Опредить особенности формирования, распространенности и причин сохранения контингента больных туберкулеза с МЛУ и ШЛУ МБТ.

3.Выявить основные факторы, влияющие на показатели эффективности химиотерапии в отдельных регистрационных группах больных туберкулезом и в полных годовых когортах.

4.Провести сравнительный анализ результатов химиотерапии больных туберкулезом с различными спектрами лекарственной устойчивости МБТ.

5.Установить причины неэффективного лечения больных МЛУтуберкулезом.

6.Обосновать мероприятия, направленные на уменьшение распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза.

Научная новизна исследования определяется тем, что впервые:

проведен мониторинг динамических изменений лекарственной устойчивости МБТ к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда (рифампицину и изониазиду) и второго ряда (канамицину, амикацину, капреомицину, препаратам группы фторхинолонов) среди больных туберкулезом всех регистрационных групп в Архангельской области;

определены особенности распространенности туберкулеза с МЛУ и ШЛУ возбудителя заболевания и установлены основные причины формирования контингента больных МЛУ-туберкулезом;

выполнена оценка результатов лечения полных годовых когорт больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ШЛУ МБТ;

выявлены основные факторы, оказывающие негативное влияние на показатели эффективности лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной резистентности;

доказана эффективность шестимесячных курсов химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого ряда случаев повторного лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без выделения МБТ.

установлены основные причины неэффективной химиотерапии больных туберкулезом с МЛУ МБТ.

Теоретическая и практическая значимость.

Разработана новая методика мониторинга туберкулеза, позволившая выявить закономерности распространенности заболевания, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью и с резистентностью к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда и второго ряда и провести оценку эффективности химиотерапии в полных годовых когортах больных туберкулезом, включая пациентов с МЛУ и ШЛУ МБТ.

Определены причины сохранения значительного контингента больных с МЛУ МБТ на территории Архангельской области.

Установлены факторы, снижающие показатели результативности химиотерапии у больных с новыми и повторными случаями заболевания туберкулезом, вызванного МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости, в том числе с МЛУ и ШЛУ.

Обоснована возможность сокращения курса химиотерапии больных с повторными случаями лечения туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МТ только к стрептомицину и без бактериовыделения.

На основе результатов исследования разработан и внедрен в практику комплекс мероприятий, направленных на уменьшение распространения лекарственно устойчивого туберкулеза.

Результаты исследования используются в организации противотуберкулезной работы в Архангельской области (акты внедрения от 27.03.2012 г. и от 19.09.2013 г.), Мурманской области (акт внедрения от 24.04.2011 г.) и Республике Карелия (акт внедрения от 08.04.2013 г.) и включены в методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования «Современные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» для врачей противотуберкулезных учреждений, профессорскопреподавательского состава учебных учреждений до- и последипломного образования Российской Федерации и Стран Независимого Содружества (Санкт-Петербург – Архангельск – Москва, 2012 г.).

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационного исследования явились рекомендации ВОЗ 2003 г., 2006 г., 2013 г. по организации мониторинга туберкулеза, согласно которым комплексная оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий распространенности лекарственно устойчивых форм туберкулеза и результатов лечения пациентов.

Объект эпидемиологического исследования: распространенность туберкулеза среди населения Архангельской области. Предмет исследования:

зарегистрированные в гражданском секторе Архангельской области в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г., и эффективность химиотерапии больных, зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г.

Легитимность исследования подтверждена решением Комитета по этике при Северном государственного медицинского университета (протокол № 06/05 от 05.05.2010 г.) Исследование проведено в рамках региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» и имеет номер государственной регистрации 01201166155 (протокол № 9 от 24.11.2010 г.) Область исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с Паспортом специальности ВАК РФ 14.01.16 «Фтизиатрия» по области исследования п. 4:

«Выявление, эпидемиология и статистика туберкулеза, диспансерное наблюдение за контингентами больных туберкулезом, организация борьбы с туберкулезом, эпидемиология туберкулеза в меняющихся условиях, изучение резервуара туберкулезной инфекции, статистической отчетности и обработки статистических данных».

Личный вклад автора заключается в самостоятельном определении цели, задач, дизайна и плана исследования; проведении аналитического обзора научных публикаций, посвященных теме диссертационной работы; создании новых регистрационных и отчетных форм мониторинга туберкулеза, основанных на персонифицированном учете пациентов и модифицировании и адаптации к условиям Российской Федерации форм мониторинга, рекомендованных ВОЗ; выполнении сбора данных, анализа и интерпретации результатов и формулировке выводов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Модифицированная система мониторинга, созданная в Архангельской области, является основой для оценки эпидемической ситуации по туберкулезу, эффективности химиотерапии и выявления проблем, препятствующих сокращению резервуара туберкулезной инфекции.

2.При уменьшении общей заболеваемости туберкулезом на территории области сохраняется чрезвычайно высокая, не имеющая тенденции к снижению, пропорция пациентов с МЛУ МБТ среди новых случаев и рецидивов заболевания, что является основной причиной сохранения значительного контингента больных МЛУ-туберкулезом.

3.Стандартный шестимесячный режим химиотерапии препаратами первого ряда позволяет достигнуть высоких показателей успешного лечения у больных с новыми и повторными случаями лечения туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью, с устойчивостью только к стрептомицину и без бактериовыделения.

4.Риск амплификации лекарственной резистентности и возникновения МЛУ-туберкулеза при проведении стандартного курса химиотерапии препаратами первого ряда значительно выше у больных туберкулезом, вызванным МБТ с устойчивостью к изониазиду.

5.Эффективность стандартного режима химиотерапии, рекомендованного ВОЗ для лечения МЛУ-туберкулеза, не имеет статистически достоверной разницы при устойчивости МБТ только к рифампицину и изониазиду, а также в сочетании с резистентностью к канамицину/ амикацину/ капреомицину или к офлоксацину. Тем не менее, резистентность МБТ к инъекционным противотуберкулезным препаратам второго ряда или препаратам группы фторхинолонов до начала лечения увеличивает риск формирования ШЛУ.

6.Высокий уровень летальности от туберкулеза, обусловленный несвоевременным обращением пациентов за медицинской помощью, является ведущей причиной, снижающей показатели успешного лечения больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МБТ к стрептомицину и изониазиду, в том числе в сочетании с устойчивостью к другим препаратам, за исключением рифампицина. Прерывание больными МЛУ-туберкулезом курса лечения является основным фактором, обусловливающим низкие показатели эффективности результатов химиотерапии в данной группе.

противотуберкулезными препаратами второго ряда имеют больные с ШЛУ МБТ, определенной до начала химиотерапии или сформировавшейся в период лечения, и пациенты с повторными эпизодами химиотерапии МЛУтуберкулеза.

распространенности лекарственно устойчивого туберкулеза на территории Архангельской области являются:

- определение до начала лечения у больных всех регистрационных групп чувствительности МБТ к наиболее эффективным препаратам первого и второго ряда ускоренными лабораторными методами: молекулярно-генетическими и фенотипическими на жидких питательных средах;

- внедрение стандартных режимов химиотерапии для лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ с различными спектрами лекарственной устойчивости;

- обеспечение противотуберкулезными препаратами всех больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ;

- реализация мер поддержки больных туберкулезом с целью уменьшения случаев прерывания пациентами курса химиотерапии.

Степень достоверности полученных результатов определяется большим объемом выборки пациентов (более 4000), дизайном исследования и применением современных методов статистической обработки данных.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренцрегионе» (г. Архангельск, 2007 г.); на 38 конференции Международного союза борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТБЛ) (г.

Кейптаун, 2007 г.); на 39 конференции МСБТБЛ (г. Париж, 2008 г.); на научнопрактической конференции с международным участием, посвященной III Международному полярному году (г. Архангельск, 2009 г.); на VIII СевероБалтийском конгрессе по инфекционным заболеваниям (г. Санкт-Петербург, 2009 г.); на 41 конференции МСБТБЛ (г. Берлин, 2010 г.); на всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи во фтизиатрии» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.); на 42 конференции МСБТБЛ (г.Лиль, 2011 г.); на Первом Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров (г. Санкт-Петербург, 2012 г.); на 43 конференции МСБТБЛ (г. Куалу-Лумпур, 2012 г.); на 44 конференции МСБТБЛ (г. Париж, 2013 г.); на Втором Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров (г. Санкт-Петербург, 2013 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 11 публикаций в лицензируемых журналах, рекомендуемых Министерством образования и науки Российской Федерации, 1- в зарубежном журнале.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 251 странице, иллюстрирована 22 рисунками и 41 таблицей, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Кроме того, материал включает 12 приложений на 54 страницах. Список литературы включает 57 работ, опубликованных в российских изданиях, и 141 - в зарубежных источниках.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

туберкулеза.

Мониторинг выполнения мероприятий, направленных на улучшение эпидемической ситуации по туберкулезу, и анализ их эффективности являются Функционирование системы регулярного получения данных и результаты их аналитической обработки должны позволять определить качество и целостность проведения противотуберкулезной программы, выявить отклонения от запланированных индикаторов и поставленных задач, провести обобщение полученного опыта, и, приняв адекватные управленческие решения, в конечном итоге, улучшить выполнение работы [49, 85].

Результаты широкомасштабных исследований, проведенных в разных странах мира, продемонстрировали, что основную угрозу успешной реализации противотуберкулезных программ представляет туберкулез, вызванный лекарственно устойчивыми штаммами МБТ [47, 83, 109, 146, 147, 174].

Появление случаев лекарственной устойчивости МБТ были зарегистрированы в 1947 г., вскоре после начала использования противотуберкулезных препаратов [77, 94, 140], однако только c середины 90-х годов прошлого столетия контроль распространенности лекарственно устойчивых МБТ стал являться одним из основных компонентов мониторинга туберкулеза [65, 70, 71, 104, 119, 123, 180].

Первые исследования распространения лекарственно устойчивых форм заболевания в мировом масштабе, основанные на стандартизованных и репрезентативных данных, начали проводиться ВОЗ и Международным Союзом борьбы с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТБЛ) в 1994 г. [64, 123].

распространения устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам (далее - Глобальный проект), опубликованные в 1997 г., 2001 г., 2003 г. и г. показали, что лекарственно устойчивый туберкулез, в том числе, вызванный МБТ с МЛУ, зарегистрирован практически во всех странах [64, 65, 66, 67].

