«Многофакторная характеристика больных хронической идиопатической крапивницей на этапе стационарного обследования ...»

ФГБУ ГНЦ ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ ФМБА РОССИИ

На правах рукописи

ГОЛУБЧИКОВА

Рита Николаевна

Многофакторная характеристика больных хронической

идиопатической крапивницей на этапе стационарного

обследования

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

к.м.н. Данилычева И.В.

Москва, 2013 Оглавление Список используемых сокращений 5 Введение Цели и задачи исследования Научная новизна работы Практическая значимость работы Глава 1. Обзор литературы 1.1 Определение, эпидемиология и клиническое течение ХК 1.2 Классификация крапивницы 1.3 Этиология ХК 1.4 Патогенез ХК 1.5 Обследование больных ХК 1.6 Общие принципы лечения больных ХК 1.6.1 Образовательные программы для больных ХК 1.6.2. Устранение причины и/или триггера 1.6.3. Симптоматическое лечение Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1 Оценка анамнеза заболевания 2.2 Оценка лабораторных показателей 2.3 Оценка данных аллергологического обследования 2.4 Оценка данных инструментального обследования 2.5 Анализ эффективности H1-антигистаминной терапии 2.6 Статистический анализ полученных результатов Глава 3. Результаты собственного исследования 3.1 Общая характеристика больных ХИК 3.2 Клиническая характеристика больных ХИК 3.3 Триггерные факторы ХИК 3.4 Анализ данных лабораторных и инструментальных методов обследования больных ХИК 3.4.1 Общеклинический анализ крови 3.4.2 Биохимический анализ крови 3.4.3 Иммунологическое обследование 3.4.4 Исследование функционального состояния щитовидной железы и выявление повышенного уровня антител к ТГ и ТПО 3.4.5 Серологическое исследование инфекционных возбудителей 3.4.6 Выявление паразитарных инвазий 3.4.7 Бактериологическое исследование фекалий 3.4.8 Выявление хеликобактерной инфекции и результаты ЭГДС 3.4.9 Бактериологическое исследование отделяемого из зева 3.4.10 Аллергологическое обследование 3.4.10.1 Характеристика ХИК, ассоциированной с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой 3.4.11 Эффективность предшествующей H1-антигистаминной терапии 3.4.12 Изучение факторов, связанных с тяжестью ХИК Глава 4. Обсуждение полученных результатов 4.1 Общая характеристика больных ХИК 4.2 Клиническая характеристика больных ХИК 4.3 Триггерные факторы ХИК 4.4. Диагностическая значимость лабораторных и инструментальных методов обследования у больных ХИК 4.5 Результаты аллергологического обследования у больных ХИК 4.5.1 Характеристика ХИК, ассоциированной с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой 4.6 Эффективность H1-антигистаминной терапии у больных ХИК 4.7 Факторы, вляющие на степень тяжести ХИК Выводы Практические рекомендации АНФ – антинуклеарный фактор АНА – антинуклеарные антитела АО – ангиоотек АПФ – ангиотензин-превращающий фермент АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АСЛ-О – антистрептолизин-О ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ГКС – глюкокортикостероиды ДИ – доверительный интервал ЖКТ – желудочно-кишечный тракт НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты ОАК – общеклинический анализ крови ОРВИ – острое респираторное вирусное заболевание ПЦР – полимеразная цепная реакция РФ – ревматоидный фактор ТГ – тиреоглобулин ТПО – тиреопероксидаза ТТГ – тиреотропный гормон УФО – ультрафиолетовое облучение УЗИ – ультразвуковое исследование ХАИТ – хронический аутоиммунный тиреоидит ХИК – хроническая идиопатическая крапивница ХК – хроническая крапивница ХСК – хроническая спонтанная крапивница ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ANCA – антинейтрофильные цитоплазматические антитела FcRI – высокоафинный IgE рецептор GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор HLA – антигены тканевой совместимости ICAM-1 – рецептор бета-1-интегринов Ig A – иммуноглобулин А Ig E – иммуноглобулин Е Ig G – иммуноглобулин G Ig M – иммуноглобулин М IL – интерлейкин PG – простагландин TNF- – фактор некроза опухоли

ВВЕДЕНИЕ

ХИК, в настоящее время называемая в Европе спонтанной, на протяжении многих лет является одной из актуальных проблем клинической аллергологии.

ограничиваются единичными работами [18]. Несмотря на ряд проведенных зарубежных эпидемиологических исследований, говорить точно о распространенности ХСК в популяции трудно. Это связано с тем, что в мировой литературе чаще встречаются данные о распространенности всех типов ХК. К тому же, новые изменения в классификации крапивницы, принятые на общем заседании во время Третьей международной конференции по крапивнице (Urticaria 2008), привели к дополнительным трудностям в оценке и сравнении отдельных эпидемиологических исследований, проведенных за последние десятилетия [124]. По данным Mauer с соавт. ХСК страдают в среднем 0,1-1% популяции, причем отмечен рост заболеваемости за трудоспособного возраста [35,57,95,105,111,135,150,155,168,178]. В работе Hermann-Kunz отражены эпидемиологические региональные особенности ХСК, зависящие от условий проживания, места жительства, материального уровня жизни и других факторов [77]. Однако исследования других авторов не показали существенную разницу в распространенности ХСК среди людей, имеющих различный доход, образование, место жительства и этническое происхождение [25,54,202].

В нашей стране практически отсутствуют данные об эпидемиологической, клинико-лабораторной характеристике больных ХК, распространенности причинных и триггерных факторов, наличии сопутствующих заболеваний, которые могут быть этиологически связаны с крапивницей.

ХСК и АО – нозологические формы, которые вызывают определенные затруднения в диагностике и лечении. Таково положение во всем мире, но положение российских аллергологов-иммунологов усугубляется отсутствием достаточной информации у врачей об этом заболевании, о диагностических и лечебных алгоритмах, о современных взглядах на этиопатогенез заболевания.

Прогноз течения ХСК не определен, а влияние заболевания на качество жизни существенно [131,143,176].

Обследование больных ХК является серьезной проблемой для клиницистов, обусловленной многообразием причин и триггерных факторов. В большинстве случаев связь крапивницы с каким-либо фактором является сомнительной и подтверждается только обострением крапивницы после воздействия предполагаемого фактора и успешным излечением крапивницы после устранения вызвавшей ее причины. Выбирая методы обследования, специалисты ориентируются на стандарты ведения больных с ХК [8], собственный опыт, согласительные документы [15]. Остается неясным, какие информативности и пользы для последующего ведения больного. В литературе можно найти разнообразное количество предлагаемых тестов. Обследование согласно действующим в нашей стране стандартам диагностики ХК, в целом, является крайне скудным [8], а диагностическая ценность предлагаемых в качестве обязательных и дополнительных методов представляется неубедительной. Такой подход ведет к «недообследованию», что, в свою очередь, затрудняет диагностику и удлиняет время назначения адекватной терапии с последующим достижением ремиссии или выздоровления. В отличие от этого подхода, следование клиническим рекомендациям предоставляет возможность обследовать больного достаточно широко [15]. При проведении большого количества лабораторных тестов увеличивается шанс выявления ложноположительным или не иметь отношения к этиологии конкретного случая ХК. C одной стороны, выявленные отклонения от референсных значений могут быть основанием для проведения других, порой инвазивных, небезопасных для больного исследований, с другой стороны, вероятность обнаружения редко встречающихся тяжелых заболеваний, как возможной причины ХК, может служить оправданием расширенного обследования. Часто чрезмерное обследование больных ХК вызывается опасением врача пропустить серьезные заболевания, лежащие в основе ХК и оставить больного неудовлетворенным «неполным» обследованием [106]. Однако в такой ситуации весьма вероятным становиться банальное «переобследование»

больного, назначение лишних и неоправданных с диагностической и/или экономической точек зрения диагностических методов.

Еще одной серьезной проблемой является неэффективность стандартной антигистаминной терапии примерно у половины больных ХСК, несмотря на разработанные и утвержденные стандарты лечения [124].

На основании анализа литературных данных становится понятным отсутствие единого взгляда на объем обследования больных с ХК вследствие полиэтиологичности заболевания и, как правило, невозможностью проведения причинно-следственных связей между выявленной патологией и ХК. Таким образом, предоставляется совершенно необходимым проведение цикла исследований, направленных на разработку комплекса мероприятий по совершенствованию диагностики, терапии и профилактики ХК. Изучение клинико-эпидемиологической характеристики, факторов риска, оценка информативности применяемых методов обследования и лечения, выявление факторов, влияющих на степень тяжести заболевания, могут служить основой для планирования и проведения мероприятий, направленных на улучшение оказания лечебно-диагностической и профилактической помощи больным ХК.

Все вышеизложенное определяет актуальность выбранного направления исследования.

В обзорной статье, написанной группой ведущих аллергологов и дерматологов, занимающихся проблемой крапивницы под эгидой GA2LEN и опубликованной в 2011 г., освещены нерешенные проблемы ХСК и сформулированы следующие задачи для перспективных исследований [124]:

1. Интенсификация эпидемиологических исследований по ХК для получения данных по региональным отличиям или отличиям в специальных группах, например у детей.

2. Активизация исследования естественного течения спонтанной (идиопатической) крапивницы.

3. Активизация исследования причин и методов лечения как спонтанной (идиопатической), так и индуцируемой крапивницы Эти рекомендации подчеркивают научную и практическую значимость представленной работы.

Цель и задачи исследования Цель исследования - оценка значения расширенного обследования в диагностике причин и триггеров ХИК с выявлением особенностей течения заболевания и ответа на стандартную терапию.

Для достижения целей поставлены следующие задачи:

1. Изучить триггерные факторы ХИК.

2. Изучить структуру и роль сопутствующих заболеваний у больных ХИК.

3. Выявить клинические варианты течения ХИК.

4. Определить частоты встречаемости лабораторных отклонений, изучить соответствие их клинической картине крапивницы и оценить значимость лабораторных показателей в диагностике причин ХИК.

5. Дать клиническую и лабораторную характеристику больных ХИК с различной степенью тяжести и выявить факторы, характеризующие тяжесть течения заболевания.

6. Дать клиническую и лабораторную характеристику больных ХИК с разной чувствительностью к Н1-антигистаминным препаратам и выявить факторы, связанные с этой чувствительностью.

вмешательств при ХК с учетом клинической значимости методов обследования.

использованием шкалы Гривса в рутинной практике.

Научная новизна Участие аутоиммунных механизмов в патогенезе ХИК подтверждается наличием у 46% больных клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита при исключении диагноза другого системного аутоиммунного заболевания, превышением частоты измененных ревматологических показателей у больных ХИК по сравнению с популяционными значениями.

Впервые изучена и представлена клиническая и лабораторная характеристика чувствительностью к Н1-антигистаминным препаратам, с разным ответом на внутрикожную пробу с аутосывороткой.

На основании парного сравнения признаков впервые установлена связь тяжести заболевания и наличия кожной чувствительности к аутологичной сыворотке, тяжести заболевания и наличия у больных клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита, тяжести заболевания и наличия воспалительных изменений крови, тяжести заболевания и неэффективности Н1-антигистаминных препаратов.

