WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     || 2 |

«ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СОЧЕТАНИЯ РЕАМБЕРИНА И РЕКСОДА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ОСЛОЖНЕННОГО ЭКЗОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (экспериментальное исследование) ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования "Кубанский государственный

медицинский университет" Министерства здравоохранения

Российской Федерации

На правах рукописи

ЗЕЛЕНСКАЯ Анаит Владимировна

ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СОЧЕТАНИЯ РЕАМБЕРИНА И

РЕКСОДА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ОСЛОЖНЕННОГО

ЭКЗОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

(экспериментальное исследование) 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель – член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Галенко-Ярошевский Павел Александрович Краснодар -

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ.................................................

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО

ТИПА ДЕЙСТВИЯ................................ 1.1. Общая характеристика.......................... 1.2. Фармакологические свойства янтарной кислоты и препаратов ее содержащих..................... 1.3. Антиоксиданты................................ 1.4. Супероксиддисмутаза и препараты на ее основе..... ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....... 2.1. Токсикологические методы...................... 2.2. Фармакологические методы...................... 2.3. Цитологические методы......................... 2.4. Биохимические методы.......................... 2.5. Статистические методы.........................

ГЛАВА 3. ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА РЕАМБЕРИНА, РЕКСОДА И

ИХ СОЧЕТАНИЯ................................. 3.1. Острая токсичность............................. 3.2 Исследование гистопротекторного действия в опытах на хвостах крыс................................ 3.3 Изучение дерматопротекторного действия в условиях ишемии, моделированной кожной складкой в области спины крыс................................ 3.4 Исследование дерматопротекторного действия при частичной артериовенозной недостаточности кожного лоскута в области передней брюшной стенки крыс Стр.

3.5 Изучение дерматопротекторного действия в условиях аллоксанового сахарного диабета, осложненного экзогенной гиперхолестеринемией в опытах на крысах....

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ

РЕАМБЕРИНА, РЕКСОДА И ИХ СОЧЕТАНИЙ..... 4.1. Влияние на пролиферативную активность остеобластов и фибробластов крыс....................... 4.2. Влияние на перекисное окисление липидов остеобластов и фибробластов крыс....................... 4.3. Влияние реамберина на функциональную активность митохондрий в условиях ишемии кожи крыс........ 4.4. Исследование дерматопротекторного и антиоксидантного эффектов рексода в условиях ишемизированной кожи крыс............................... 4.5. Влияние сочетания реамберина и рексода на показатели цитолитических, энергетических и антиоксидантных процессов в ишемизированной коже крыс.. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................. ВЫВОДЫ................................................... НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............... СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ....................... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................... БЛАГОДАРНОСТИ..........................................

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одним из наиболее распространенных в мире заболеваний эндокринной системы является сахарный диабет (СД), составляющий более 50% от всей эндокринной патологии. Количество больных СД с каждым годом неуклонно растет. К настоящему времени зарегистрировано более млн. человек, страдающих СД, что составляет 6% взрослого населения. По прогнозам ВОЗ к 2030 г. в мире число больных СД увеличится до 366 млн. человек.

Высокий уровень инвалидизации и смертности от СД (3-е место среди непосредственных причин смерти) определяет его как серьезную медико-социальную проблему, что послужило основанием назвать ситуацию с СД «эпидемией неинфекционного заболевания» (М.И. Балаболкин и соавт., 2005; И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2011; А.С. Аметов, 2011, 2014; Т.А. Мелешкевич и соавт., 2011).

Известно, что СД сопровождается нарушениями периферического кровообращения, которые нередко влекут за собой ишемические повреждения различных органов и тканей, в частности кожи, и как следствие могут вызывать в них серьезные морфофункциональные изменения, вплоть до некротических. Развитие ишемии тканей в значительной мере индуцируется нарушениями микроциркуляции и изменением реологических свойств крови (Е.В. Кижаев, 1983; И.В. Алексанян и соавт., 1984; С.А. Муслимов, 2000; Р.Т. Нигматулин и соавт., 2003; Д.М. Аронов, 2009; Н.А. Данилова, 2010; В.М. Бенсман, 2010; А.С. Аметов, 2011; М.Б. Анциферов, Е.Ю. Комелягина, 2013; J.R. Dushay et al., 2013; R. Vahora et al., 2013).