Согласно четвертому отчету Глобального проекта [67], в который были включены данные из 81 страны мира за период с 2002 г. по 2006 г., среди новых случаев туберкулеза устойчивость МБТ по меньшей мере к одному противотуберкулезному препарату варьировала от 0% в Исландии и 1,5% в Шри-Ланке до 56,3% в Азербайджане.

Устойчивость к изониазиду у впервые выявленных больных составляла 0% в Исландии и на Мальте, наиболее высокие показатели лекарственной устойчивости зарегистрированы в Азербайджане (40,8%) и Узбекистане (42,4%). МЛУ МБТ среди новых случаев туберкулеза варьировала от 0% в ряде стран Западной Европы до 19,4% в Молдавии и 22,3% в Азербайджане.

Лекарственная устойчивость МБТ среди больных, получавших противотуберкулезную терапию более одного месяца, также значительно отличалась в разных странах. Среди небольшого количества ранее леченных больных в Исландии, Израиле и Норвегии не было выявлено лекарственно устойчивых случаев, в то же время в Узбекистане и Азербайджане лекарственная резистентность МБТ была зарегистрирована в 85,9% и 84,4% случаев соответственно. Устойчивость к изониазиду составляла от 0% в Исландии, Израиле и Норвегии до 79,7% в Азербайджане и 81,2% в Узбекистане.

Случаев МЛУ-туберкулеза не было зарегистрировано в Нидерландах, Новой Зеландии и Шри-Ланке, при этом в Эстонии уровень МЛУ среди ранее леченных больных достигал 52,1%, в Азербайджане - 55,8%.

В мире среди больных всех регистрационных групп любая лекарственная устойчивость МБТ в среднем составила 20,0%, устойчивость к изониазидуМЛУ – 5,3%.

Оценка результатов Глобального проекта 2002-2006 гг. также показала, что наибольшее количество больных МЛУ-туберкулезом приходится на три страны: Китай и Индию - до 50,0% всех случаев в мире, Российскую Федерацию – 7% [67]. Последние публикации о ситуации по туберкулезу в мире продемонстрировали, что проблема МЛУ-туберкулеза является особенно актуальной для ряда стран Восточной Европы и Центральной Азии. Расчетные показатели МЛУ МБТ у больных с новыми случаями в мире составили 3,7% (2,1% - 5,2%), у пациентов, ранее получавших противотуберкулезную терапию, - 20,0% (13,0% - 26,0%). Наиболее высокие уровни МЛУ МБТ среди впервые выявленных больных были зарегистрированы в Белоруссии – 32,5%, Эстонии – 22,9%, Казахстане – 30,3%, Киргизии- 26,4%, Молдавии – 19,4%, Узбекистане – 23,2%. В Российской Федерации данные показатели были ниже, чем в перечисленных странах, однако в Архангельской области достигли 35,1% в 2010 г.

Среди больных, ранее получавших противотуберкулезное лечение, МЛУ МБТ в Азербайджане имела место в 55,8% случаев в 2007 г., в Белоруссии – 75,6% в 2011 г., в Эстонии – 57,7% в 2011 г., в Казахстане – 51,3% в 2011 г., в Киргизии - 51,6% в 2011 г., в Молдавии – 63,5% в 2011 г., в Таджикистане – 53,6% в 2011 г., в Узбекистане – 62,0% в 2011 г. В Российской Федерации показатель не превышал 50,0%, за исключением Архангельской области, где составил 58,8% в 2008 г. [115, 146].

Начиная с 2006 г, в мире начали появляться публикации о практически неизлечимой форме туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-туберкулез). Данная форма заболевания вызвана МБТ, резистентными не только к изониазиду и рифампицину, но и к препарату группы фторхинолонов и, по меньшей мере, одному из инъекционных препаратов второго ряда (канамицину/ амикацину/ капреомицину) [101, 107, 108, 113].

К настоящему времени ШЛУ-туберкулез зарегистрирован в 84 странах.

Репрезентативные данные, представленные из 65 стран и 3 территорий, показали, что пропорция больных с ШЛУ МБТ среди случаев МЛУтуберкулеза составляет 9,0% (6,7% - 11,2%). Наиболее высокие значения были зарегистрированы в Азербайджане – 12,7%, Белоруссии- 11,9%, Эстонии – 18,7%, Латвии – 12,6%, Литве – 16,5%, Таджикистане – 21,0% [115].

В ряде исследований было доказано, что лекарственная резистентность к препарату группы фторхинолонов - наиболее эффективному препарату второго ряда, обладающему бактерицидным действием, имеет прямую корреляцию с неэффективным результатом лечения МЛУ-туберкулеза и формированием ШЛУ [61, 115]. В этой связи подчеркивается, что особенное внимание необходимо уделить мониторингу устойчивости к фторхинолонам у больных МЛУ-туберкулезом. По данным 62 стран и 3 территорий, в среднем в мире пропорция случаев туберкулеза, вызванного штаммами МБТ, устойчивыми к фторхинолонам, среди МЛУ составляет 14,5%, включая случаи ШЛУтуберкулеза [115].

Функционирующая в Российской Федерации система регистрации и отчетности в течение длительного периода позволяет проводить оценку основных показателей эпидемической ситуации: уровня и динамических изменений заболеваемости, первичной бациллярности, включая МЛУ МБТ, смертности от инфекции, распространенности инфекционно опасных форм заболевания, в том числе с МЛУ МБТ, эффективности лечения и диспансерного наблюдения пациентов [17, 36, 37, 39]. Начиная с 2004 г., система мониторинга туберкулеза, разработанная отечественной фтизиатрической школой, была значительно дополнена. Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.02.2004 г. № 50 «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза» в работу противотуберкулезной службы были внедрены определения регистрационных случаев заболевания туберкулезом и результатов лечения больных, аналогичные определениям, рекомендованным ВОЗ [136]. Проведенные изменения приблизили и сделали сопоставимой российскую систему мониторинга туберкулеза с международной [37].

мониторинга лекарственной устойчивости МБТ в каждом регионе и в целом по стране оцениваются два основных показателя - уровень лекарственной устойчивости МБТ к любым противотуберкулезным препаратам и уровень МЛУ МБТ в группах впервые выявленных больных и больных с рецидивами заболевания [37]. Результаты мониторинга показали, что с 2007 г. по 2011 г.

среди постоянного населения страны МЛУ МБТ у больных с новым случаем заболевания туберкулезом увеличилась с 12,7% до 19,1%. В 2011 г. показатель варьировал от 0% в ряде республик Северо-Кавказского Федерального округа до 66,3% в республике Тыва. Отмечено, что в течение указанного периода наиболее высокие значения первичной МЛУ МБТ были зарегистрированы в Северо-Западном Федеральном округе, которые достигли в 2011 г. 25,7%.

Среди больных с рецидивами заболевания уровень МЛУ МБТ был значительно выше и в целом по стране в 2011 г. составил 37,1%. Максимальные показатели также были отмечены в республике Тыва – 80,4%. Среди федеральных округов страны наиболее высокие значения имели место в Северо-Западном (в 2011 г. – 55,1%) [40, 49].

Несмотря на широкое распространение лекарственно устойчивых форм туберкулеза, до настоящего времени в целом по стране не организован мониторинг, отражающий полные спектры лекарственной устойчивости МБТ, как это было предложено несколько лет назад специалистами ведущих российских научно-исследовательских институтов туберкулеза [13, 35, 43].

Вместе с тем, исследования, выполненные в различных регионах страны еще в середине 2000-х годов, демонстрировали актуальность проблемы. По данным бактериологической лаборатории Санкт-Петербургского научноисследовательского института фтизиопульмонологии, в 2005-2007 гг.

лекарственная устойчивость МБТ имела место у 83,4% пациентов с туберкулезным поражением органов дыхания и 52,5% - с внелегочным туберкулезом, пропорция МЛУ МБТ в общей структуре лекарственной устойчивости составила 67,1% и 34,0%, ШЛУ МБТ - 23,0% и 9,4% соответственно. Устойчивость к наиболее эффективному препарату резервного ряда – офлоксацину - была определена в 31,1% у больных туберкулезом органов дыхания и 9,4% у больных внелегочным туберкулезом [10]. В 2006 г. в Орловской области среди больных с новыми случаями МЛУ-туберкулеза ШЛУ МБТ была зарегистрирована в 5,6%, среди ранее леченных больных – в 26,3% [8]. В Саратовской области уровень ШЛУ МБТ среди впервые выявленных больных с МЛУ-туберкулезом составил 5,6%, среди больных ранее получавших противотуберкулезную терапию, - 12,4% [3].

Изучение структуры МЛУ-туберкулеза в Северо-Западном Федеральном округе в 2010 - 2011 г., показало, что среди впервые выявленных больных МЛУ-туберкулезом ШЛУ МБТ составила 3,3%, максимальные значения зарегистрированы в г. Санкт-Петербурге – 10,2%, минимальные - в Архангельской области – Среди общего количества больных туберкулезом с бактериовыделением, состоящих на диспансерном учете в противотуберкулезных учреждениях на конец года, пропорция ШЛУтуберкулеза составила 14,6% (от 2,8% в Калининградской области до 32,4% в Республике Коми) [11].

Следует отметить, что обзор научной литературы в Российской Федерации за последние семь лет показал полное отсутствие информации о количестве больных групп «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии», «прочие», «хронический случай», как в целом по стране, так и в отдельных территориях. Кроме того, утвержденные отчетные формы мониторинга туберкулеза не включают информацию о результатах культурального обследования и лекарственной чувствительности МБТ больных четырех указанных групп [7, 37].

Вместе с тем, множество научных публикаций демонстрирует, что все больные с повторными случаями лечения туберкулеза, а не только с рецидивом заболевания, имеют высокий риск наличия МЛУ МБТ [67, 119, 136, 163].

Установлено, что у пациентов, ранее получавших противотуберкулезную терапию, МЛУ МБТ встречается в 5 раз чаще, чем у впервые выявленных больных [121]. ВОЗ подчеркивает, что даже в странах с наиболее низкой распространенностью МЛУ МБТ, у значительной части пациентов с повторными эпизодами лечения регистрируется МЛУ-туберкулез [67].