антигистаминной терапии и наличием у больных ХИК клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита, между чувствительностью к антигистаминной терапии и степенью тяжести заболевания, между чувствительностью к антигистаминной терапии и ответом на внутрикожную пробу с аутосывороткой.

Доказана связь положительной внутрикожной пробы с аутосывороткой и более тяжелого течения заболевания, частого выявления в сыворотке крови антитиреоидных антител и преобладания неэффективности Н1-антигистаминных препаратов.

Выявлены факторы, связанные с неэффективностью Н1-антигистаминных препаратов, указывающие на участие иных, кроме гистамина медиаторов в развитии крапивницы и углубляющие представления о патогенезе заболевания.

диагностических вмешательств при ХК.

Практическая значимость Определен и дополнен перечень триггерных факторов развития и обострения ХИК, что позволяет улучшить проведение целенаправленных лечебнопрофилактических мероприятий.

Определены факторы, связанные с тяжестью заболевания и неэффективностью Н1-антигистаминных препаратов, что может явиться основанием для более раннего перехода к терапии второй и третьей линии в лечении больных ХИК.

Разработаны рациональные подходы к выбору методов обследования для диагностики причин ХК в зависимости от степени тяжести заболевания и чувствительности к проводимой терапии. Показано, что пациенты с легкой формой заболевания и полным эффектом Н1-антигистаминных препаратов не нуждаются в углубленном обследовании. В случае тяжелого течения заболевания и неэффективности антигистаминной терапии необходимо включать в диагностический алгоритм обследования проведение внутрикожного теста с аутосывороткой, исследование антитиреоидных антител, ревматологических показателей (ревматоидный фактор, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антинейтрофильные антитела). Аллергологическое, паразитологическое, бактериологическое исследования должны проводиться только при наличии клинических показаний.

Показана высокая значимость шкалы Гривса для оценки степени тяжести ХИК в процессе ведения больного, что позволяет обосновано выбирать объем обследования и лечения.

Представленные материалы могут быть использованы в образовательном процессе для студентов медицинских ВУЗов, в учебных программах повышения квалификации на факультетах последипломного образования.

Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов, обсуждения полученных данных, выводов и списка литературы, включающего 213 источников, в том числе 19 отечественных и зарубежных.

Работа содержит 35 таблиц и 1 рисунок.

ХРОНИЧЕСКАЯ КРАПИВНИЦА – СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

1.1 Определение, эпидемиология и клиническое течение ХК ХК является весьма распространенным заболеванием, поражающим 0,5-3% популяции [54,67,111,188]. По данным Mauer ХСК страдают в среднем 0,1-1% взрослого населения [124]. Примерно 20% (15-25%) всей популяции хотя бы однажды в своей жизни перенесли острую крапивницу [27] и 25-30% этих пациентов страдают хронической формой заболевания [79]. По данным разных авторов на долю ХСК приходится 66-93% больных [86,109,111,168,172,186].

Женщины болеют ХК в 2-2,5 раза чаще мужчин [25,54,86,109,111,186,201]. ХК может встречаться в любом возрасте, но чаще страдают лица трудоспособного возраста, так как наиболее часто заболевание развивается между 20 и 40 годами [35,57,95,109,111,135,150,155,168,178].

Клинические проявления ХК, беспокоящие пациента на протяжении длительного времени, непредсказуемость атак, неопределенный прогноз длительности заболевания снижают физическую, эмоциональную, профессиональную и социальную активность тем самым резко ухудшая качество жизни [24,72,123,134,176]. O`Donnell с соавт. показали, что индексы состояния здоровья у пациентов с ХСК сопоставимы с таковыми у больных с ишемической болезнью сердца [139]. Кроме того, состояние здоровья и самочувствие пациентов с ХСК хуже, чем у больных с респираторной аллергией [24]. Установлено, что больные ХСК, имеющие положительную внутрикожную пробу с аутологичной сыворткой имеют более выраженное снижение качества жизни [127].

В среднем, продолжительность ХК у взрослых составляет 3-5 лет, а средний симптоматический период - 6 месяцев [152]. По данным Champion [38], от 45% до 70% больных должны быть свободны от симптомов через год от начала болезни; по данным Qaranta и соавт. [150] - 32% больных будут в ремиссии через 3 года от начала болезни. В исследовании Kozel [109] у 47% пациентов было отмечено отсутствие симптомов крапивницы через год от начала болезни.

У 20% больных ХК рецидивы заболевания отмечаются на протяжении 20 лет [157]. Результаты исследований, проведенных в 2004 году, показали, что ХК сохранялась более продолжительное время у пациентов с тяжелой формой крапивницы, с крапивницей, ассоциированной с положительной внутрикожной пробой с аутологичной сывороткой и/или выявленными аутоантителами к структурам щитовидной железы [183]. По данным этого исследования ХК длилась более 1 года в более чем 70% случаев и 5 лет (конец периода исследования) в 14% случаев. В работах Van der Valk и Toubi показано, что меньшую длительность заболевания имеют пациенты с легкой формой ХК [183,186], и более чем 30% пациентов с умеренной и тяжелой формой страдают крапивницей более 5 лет [183]. В литературе имеются данные о более продолжительном течении ХСК в сочетании с физической крапивницей [109].

Вне зависимости от проведенного лечения (или без него), нередко наступает спонтанная ремиссия ХК: у 50% больных в течение 6 месяцев, у 20% больных в течение 3 лет, у 20% в течение 5 лет, у 2% в течение 25 лет от начала заболевания [23].

Несмотря на то, что крапивница – этиологически гетерогенное заболевание или синдром, первичным элементом всех вариантов болезни является волдырь.

Волдырь имеет типичную характеристику: 1) местный отек сосочкового слоя дермы, 2) сопутствующий кожный зуд или иногда жжение, 3) короткая продолжительность (обычно 1-24 часа) [211]. Главный патофизиологический механизм образования волдыря – активация тучной клетки с высвобождением медиаторов, в основном гистамина, простагландинов, кининов, приводящих к повышению проницаемости сосудов, вазодилатации и ускорению тока крови [11]. Особенностью крапивницы является быстрое возникновение волдырей и быстрое их разрешение в течение 24 часов без формирования вторичных локализацию, включая волосистую часть головы, ладони и подошвы. В области головы и шеи число тучных клеток на единицу площади повышено по сравнению с другими участками кожи, поэтому высыпания и кожный зуд в этой области характеризуется большей интенсивностью [112]. Волдырные элементы могут варьировать по форме и размерам от нескольких милиметров до нескольких сантиметров («гигантская крапивница») [152,190]. Волдыри следует отличать от АО, который представляет собой отек глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки. У 50% больных ХК может сопровождаться АО, и в 10случаев отмечается АО без крапивницы [169]. Характерная локализация АО – веки, губы, ушные раковины, кисти, стопы, гениталии и другие места со скудной соединительной тканью, склонные к экссудации и накоплению тканевой жидкости. Для АО характерно чувство «распирания», жжения, иногда – болезненности, отсутствие следов при надавливании, его полное разрешение в период до 72 часов [152]. АО не сопровождается кожным зудом, но может причинять боль. [43].

Единой классификации крапивницы, признанной во всем мире до настоящего времени не существует. Крапивница может быть самостоятельным заболеванием (первичной) или симптомом различных заболеваний (вторичной), успех лечения крапивницы в таком случае прямо зависит от лечения основного заболевания [15].

Практикующие врачи в нашей стране используют рекомендованную Российским Национальным Согласительным Документом по крапивнице и ангиоотеку классификацию крапивницы, основанную на Европейском (2006г) и Британском (2007г), согласительных документах, представленную в табл. 1.

Данная классификация учитывает клинические формы, этиологию и патогенез крапивницы [58,149,205].

Таблица 1. Классификация крапивницы/ангиоотека по материалам Европейского (2006г) и Британских согласительных документов (2007г.) Иммунологическая Аллергическая IgE-зависимые реакции крапивница крапивница (воспроизводится под действием физических стимулов (механических температурных и Анафилаксия\крапивница, Физическое напряжение Особые формы крапивницы Контактная крапивница Контакт с ирритантами крапивница На общем заседании во время Третьей международной конференции по крапивнице (Urticaria 2008), проводившейся отделением дерматологии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) глобальной Европейской сетью по изучению аллергии и астмы (CA2LEN) и Всемирной аллергологической организацией (EDF) была разработана новая классификация крапивницы, согласно которой выделяют спонтанную крапивницу, включающую острую и хроническую форму; физические крапивницы и крапивницы других типов (табл. 2) [203].

Таблица Классификация крапивниц согласно рекомендациям EAACI/CA2LEN/EDF [203].

Спонтанная Острая крапивница Самопроизвольное появление крапивница Физическая Приобретенная Воздействие холода (воздух, вода, крапивница Дермографическая Кратковременное механическое крапивниц Холинергическая Физические упражнения, стресс, На последнем заседании консенсуса экспертами предложено заменить ХИК на термин «хроническая спонтанная крапивница», подчеркнув при этом, что появление волдырей происходит спонтанно, т.е. независимо от каких-либо внешних раздражителей [203]. Физические крапивницы, несмотря на часто хроническое течение, выделены отдельно по вызывающим их физическим факторам [118]. Также важно отметить, что у одного пациента могут сосуществовать два или более подтипов крапивницы [203].

По продолжительности крапивница может быть острой и продолжаться не более 6 недель, или хронической, если проявления сохраняются более 6 недель [20]. Выделяют также острую перемежающуюся (или эпизодическую) крапивницу, которая длится 6 недель и более, но затем рецидивирует через несколько месяцев или лет. В клинической практике ее часто рассматривают как эквивалент ХК [75]. В зависимости от частоты появления волдырей ХК может подразделяться на интермиттирующую форму, при которой высыпания появляются практически ежедневно, или на рецидивирующую форму, при которой высыпания появляются в интервалах от нескольких дней до нескольких недель [205].

В литературе существует точка зрения о том, что изолированные АО, протекающие без волдырей, должны рассматриваться как отдельное самостоятельное заболевание. Однако этот факт требует проведения дальнейших научных исследований [124].

Другой важный фактор при классификации крапивницы – степень тяжести заболевания. По степени тяжести ХК подразделяют на легкую, средней степени тяжести и тяжелую форму с учетом суммы баллов, отражающих выраженность высыпаний и интенсивность кожного зуда. Сумма баллов от 0 до соответствует легкой степени, 3-4 баллов – средней степени тяжести, 5- баллов - тяжелой степени (табл. 3) [197,205].

Таблица 3. Оценка степени тяжести ХК Установить этиологический фактор ХК удается лишь в 1-20% случаев [63,100]. В большинстве случаев связь крапивницы с каким-либо фактором является сомнительной и подтверждается только неоднократным обострением крапивницы после воздействия предполагаемого фактора и успешным излечением крапивницы после устранения вызвавшей ее причины. Если после устранения предполагаемого фактора достигнута ремиссия, то причинноследственная связь может быть подтверждена только возобновлением симптомов в условиях двойной слепой провокационной пробы, так как возможна спонтанная ремиссия без всякой связи с устранением подозреваемой причины или триггера. Однако установить причину крапивницы в большинстве случаев нелегко. Например, инфекция может быть причиной, усугубляющим фактором или сопутствующим заболеванием [205].