В основе ишемического повреждения тканей при СД лежит гипоксия, феномен оксидативного стресса, угнетение энергопродукции в клетках и, как следствие, нарушение метаболических процессов (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; Е.А. Чикобава и соавт., 2002; В.И. Шумаков и соавт., 2002; В.В. Афанасьев, 2005; И.И. Павлюченко, 2005; К.А. Бедросова и соавт., 2013; В.Е. Новиков, О.С.

Левченкова, 2013; А.С. Аметов, 2014; T.H. Sanderson et al., 2013; P. Zhang et al., 2013).

Несмотря на то, что к настоящему времени созданы лекарственные препараты [-адреноблокаторы – дигидроэрготоксин, фентоламин, тропафен и др.; биогенные стимуляторы биохимических процессов – актовегин и солкосерил; препараты витаминов РР – никотиновая кислота, В1 – тиамин и В2 – рибофлавин; препарат простагландина Е1 – алпростадил; антигипоксанты (АГ) и антиоксиданты (АО) – мексидол и дибунол], активизирующие в коже микроциркуляцию и обменные процессы (А.В. Покровский и соавт., 1996; М.Д. Машковский, 2010;

Ю.Ю. Кирячков, М.В. Полуэктова, 2012; Д.Н. Нурманбетов и соавт., 2013; L.L.

Sukharev, A.A. Guch, 1994), они не всегда проявляют высокую фармакотерапевтическую активность и могут вызывать различные побочные явления [фентоламин и тропафен: ортостатический коллапс, тахикардию, набухание слизистой носа и др.;

актовегин и солкосерил: аллергические реакции; витамины РР (покраснение лица и верхней половины туловища, аллергическую крапивницу, парестезии и др.), В (аллергические реакции) и В2 (нарушение функции почек, аллергические реакции); алпростадил: снижение артериального давления, головные боли, гиперемию в месте инъекции; мексидол: аллергические реакции, сонливость, сухость во рту и др.; дибунол: аллергические реакции, токсическое поражение печени, повреждения тканей легкого, которые могут инициировать воспалительный процесс и развитие опухолей] (Н.Г. Гусева, 2002; С.Г. Бурчинский, 2008; М.Д. Машковский, 2010; М.Б. Плотников и соавт., 2010). Это диктует необходимость поиска и разработки высокоактивных дерматопротекторных средств, повышающих устойчивость кожи в условиях редуцированного кровообращения, особенно инициированного СД (А.В. Тегай, 2004; Т.Н. Хропова, 2004; Е.Н. Багметова, 2005; Ю.Ю.

Федченко, 2005; О.Н. Гулевская и соавт., 2013; В.В. Селецкая, З.К. Ешева, 2013).

В этом направлении большой интерес представляют такие препараты метаболического типа действия, как реамберин и рексод.

Реамберин – изотонический сбалансированный детоксицирующий инфузионный раствор, в состав которого входит меглюмина натрия сукцинат, синтезированный на основе янтарной кислоты (ЯК). Последняя, как известно, является естественным эндогенным субстратом клетки – интермедиатом цикла Кребса. ЯК улучшает тканевое дыхание, снижает концентрацию лактата, пирувата и цитрата, которые накапливаются в клетке при развитии гипоксии, и усиливает образование энергии, необходимой для обеспечения регенераторных процессов при ишемии тканей (С.В. Оболенский, 2002; Г.Л. Вышковский и соавт., 2004; В.В. Афанасьев, 2005; И.А. Волчегорский и соавт., 2008; Е.Л. Карасулова и соавт., 2013). Натрия сукцинат, как экзогенный адаптоген, повышает резистентность тканей (в том числе и при СД) к повреждающим воздействиям, улучшает окислительно-восстановительные и энергетические процессы в тканях, что обусловливает наличие у него мембраностабилизирующего и противогипоксического действия (П.А. ГаленкоЯрошевский и соавт., 2001, 2012; В.В. Афанасьев, 2005; Т.А. Воронина, 2012; В.К.