По данным наблюдений, полученным из 10 стран с различным уровнем заболеваемости и распространенности МЛУ-туберкулеза, у больных с рецидивом заболевания и после прерванного лечения туберкулеза МЛУ МБТ составляла 32%, среди больных с результатом «неэффективный курс химиотерапии» - 49% [121]. Результаты других исследований показывают, что МЛУ МБТ среди больных с неэффективным результатом предыдущего курса лечения достигает 80–90% [97, 110, 160,163, 167, 173, 198].

При организации мониторинга лекарственной устойчивости МБТ базисными являются не только вопросы правильного определения принадлежности пациента к регистрационной группе и сроки сбора диагностического материала, но и применяемые методы лабораторной диагностики [122]. Несмотря на то, что современные технологии позволяют внедрить в практику ускоренные методы диагностики туберкулеза [118, 119, 121, 145], в ряде стран с ограниченными финансовыми ресурсами проведение тестов лекарственной чувствительности (ТЛЧ) МБТ осуществляется при помощи фенотипических методов на плотных питательных средах, приготовленных на яичной или агаровой основе. Применяемые в течение нескольких десятилетий методы пропорций, отношения резистентности и противотуберкулезных препаратов [76, 126, 137, 181]. Наиболее широко в мире используется метод пропорций [156], в Российской Федерации в течение длительного времени применяется метод абсолютных концентраций [39].

Однако, для установления факта роста, определения видовой принадлежности микобактерий и проведения ТЛЧ перечисленными методами требуется стандартизованные методики (критические концентрации) для определения чувствительности возбудителя заболевания к препаратам второго ряда при помощи методов отношения резистентности и абсолютных концентраций [121, 156].

питательными средами значительно сократило период получения результатов [195]. Было доказано, что жидкие среды являются более чувствительными для идентифицированных микроорганизмов по сравнению с плотными средами, а также позволяют получить результаты тестов лекарственной чувствительности менее чем за 10 дней (соответствующий показатель для плотных сред составляет 28–42 дня) [3, 4, 6, 19, 20, 59, 122, 195].

Многоцентровые исследования, выполненные в лабораториях различных стран мира, показали, что определение чувствительности/ устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину фенотипическими методами на плотных и жидких питательных средах имеют высокую достоверность и воспроизводимость [24, 25, 156]. В отношении этамбутола, стрептомицина [24, 25] и пиразинамида [156] была выявлена меньшая достоверность и воспроизводимость результатов тестов.

Определение чувствительности МБТ к препаратам второго ряда вызывает значительно больше вопросов. Эксперты ВОЗ отмечают, что выполнение ТЛЧ к части резервных противотуберкулезных препаратов не стандартизовано на международном уровне в связи с нестабильность лекарственных субстанций in кроме того, критические концентрации препаратов вплотную vitro, приближаются к минимальной ингибирующей концентрации, необходимой для достижения противомикробной активности, что повышает вероятность ошибки при определении устойчивости или чувствительности [156].

Аминогликозиды, циклические полипептиды и фторхинолоны были протестированы на базе различных лабораторий и показали относительно высокий уровень достоверности и воспроизводимости результатов [63, 132, 155, 164, 170, 175].

Данные о достоверности и воспроизводимости тестов к другим препаратам второго оказались значительно более ограниченными или неустановленными, также не удалось выявить корреляцию между данными ТЛЧ и клиническим ответом на противотуберкулезную терапию, т.е.

противотуберкулезных препаратов in vitro остается неясной [156].

На основании проведенных исследований о достоверности лабораторных тестов [156] был определен спектр препаратов, который необходимо исследовать при проведении мониторинга лекарственной устойчивости МБТ.

Во всех территориях рекомендовано определять уровень чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину. Результаты чувствительности к стрептомицину и этамбутолу возможно включать в результаты мониторинга, так как они широко применяются, однако, необходимо учитывать, что достоверность тестов чувствительности к ним ниже, чем у изониазида и рифампицина. Обязательным компонентом мониторинга должно стать определение чувствительности к препаратам группы фторхинолонов и инъекционным препаратам второго ряда (канамицину/ амикацину/ капреомцину). Проводить определение чувствительности МБТ к другим противотуберкулезным препаратам из-за отсутствия надежных методик не рекомендуется [122, 156].

В отличие от фенотипических методов современные молекулярногенетические технологии позволяют диагностировать туберкулез и выявлять устойчивость МБТ к рифампицину, являющегося маркером множественной лекарственной устойчивости, отдельно или в комбинации с изониазидом, в течение нескольких часов [94, 120, 145]. В многочисленных исследованиях было установлено, что лекарственная устойчивость возникает в результате появления одной или нескольких мутаций в независимых генах МБТ, при этом более 90% штаммов, устойчивых к изониазиду и рифампицину, характеризуются наличием мутаций в определенных участках генома.

Устойчивость к рифампицину возникает при мутациях в кодонах proB-гена, мутации, вызывающие резистентность к изониазиду, возникают в локусах katG и inhA, более редкие - в локусах aphC и oxyR [2, 5, 51, 112]. В настоящее время разработаны и апробированы различные молекулярно-генетические методы идентификации мутаций, включая секвенирование, гибридизацию на биочипах, ПЦР в реальном времени и обратную гибридизацию с ДНК-зондами [56, 145].

Молекулярно-генетические методы определения лекарственной чувствительности МБТ показали высокий уровень достоверности в различных странах, в том числе в ряде территорий Российской Федерации [1, 3, 4, 14, 16, 56, 133, 145]. Данные систематических научных обзоров и мета-анализ показали, что метод обратной гибридизации с ДНК-зондами является высокочувствительным для выявления устойчивости к рифампицину, в том числе в комбинации с изониазидом, что позволило ВОЗ рекомендовать его для быстрого выявления больных туберкулезом и определения МЛУ МБТ [95, 108, 145, 171].

В настоящее время установлено, что мутация в гене gyrA сопряжена с резистентностью МБТ к фторхинолонам, в гене rrs - с резистентностью одновременно к канамицину/ амикацину/ капреомицину, в генах embA, embB, embC, embR- к этамбутолу [44, 100, 124]. Соответственно, разработаны и используются молекулярно-генетические методы для выявления мутаций, которые обусловливают устойчивость МБТ к наиболее эффективным препаратам второго ряда и этамбутолу [15, 75, 144].

При этом отмечено, что применение новейших технологий не исключает лекарственную чувствительность. Культуральные исследования по-прежнему необходимы для уточнения диагноза у больных с отрицательным результатом микроскопии мокроты, а также в случаях, когда молекулярно-генетические методы не позволяют выявить редкие или неизвестные мутации [105, 145, 154, 162, 165, 197].

2. Проблема организации химиотерапии туберкулеза в территориях с высоким уровнем распространения лекарственно устойчивых форм заболевания.

накопленный в России и за рубежом, позволил разработать базовые принципы комбинированной химиотерапии, занявшей сегодня основное место в излечении больных туберкулезом во всем мире [39, 117, 119, 120, 121].

стандартных схем химиотерапии, которые составляют ключевой компонент стратегии борьбы с туберкулезом, рекомендованной ВОЗ в 1993 г. [136].

противотуберкулезных препаратов первого ряда: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола или стрептомицина, - которые обладают тремя основными свойствами, обеспечивающими высокую эффективность их одновременного применения: ранней бактерицидной активностью, которая определяется возможность лекарственного средства уничтожать МБТ в течение первых дней лечения; стерилизующим эффектом, который определяется возможностью лекарственного средства уничтожать «персистирующие», характеризующие низкой метаболической активностью, и потому более медленной репликацией, МБТ; способностью предупреждать развитие лекарственной устойчивости МБТ, которая определяется возможностью лекарственного средства предупреждать селекцию МБТ, устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам [96, 98, 136, 178, 191,193]. Масштабные клинические испытания краткосрочных курсов химиотерапии, доказавшие возможность излечения заболевания в течение 6 месяцев при использовании определенной комбинации противотуберкулезных препаратов, были проведены в 70-80- х годах двадцатого столетия в странах с высоким бременем туберкулеза [51, 66, 69, 83, 86, 111, 116, 140, 185].

краткосрочные курсы химиотерапии уменьшают вероятность рецидива и предупреждают неэффективный результат лечения, обусловленный лекарственной устойчивостью возбудителя заболевания [58, 90, 91, 106, 111, 183,197]. Предполагалась, что стандартные режимы химиотерапии туберкулеза, будут эффективными у подавляющего большинства больных с новым случаем заболевания с бактериовыделением и позволят достичь не менее 85% уровня излечения, основным критерием которого является негативация мазка мокроты [46].

туберкулеза была подтверждена во многих странах мира с различным уровнем заболеваемости [46, 68, 77, 84, 139, 141, 148, 189, 190].

В 2010 г. в когорте, включающей 2,7 миллиона больных легочным туберкулезом с бактериовыделением, определяемым методом бактериоскопии мазка мокроты, при применении стандартного курса химиотерапии были излечены 87,0%. Отмечено, что наиболее низкие показатели имели место в Европейском регионе – 67,0%, в том числе в Российской Федерации – 53,0% [115].

рекомендованным ВОЗ в 1993 г., были утверждены приказом Министерства совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», и с этого времени используются на территории всей страны [37].

Согласно опубликованным данным, эффективность лечения больных легочным туберкулезом с положительным мазком мокроты на КУБ, в целом по стране в 2008 г. составила 57,6%, в 2009 г. – 55,8%, в 2010 г. – 53,5%. Когортный анализ показал, что основной причиной, не позволяющий достигнуть более высоких значений, являлась МЛУ МБТ [40, 49].

Несмотря на то, что одним из аргументов применения определенной комбинации противотуберкулезных препаратов, используемых в стандартных схемах краткосрочных курсов лечения, была их эффективность при устойчивости к одному или двум лекарственным средствам, российские и зарубежные ученые считают лекарственную резистентность МБТ основной причиной неэффективного лечения [27, 28, 55, 74, 81, 109, 148, 153, 172, 177].

Многочисленные исследования показали, что при устойчивости МБТ к сформировавшейся в период лечения, стандартная схема химиотерапии является неэффективной [102, 129, 168, 176, 177, 188]. В дальнейшем анализ причин неэффективного лечения стандартными курсами химиотерапии, проведенный в различных странах, также продемонстрировал, что данный результат химиотерапии является предиктором МЛУ возбудителя заболевания [81, 109, 158, 166, 189, 196].