Причиной уртикарных высыпаний могут явиться различные атопические аллергены (бытовые, пыльцевые, эпидермальные, пищевые, инсектные). Это так называемая IgE-опосредованная крапивница, которая обычно легко идентифицируются пациентами после неоднократного употребления определенного пищевого продукта, лекарственного препарата (например, пенициллина) или непосредственного контакта с шерстью или слюной животных, домашней пылью, латексом и подтверждается выявлением специфических IgE [83,91]. Вышеуказанные аллергены чаще всего являются причиной острой крапивницы. Проведенное в Германии (1999г) исследование [87], показало, что 63% пациентов обследованной группы подозревали пищу как причину крапивницы, и только у 1-го из 109-ти пациентов подозрения подтвердились. Часто, история заболевания пациента, особенно при острой крапивнице, может вводить врача-клинициста в заблуждение [210]. Наиболее распространенной причиной острой крапивницы является вирусная инфекция верхних дыхательных путей. Тем не менее, у некоторых пациентов крапивницу вызывает только комбинация вирусной инфекции и прием внутрь НПВП [211].

Таким образом, аллергические реакции I типа, как в случае с острой, так и с ХК, редко являются причиной уртикарных высыпаний [206].

Другая форма – псевдоаллергическая, или не IgE-опосредованная крапивница, также часто ассоциируется с приемом пищи или лекарственных салицилаты, пищевые добавки с кодировкой «Е», содержащие красители (производные бензойной кислоты и азокрасители), консерванты (сульфиты, нитраты, нитриты, бутил-гидроксиназолы и гидрокситолуолы) и аспартамы могут быть причиной крапивницы, особенно у пациентов с острыми аллергическими реакциями после приема НПВП, однако, контролируемые исследования по этому поводу отсутствуют [153,167,212]. Частота пищевой непереносимости при ХК отличается большим разнообразием. По данным разных авторов, она составляет от 5% до 73% [106]. Пищевые добавки, содержащие кодировку «Е» или, например, салицилаты индуцируют появление волдырей у пациентов с ХК от 5% [136] до 45% случаев [145]. В исследовании Buss [34], пероральная провакация пищевыми добавками и НПВП показала непереносимость пищевых красителей у 11%, натрия биосульфита – у 2%, ацетилсалициловой кислоты – у 13%, индометацина – у 20% больных ХК. В провокационных пероральных тестов 45% пациентов реагировали на ацетилсалициловую кислоту и 25% пациентов – на индометацин [145]. В исследовании Juhlin непереносимость ацетилсалициловой кислоты наблюдалась почти у половины всех пациентов с ХК [96].

Лекарственные препараты, такие как ингибиторы АПФ и статины являются в большинстве случаев причиной изолированных АО, а не крапивницы [43].

У некоторых пациентов, такие пищевые продукты как яичный белок, клубника, ракообразные, могут вызывать неспецифическую дегрануляцию тучных клеток, прямое высвобождение гистамина и появление симптомов крапивницы. Самый известный пример – употребление скумбриевых пород рыб (скумбрия, тунец, меч-рыба), в которых, при неправильном хранении повышается содержание гистамина вследствие декарбоксилирования гистидина до гистамина [133].

ХК также могут индуцировать инфекционные заболевания. К ним относят бактериальные инфекции (стрептококковая, стафилококковая, иерсиниозная и др.) [68,117], вирусные инфекции (вирусы гепатита, Эпштейн-Барр и др.) [103,197], паразитарные инвазии [117]. Уртикарные реакции могут быть связаны с таким заболеванием, как боррелиоз [76]. В исследовании Buss [34], из 339 пациентов с ХК у 3-х, в сыворотке крови были обнаружены IgM к боррелии. При недостаточном количестве клинических данных боррелиоза, этим больным была проведена антибактериальная терапия, но клинического улучшения крапивницы при этом не последовало.

Роль Helicobacter pylori, как возможной причины крапивницы была подтверждена несколькими исследованиями [49,55,194]. Однако до настоящего времени, вопрос о роли хеликобактерной ифекции при ХК остается спорным [43]. Cribier и Noacco не находят разницы в преобладании Helicobacter pylori у пациентов с крапивницей по сравнению с обычным населением [40]. В прошлом, чрезвычайно важной причиной ХК считали кандидоз кишечника [38,89], однако, несмотря на частое выявление кандид при ХК, значение кандидозной инфекции в развитии и поддержании ХК в настоящее время не доказано [76,210]. В исследовании Buss [34] интестинальные кандиды были обнаружены у 24% пациентов ХК, однако четкая связь между ХК и кишечным кандидозом в данной работе не была определена. Несмотря на это, большинство авторов все же рекомендуют лечение кандидозов при ХК [63].

Помимо инфекционных заболеваний, некоторыми исследователями была установлена роль хронических воспалительных заболеваний различного происхождения в развитии ХК, в том числе гастрита, рефлюкс-эзофагита и холангита и/или холецистита [33,210]. В исследовании Tanphaichitr [179] показано, что 50-65% больных ХК имеют хронические воспалительные заболевания полости рта. Однако, как и при инфекциях, нелегко определить отражает ли эта ассоциация причинно-следственную связь или является случайной. Тем не менее, у взрослых общий процент ХК, вызванной хроническими воспалительными заболеваниями остается низким. У детей, в большинстве случаев, причиной крапивницы являются острые респираторные вирусные заболевания [43].

В общем, значимость инфкционных заболеваний, как причины ХК, неодинакова в различных группах пациентов и в разных регионах. Например, вирусный гепатит является наиболее частой причиной в южной части Европы, но редкой причиной - в северной части Европы [211].

Приблизительно 50% взрослых больных ХК имеют анти- FcRI--антитела, которые вызывают дегрануляцию тучных клеток через активацию классического метаболического пути системы комплемента [50,137].

Обнаружено 5 подтипов аутоантител у больных ХК: иммунореактивные гистаминвысвобождающие анти-FсRI--антитела (26%), иммунореактивные негистаминвысвобождающие анти-FcRI--антитела (15%), анти-IgE-антитела (9%), неиммуноглобулиновый гистаминвысвобождающий фактор (9%), неидентифицированный фактор (41%). Положительный кожный тест с аутосывороткой у больных ХК ассоциирован с гистаминвысвобождающими анти-FcRI--антителами [156]. Эти аутоантитела вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, уровень антител коррелирует с активностью болезни [140], устранение антител приводит к ремиссии [60]. Эти аутоантитела были найдены примерно с одинаковой частотой, как у пациентов с ХИК (7/22) так и у пациентов с псевдоаллергическими реакциями на пищу, симптомы которой выявлялись в ходе исключающей диеты (6\17) [207].

Существует два возможных объяснения этих фактов, и проведение дальнейших научных исследований в этом направлении является актуальным. Во-первых, FcRI--аутоантитела не являются патофизиологически значимыми у всех пациентов с крапивницей, и, во-вторых, синергизм между аутоантителами и другими триггерами, например, пищей, является необходимым для проявления клинических симптомов у некоторых пациентов [82,174].

Аутоантитела к тканям щитовидной железы часто обнаруживаются у больных ХК [99], несмотря на то, что патогенез до настоящего времени остается неясным. Взаимосвязь ХК и аутоиммунного тиреоидита показана во многих исследованиях [154,185]. В исследовании Kaplan [99] антитиреоидные антитела у больных ХК выявлялись в 27%, причем уровень антител к ТГ оказался повышенным у 8%, уровень антител к ТПО – у 5%, уровень антител к ТГ и ТПО одновременно – у 14%. А по данным отечественных исследователей, антитиреоидные антитела повышены у 36% больных ХИК [1].

Нарушение функции щитовидной железы (тиреотоксикоз или гипотиреоз) выявляется у 12-19% больных ХК в отличие от 3,7% в контрольной группе [99].

У больных с патологией щитовидной железы крапивница также встречается при тиреотоксикозе Тиреотоксикоз сопровождается повышением локального кровотока в коже и может сопровождаться кожным зудом, как с крапивницей, так и без нее [144].

Механизмы взаимосвязи аутоиммунного тиреоидита и ХК в настоящее время малоизучены. Leznoff с соавт. [113] предположили, что эти два независимых заболевания сочетаются подобно другим аутоиммунным заболеваниям в рамках аутоиммуного полиэндокринного синдрома.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром представляет собой первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с эндокринных желез с развитием первичного гипокортицизма, первичного гипотиреоза или тиреотоксикоза, сахарного диабета I типа, первичного гипогонадизма и миастении. Этим проявлениям нередко сопутствует витилиго, пернициозная анемия. Аутоиммунный тиреоидит может указывать на наличие проводить скрининг состояния [17].

В 1989 году Leznoff с соавт. подтвердили это предположение, выявив у 10 из 90 больных ХК в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом другие аутоиммунные заболевания (витилиго, паратиреоидит, пернициозная анемия), входящие в аутоиммунный полиэндокринный синдром II типа [114].

гистосовместимости, поскольку основной комплекс гистосовместимости ассоциирован со многими аутоиммунными заболеваниями [138]. У больных ХК показана положительная взаимосвязь с определенными HLA-DR и HLA-DQ аллелями - HLA-DR B1*04(DR4) и DQB1*0302(DQ8) при идиопатической крапивнице. Причем, наиболее выраженная ассоциация HLA-DR B1*04 (DR4) наблюдается у больных ХК с положительной внутрикожной пробой с аутологичной сывороткой [138]. Таким образом, результаты HLA типирования подтверждают концепцию идиопатической крапивницы как гетерогенного заболевания и аутоиммунный патогенез у одной из форм ХК [138].

ХК может быть одним из симптомов разнообразной аутоиммунной патологии: системной красной волчанки, синдрома Шегрена, ювенильного Прослеживались единичные ассоциации ХК с витилиго и инсулинозависимым сахарным диабетом [76].

Несмотря на то, что существуют описания крапивницы, ассоциирующейся со злокачественными новообразованиями, эпидемиологическое исследование более 1000 пациентов ХК не показало какой-либо связи между ХК и неоплазией [116]. В противоположность этому, уртикарный васкулит может иногда наблюдаться при лимфопролиферативных заболеваниях и некоторых болезнях крови, таких как полицитемия, поздняя кожная порфирия, лимфома, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, моноклональная иммуноглобулинопатия [131].

Большое значение в возникновении ХК придается гендерным, нервнопсихическим факторам, гормональной дисфункции. Крапивница может рецидивировать в связи со стрессовыми ситуациями [139]. Некоторые женщины отмечают появление крапивницы в определенный период менструального цикла. Существует редкая циклическая форма крапивницы, при которой, в крови имеются аутоантитела к прогестерону [47].

Единая концепция патогенеза ХК в настоящее время отсутствует, что определяет особую актуальность этой проблемы. Без понимания механизмов развития различных клинических вариантов крапивницы трудно выбрать правильный алгоритм обследования, выявить истинную причину заболевания и, соответственно, предложить оптимальную схему лечения.