Авторы научных публикаций, изучавшие влияние других спектров лекарственной устойчивости МБТ на результат лечения стандартным режимом химиотерапии, приходят к неоднозначным выводам. Согласно одним противотуберкулезным препаратам, за исключением случаев сочетанной устойчивости к изониазиду и рифампицину, не влияла на результаты лечения больных [68, 129, 183, 190]. Однако, вскоре после начала использования стандартных курсов химиотерапии стали появляться научные статьи о том, что устойчивость даже к одному противотуберкулезному препарату первого ряда связана с неэффективным лечением и рецидивами туберкулеза [77, 141, 166].

Придя к заключению, что лекарственная резистентность МБТ – один из главных факторов, определяющих эффективность лечения, в последних химиотерапии не только с учетом ранее принятых регистрационных групп устойчивости. Предлагаются три стандартных режима химиотерапии [121]:

«Режим лечения больных с новым случаем туберкулеза»: в течение двух месяцев на фазе интенсивной терапии применять изониазид, рифампицин, пиразиамид и этамбутол, в течение четырех месяцев на фазе продолжения лечения – изониазид и рифампицин. Предполагается, что у впервые выявленных больных туберкулез вызван лекарственно чувствительными МБТ, за исключением территорий, где имеет место высокая резистентность к изониазиду [121], а также в тех случаях, когда установлено наличие близкого контакта с больным лекарственно устойчивым туберкулезом [119].

«Режим лечения повторных эпизодов туберкулеза препаратами первого ряда»: в течение двух месяцев на фазе интенсивной терапии применять изониазид, рифампицин, пиразиамид, этамбутол и стрептомицин, в течение одного месяца - изониазид, рифампицин, пиразиамид и этамбутол, в течение пяти месяцев на фазе продолжения лечения – изониазид, рифампицин и этамбутол. Однако, отмечено, что эффективность повторного лечения препаратами первого ряда не подтверждается данными клинических исследований [121], указанная схема лечения изначально предназначалась для регионов с низким уровнем первичной лекарственной устойчивости МБТ и для пациентов, принимавших рифампицин только в течение первых двух месяцев химиотерапии [138]. Во многих странах среди больных с неэффективным исходом предыдущего курса лечения отмечается высокий риск МЛУ МБТ [136], последующие исследования показали, что и другие пациенты с повторными случаями лечения туберкулеза: «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии»; - имеют более высокий риск развития лекарственной устойчивости МБТ [70, 173]. Таким образом, положение о том, что больные с неэффективным результатом лечения имеют высокий риск наличия МЛУ, а больные с рецидивами заболевания и после перерыва в лечении – средний, может потребовать пересмотра [120]. До получения ТЛЧ рекомендовано назначать «режим лечения повторных эпизодов туберкулеза препаратами первого ряда» пациентам с низкой и средней вероятностью наличия МЛУ МБТ. Пациентам с высоким риском наличия МЛУ МБТ, к которым относятся больные с неэффективным результатом предыдущего курса лечения и пациенты активным туберкулезом, имеющие подтвержденный контакт с больным МЛУ-туберкулезом, - применять эмпирический «режим лечения МЛУ-туберкулеза», при чем в ряде территорий к данной группе возможно отнести больных с рецидивами заболевания и после прерванного лечения [120].

«Режим лечения МЛУ-туберкулеза» был разработан экспертами ВОЗ [120] на основании анализа результатов химиотерапии более 9 000 эпизодов лечения больных МЛУ-туберкулезом [62, 131, 150]. В схему лечения должны быть включены пиразинамид, препарат группы фторхинолонов последнего поколения, канамицин/амикацин или капреомицин, этионамид/протионамид, циклосерин (или натрия парааминосалициловая кислота, в том случае, когда циклосерин не может быть использован). В лечении больных могут быть применены, но не входят в стандартный режим лечения в связи с недоказанной эффективностью, этамбутол, амоксициллин/клавулановая кислота, кларитромицин, клофазимин, линезолид, имипенем/циластатин, изониазид в высоких дозах. Длительность фазы интенсивной терапии должна быть не менее клинико-рентгенологической динамики туберкулезного процесса.

Отмечено, что данный режим может быть неэффективен у больных ШЛУ-туберкулезом. Стратегия лечения данной группы пациентов до настоящего времени не разработана. По данным большинства публикаций, в схему химиотерапии включаются препараты с недоказанным эффектом:

линезолид, имипинем, амоксициллин/ клавулановая кислота, кларитромицин [8, 9, 69, 116, 143, 149, 186].

Результаты лечения 25 000 больных МЛУ-туберкулезом, начавших лечение в 2009 г., представленные 107 странами, показали, что успешное лечение варьировало от 44% в странах региона Средиземного моря до 58% в странах Юго-Восточной Азии. Наиболее высокий уровень летальных исходов имел место в Африканском регионе – 19,0%. Максимальный показатель неэффективного лечения зарегистрирован в Европе – 12,0%. Отмечена высокая пропорция больных, прервавших лечение, и результат лечения которых не известен - 28,0%. [115].

Отсутствие системы регистрации и оценки химиотерапии МЛУтуберкулеза в нашей стране не позволяет получить полную информацию, однако отдельные публикации также показывают низкие результаты эффективности лечения. В Ставропольском крае в 2008-2010 гг. успешный результат химиотерапии был достигнут у 53,8% - 60,3% впервые выявленных больных МЛУ-туберкулезом [38], в Санкт-Петербурге - 56,7% [18], в Орловской области в 2002-2010 г. - 61,7% [21].

В связи со значительными сложностями в организации лечения больных ШЛУ-туберкулезом, основной из которых является формирование схемы химиотерапии, количество публикаций о результатах лечения данной группы пациентов крайне ограничено. По данным международного отчета, из больных ШЛУ-туберкулезом, начавших курс химиотерапии в 2009 г., были излечены 33,0%, летальный исход зарегистрирован в 26,0% [115]. В отдельных регионах показатели эффективности лечения также остаются крайне низкими: в ЮАР- 22,0% [149], в Томской области Российской Федерации - 48,3% [186].

химиотерапии при устойчивости МБТ к изониазиду. В ряде исследований было показано, что при инициальной устойчивости к изониазиду успешное лечение было достигнуто в 98% при использовании 4-5 противотуберкулезных препаратов первого ряда в течение всего режима лечения и в 83%, когда 4- препаратов были даны только в интенсивной фазе [78, 139]. Однако, параллельно проведенные клинические испытания доказали предположение, что в случаях, когда имеет место неэффективное лечение, высока вероятность уже имеющейся устойчивости к изониазиду [46], и выявлена статистически значимая связь инициальной устойчивости к изониазиду с неэффективным лечением [67, 138, 193].Кроме того, было доказано, что назначение стандартного режима химиотерапии при устойчивости МБТ к изониазиду приводило к амплификации резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам и формированию множественной лекарственной устойчивости [135, 142, 190, 193, 194].

Несмотря на неоднозначные заключения об эффективности стандартного режима химиотерапии, для предупреждения случаев неэффективного лечения при определении резистентности МБТ к изониазиду рекомендуется проводить коррекцию схемы с учетом данных спектра лекарственной устойчивости [123].

Предполагая, что штаммы МБТ, устойчивые к изониазиду должны погибнуть при использовании режима химиотерапии, включающего рифампицин и пиразинамид [141], при монорезистентности МБТ к изонизиду рекомендуется использовать рифампицин, пиразинамид и этамбутол не менее месяцев [123]. Анализ результатов лечения туберкулеза с инициальной устойчивостью МБТ к изониазиду показал, что применение данного режима позволило излечить 95,3% пациентов [151]. Основываясь только на экспертном мнении, подчеркивая недостаточный уровень доказательности, ВОЗ рекомендует в регионах с высоким уровнем устойчивости к изониазиду использовать на фазе продолжения лечения у впервые выявленных больных рифампицин, пиразинамид и этамбутол в течение 4 месяцев [121]. Ряд исследований продемонстрировал, что такие пациенты могут быть излечены при применении на фазе интенсивного лечения комбинации рифампицина, этамбутола, пиразинамида и стрептомицина и на фазе продолжения лечения двух препаратов: рифампицина и этамбутола [136, 166]. Показывая проблему выбора режима лечения при лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, в некоторых публикациях выражаются сомнения в том, насколько будет эффективна данная схема терапии в случае дополнительной устойчивости к этамбутолу, когда на фазе продолжения лечения пациент будет получать монотерапию рифампицином [141]. Однако другие авторы представляют результаты многолетних исследований, в которых указанный режим был эффективным и не привел к формированию туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [135, 193].

Согласно приказу МЗ РФ от 21.03.2003 № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», при устойчивости МБТ к изониазиду и благоприятной динамке туберкулезного процесса на момент определения лекарственной резистентности больного следует перевести на фазу продолжения терапии с применением рифампицина, этамбутола и пиразинамида в течение 6 месяцев или рифампицина и этамбутола в течение 9 месяцев. При отрицательной динамике - продлить фазу интенсивного лечения, дополнительно назначив два препарата второго ряда [39].

Учитывая результаты исследований, доказавших, что устойчивость МБТ к рифампицину является маркером множественной лекарственной устойчивости [52, 53, 118], в данной ситуации рекомендуется использовать схему химиотерапии МЛУ-туберкулеза [119].

3. Организация системы регистрации и отчетности о результатах химиотерапии лекарственно устойчивого туберкулеза.

устойчивыми штаммами МБТ, опубликованная в 2006 г. [118], была разработана экспертами ВОЗ на основе существующей системы регистрации и отчетности о случаях заболевания туберкулезом и результатах лечения [117, 161].

В настоящее время для определения лекарственной устойчивости МБТ общепринятыми являются термины: «монорезистентность» – устойчивость МБТ к одному противотуберкулезному препарату; «полирезистентность» – устойчивость МБТ к двум и более противотуберкулезным препаратам, за исключением устойчивости одновременно к изониазиду и рифампицину;

«множественная лекарственная устойчивость» устойчивость МБТ другим противотуберкулезным препаратам.

В 2006 г. была введена новая дефиниция – «широкая лекарственная устойчивость» - устойчивость МБТ одновременно к изониазиду, рифампицину, одному из препаратов группы фторхинолонов и, по меньшей мере, одному из инъекционных препаратов второго ряда (канамицину/ амикацину/ капреомицину) [119].