Ключевая роль в патогенезе любых форм ХК принадлежит тучным клеткам кожи и базофилам [74,97]. Под действием различных факторов из них высвобождаютя медиаторы, вызывающие появление клинических симптомов заболевания [78,164].

Тучные клетки содержат такие медиаторы, как гистамин, нейтрофильные протеогликаны (гепарин, хондроэтинсульфат Е), кислые гидролазы (гексаминадаза, глюкуронидаза, арилсульфататаза) медиатором тучных клеток является гистамин. Высвобождение гистамина происходит через 30-45 секунд после воздействия стимула. Гистамин отличается кратковременностью действия в связи с быстрым метаболизмом в течение 1-2 мин в 70% - метилтрансферазой и в 30% - диаминооксидазой (гистаминазой) [168]. Действуя на Н1 и Н2 рецепторы кожи, гистамин увеличивает локальный кровоток в коже, вызывает дилятацию артериол и экссудацию плазмы из посткапилярных венул, что приводит к формированию гиперемии и отека тканей. Гистамин также стимулирует свободные нервные окончания в коже, что приводит к возникновению кожного зуда и жжения.

Клинически это проявляется образованием волдыря [170]. Гистамин вызывает высвобождение нейропептидов (кальцитонин ген – связанный пептид, вещество Р и др.), которые оказывают непосредственное действие на микроциркуляцию, вызывая вазодилатацию и повышение сосудистой проницаемости [168].

Основной сериновой протеазой тучных клеток является триптаза, максимальная концентрация которой в крови наблюдается через 1-2 часа после активации тучной клетки. Триптаза повышает приницаемость сосудов, расщепляет фибрин, является хемоаттрактантом эозинофилов и нейтрофилов, а также усиливает сигналы активации тучных клеток [64].

Кислые гидролазы (-гексаминадаза, - глюкуронидаза, арилсульфататаза) тучных клеток активируются при низких значениях pH, характерных для воспаления, и повреждают ткани, усиливая воспалительный процесс [170].

Активация тучных клеток при ХК обеспечивается иммунологическими, неиммунологическими и неизвестными механизмами [23,29].

Иммунная активация тучных клеток сопровождается высвобождением арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны и образованием эйкозаноидов [3,166]. Эйкозаноиды обладают мощной провоспалительной активностью [170]. PG D2 вызывает вазодилатацию, потенцирует действие гистамина и других медиаторов, является хемоатрактантом нейтрофилов [126].

LT С4 увеличивает сосудистую проницаемость [170].

Тучные клетки являются источником различных цитокинов [3,126]. При иммунной стимуляции тучные клетки способны синтезировать TNF-, IL-8, и GM-CSF [126]. TNF- является основным провосполительным цитокином тучных клеток, играет важную роль в привлечении лейкоцитов при хроническом воспалении, повышая экспрессию молекул адгезии (Е-селектина, ICAM-1) на эндотелиальных клетках сосудов кожи [3].

Иммунологическая крапивница обусловлена I, реже II и III типами реакций дегрануляцией тучных клеток и базофилов в результате взаимодействия аллергена и реагинов [98]. Нередко, у таких пациентов отмечаются другие аллергические болезни (атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, поллиноз и др.).

Цитотоксический тип реакций гиперчувствительности лежит в основе крапивницы, возникающей при гемотрансфузиях, иммунокомплексный - при сывороточной болезни [98].

В последние годы получены доказательства участия аутоиммунного механизма в развитии ХК. Показано, что у 40-50% пациентов с этим заболеванием в крови обнаруживаются аутоантитела (IgG1, IgG3, в меньшей степени IgG4) к - цепи высокоаффинного рецептора реагинов (FcR1) (в 35и реже – к IgE, фиксированым на клетках (в 5-10%) [97]. Их взаимодействие приводит к дегрануляции тучных клеток. [64,65,97,121]. Ранее предполагалось, что высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов происходит путем поперечного связывания смежных - цепей FcRI на поверхности этих клеток без вовлечения комплемента. Позднее доказано, что нормальных человеческих базофилов зависит от концентрации С5а и тормозится антителами к С5а рецептору [97].

высвобождению медиаторов тучных клеток («ранняя фаза иммунного ответа»), а через несколько часов – к привлечению различных клеток воспаления:

эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и CD4+ Т-клеток («поздняя фаза»

иммунного ответа), которые в свою очередь, продуцируют различные цитокины, обусловливающие дополнительное привлечение лейкоцитов и влияющие на пролиферацию и функцию резидентных и привлеченных клеток [4].

Возможна неиммунная активация тучных клеток кожи под действием нейропептидов, соматостатина, фрагментов комплемента (С3а, С5а), вещества 48\80, морфина, кодеина и др. [20,112]. Эти вещества активируют тучные клетки кожи непосредственным взаимодействием с внутриклеточными G белками, что приводит к дегрануляции тучных клеток с высвобождением преформированных медиаторов, но не вызывают синтез эйкозанодов и цитокинов и, следовательно, поздней фазы воспалительного ответа [20].

При исследовании способности тучных клеток кожи к дегрануляции у больных ХК в ремиссии крапивницы и у здоровых добровольцев не выявлено различий уровня гистаминолиберации [213]. Таким образом, гиперреактивность тучных клеток при ХК является преходящим феноменом, поскольку состояние тучных кеток возвращается к норме в ремиссии заболевания [213].

Базофилы отличаются от тучных клеток набором медиаторов и цитокинов.

Базофилы не содержат нейтральные протеазы, при иммунной стимуляции они синтезируют преимущественно LT C4, и не продуцируют PG D2 [41]. Кроме того, базофилы продуцируют ограниченное количество цитокинов (IL-4, IL-3) [46]. При ХК наблюдается базопения, которая возможно связана с миграцией базофилов в область уртикарных высыпаний [53].

Неиммунологическая крапивница и АО обусловлены следующими механизмами:

1. Повышением концентрации гистамина при снижении его инактивации.

Увеличение содержания этого амина может происходить несколькими путями:

а) за счет прямого его высвобождения из тучных клеток и базофилов, осуществляемого неиммунными механизмами, например, при действии лекарственных препаратов, давления и др.;

б) вследствие уменьшения активности диаминооксидазы, участвующей в разрушении гистамина (при заболеваниях печени, приеме алкоголя, лекарственных препаратов – ацетилцистеина, амброксола, аминофиллина, амитриптилина, клаувановой кислоты, дигидролазина, изониазида, верапамила, метамизола, метоклопрамида, пропафенола;

в) при поступлении большого количества гистамина с пищевыми продуктами (рыба, сыр, копчености, вино, пиво, шоколад, орехи, помидоры, шпинат, авокадо, баклажаны);

г) из-за увеличения образования гистамина в кишечнике (при дисбактериозах кишечника).

Как правило, у больных отмечается сочетание нескольких причин повышения концентрации гистамина. Показано, что этот механизм является основным у 85% пациентов с ХК, отмечающих непереносимость пищи [93].

2. Избыточным выделением ацетилхолина (физическая и эмоциональная нагрузка, действие повышенных температур, воды).

3. Нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, заключающемся в торможении циклооксигеназеного пути и активации липооксигеназного пути ее превращения с образованием избыточного количества LT, С4, D4, Е4.

Дефицит PG Е2 повышает секреторную активность тучных клеток и образование LT С4. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты также обусловлено блокадой циклооксигеназы I и II типа под действием НПВП [122]. Непереносимость НПВП отмечается у 21-30% больных ХК и АО [189].

Получены предварительные данные об отсутствии у таких больных побочных эффектов селективных ингибиторов циклооксигеназы II типа (целекоксиб) [21]. У 1-5% больных отмечается непереносимость пищевых продуктов, содержащих салицилаты и тартразин [97].

4. Накоплением брадикинина, повышающего сосудистую проницаемость.

Этим эффектом обладают ингибиторы АПФ, который катализирует образование ангиотензина II и брадикинина. Частота развития АО (обычно без крапивницы) при их использовании составляет 0,1-0,5%. Замечено, что прием ингибиторов АПФ увеличивает вероятность развития АО при использовании антибиотиков и местных анестетиков [30].

5. Активацией системы комплемента по классическому (дефицит С ингибитора) и альтернативному пути (рентгеноконтрастные средства, декстраны, инфекции и др.).

Следует отметить, что перечисленные выше неиммунные механизмы непереносимости пищевых продуктов и лекарственных препаратов встречаются значительно чаще, чем истинная аллергия [16].

Механизмы действия инфекционных агентов при ХК изучены недостаточно.

Предполагают, что они вызывают развитие IgE-опосредованых и иммунокомплексных аллергических реакций, высвобождение медиаторов и активацию системы комплемента альтернативным путем. Helicobacter pylori, возможно, участвует в образовании аутоантител за счет молекулярной мимикрии с собственными белками организма и повышает проницаемость слизистой оболочки желудка и кишечника для пищевых аллергенов [195].

Гистологически, биоптаты уртикарных высыпаний при ХК характеризуются дилатацией капилляров и отеком сосочкового слоя дермы, а также выраженным смешанным воспалительным клеточным инфильтратом, состоящим из нейтрофилов, эозинофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов [20].

В нашей стране обследование больных ХК проводят в соответствии с Медицинскими стандартами [8]. Обследование при ХК осуществляется в рамках медико-экономического стандарта 77.180, который предусматривает обязательное выполнение лабораторных тестов: общий анализ крови, определение глюкозы, белка и белковых фракций в сыворотке крови, определение иммунологбулинов по Манчини, анализ кала на яйца гельминтов, общий анализ мочи. Дополнительное обследование включает проведение ЭГДС.

В международной практике обследование больных ХК рекомендуют согласительным документом по определению, классификации и диагностике крапивниц [203]. Рекомендуемые диагностические тесты представлены в табл. [203].

Таблица 3. Диагностические тесты при ХК крапивнца крапивница Физическая Холодовая Холодовой Клинический анализ крапивница контактная провокационный крови, СОЭ, СРБ, Замедленная Тест с давлением Не проводятся крапивница от 0,2-1,5кг\см2 на 10давления 20 мин.

Другая Аквагенная Приложить на 20 Не проводятся крапивница крапивница мин. влажную Контактная Prick\patch тест в Не проводятся *- зависит от предполагаемой причины Надо помнить, что согласительный документ необязателен к исполнению, в своей повседневной практической деятельности врачи руководствуются национальными стандартами и протоколами ведения больных ХК, хотя в спорных случаях врач может ссылаться на согласительный документ.

Таким образом, взгляды на необходимый объем диагностических процедур простираются от весьма значительного количества лабораторных тестов до крайне узкого их набора. Теоретически, объем диагностических мероприятий диктуется возможным спектром этиологических факторов. Но в связи с чрезвычайной широтой этого спектра, неспецифичностью клинических проявлений того или иного заболевания или состояния, которое может быть причиной крапивницы, выбор диагностических процедур остается весьма затруднительным.