В 2013 г. было предложено использовать дополнительный термин – «устойчивость к рифампицину» – устойчивость МБТ к рифампицину, которая резистентностью или без таковой к другим противотуберкулезным препаратам.

Таким образом, данный термин включает монорезистентность к рифампицину, множественную и широкую лекарственную устойчивость [95].

«монорезистентность» и «полирезистентность» применяются только в отношении препаратов первого ряда, однако в ближайшем будущем станет необходимой классификация с учетом устойчивости МБТ к фторхинолонам, инъекционным препаратам резервного ряда и другим противотуберкулезным препаратам, для которых будут разработаны достоверные тесты лекарственной чувствительности [95].

В современной практике не используются термины «первичная» и «приобретенная» лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость МБТ, выявленная до начала первого эпизода лечения туберкулеза всегда является первичной. Сделать заключение о приобретенной лекарственной устойчивости возможно только при изменении спектра резистентности МБТ в период лечения и подтверждении генетическими методами, что это тот же штамм возбудителя заболевания. В остальных случаях изменение теста лекарственной чувствительности МБТ может быть обусловлено инфицированием другим штаммом [119].

Также как и для пациентов групп «новый случай», «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии», «прочие», в классификации больных с учетом лекарственной устойчивым МБТ, приоритетной характеристикой является бактериоскопического и культурального исследования диагностического материала [119, 136]. При этом отмечено, что лекарственно устойчивый туберкулез может быть установлен как на основании лабораторных данных при обнаружении в диагностическом материале возбудителя заболевания, резистентного к противотуберкулезным препаратам, так и у больных с активным туберкулезом без выделения МБТ, находившимся в контакте с больными лекарственно устойчивым туберкулезом (клинические случаи заболевания). В дальнейшем, при составлении отчетов о регистрации и результатах химиотерапии больные без лабораторного подтверждения диагноза должны быть выделены в отдельную группу [95, 119].

Классификация больных МЛУ-туберкулезом с учетом предыдущих регистрационных групп больных является частью эпидемиологического мониторинга и позволяет прогнозировать количество пациентов. При этом для правильного определения принадлежности пациента к регистрационной группе важное значение имеет период сбора диагностического материала, в котором обнаружены МБТ с МЛУ – не ранее, чем за 30 дней до начала лечения и позднее, чем через 7 дней после начала.

«Новый случай» регистрируется в том случае, когда МБТ с МЛУ выделены в диагностическом материале, забранном до начала лечения, у больного, ранее не принимавшего противотуберкулезных препаратов или принимавшего менее одного месяца [95, 118, 119]. «Рецидив» – при выделении МБТ с МЛУ у пациента, у которого был зарегистрирован «эффективный курс химиотерапии» предыдущего эпизода лечения [95, 118, 119]. «Лечение после прерванного курса химиотерапии» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «прерванный курс химиотерапии» предыдущего эпизода лечения [95, 118, 119].«Лечение после первого неэффективного курса химиотерапии препаратами первого ряда» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «неэффективный курс химиотерапии» первого эпизода лечения туберкулеза [95]. «Лечение после повторного неэффективного курса химиотерапии препаратами первого ряда» - МБТ с МЛУ выделены пациента, у которого был зарегистрирован «неэффективный курс химиотерапии» повторного эпизода лечения туберкулеза [96]. «Переведенный»

- МБТ с МЛУ выделены пациента, которого был переведен для продолжения лечения [95, 118, 119].«Прочие» - МБТ с МЛУ выделены у пациентов, не соответствующих вышеперечисленным определениям [118, 119].

Ранее предложенная классификация больных МЛУ-туберкулезом с учетом приема групп противотуберкулезных препаратов: «пациенты, никогда не принимавшие противотуберкулезных препаратов»; «пациенты, ранее принимавшие противотуберкулезные препараты первого ряда более одного месяца»; «пациенты, ранее принимавшие противотуберкулезные препараты второго ряда более одного месяца» [118, 119], в настоящее время сокращена. В регистрационных формах рекомендуется указывать информацию, принимал ли ранее больной МЛУ-туберкулезом препараты второго ряда [95].

Многолетняя дискуссия по составлению отчетов о результатах лечения больных туберкулезом, в том числе с МЛУ МБТ, нашла отражение в нескольких опубликованных рекомендациях по мониторингу туберкулеза [119, 121, 161].В настоящее время рассматривается вопрос разделения всех регистрационных случаев туберкулеза на группы: «лекарственно чувствительный туберкулез» группа, в которую включены случаи рифампицину, и, соответственно, могут быть излечены препаратами первого ряда, и «лекарственно устойчивый туберкулез» - группа, в которую включены случаи туберкулеза, для лечения которого используются препараты второго ряда [6].

Значительным отличием от предыдущих рекомендаций стало исключение из основной когорты при составлении отчетов о результатах лечения через 12месяцев пациентов с устойчивостью к рифампицину/ рифампицину и изониазиду, а также других случаев, в которых применяются препараты второго ряда [95]. Ранее при получении резистентности к рифампицину/ рифампицину и изониазиду регистрировался результат «неэффективный курс химиотерапии» [37, 118, 119].

Основным критерием результативности лечения больных туберкулезом, вызванным МБТ, устойчивыми к рифампиицну, в том числе с МЛУ и ШЛУ, как и других случаев туберкулеза, является прекращение бактериовыделения [95, 117, 118, 121, 136, 161].

«Излечение», или «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный бактериологическими методами», регистрируется у больных, получивших полный курс химиотерапии, и имеющих на фазе продолжения лечения не менее трех последовательных отрицательных результатов культурального исследования материала на МБТ, забранных с интервалом не менее 30 дней.

В том случае, когда больной принял полный курс химиотерапии, однако нет документального подтверждения о получении на фазе продолжения лечения трех и более последовательных отрицательных результатов культурального исследования материала на МБТ, забранных с интервалом не менее 30 дней, регистрируется «завершенное лечение», или «эффективный курс химиотерапии, подтвержденный клинико-рентгенологическими методами».

Наибольшее обсуждение вызывают критерии и сроки регистрации результата «неэффективный курс химиотерапии» [79, 119, 159, 171, 185].

Согласно последним рекомендациям, данный результат устанавливается в тех случаях, когда лечение прекращается или режим химиотерапии изменяется добавляются или исключаются два и более противотуберкулезных препарата.

Данная ситуация может быть обусловлена при сохранении бактериовыделения к концу фазы интенсивной терапии - через 8 месяцев от начала лечения, при возобновлении бактериовыделения на фазе продолжения лечения, при амплификции устойчивости МБТ к фторхинолонам или инъекционным препаратам второго ряда [95].

Следует отметить, что ряд авторов предлагает устанавливать различные сроки «неэффективного лечения» для пациентов с первым и повторными эпизодами химиотерапии МЛУ-туберкулеза. В научных публикациях показано, что у большинства больных, ранее не лечившихся препаратами второго ряда, конверсия мокроты происходит в течение первых шести месяцев [152, 169, 171]. У пациентов, которые ранее получали препараты второго ряда и больных с ШЛУ МБТ, конверсия мокроты наступает значительно позднее [82, 102, 136, 184, 187].

Также «неэффективное лечение» рекомендовано регистрировать при противотуберкулезных препаратов, угрожающих жизни пациента [60, 95].

При летальном исходе от любых причин в течение курса химиотерапии регистрируется результат «умер» [95].

В том случае, когда пациент прервал лечение на два и более месяцев, указывается результат «выбывший из-под наблюдения» [95].

Случаи с неизвестным исходом курсом химиотерапии, включая больных, выбывших в другие территории, рекомендовано показывать в отчетах как «результат лечения не оценен» [95].

Периодичность и сроки отчетов о результатах лечения лекарственно чувствительного туберкулеза не изменились квартальные отчеты в 2013 г. впервые было предложено составлять единый отчет о результатах лечения больных, получавших лечение препаратами первого ряда, и больных, получавших лечение препаратами второго ряда, выделяя группу пациентов с ШЛУ МБТ. Объединенный отчет об исходах курса химиотерапии лекарственно чувствительного туберкулеза рекомендовано составлять через два года после регистрации, лекарственно устойчивого – через три года [95].

Помимо вышеприведенной системы мониторинга МЛУ-туберкулеза, в 2010 г. были разработаны основные индикаторы оценки организации выявления и лечения больных с МЛУ-туберкулезом, которые возможно применять в различных странах [42], но наиболее актуальными они являются для территорий с высоким уровнем распространенности МБТ с МЛУ, к которым относится и Российская Федерация.

В целом по стране в течение последних лет показатель «процент больных, которым были проведены ТЛЧ к изониазиду и рифампицину» остается высоким – 93,3% в 2010 г., 93,4% в 2011 г. [40]. Отмечается рост «процента больных, у которых выявлена устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину» - 17,1% в 2010 г., 19,1% в 2011 г. [40]. В настоящее время индикатор «процент больных с лабораторно подтвержденным МЛУтуберкулезом, которым проведены ТЛЧ к препаратам группы фторхинолонов и инъекционным препаратам второго ряда» [42] не применяется.

Согласно опубликованным данным, в Российской Федерации в 2011 г.

начали лечение МЛУ-туберкулеза 647 впервые выявленных больных, больных с рецидивами заболевания и 14 294 больных с другими курсами повторного лечения [40]. Однако полученная информация не позволяет оценить такой индикатор, как «процент пациентов с лабораторно подтвержденным или предполагаемым (клинически установленным) МЛУ-туберкулезом, начавших лечение препаратами второго ряда» [42]. Равно как невозможно определить и «процент пациентов с лабораторно подтвержденным ШЛУ-туберкулезом, начавших лечение препаратами второго ряда» [42]. Не рассчитывается важный индикатор «отсрочивание лечения МЛУ-туберкулеза» - число дней между датой дата регистрации МЛУ-туберкулеза на основании тестов лекарственной чувствительности МБТ и датой, когда пациент начал лечение препаратами второго ряда [42].

В связи с тем, что до настоящего времени в стране отсутствует система оценки результатов лечения больных МЛУ/ШЛУ-туберкулезом, не проводится анализ промежуточных – через 6 месяцев и окончательных – через 24 месяца исходов химиотерапии.