Диагностика начинается с подробного сбора анамнеза: начало заболевания, частота и продолжительность высыпаний; суточные ритмы высыпаний; форма, размеры и локализация высыпаний; наличие АО; аллергологический анамнез;

выявление провоцирующих и тригерных факторов; образ жизни больного, семейный анамнез. Объективный осмотр позволяет дать характеристику основному элементу крапивницы – волдырю, имеющему специфические признаки, позволяющие сразу же провести дифференциальную диагностику с иными клиническими состояниями. Необходимо обратить внимание на присутствие общих симптомов: лихорадку, артралгии, лимфаденопатию, абдоминальные симптомы. Важно на первом же приеме исключить физические варианты крапивницы путем проведения простых тестов [16].

Российский национальный согласительный документ рекомендует широкий спектр клинико-диагностического обследования при ХК. При ХК предлагается выявление очагов хронической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой), эндокринной патологии, аутоиммунного заболевания, паразитарной инвазии, онкопатологии, вегетативной дисфункции [16]. В согласительном документе приводится примерный диагностический алгоритм у больных с ХК [16]:

1. Клинический анализ крови. Повышение СОЭ может указывать на воспалительные процессы. Эозинофилия периферической крови указывает на наличие сопутствующей атопии, паразитарной инвазии.

2. Общий анализ мочи.

3. Выявление атопии (проведение кожных тестов с диагностическими аллергенами, исследование общего и аллергенспецифических IgE).

4. Биохимический анализ крови (СРБ, общий белок и его фракции, билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, глюкоза, креатинин).

5. Исследование в сыворотке крови IgG, IgM, IgA.

6. При наличии признаков аутоиммунной патологии – проведение теста с аутологичной сывороткой, ревмапробы (криопреципитины, АНА, РФ, ЦИК).

7. Антитела к ТГ и ТПО.

8. Выявление Helicobacter pylori.

9. При высокой эозинофилии периферической крови, подозрительном эпидемиологическом анамнезе проводят паразитологическое обследование (копроовоцистоскопия, дифференцированное выявление антител к антигенам токсокары, эхинококка, описторхиса, трихинеллы, лямблий).

10. Вирусологическое обследование проводят при наличии соответствующего анамнеза, а также при наличии связи ХК с респираторной вирусной инфекцией, герпесвирусной инфекцией и.т.д..

Выявление маркеров гепатита В и С, антител к ВИЧ проводится в рамках рутинного обследования больного без специальных показаний.

11. Бактериологическое исследование фекалий, бактериологические посевы на флору со слизистых оболочек проводят по показаниям.

12. УЗИ органов брюшной полости проводят по показаниям после физикального обследования.

13. Консультации специалистов проводятся по показаниям в связи с выявлением заболеваний, ассоциированных с ХК, с целью интерпретации полученных анализов, коррекции проводимого лечения.

Объем обследования чаще определяется отсутствием определенных причинно-следственных связей между клинической картиной заболевания и этиологическим фактором. Специфические лабораторные тесты должны быть выбраны на основании диагностических гипотез [26]. Клинически значимые находки могут служить основанием для сокращения объема обследования в случае положительного ответа на терапию [16].

Наиболее важным пунктом в установлении причин ХК является детальное изучение истории заболевания [108]. В исследовании Mekkes 72% возможных причин ХК были выявлены на основании истории заболевания [125]. В ретроспективном исследовании Kozel [107], включающим 130 больных ХК, 86% установленных диагнозов было установлено по данным анамнеза заболевания. Большинство исследователей считает, что обследование, направленное на выявление причин крапивницы, по возможности, должно назначаться с целью установления предполагаемой причины [36,209].

Отсутствие определенной причины ХК, с одной стороны, позволяет врачам относиться к бесконечным и большей частью дорогостоящим тестам показателях, в отдельных случаях врач может перестраховаться и провести дополнительное обследование [62,149].

В зависимости от клинической картины заболевания и истории болезни, могут проводиться следующие тесты: полный клинический анализ крови, СОЭ, СРБ, стандартное биохимическое исследование крови, функциональные исследования щитовидной железы, аутоантитела щитовидной железы, АНА, электрофорез иммунолобулинов и белковых фракций, компоненты комплемента С3 и С4, криоглобулины, IgE специфические, прик-тесты, серологическое исследование на инфекции, копроовоцистоскопия, клинический анализ мочи. Если исходные диагностические тесты имеют отклонения от нормальных величин, то должно проводиться дальнейшее обследование.

Например, наличие анемии, лимфопении и положительного результата АНА при соответствующей клинической картине может потребовать дальнейших исследований с целью исключения СКВ [43].

Диагностика аутореактивной крапивницы основывается на выявлении in vivo волдырей. На наличие этих факторов у больного ХК может указать положительный кожный тест с аутосывороткой [104]. Несмотря на отсутствие всеобщего согласия о ценности и значении этого теста, он широко используется для выявления аутореактивной крапивницы. Специфичность теста как маркера анти- FcRI аутоантител или анти- IgE аутоантител невысокая, для подтверждения наличия функциональных аутоантител требуется проведение теста высвобождения гистамина из базофилов периферической крови доноров [101,156,182]. Для выявления анти-FсRI и анти-IgE антител используются базофилы от нескольких доноров с высоким и низким содержанием IgE антител в крови. При низком уровне IgE существуют условия для взаимодействия антиFcRI антител сыворотки с высокоаффинными IgE рецепторами, при высоком уровне IgE возможно выявление анти-IgE антител, т.к. рецепторы насыщены IgE-антителами.

трудновоспроизводимая. В отличие от внутрикожного теста с аутосывороткой этот метод не адаптирован для клинического применения и широкого применения не нашел.

Простого количественного теста in vitro для определения анти-FcRI и анти-IgE не пока существует. Специфичность аутоантител подтверждается в иммунохимическом анализе immunoassay (Western blot или ELISA), но корреляции с функциональными тестами (высвобождение гистамина и других медиаторов) не получено. Специфичность и чувствительность этих методов аутосывороткой довольно проста. Кровь забирается в стерильных условиях из кубитальной вены в стеклянные пробирки без присадок. Кровь оставляется при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего центрифугируется в течение 10 минут. Обычно используется стендовая центрифуга с относительной центробежной силой 400-500 g [104]. Приготовленная сыворотка должна быть использована немедленно во избежание инфицирования и путаницы.

Тестирование проводится на сгибательной поверхности предплечья, исключая запястья и места, где в предыдущие 48 часов были волдыри (места с рефрактерными к дальнейшей активации тучными клетками). Расстояние между каждой инъекцией – не менее 3-5 см. Кожа в данной зоне обрабатывается антисептиками. Необходимо ввести 50 l (0,05 мл) неразведенной аутологичной сыворотки внутрикожно и аналогичные объемы стерильного физиологического раствора (отрицательный контроль) и гистамина в концентрации 10 g/ml (положительный контроль). Положительным считается кожный тест, если диаметр гиперемированного волдыря равен или превышает на 1,5 мм отрицательный тест-контроль через 30 минут. Тест не подлежит интерпретации, если тест-контроль положительный или тест с гистамином отрицательный. При этих условиях чувствительность и специфичность теста оценивается как 65-81% и 71-78% соответственно.

Регулярное проведение теста, постановка на двух руках снижают возможность ошибки и повышают клиническую ценность теста [158]. Никаких осложнений внутрикожной пробы с аутосывороткой за все время проведения проб не отмечено.

Таким образом, внутрикожный тест с аутосывороткой предназначен для выявления аутореактивной крапивницы и предположения ее аутоиммунного генеза. А отрицательный тест с аутологичной сывороткой имеет высокое негативное значение и является прогностически ценным для пациентов без функциональных аутоантител [124].

Объяснение положительной волдырной пробы после внутрикожного введения аутологичной сыворотки заключается в возможном высвобождении медиаторов тучных и других клеток кожи или прямом воздействии на сосуды кожи [104].

Аллергологическое обследование (проведение кожных скарификационных\ прик-тестов, определение уровния специфических IgE в сыворотке крови) является целесообразным при наличии соответствующего анамнеза.

Аллергические реакции I типа редко бывают причиной ХСК. В исследовании Buss [34], атопические заболевания были обнаружены у 23% больных ХК, а по данным Silvares [169], аллергия выявлялась у 43% пациентов с ХК. Эти данные совпадают современными представлениями о преобладании аллергических заболеваний у больных ХК по сравнению с обычным населением [151].

Согласно рекомендациям Zuberbier и Henz [76] исследование РФ и АНА рекомендуется в случае, если имеются жалобы и клиническая картина аутоиммунного заболевания. В исследовании Buss [34] положительный РФ был определен у 5%, АНА – у 3,5% больных ХК.

Kozel и соавт. провели систематический обзор 29 исследований больных ХК, опубликованных в период с 1966г по май 2001г [106]. Был проведен анализ клинических и диагностических методов исследования взрослых пациентов с ХК, рецидивирующими АО или обоими вариантами заболевания (всего пациента). В этих исследованиях частота установленных диагнозов, этиологически значимых для ХК составила 38%. В 8 исследованиях частота инфекционных заболеваний составила 11-31%, в 11 других исследованиях, инфекционные заболевания, как причина ХК, были определены в 0-6% случаев [88,102,128,129,163,165,184,196]. У 106 (1,6%) из 6462 пациентов выявили следующие болезни: кожный васкулит - в 60 случаях, заболевания щитовидной железы – в 17 случаях, системную красную волчанку – в 7 случаях, другие заболевания соединительной ткани – в 16 случаях, парапротеинемию – в случаях, наследственный ангионевротический отек – в 2 случаях [106]. В одном исследовании упоминалась взаимосвязь с неоплазией у 2-х пациентов [148]. В других исследованиях были упомянуты миелобластный лейкоз и рак молочной железы [196]. Истинная полицитемия – у 4 пациентов и рак почки у 1 пациента были обнаружены перед началом крапивницы [172].

В обзоре Kozel также был проведен анализ лабораторного обследования больных ХК. В 17 из 23 исследованиях было выполнено более 20 стандартных лабораторных анализов. В этих исследованиях частота выявленных с помощью лабораторных методов исследования заболеваний, значимых для ХК колебалась от 1 до 84%. В исследованиях, в которых проводилось менее лабораторных тестов, количество идентифицированных диагнозов колебалось от 29 до 84%. Таким образом, не было найдено никакой корреляции между количеством болезней, этиологически значимых для ХК и количеством проведенных лабораторных тестов [106]. Несмотря на неоднородность полученных результатов, большинство авторов этих 29 исследований пришли к выводу об отсутствии необходимости в проведении стандартных лабораторных исследований. Лабораторные тесты должны назначаться только в том случае, если для этого есть основания в истории болезни, а история болезни является наиболее важным пунктом в установлении причин ХК [106]. В результате, большинство авторов, чьи работы анализировались в данном систематическом обзоре, пришли к следующим соглашениям: в поиске причин ХК важна история заболевания (10 исследований), стандартные лабораторные тесты не имеют большой ценности (13 исследований), лабораторные тесты могут быть использованы только на основе истории заболевания (7 исследований). В 5-ти исследованиях было точно установлено, что стандартные лабораторные тесты могут быть полезны [106].

M. Kozel с соавт. определили диагностическое значение исследования различных показателей ОАК у 350 больных ХК [107,108]: результаты исследования уровня гемоглобина и количества эритроцитов оказались бесполезными в установлении причины ХК. В итоге экспертами было рекомендовано проведение следующих лабораторных тестов: определение СОЭ, уровня лейкоцитов в периферической крови, подсчет лейкоцитарной формулы и клинический анализ мочи [36,94,142,173,184,192,208]. В работах этих авторов отмечено, что никакие отклонения от нормы и возможные причины ХК при этом не были замечены. Иногда, на практике эти тесты проводятся только для перестраховки пациента и врача, так как в большинстве случаев никаких клинических показаний не выявляется [142]. Другие исследователи вообще советуют не проводить лабораторное обследование при обычной ХК, если она хорошо конторолируется стандартной антигистаминной терапией. В статье Девида Хана, посвященной крапивнице [100] описана диагностическая тактика автора при отсутствии анамнестических указаний на какую-либо проблему. В такой ситуации он не обследует пациента. Только в случае неэффективности антигистаминной терапии, автор проводит диагностический поиск.

В результате этиологической неоднородности заболевания интерпретация различных причин ХК остается затруднительной в силу расходящихся данных проведенных исследований [211]. Результаты будущих исследований могут потребовать изменений имеющихся выводов и рекомендаций. Нарушение этих методических рекомендаций может быть необходимым или даже желательным в индивидуальных случаях [211].

Таким образом, на основании анализа литературных данных становится понятным отсутствие единого взгляда на объем обследования больных ХК вследствие полиэтиологичности заболевания, часто подострым неклассическим течением сопутствующих заболеваний и состояний и невозможностью проведения причинно-следственных связей между выявленной патологией и ХК.

Создание международных согласительных документов по лечению ХК с 1999 – 2009 гг. способствовало установлению единых подходов к терапии ХК [203]. На общем заседании во время Третьей международной конференции по крапивнице (Urticaria 2008), проводившейся отделением дерматологии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), глобальной Европейской сетью по изучению аллергии и астмы (GA2LEN), Европейским дерматологическим форумом (EDF) и Всемирной аллергологической организацией (WAO) были приняты рекомендации по лечению крапивницы и выделены два основных направления в ведении больных: выявление и устранение причин и/или триггеров и лечение, направленное на ослабление или купирование симптомов крапивницы [203].

1.6.1 Образовательные программы для больных ХИК Образовательные программы могут содержать различные формы преподнесения информации (беседа, лекция, книга, видеокассета и т.п.) и методы реализации (групповое и индивидуальное обучение). На начальном этапе полезно объяснить пациенту, что такое крапивница и что, очень часто она не имеет отношения к «аллергии». Пациента необходимо обеспечить доступной информацией о характере и длительности заболевания, о том, что заболевание не контагиозное и что в большинстве случаев серьезные, угрожающие жизни заболевания или состояния при ХК выявляются с малой вероятностью [106].

Достаточное информирование помогает установить контакт между врачом и больным, что способствует повышению эффективности лечения [193]. Может быть полезным предоставление информационных брошюр. Немаловажным является ежедневное ведение дневников, в которых больные фиксируют симптомы болезни, особенности питания и образа жизни, что дает дополнительные сведения о возможных причинах болезни и триггерных факторах [106].

Следующим важным этапом в лечении ХК является устранение триггеров и возможных причин крапивницы. Необходимой предпосылкой использования этого подхода является точный диагноз [203]. Если после устранения предполагаемого фактора достигнута ремиссия, то причинно-следственнная связь может быть подтверждена только возобновлением симптомов в условиях двойной слепой провокационной пробы, т.к. возможна спонтанная ремиссия без всякой связи с устранением подозреваемой причины или триггера [203].

По результатам систематического обзора 29 исследований [106], пациентами были отмечены следующие отягчающие факторы: стресс – 16-40%, воздействие тепла (перегревание) – 23-31%, физическая нагрузка – 15-22%, лекарственные препараты –8-15%, употребление алкоголя – 4-9% [90,109,168,191].

Если предполагаемой причиной крапивницы считают лекарственные средства, то их необходимо отменить или заменить препаратами другого класса, если продолжение лечения необходимо. Рекомендуется избегать приема аспирина и НПВП. Непереносимость НПВП отмечают 20-30% больных ХК [59]. Даже если НПВП не являются основной причиной крапивницы, то в 7-50% случаев они могут быть усугубляющим фактором ХК [56,90,109,168,191], поэтому их отмена приводит только к уменьшению симптомов крапивницы.

Ингибиторы АПФ могут вызывать АО в 0,1-0,7% случаев [159].

IgЕ-опосредованная пищевая аллергия редко является причиной ХК. В популяции пищевая аллергия наблюдается у 2% взрослого населения [161].

Гораздо чаще при ХК наблюдаются псевдоаллергические реакции на пищевые продукты и/или на пищевые добавки [87,147,210]. Как и лекарства, псевдоаллергены могут вызывать или усиливать крапивницу. В таких случаях следует назначить диету с низким содержанием естественных и искусственных псевдоаллергенов на длительный период, по крайней мере, на 3-6 месяцев. В течение указанного срока ремиссию удается достичь примерно у 50% пациентов [206]. Дискуссионным является вопрос о строгом соблюдении неспецифических гипоаллергенных диет при ХК, так как роль неблагоприятной реакции на пищу остается сомнительной. Результаты исследования Zuberbier [206] показали, что 30% пациентов с ХК отметили уменьшение симптомов крапивницы на 10-14 день соблюдения диеты с низким содержанием псевдоаллергенов и приблизительно 50% пациентов не отметили никакого эффекта. В исследовании Pigatto и Valsecchi [148] только 19% пациентов (всего 202 больных ХК) отметили уменьшение симптомов крапивницы на фоне соблюдения диеты. В обоих исследованиях реакции на пищевые добавки были очевидны у меньшинства пациентов. Если на фоне диетотерапии отмечается значительное улучшение, то должна быть проведена двойная, слепая, плацебоконтролируемая проба [106]. В исследовании Zuberbier [206] 73% больных из 64-х отметили уменьшение симптомов крапивницы через 2 недели после соблюдения элиминационной диеты, но обострение ХК, подтвержденное пероральным провокационным тестированием с подозреваемым продуктом заметили только у 19% пациентов. Следует отметить, что в случае IgEопосредованных реакций устранение причинно-значимых аллергенов приводит к разрешению симптомов крапивницы в течение 24-48 часов, в то время как при псевдоаллергии благоприятный эффект диеты наблюдается не ранее чем недели ее соблюдения [204]. Оправдано исключение употребления алкоголя, хотя вероятность развития обострения после приема алкоголя зависит от количества, крепости, содержания псевдоаллергенов, сопутствующего физического и эмоционального состояния больного [193].

ХК часто сочетается с различными воспалительными или инфекционными заболеваниями, которые могут быть причиной крапивницы, усугубляющим фактором или сопутствующим заболеванием. Адекватное лечение необходимо проводить при инфекциях ЖКТ, в частности вызванных H. pylori, или при инфекциях носоглотки [203]. Санация полости рта и лечение гингивитов приводит к улучшению состояния крапивницы в 4-35% случаев [179]. Следует добиваться элиминации кишечных паразитов, которые являются редкой причиной ХК в индустриально-развитых странах [203]. Необходимо помнить, что после эрадикации инфекции требуется не менее 8-12 недель для оценки клинического эффекта лечения [193].

Для снижения или удаления функциональных аутоантител у пациентов с ХСК применяют плазмаферез. Этот метод дает временный эффект у некоторых больных с тяжелой формой заболевания [60]. Учитывая высокую стоимость метода, его рекомендуют только пациентам с ХСК, которые не отвечают на другие методы лечения. Накапливаются данные, подтверждающие эффективность иммуномодулирующих средств, таких как циклоспорин A [61], одним из механизмов действия которого является подавление образования функциональных аутоантител. Менее изучена эффективность других иммуноглобулинов, метотрексата, азатиоприна, микофенолата мофетила, циклофосфамида, омализумаба и такролимуса.

Клиническая эффективность L-тироксина при ХК, сочетающейся с аутоиммунным тиреоидитом, у некоторых больных приводит к значительному облегчению симптомов крапивницы, и иногда - к ремиссии при одновременном снижении уровня антитиреоидных антител [199]. Есть единичные описания благоприятного влияния лечения L-тироксином на течение ХК в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом даже при эутиреоидном состоянии [79].

Главной целью симптоматической терапии является уменьшение эффектов медиаторов тучных клеток на органы-мишени. Антагонисты Н1 рецепторов являются единственной патогенетически обоснованной группой препаратов, несомненно рекомендованных для лечения больных ХК и АО. Это обосновано патогенетически и доказано исторически. Хороший и отличный лечебный эффект Н1 – антигистаминных препаратов проявляется у 44 – 91% пациентов со всеми типами крапивницы и у 55% пациентов с ХИК [110]. В 7-ми исследованиях, привлекших 3541 пациента ХК, упоминается положительная динамика при приеме антигистаминных препаратов в 44-91% случаев [37,70,71,86,150,184,191].

Лечение больных ХК проводят, придерживаясь принципа ступенчатого подхода [181]. Препаратами первого ряда в этом случае являются Н1антигистаминные препараты второго поколения, которые обладают положительным терапевтическим действием с наилучшим уровнем доказательности (1++) и рекомендательности (А) [193]. Все известные на сегодняшний день Н1-антигистаминные препараты действуют как обратные агонисты, стабилизируя неактивную конформацию Н1 рецептора. Для большинства Н1-антигистаминных препаратов второго поколения доказан противоаллергический и противовоспалительный эффект in vitro и in vivo.

Противовоспалительный эффект обеспечивается подавлением выброса цитокинов из тучных клеток и базофилов. Что касается Н1-антигистаминных препаратов первого поколения, несмотря на исторически доказанную лечебную эффективность, применение их ограничивается большим числом нежелательных эффектов [132]. Комбинация Н1-антигистаминных препаратов первого и второго поколений эмпирически используется некоторыми врачами в случае неудовлетворительного ответа на Н1-антигистаминные препараты второго поколения, но данные, обосновывающие оправданность такой комбинации и соответствующие требованиям доказательной медицины отсутствуют [32].

Зарубежные согласительные документы рекомендуют перед переходом к альтернативной терапии повышение дозы Н1-антигистаминных препаратов до четырехкратной. Рекомендации основаны на хорошей переносимости больших доз антигистаминных препаратов второго поколения, имеющих хороший профиль безопасности. Возможные побочные эффекты от увеличенной дозы антигистаминных препаратов второго поколения меньше, чем от некоторых лекарственных препаратов для альтернативной терапии. Увеличивая дозу антигистаминного препарата второго поколения, врач должен помнить, что возможно наступление такого побочного эффекта, как седация [149,204].

Российский согласительный документ не рекомендует превышение дозы Н1антигистаминных препаратов, мотивируя это возможным повышением риска развития побочных эффектов, отсутствием доказательной базы [15].