В качестве предварительных индикаторов эффективности лечения среди пациентов с лабораторно подтвержденным легочным МЛУ/ШЛУ-туберкулезом рекомендовано использовать «процент пациентов с отрицательным результатом культурального исследования мокроты», «процент пациентов с положительным результатом культурального исследования мокроты», «процент пациентов, умерших от любых причин», «процент пациентов, прервавших лечение», «процент пациентов, начавших лечение МЛУ/ШЛУ-туберкулез, у которых впоследствии диагноз МЛУ/ШЛУ-туберкулеза был снят» [42].

Через 24 месяца рекомендовано определять пропорции пациентов с результатами «излечение», «завершенное лечение», «умер», «неэффективное лечение», «прерванное лечение» и с не оцененным исходом («выбывшие» и «не закончившие лечение») [42].

Заключение.

туберкулеза, обзор публикаций в российских и зарубежных источниках, подтверждает, что в настоящее время лекарственно устойчивые формы заболевания имеют повсеместное распространение и создают угрозу противотуберкулезным программам во многих странах.

Доказано, что стандартные режимы химиотерапии эффективны при лечении туберкулеза, вызванного МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью или устойчивыми только к стрептомицину, пиразинамиду эффективность различных режимов лечения при устойчивости МБТ к изониазиду, в том числе в сочетании с другими препаратами, за исключением рифампиицна, не проведены. Результаты химиотерапии МЛУ-туберкулеза, требующей значительных финансовых, организационных и технических затрат, во многих территориях остаются невысокими. Не разработана стратегия лечения больных ШЛУ-туберкулезом.

В части регионов Российской Федерации зарегистрированы одни из наиболее высоких в мире уровни МЛУ-туберкулеза. Так, 2010 г. в Архангельской области МЛУ МБТ среди новых случаев заболевания и среди актуальность проблемы МЛУ/ШЛУ-туберкулеза, существующая в стране система мониторинга туберкулеза не позволяет оценить большинство мероприятий, направленных на уменьшение распространенности лекарственно устойчивых форм заболевания.

В современных условиях сбор и анализ основных показателей, характеризующих масштаб проблемы и эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий, должен являться одним из механизмов, которые могут влиять на сдерживание дальнейшего распространения инфекции [46, 185], в том лекарственно устойчивых штаммов МБТ, представляющих угрозу биологический безопасности населения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Диссертационное исследование выполнено в период с 2007 г. по 2012 г.

на базе кафедры фтизиопульмонологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования (ГОУ ВПО) «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области (ГБУЗ АО) «Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер». Для решения поставленных задач проведен анализ информации, полученной из следующих источников:

компьютерная программа «Мониторинг туберкулеза», созданная специалистами кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «СГМУ», ГБУЗ АО «АКПТД» и ФГАОУ ВПО «Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова», содержащая сведения о больных туберкулезом Архангельской области;

медицинская документация: «Медицинская карта лечение больного туберкулезом» (форма № 01-ТБ/у), «Журнал регистрации больных туберкулезом» (форма № 03-ТБ/у), «Медицинская карта стационарного больного» (форма № 003/у); «Медицинская карта амбулаторного больного туберкулезом» (форма № 081/у), отчетная форма № 33 «Сведения о больных туберкулезом»;

разработанные автором исследования на основании рекомендаций ВОЗ:

«Медицинская карта лечения больного МЛУ-туберкулезом»; «Журнал регистрации больных МЛУ-туберкулезом»; «Квартальный отчет о регистрации больных МЛУ-туберкулезом»;

созданные автором формы: «Квартальный отчет о регистрации больных, начавших лечение препаратами второго ряда»; «Квартальный отчет о результатах лечения больных МЛУ-туберкулезом», ежемесячный «Отчет о лечении и ведении больных с МЛУ-туберкулезом», «Карта больного, умершего от туберкулеза».

В описательное исследование динамических изменений случаев заболевания туберкулезом, вызванных МБТ с различным спектром лекарственной устойчивости, были включены все больные, зарегистрированные в гражданском секторе Архангельской области за период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г.: «новый случай» (3162 пациента), «рецидив» (549), «лечение после прерванного курса химиотерапии» (71), «лечение после неэффективного курса химиотерапии» (20). В связи с различными определениями термина «рецидив туберкулеза», данными в приказах Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 г. № 109 [39] и от 13.02.2004 г. № 50 [37], необходимо отметить, что в Архангельской области (и в диссертационном исследовании) используется международная терминология. «Рецидив туберкулеза» - это появление признаков активного туберкулеза у больного, у которого ранее был зарегистрирован эффективный курс химиотерапии.

На основании результатов лучевых методов обследования пациентов были сформированы группы по локализации туберкулезного поражения:

- больные туберкулезом легких;

- больные туберкулезом других органов дыхания;

- больные внелегочным туберкулезом.

С учетом данных лабораторного исследования диагностического материала, забранного до начала курса химиотерапии, в каждой группе были выделены подгруппы:

больные с положительным результатом бактериоскопического исследования материала на кислотоустойчивые микобактерии (КУБ) и отрицательным результатом культурального исследования на МБТ/ не проведенным культуральным исследованием;

- больные с положительными результатами бактериоскопического исследования материала на КУБ и культурального исследования на МБТ;

- больные с отрицательным результатом бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ и положительным результатом культурального исследования на МБТ;

бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ и культурального исследования на МБТ.

В каждой группе больных проводилась оценка динамических изменений следующих показателей:

- абсолютного числа случаев регистрации больных туберкулезом;

- абсолютного числа и пропорции полового и возрастного состава;

- абсолютного числа и пропорции больных легочной, других органов дыхания и внелегочной локализации туберкулезного процесса;

- абсолютного числа и пропорции больных с бактериологическим подтверждением диагноза;

Мониторинг лекарственной устойчивости МБТ был организован в соответствии с нормативными документами Российской Федерации [37] и рекомендациями ВОЗ [122]. Определение лекарственной чувствительности МБТ централизовано выполнялось в лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Архангельский клинический противотуберкулезный диспансер» (далее - ГБУЗ АО «АКПТД»). Для проведения тестов лекарственной чувствительности (ТЛЧ) МБТ в 2007-2012 гг. использовались различные методы:

- в 2007-2011 гг. на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсенна чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам первого ряда:

изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину, и препаратам второго парааминосалициловой кислоте, офлоксацину, циклосерину;

- в 2007-2009 гг. на жидких питательных средах автоматизированной системы BacT/ALERT выполнялись тесты лекарственной чувствительности МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину;

в 2010-2012 гг. на жидких питательных средах автоматизированной системы BACTEC MGIT 960 проводилось исследование чувствительности МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, амикацину, капреомицину, офлоксацину;

в 2010-2012 гг. тест - системой GenoType MTBDRplus проводились молекулярно-генетические исследования чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину, GenoType MTBDRsl - к этамбутолу, канамицину, амикацину, капреомицину, офлоксацину.

регистрационных группах пациентов, где были определены следующие показатели:

- абсолютное число и пропорция больных с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя заболевания;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ только к стрептомицину;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к изониазиду в сочетании с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключение рифампицина;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к рифампицину в сочетании с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключение изониазида;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам, за исключением канамицина/ амикацина/ капреомицина и препаратам группы фторхинолонов;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к изониазиду, рифампицину, канамицину/ амикацину/ капреомицину с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением препаратов группы фторхинолонов;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к изониазиду, рифампицину и препаратам группы фторхинолонов с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением канамицина/ амикацина/ капреомицина;

- абсолютное число и пропорция больных с устойчивостью МБТ к изониазиду, рифампицину, канамицину/ амикацину/ капреомицину и препаратам из группы фторхинолонов с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам (туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью).

В связи с высоким уровнем устойчивости к стрептомицину, который достигает 88,8% - 95,0% [32], в режимы химиотерапии данный препарат не включается, и, начиная с 2011 г., в лаборатории ГБУЗ АО «АКПТД» тесты чувствительности к стрептомицину не выполняются.

продемонстрировавших, что степень достоверности определения устойчивости МБТ к этамбутолу, пиразинамиду, протионамиду, этионамиду, циклосерину и ПАСК различными методами значительно варьирует [24, 25, 56, 156], результаты тестов лекарственной чувствительности к указанным препаратам, полученные в лаборатории ГБУЗ АО «АКПТД», в анализ не включены.

Для проведения анализа была использована первичная медицинская документация и модифицированная форма «Квартального отчета о регистрации случаев заболевания туберкулезом», разработанная в ГБУЗ АО «АКПТД»

(приложение 1).

множественной и широкой лекарственной устойчивостью было выполнено описательное исследование, в которое были включены все больные туберкулезом с МЛУ и ШЛУ МБТ, зарегистрированные в гражданском секторе области в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2012 г. (2421 пациент).

В когортный анализ эффективности лечения были включены все больные МЛУ/ШЛУ - туберкулезом, начавшие лечение противотуберкулезными препаратами второго ряда в гражданском секторе Архангельской области в период с 01 января 2007 г. по 31 декабря 2011 г. (1187 пациентов).

Для проведения исследования на территории области с учетом рекомендаций ВОЗ [118, 119, 121] была создана модифицированная система мониторинга МЛУ/ШЛУ-туберкулеза.

Все случаи заболевания МЛУ-туберкулезом регистрировались на заседании Центральной врачебной контрольной комиссии по диагностике и лечению туберкулеза (далее - ЦВКК) ГБУЗ АО «АКПТД» на основании результатов ТЛЧ МБТ, а также у больных без выделения МБТ с учетом длительного близкого контакта с инфекционно опасным больным МЛУтуберкулезом (клинический случай).

Для регистрации больных МЛУ-туберкулезом использовались группы, рекомендованные ВОЗ: «новый случай МЛУ-туберкулеза», «МЛУ-туберкулез у больного с рецидивом», «МЛУ-туберкулез у больного группы «лечение после прерывания курса химиотерапии», «МЛУ-туберкулез у больного группы «лечение после неэффективного курса химиотерапии» [95].

Для более детального анализа группа «другие» была разделена на отдельные подгруппы больных, ранее получавших лечение препаратами резервного ряда: «рецидив МЛУ-туберкулеза», «лечение после прерванного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза», «лечение после неэффективного курса химиотерапии МЛУ-туберкулеза».