Если крапивница остается невосприимчивой к высоким дозам Н1антигистаминных препаратов, то возможно добавление Н2-антигистамнных лекарственных средств, что позволяет добиться у некоторых пациентов более выраженного подавления симптомов крапивницы, чем использование только одних Н1-антигистаминных препаратов [31,146]. Рекомендации совместного использования Н1- и Н2-антигистаминных прпаратов соответствуют уровню доказательности С. Полагают, что если через 3-4 недели лечебный эффект не наступает, то следует отменить Н2-антигистаминные препараты. Вероятный синергизм между Н1- и Н2-антагонистами может быть обусловлен повышением Н2-антигистаминными препаратами уровня Н1-антигистаминных лекарственных средств в плазме [171].

Слабая ответная реакция на антигистаминные препараты наиболее распространена у пациентов с компрессионной крапивницей, уртикарным васкулитом или у пациентов с развивающейся или установившейся диффузной характеризуется тяжелыми симптомами (возникновением АО), то эффективным может быть короткий курс лечения системными ГКС, хотя контролируемые исследования по этому поводу отсутствуют [203]. При неполном контроле заболевания антигистаминными препаратами возможно дополнительное использование антилейкотриеновых препаратов. Эти препараты могут быть эффективны у больных с положительным тестом с аутосывороткой, непереносимостью НПВП, пищевых добавок, а также в некоторых случаях идиопатической крапивницы [110,175,204].

Если же эта вышеописанная терапия не оказывает должного лечебного действия, то в таком случае возможно назначение циклоспорина А. В исследовании Grattan было показана эффективность циклопорина А у пациентов с тяжелой аутоиммунной крапивницей, причем улучшение наблюдалось спустя 4-5 месяцев после лечения [61]. Плазмаферез [60] и внутривенное введение человеческого иммуноглобулина [140] могут быть эффективными в случае аутореактивной крапивницы.

В работе Staubach показана клиническая эффективность аутогемотерапии (уменьшение симптомов крапивницы и потребности в антигистаминных препаратах) у больных ХСК, ассоциированной с положительной внутрикожной пробой с аутосывороткой [177].

В качестве альтернативной терапии могут быть рассмотрены варианты с применением сульфасалазина, гидроксихлорохина, дапсона, метотрексата, варфарина и др. (градация рекомендаций D).

Учитывая возможные спонтанные изменения тяжести крапивницы и развитие спонтанной ремиссии, целесообразно каждые 3- 6 месяцев оценивать необходимость продолжения терапии или назначения альтернативных препаратов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 196 пациентов с диагнозом ХИК, обследованных в отделении аллергологии и иммунотерапии ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России» в 2005-2009 гг. Выборка была сплошной, критерии включения и исключения не применялись. Все больные были обследованы однократно, в период обострения ХИК. На момент обследования все больные получали рекомендованную стандартами терапию [8], из них 23 пациента принимали системные ГКС. Ретроспективный анализ проводился на основании следующих данных историй болезни:

данных аллергологического обследования данных инструментального исследования оценки эффективности антигистаминной терапии оценки тяжести заболевания при поступлении больного 1. Возраст больного в момент обращения.

2. Возраст больного в дебюте заболевания.

(продолжительность, степень тяжести, количество госпитализаций, связанных с обострениями), наличие или отсутствие АО, наличие неспецифического воспаления (лихорадки, артралгии, миалгии, витилиго, фотодерматита, livedo reticularis,) признаков кожного васкулита (жжение и болезненность кожи, резидуальных изменений в 4. Сбор анамнеза с целью выявления сопутствующих заболеваний. При эндокринологом, отоларингологом, психоневрологом, гинекологом, паразитологом и другими специалистами.

5. Опрос больного для выявления возможных триггеров (связь обострения ХИК с эмоциональными и физическими нагрузками, ОРВИ, менструальным циклом, приемом определенных пищевых продуктов и лекарственных препаратов (НПВП, антибиотиков, витаминов), пищевых добавок).

6. Сбор аллергологического анамнеза.

При объективном обследовании тяжесть ХК оценивалась от 0 до 3 баллов по 4-х-балльной шкале Гривса по каждому из двух параметров (кожный зуд, количество уртикарных элементов). Тяжесть состояния определялась как сумма баллов интенсивности кожного зуда и количества уртикарных элементов.

Сумма от 0 до 2 баллов соответствовала легкой степени тяжести ХК, 3-4 балла – средней степени тяжести, 5-6 баллов - тяжелой степени [204].

Лабораторное обследование больных ХИК проводилось согласно протоколу по диагностике крапивниц и АО [16].

Анализ лабораторных показателей включал:

1. Оценку лабораторных показателей путем сравнения с референсными значениями [19]:

ОАК (содержание эритроцитов (3,8-5,8*1012/л), гемоглобина (110- сегментоядерных нейтрофилов (43-68%), эозинофилов (1-5%), базофилов (0-1%), лимфоцитов (17-48%), моноцитов (4-10%), СОЭ (2- биохимического анализа крови: содержание белка (63-85г/л), белковых фракций (1 – 1,2-4%, 2 – 2-11%, – 7-17%), мочевины (2,5-8,3ммоль/л), креатинина (53-115 мкмоль/л), глюкозы (3,6-6,1 моль/л), холестерина (2,6ммоль/л), трансаминаз (АЛТ (5-40ЕД/л), АСТ (5-37ЕД/л), общего билирубина (0-20 мкмоль/л), щелочной фосфатазы (25-120 ЕД/л).

иммунологических показателей: IgG (800-1800 мг%), IgA (10-350 мг%), IgM (80-250 мг%), IgE общ. (0-130 МЕ/мл), СРБ (0-5 г/л), РФ (отр.), антиДНК (0-20 ЕД), криопротеины (отр.), АНФ (отр.), АНФ-Hep-2 (отр.), ЦИК (0-130 ед.), АСЛ-О (0-200 МЕ/мл), p-ANCA (отр.), c-ANCA (отр.).

гормонального профиля щитовидной железы и антител к ткани щитовидной железы в сыворотке крови: ТТГ (0,4-4,2 мкМЕ/мл), Т4св. (10пмоль/мл), антител к ТГ (0-115 МЕ/мл), антител к ТПО (0-34 МЕ/мл).

2. Серологические исследования с целью диагностики гепатита В и С, ВИЧинфекции, сифилиса.

3. Выявление в сыворотке крови антител к антигенам токсокары, трихинеллы, описторхисов, эхинококка, лямблий.

4. Бактериологическое исследование фекалий.

5. Бактериологическое исследование отделяемого из зева на флору и грибы.

Для характеристики иммунологических показателей, выраженных в титрах геометрическую титров антител, которую определяли по формуле:

где log2М – средняя геометрическая, выраженная в отрицательном логарифме при основании 2, log2ai – отрицательный логарифм каждого из титров ряда, n – число сывороток данного титра, N – общее число наблюдений.

Для перевода логарифмов в числовые значения использовали таблицы [9].

2.3 Оценка данных аллергологического обследования Больным ХИК, которым по состоянию здоровья можно было на 3-5 дней отменить антигистаминные препараты, проводилось аллергологическое обследование с помощью кожного тестирования с коммерческими водносолевыми бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, пищевыми аллергенами (производитель НПО Микроген ФГУП, Россия). Некоторым больным был проведен внутрикожный тест с аутосывороткой.

2.4 Оценка данных инструментального исследования В соответствии с данными анамнеза, больным ХИК проводились следующие исследования:

1. ЭГДС с последующим определением базальной секреции и выявлением методом ПЦР Helicobacter pylori в желудочном соке.

2. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, щитовидной железы.

3. Рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

2.5 Анализ эффективности H1-антигистаминной терапии Оценка эффективности H1-антигистаминной терапии проводилась на основании оценки больного и врача основных клинических симптомов ХК по данным историй болезни.

Эффект от приема антигистаминных препаратов считался полным при исчезновении волдырных высыпаний и кожного зуда, неполным - при уменьшении кожного зуда, интенсивности и количества волдырных высыпаний Отсутствие эффективности антигистаминных препаратов констатировали при сохранении кожного зуда, сохранении интенсивности высыпаний.

2.6. Статистический анализ полученных результатов Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica» v. 8.0 (StatSoft, США).

Анализ качественных данных включал подсчет абсолютных и относительных частот (долей) для каждого значения. Расчет границ 95% ДИ для долей производился с использованием Интернет-калькулятора [85].

Статистическую значимость различия долей определяли сравнением их ДИ:

если ДИ не пересекались, то различия частот считались статистически значимыми (с уровнем значимости 0,05 для 95% ДИ). Статистическую значимость различия частот в изучаемой выборке с популяционной частотой определяли сравнением ДИ для выборочной доли с популяционным значением.

Если точечная оценка популяционного значения находилась вне рассчитанного по выборке ДИ, то считали, что выборка статистически значимо отличалась от популяции по частоте изучаемого признака [12].

С целью анализа вида распределения количественных признаков использовали критерий Шапиро-Уилка. При нормальном распределении количественного признака выборку описывали с помощью среднего значения М и стандартного отклонения s в формате M + s, вычисляли минимальное и максимальное значение. При отличном от нормального распределении признака выборку описывали с помощью медианы (Ме) и квартилей [Q1; Q3] [13].

Для оценки совпадения заключений о степени тяжести у разных врачей был проведен анализ согласованности независимых диагностических заключений.

Для этого, 4 врача отделения, работающие независимо друг от друга, дали заключения о степени тяжести ХИК у 24 больных. Результаты были оценены с помощью коэффициента каппа (К). Расчет К производился с использованием Интернет-калькулятора [84].

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В исследованной группе ХИК в 3,4 раза чаще встречались женщины ДИ: 71-82%), чем мужчины 45/23% (18-29%). Возраст обратившихся женщин - 42+14 лет, мужчин – 36+13.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1.

Табл. 1. Распределение больных ХИК по полу и возрасту (n=196) Мужчины во всех возрастных периодах обращались за медицинской помощью с одинаковой частотой, тогда как у женщин наибольшая обращаемость отмечена в возрастном интервале от 21 до 60 лет (табл.1).

Дебют заболевания приходился на трудоспособный возраст: у женщин 36+ лет, у мужчин – 31+13.

Непрерывное течение ХИК наблюдалось у 104/53% (46-60%) больных, рецидивирующее течение – у 92/47% (40-54%). Количество рецидивов (2 [1; 3]) колебалось от 0,1 до 10 раз в год. Количество госпитализаций, связанных с обострениями ХИК, составило от 1 до 8 раз в год (1,5 [1; 2]). Длительность ХИК (34 мес. [23; 45]) колебалась от 2 месяцев до 43 лет (табл. 2).

Табл. 2. Распределение больных ХИК по длительности заболевания (n=196) (95% ДИ) (19-32%) (40-54%) (9-18%) (5-13%) (3-14%) Из 196 больных ХИК 183/93% (89-96%) до обращения в Институт иммунологии наблюдались у различных врачей-специалистов; 13/7% (4-11%) больных не обращались за медицинской помощью вообще и принимали лекарственные препараты самостоятельно.