В 2006-2008 гг. при пересмотре всего контингента больных МЛУтуберкулезом была выделена группа пациентов с ШЛУ-туберкулезом с присвоением регионального регистрационного номера. С 2009 г. проводилась регистрация больных, у которых ШЛУ возбудителя туберкулеза была определена в указанный период.

Режим химиотерапии МЛУ-туберкулеза назначался решением ЦВКК. На фазе интенсивного лечения больные получали противотуберкулезные препараты первого ряда: пиразинамид, этамбутол, препараты второго ряда:

канамицин или капреомицин, препарат группы фторхинолонов, протионамид, циклосерин, натрия парааминосалициловая кислота (ПАСК). При получении шести отрицательных посевов мокроты на МБТ и благоприятной клиникорентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии и в течение 18 месяцев принимали пиразинамид, этамбутол, препарат группы фторхинолонов, протионамид, циклосерин, ПАСК.

В случае выявления устойчивости к офлоксацину в схему химиотерапии включался моксифлоксацин, при устойчивости одновременно к канамицину и капреомицину использовался капреомицин.

При выявлении резистентности к одному или всем инъекционным препаратам второго ряда или препаратам группы фторхинолонов в режим химиотерапии входили амоксициллин/клавулановая кислота и кларитромицин.

Результаты лечения пациентов соответствовали дефинициям ВОЗ [95] и регистрировались на основании решения ЦВКК.

В каждой годовой когорте были определены:

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «эффективный курс химиотерапии»;

«неэффективный курс химиотерапии»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от туберкулеза»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от других причин»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «прерванное лечение»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «выбыл», - «диагноз МЛУ-туберкулеза снят».

разработаны в ГБУЗ АО «АКПТД»: «Медицинская карта лечения больного МЛУ-туберкулезом» (приложение 2); «Журнал регистрации больных МЛУтуберкулезом» (приложение 3); «Квартальный отчет о регистрации больных МЛУ-туберкулезом» (приложение 4); созданы - «Квартальный отчет о регистрации больных, начавших лечение препаратами второго ряда»

(приложение 5); «Квартальный отчет о результатах лечения больных МЛУтуберкулезом» (приложение 6).

Квартальные отчеты составляли специалисты кабинетов амбулаторного приема больных туберкулезом, которые функционируют во всех муниципальных образованиях области, и направляли их в кабинет мониторинга ГБУЗ АО «АКПТД».

Дополнительно для получения полной информации о распространенности МЛУ-туберкулеза на территории области, а не только данных о случаях регистрации и результатах лечения, специалисты туберкулезных кабинетов ежемесячно направляли в ГБУЗ АО «АКПТД» информацию о всех больных МЛУ-туберкулезом, получающих и не получающих лечение, в том числе о больных с ШЛУ-туберкулезом (приложение 7).

Для оценки результатов химиотерапии больных туберкулезом было проведено проспективное когортное исследование. В пяти полных когортах 2007 г., 2008 г., 2009 г., 2010 г., 2011 г. выполнен анализ результатов лечения больных регистрационных групп «новый случай» (2623 пациента), «рецидив»

(467), «лечение после прерванного курса химиотерапии» (64), «лечение после неэффективного курса химиотерапии» (15), начавших противотуберкулезную терапию в гражданском секторе Архангельской с 01 января 2007 г. по 31.декабря 2011 г.

В каждой группе были выделены подгруппы:

исследования материала на кислотоустойчивые микобактерии (КУБ) и отрицательным результатом культурального исследования на МБТ/ не проведенным культуральным исследованием, в том числе с МЛУ МБТ;

- больные с положительными результатами бактериоскопического исследования материала на КУБ и культурального исследования на МБТ, в том числе с МЛУ МБТ;

исследования диагностического материала на КУБ и положительным результатом культурального исследования на МБТ, в том числе с МЛУ МБТ;

бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ и культурального исследования на МБТ, в том числе с МЛУ МБТ.

Для лечения больных туберкулезом в 2007-2011 гг. были применены следующие режимы химиотерапии:

В 2007-2009 гг. больные с новым случаем туберкулеза с положительным результатом бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ в период фазы интенсивной терапии получали 90 доз изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. Продолжительность фазы интенсивной терапии была увеличена в связи с длительными сроками получения тестов лекарственной чувствительности МБТ. При получении данных о сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания или устойчивости только к стрептомицину, при прекращении бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз изониазида и рифампицина.

Больные с новым случаем туберкулеза с отрицательным результатом бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ на фазе интенсивной терапии получали 60 доз изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. При отсутствии бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз изониазида и рифампицина.

Больные с повторными случаями лечения («рецидив», «лечение после перерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии»), независимо от результатов бактериоскопического исследования диагностического материала на КУБ на фазе интенсивной терапии получали 90 доз изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. В связи с тем, что в группах больных туберкулезом с повторными случаями лечения отмечался высокий уровень множественной лекарственной устойчивости [32], в целях предупреждения формирования резистентности к канамицину, данный препарат в схему химиотерапии не включался. При получении данных о сохраненной лекарственной чувствительности возбудителя заболевания и устойчивости только к стрептомицину, при отсутствии или прекращении бактериовыделения и благоприятной клиникорентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 150 доз изониазида, рифампицина и этамбутола.

В 2010-2011 гг. больные всех регистрационных групп с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МБТ только к стрептомицину, больные туберкулезом с бактериовыделением, у которых не проведены тесты лекарственной чувствительности МБТ, больные туберкулезом без бактериовыделения на фазе интенсивной терапии получали 60 доз изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. При прекращении и отсутствии бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 120 доз изониазида и рифампицина.

В 2007-2011 гг. при определении устойчивости МБТ к изониазиду, в том числе в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением рифампицина, в любые сроки проводилась коррекция схемы химиотерапии. На фазе интенсивного лечения больные получали 90 доз рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина/капреомицина и препарата группы фторхинолонов. При отсутствии или прекращении бактериовыделения и благоприятной клинико-рентгенологической динамике пациенты переводились на фазу поддерживающей терапии, в течение которой принимали 180 доз рифампицина, пиразинамида, этамбутола и препарата из группы фторхинолонов У больных всех групп при сохранении или появлении бактериовыделения и/ или отрицательной клинической и рентгенологической динамике процесса фаза интенсивной терапии продлевалась до пяти месяцев с проведением повторных тестов лекарственной чувствительности МБТ.

В 2007-2011 гг. при определении устойчивости культуры МБТ к рифампицину/ изониазду и рифампицину с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, проводилась перерегистрация больного в отдельную группу «туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью» для назначения режима лечения, указанного выше.

На стационарном и амбулаторном этапах лечение всех больных туберкулезом проводилось ежедневно под непосредственным контролем медицинского персонала (каждый противотуберкулезный препарат принимался пациентом только в присутствии медицинского работника).

Оценка результатов химиотерапии каждой полной годовой когорты, включающей больных МЛУ-туберкулезом, была проведена через 12-15 месяцев и через 24 - 27 месяцев после регистрации. Критерии результатов лечения соответствовали критериям, используемым в Российской Федерации [37].

Однако, в отличие от принятой трактовки [37], результат «неэффективный курс химиотерапии» регистрировался только при сохранении бактериовыделения через 5 месяцев после начала химиотерапии или обнаружении МБТ через 2 и более месяцев после начала химиотерапии, а также отрицательной клиникорентгенологической динамики через 5 месяцев после начала химиотерапии.

При выделении в материале, забранном до начала лечения, МБТ с МЛУ, «неэффективный курс химиотерапии» не регистрировался, пациенты продолжали лечение препаратами резервного ряда, результат их лечения был оценен через 24-27 месяцев [95]. Кроме того, дополнительно был введен термин «отказ от лечения», который не применяется в Российской Федерации, в международной практике используется для определения пропорции больных с «первично прерванным лечением» [95].

В каждой годовой когорте были определены:

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «эффективный курс химиотерапии», в том числе с МЛУ МБТ;

«неэффективный курс химиотерапии», в том числе с МЛУ МБТ;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от туберкулеза», в том числе с МЛУ МБТ;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от других причин», в том числе с МЛУ МБТ;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «прерванное лечение», в том числе с МЛУ МБТ;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «выбыл», абсолютное число и пропорция больных с результатом;

- «диагноз туберкулеза снят», в том числе с МЛУ МБТ.

Информация была получена из первичной медицинской документация и регистрационных и отчетных форм, разработанных в ГБУЗ АО «АКПТД»:

«Квартальный отчет о регистрации случаев заболевания туберкулезом»

(приложение 1); «Медицинская карта лечения больного МЛУ-туберкулезом»

(приложение 2); «Журнал регистрации больных МЛУ-туберкулезом»

(приложение 3); «Карта больного, умершего от туберкулеза» (приложение 8).

Для оценки результатов лечения больных туберкулезом, вызванным штаммами МБТ с различными спектрами лекарственной чувствительности/ устойчивости, проведено проспективное когортное исследование.

В дополнение к регистрационным группам, утвержденным приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.02.2004 г. № [37], чувствительности возбудителя заболевания.

В пяти полных последовательных когортах больных, зарегистрированных в гражданском секторе Архангельской области в 2007 г., 2008 г., 2009 г., г., 2011 г. выделены следующие группы:

- больные туберкулезом с бактериовыделением, вызванным МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью или с устойчивостью только к стрептомицину;

- больные туберкулезом с бактериовыделением, вызванным МБТ с противотуберкулезным препаратам, за исключением рифампицина;

- больные туберкулезом с бактериовыделением, вызванным МБТ с устойчивостью к рифампицину с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением изониазида;

- больные туберкулезом, вызванным МБТ с устойчивостью к изониазиду и рифампицину без дополнительной устойчивости к канамицину/ амикацину /капреомицину и препаратам группы фторхинолонов;

изониазиду, рифампицину, канамицину/ амикацину/ капреомицину без дополнительной устойчивости к препаратам группы фторхинолонов;

изониазиду, рифампицину и препаратам группы фторхинолонов с возможной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам, за исключением канамицина/ амикацина/ капреомицина;

изониазиду, рифампицину, канамицину/ амикацину/ капреомицину и препаратам группы фторхинолонов (туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью) - больные туберкулезом с бактериовыделением, у которых не проведены тесты лекарственной чувствительности МБТ;

- больные туберкулезом без бактериовыделения.

С учетом результатов лекарственной чувствительности/ устойчивости МБТ пациенты получали вышеизложенные режимы химиотерапии.

Оценка результатов лечения проводилась в каждой группе через 12- месяцев и через 24-27 месяцев после регистрации.

В каждой группе были определены:

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «эффективный курс химиотерапии»;

«неэффективный курс химиотерапии»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от туберкулеза»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «умер от других причин»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «прерванное лечение»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «выбыл»;

- абсолютное число и пропорция больных с результатом «диагноз туберкулеза снят».

Критерии результатов лечения соответствовали дефинициям, используемым в Российской Федерации [37] и рекомендациям ВОЗ [95]. Кроме того, был введен дополнительный «результат» курса химиотерапии МЛУтуберкулеза – «формирование широкой лекарственной устойчивости». Данный «результат» лечения, не предусмотренный российскими и международными рекомендациями, был использован в связи с выявлением во всех регистрационных группах больных туберкулезом с устойчивостью МБТ к наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам второго ряда.

документация и регистрационные и отчетные формы, разработанные в ГБУЗ АО «АКПТД»: «Квартальный отчет о регистрации случаев заболевания туберкулезом» (приложение 1); «Медицинская карта лечения больного МЛУтуберкулезом» (приложение 2); «Журнал регистрации больных МЛУтуберкулезом» (приложение 3); «Карта больного, умершего от туберкулеза»

(приложение 8).

Для оценки эффективности модифицированного режима химиотерапии повторных случаев лечения туберкулеза выполнено проспективное когортное исследование, в которое были включены больные групп «рецидив», «лечение после прерванного курса химиотерапии», «лечение после неэффективного курса химиотерапии» с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, с устойчивостью МБТ к стрептомицину, с неустановленной лекарственной чувствительностью МБТ, зарегистрированные в гражданском секторе Архангельской области с 01января 2007 г. по 31 декабря 2011 г.

Пациенты были разделены на две группы:

- первая группа - больные с повторными случаями лечения туберкулеза, которые получали в 2007 -2009 гг. в течение восьми месяцев (181);



Pages:     || 2 | 3 |


Похожие работы:

«ЛЮБЧИК АННА НИКОЛАЕВНА ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МАГНИТОМЕТРИЧЕСКОГО МЕТОДА ДИСТАНЦИОННОГО КОНТРОЛЯ ТЕХНИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ПОДЗЕМНЫХ МАГИСТРАЛЬНЫХ ТРУБОПРОВОДОВ Специальность 05.11.13 – Приборы и методы контроля природной среды, веществ, материалов и изделий ДИССЕРТАЦИЯ...»

«Advanced version of 20.08.2012 ЛУКЬЯНОВА РЕНАТА ЮРЬЕВНА Исследование электродинамических процессов в высокоширотных областях верхней атмосферы Земли Специальность 01.03.03 – физика Солнца Диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Санкт-Петербург – 2012 ОГЛАВЛЕНИЕ 7 Введение Глава 1. Роль электродинамических процессов в верхней атмосфере 1.1 Основные процессы, определяющие пространственную и...»

«СЕМИДОЦКАЯ ИНГА ЮРЬЕВНА ОЦЕНКА КАРДИОЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ В УСЛОВИЯХ РЕГИОНАЛЬНОГО СОСУДИСТОГО ЦЕНТРА И САНАТОРИЯ 14.01.05 – кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор...»

«ПЕРЦЕВА Елена Юрьевна РЕАЛИЗАЦИЯ КОНЦЕПЦИИ УСТОЙЧИВОГО РАЗВИТИЯ КОМПАНИИ НА ОСНОВЕ ПРОЕКТНО-ПОРТФЕЛЬНОЙ МЕТОДОЛОГИИ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (менеджмент) Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель д.э.н., проф. Аньшин В. М. Москва – 2013 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ 1 МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ УПРАВЛЕНИЯ КОМПАНИЕЙ С УЧЕТОМ...»

«ФИРСОВ-ШИБАЕВ ДЕНИС ОЛЕГОВИЧ ДИАГРАММООБРАЗУЮЩАЯ СИСТЕМА ОПТИЧЕСКОГО ТИПА ДЛЯ МНОГОЛУЧЕВЫХ АФАР Специальность 05.12.07–Антенны, СВЧ устройства и их технологии Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель – доктор технических наук,...»

«Симакова Мария Николаевна ХАРАКТЕРИСТИКИ СТРУКТУРЫ И СВОЙСТВА БЕЛКОВ СИСТЕМ ИНФИЦИРОВАНИЯ БАКТЕРИОФАГОВ Т4 И PHIKZ И НЕКОТОРЫХ МЕМБРАННЫХ БЕЛКОВ 03.01.02 – биофизика ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель : доктор химических наук Мирошников Константин Анатольевич Москва СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ...»

«Щеглова Татьяна Алексеевна ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ЛИПОФИЛЬНОЙ ФРАКЦИИИ (УГЛЕВОДОРОДНОГО ЭКСТРАКТА) ЛИСТЬЕВ ШАЛФЕЯ И ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ Специальность: 14.04.02– фармацевтическая химия, фармакогнозия Диссертация на соискание ученой...»

«Розбаева Галина Леонидовна ДЕТАЛЬНАЯ ЛИТОЛОГО-ФАЦИАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ОТЛОЖЕНИЙ НИЖНЕХЕТСКОЙ СВИТЫ В СУЗУНСКОМ НГР (ЗАПАДНАЯ СИБИРЬ) Специальность 25.00.12 - Геология, поиски и разведка нефтяных и газовых месторождений Диссертация на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Научный руководитель кандидат физикоматематических наук,...»

«Усольцева Ольга Алексеевна ТРЕХМЕРНЫЕ СКОРОСТНЫЕ МОДЕЛИ ЗЕМНОЙ КОРЫ ТЯНЬ-ШАНЯ НА ОСНОВЕ БИ-СПЛАЙН ПАРАМЕТРИЗАЦИИ И ТРИАНГУЛЯЦИИ ДЕЛОНЕ Специальность 25.00.10 - геофизика, геофизические методы поисков полезных ископаемых ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель – доктор физико-математических наук Ирина Альфатовна Санина Москва - Оглавление. СОКРАЩЕНИЯ, ТЕРМИНЫ И...»

«УДК 94 (574): 323.331 АЙТМУХАМБЕТОВ АЙДАР АБАЕВИЧ Казахские служащие Российской империи: формирование, профессиональная и общественно-политическая деятельность в XIX – начале XX вв. (исторический аспект) 07.00.02 – Отечественная история (История Республики Казахстан) Диссертация на соискание ученой степени доктора исторических наук Научный консультант : доктор исторических наук, профессор Кабульдинов З.Е....»

«Щебетенко Сергей Александрович Я-КОНЦЕПЦИЯ, ЭМПАТИЯ И ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ БЛИЗОСТЬ В ОТНОШЕНИЯХ ЧИТАТЕЛЯ К ЛИТЕРАТУРНЫМ ПЕРСОНАЖАМ 19. 00. 01 – Общая психология, психология личности, история психологии Диссертация на соискание ученой степени кандидата психологических наук Научный...»

«Хуснуллина Гузель Раильевна ГЕОЛОГИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОДУКТИВНЫХ ПЛАСТОВ ВИКУЛОВСКОЙ СВИТЫ КРАСНОЛЕНИНСКОГО МЕСТОРОЖДЕНИЯ НЕФТИ (ЗАПАДНАЯ СИБИРЬ) Специальность 25.00.12 – Геология, поиски и разведка...»

«ЯНОВА МАРИНА ГЕННАДЬЕВНА СТАНОВЛЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ОРГАНИЗАЦИОННО-ПЕДАГОГИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ БУДУЩЕГО ПЕДАГОГА В СОЦИОКУЛЬТУРНОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ ПРОСТРАНСТВЕ 13.00.08 – Теория и методика профессионального образования Диссертация на соискание ученой степени доктора педагогических наук Научный консультант :...»

«ЗЕЛЕНСКАЯ Анаит Владимировна ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СОЧЕТАНИЯ РЕАМБЕРИНА И РЕКСОДА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ОСЛОЖНЕННОГО ЭКЗОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (экспериментальное исследование) 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени...»

«МОИСЕЕВА СВЕТЛАНА ФЁДОРОВНА Возмещение вреда, причинённого здоровью и жизни военнослужащих Вооружённых Сил Российской Федерации Специальность 12.00.03 – гражданское право; предпринимательское право; семейное право; международное частное право Диссертация на соискание учёной степени кандидата юридических наук Научный руководитель – доктор юридических наук,...»

«Спирина Екатерина Александровна РАННЯЯ АКТИВИЗАЦИЯ ПОСЛЕ ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА 14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор В. Н. Попцов ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ МЕТОДА РАННЕЙ...»

«АРИСТОВ Виктор Юрьевич Структура и электронные свойства чистой и покрытой ультратонкими металлическими слоями поверхности полупроводников в интервале температур 10К – 1200К Специальность 01.04.07 – физика конденсированного состояния Диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Черноголовка 2002...»

«Николаичева Светлана Сергеевна Дневниковый фрагмент в структуре художественного произведения (на материале русской литературы 30 – 70 гг. XIX века) 10.01.01 – русская литература Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель : доктор филологических наук, доцент Юхнова Ирина Сергеевна Нижний Новгород – 2014 Содержание Введение Глава I. Дневник как социокультурный и...»

«Выстрчил Михаил Георгиевич ОБОСНОВАНИЕ СПОСОБОВ ВНЕШНЕГО ОРИЕНТИРОВАНИЯ ЦИФРОВЫХ МОДЕЛЕЙ ГОРНЫХ ВЫРАБОТОК, ПОЛУЧАЕМЫХ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ СЪЕМОК ЛАЗЕРНО-СКАНИРУЮЩИМИ СИСТЕМАМИ Специальность 25.00.16 – Горнопромышленная и нефтегазопромысловая геология, геофизика,...»

«ОКУНЕВА Валентина Семеновна ФОРМИРОВАНИЕ КОМПЕТЕНТНОСТИ КОМАНДНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ ВУЗА 13.00.08 – теория и методика профессионального образования ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научный руководитель : доктор педагогических наук, профессор Осипова Светлана Ивановна Красноярск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.