Табл. 3. Число больных ХИК (N), наблюдавшихся у различных врачейспециалистов до обращения в клинику Института иммунологии (n=183) Таким образом, наибольшее количество больных ХИК обращались за врачебной помощью к врачам-аллергологам и терапевтам (табл. 3).

3.2 Клиническая характеристика больных ХИК Из 196 человек у 143/73% (66-79%) наблюдали сочетание крапивницы и АО различной локализации, у 53/27% (21-34%) отмечалась только крапивница.

Распределение больных ХИК по степени тяжести заболевания, оцененной с использованием шкалы Гривса, представлено в табл. 4.

Табл. 4. Распределение больных ХИК по степени тяжести (n=196) Как следует из табл. 4, в данной выборке преобладали больные со средней (53%) степенью тяжести ХИК.

Для оценки совпадения заключений о степени тяжести был проведен анализ согласованности независимых диагностических заключений у 6 пар врачей, работающих в отделении общей аллергологии и иммунонотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Из них для 3-х пар врачей К=0,87 (95% ДИ: 0,71–1) (высокая согласованность), для других 3-х пар врачей К=0,75 (95% ДИ: 0,53-0,97) (существенная согласованность).

Из 196 пациентов ХИК 90/46% (39-53%) имели одно или несколько клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления (артралгии, миалгии, лихорадка, фотодерматит, livedo reticularis) консультированы ревматологом, и ни у одного не был выставлен диагноз аутоиммунного заболевания.

Рис.1. Количество больных ХИК, имеющих клинические проявления аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаки резидуальные явления болезненность и жжение кожи Частоты сопутствующих заболеваний по данным проведенного обследования у больных ХИК представлены в табл. 5. Все диагнозы, кроме патологии ЖКТ выставлялись профильными специалистами.

Табл. 5. Заболевания у больных ХИК, выявленные по результатам проведенного обследования (n=196) Заболевания ЖКТ:

Хронический гастрит и гастродуоденит 191 97 (94-99%) Язвенная болезнь 12-перстной кишки и 14 7 (4-12%) желудка Эндокринная патология:

Хронический аутоиммунный тиреоидит 41 23 (17-29%) Нарушение толерантности к углеводам 37 19 (14-25%) Заболевания ЛОР-органов описторхоз, энтеробиоз) Аллергические заболевания:

*Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания заболеваний В нашей выборке не было ни одного больного, у которого не было бы выявлено по результатам инструментальных методов обследования (ЭГДС, УЗИ) какого-либо заболевания ЖКТ. Таким образом, все 196/100% больных ХИК имели хронические воспалительные заболевания ЖКТ. У 105/54% (47из 196 больных во время обследования вышеуказанные заболевания ЖКТ находились в стадии обострения. А по данным анамнеза четкую связь обострений заболеваний ЖКТ с обострениями ХИК отмечали 31/16% (11-22%) больной.

Из 196 человек у 131/67% отоларингологом диагностирован хронический тонзиллит, и из них 34/26% (19-34%) пациентов на момент обследования находились в стадии обострения хронического тонзиллита. Связь обострения хронического тонзиллита с обострением крапивницы в анамнезе отмечена у 14/11% (6-17%) больных ХИК.

Следует отметить, что совпадение обострений вышеуказанных соматических заболеваний с обострением крапивницы является субъективным мнением самих пациентов и не оценивалось лечащим врачом.

В табл. 6 представлены частоты сопутствующих хронических воспалительных заболеваний у больных ХИК в период обследования.

Табл. 6. Хронические воспалительные заболевания у больных ХИК (n=196) Хроническая герпесвирусная инфекция 9 5 (2-9%) Из этих больных, на момент обследования в стадии обострения хронического синусита находились 3 больных ХИК, хронического бронхита – 2, хронического пиелонефрита – 5, хронической герпесвирусной инфекции – 3.

Но указаний о связи обострения крапивницы с вышеуказанными заболеваниями у больных в анамнезе не было выявлено.

Из 196 обследованных 149/76% (70-81%) больных отмечали усиление высыпаний под действием триггеров (табл. 7).

Табл. 7. Триггеры обострений ХИК в исследуемой группе (n=196) *Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания триггеров 3.4 Анализ данных лабораторных и инструментальных методов Изменение хотя бы одного показателя ОАК было отмечено у 94/48% (42пациентов из 196. У 102/52% (45-59%) все показатели ОАК оставались в пределах нормальных величин.

В клинических анализах крови у больных ХИК отмечены следующие изменения: лейкоцитоз обнаружен у 38/19% (14-26%), который у 16 пациентов совпал по времени с назначением системных ГКС; ускорение СОЭ выявлено у 21/11% (7-16%). После отмены терапии системными ГКС уровень лейкоцитов периферической крови нормализовался у всех пациентов. Причина лейкоцитоза у остальных больных не могла быть объяснена имеющимися у них сопутствующими заболеваниями. Изменения в лейкоцитарной формуле характеризовались палочкоядерным сдвигом у 27/14% (10-19%), моноцитозом у 27/14% (10-19%), эозинофилией - у 13/7% (4-11%).

В табл. 8 приведены меры центральной тенденции (M, Me) и рассеяния (s, Q1, Q3, min, max) параметров ОАК.

Табл. 8. Описательные характеристики параметров ОАК (n=196) нейтрофилы нейтрофилы Таким образом, средние значения и медианы всех показателей ОАК крови находились в пределах нормальных величин. Разброс значений каждого параметра (среднее квадратичное отклонение и интерквартильный размах) также не выходили за пределы нормальных величин. Максимальные и минимальные значения всех параметров ОАК находились за пределами референсных значений. Следует отметить, что эти измененные показатели ОАК не привели к формированию какой-либо диагностической концепции. У всех больных ХИК выявленные изменения параметров ОАК не были стойкими, в динамике отмечена нормализация показателей. Аномально высокие значения показателей ОАК, специфические изменения форменных элементов крови (токсическая зернистость нейтрофилов, атипичные, незрелые формы элементов, вакуолизация и др.) не выявлены ни в одном случае.

В табл. 9 представлены частоты больных ХИК, имеющих клинические признаки хронических воспалительных заболеваний в стадии обострения и/или клинические признаки проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита в группах с нормальными и воспалительными (лейкоцитоз и/или палочкоядерный сдвиг и/или моноцитоз и/или ускорение СОЭ) показателями ОАК.

Табл. 9. Частоты различных заболеваний при фиксации воспалительных либо нормальных показателей ОАК* Больные с Хронический хроническими тонзиллит:

тельными Токсико-аллергизаболеваниями ческая форма 27 31 (23-42%) 24 22 (15-31%) обострения воспалительные клинические проявления аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаки кожного васкулита *Сумма относительных частот больше 100%, т.к. у части больных наблюдались сочетания нозологических форм Частоты встречаемости больных в стадии обострения хронических заболеваний в группах больных ХИК с нормальными и воспалительными изменениями в крови не различаются. В группе больных, имеющих воспалительные изменения крови, чаще встречаются больные с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаками кожного васкулита, чем в группе больных ХИК с нормальным анализом крови (табл. 9).

Биохимическое исследование сыворотки крови было проведено всем больным ХИК. В табл. 10 приведены меры центральной тенденции (M; Me) и рассеяния (s; Q1, Q3, min, max) параметров биохимического анализа крови.

Табл. 10. Описательные характеристики параметров биохимического анализа крови (n=196) анализа крови Средние значения и медианы всех показателей биохимического анализа крови, а также разброс значений каждого параметра (среднее квадратичное отклонение и интерквартильный размах) находились в пределах нормальных величин. Максимальные значения всех параметров биохимического анализа крови и минимальные значения гаммаглобулинов и глюкозы выходили за пределы референсных значений.

В табл. 11 представлены частоты больных ХИК, имеющих отклонения от нормальных показателей биохимического анализа крови.

Табл. 11. Количество больных с отличными от референсных показателей биохимического исследования сыворотки крови в исследуемой группе (N) Иммунологическое исследование сыворотки крови проведено 181 больным ХИК (табл. 12).

Табл. 12. Количество больных ХИК (N) с отличными от референсных значениями иммунологических тестов Положительные ревмапробы не являются единственным основанием для диагностики аутоиммунной патологии, т.к. в небольшом проценте встречаются в здоровой популяции [6,10]. Как видно из табл. 13, в нашей группе больных встречаемость ряда ревматологических показателей (РФ, антиДНК, АНФ-Hepp-ANCA) превышает популяционную, что может свидетельствовать об участии аутоиммунных механизмов в развитии ХИК.

В табл. 13 представлены частоты больных ХИК, имеющих отклонения от референсных значений иммунологических тестов в группах больных с наличием/отсутствием клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита.

Табл. 13. Количество больных ХИК с отличными от референсных значениями иммунологических тестов (N) среди больных с наличием или отсутствием клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита Параметры Больные с наличием Больные без клинических неспецифического воспаления неспецифического воспаления Частоты измененных иммунологических показателей в сыворотке крови в группах больных ХИК с наличием и с отсутствием клинических проявлений аутоиммунных нарушений, неспецифического воспаления и/или признаков кожного васкулита статистически значимо не различаются (табл. 18).

В табл. 14 приведены меры центральной тенденции (M; Me) и рассеяния (s; Q1, Q3, min, max), средняя геометрическая титров антител иммунологических тестов.

Табл. 14. Описательные характеристики показателей иммунологического исследования сыворотки крови (n=181) Как следует из табл. 14, Ме и Q3 ЦИК, Q3 антиДНК, АСЛ-О и Ig E общ.

находятся вне референсных значений. Максимальные значения всех иммунологических показателей и минимальные значения IgG, IgM и IgA выходят за пределы нормальных величин.

3.4.4 Исследование функционального состояния щитовидной железы и выявление повышенного уровня антител к ТГ и ТПО Исследование сыворотки крови на наличие антител к ТГ и/или ТПО проведено 177 больным (табл. 15). Данное исследование не было проведено по техническим причинам 14 больным ХИК. Кроме того, на момент обследования 5 больных ХИК уже имели диагноз «хронический аутоиммунный тиреоидит» и регулярно наблюдались эндокринологом, у этих 5 больных антитела не исследовали. Из 177 обследованных, у 39/22% (17-29%) было выявлено повышение хотя бы одного показателя. Все больные ХИК, имеющие в сыворотке крови повышенный уровень антитиреоидных антител, были консультированы эндокринологом. Диагноз «хронический аутоиммунный тиреоидит» впервые выставлен 36 больным. У остальных 3 больных с повышенным уровнем антитиреоидных антител состояние расценено как антителоносительство. Таким образом, ХАИТ имели 41/23% (17-29%) из больных ХИК.

Табл. 15. Количество больных ХИК c повышенным уровнем антитиреоидных антител (N) в исследуемой группе Лабораторное исследование функционального состояния щитовидной железы проведено 181 пациентам (табл. 16). Из них эндокринологом диагноз «первичный гипотиреоз» выставлен 28/15% (11-22%), тиреотоксикоз – 3/2% (0В группе больных (n=28), у которых был выявлен гипотиреоз, 11/39% (24имели ХАИТ.