Леонтьев и соавт., 2012; Е.Л. Карасулова и соавт., 2013).

Рексод представляет собой рекомбинантную супероксиддисмутазу (СОД) человека, получаемую по генноинженерной технологии с использованием в качестве продуцента культуры дрожжей Saccharomyces cerevisiae (штамм Y2134).

СОД является ферментом антиоксидантной системы (АОС) клеток, защищающим их от токсического воздействия активных форм кислорода (АФК), накопление которых в клетке приводит к развитию таких патологических процессов, как гипоксия, воспаление и др. АФК и свободные радикалы, образующиеся в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ), оказывают воздействие на соединительную ткань (гиалуронововую кислоту) и на все компоненты клеток, что приводит к угнетению тканевого дыхания, процессов гидроксилирования в микросомах и дисбалансу клеточного метаболизма (П. Щвец, 1996; Н.К. Зенков и соавт., 2001;

А.В. Гейниц и соавт., 2003; Л.А. Дмитриева, Е.П. Просвирова, 2004; А.Ю. Андреев и соавт., 2005; А.В. Ваваев и соавт., 2007; Т.В. Гайворонская, 2008; П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2009; В.В. Селецкая, З.К. Ешева, 2013).

Показано, что СОД удаляет супероксидные радикалы и предотвращает образование гидроксильного радикала и синглетного кислорода, снижает накопление в очаге воспаления нейтрофилов, которые секретируют значительные количества лизосомальных ферментов, разрушающих близлежащие ткани, нормализует окислительные процессы с участием свободных кислородных радикалов и предупреждает разрушение биомембран, связанное с активацией ПОЛ (Р. Бекманн и соавт., 1995; Б.А. Парамонов и соавт., 1999; Т.А. Пичукова, 1999; И.В. Чурилова и соавт., 1999, 2002; А.В. Стефанов и соавт., 2004; Т.В. Гайворонская и соавт., 2007; П.А.

Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2009; S.M. Drogovoz, L.V. Derimedved, 1998).

Исходя из приведенных данных, представлялось целесообразным исследовать дерматопротекторные свойства реамберина, рексода и их сочетания в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормо- и гипергликемии, индуцированной аллоксановым СД (АСД), осложненной экзогенной гиперхолестеринемией (ЭГХ).

Цель работы: выявить дерматопротекторное действие реамберина, рексода и их сочетаний в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормо- и гипергликемии, вызванной аллоксановым сахарным диабетом, осложненной экзогенной гиперхолестеринемией.

Основные задачи исследования:

1. Исследовать острую токсичность реамберина (при внутривенном введении мышам и крысам), рексода (при внутривенном и внутрибрюшинном введениях мышам) и их сочетания (при внутривенном введении крысам).

2. Провести сравнительное исследование влияния реамберина, рексода и их сочетания на выживаемость кожи крыс в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормо- и гипергликемии, индуцированной АСД, осложненной ЭГХ.

3. Изучить влияние реамберина, рексода и их сочетаний на пролиферативную активность и ПОЛ остео- и фибробластов крыс.

4. Исследовать молекулярные механизмы дерматопротекторного действия реамберина, рексода и их сочетания в опытах на крысах.

Научная новизна. В представленной работе впервые обосновано гистопротекторное действие реамберина и его сочетания с рексодом – способность повышать выживаемость тканей (кожи) в условиях редуцированного кровообращения.

Показано, что реамберин и, особенно, композиция реамберин + рексод при парциальной ишемии кожи, моделированной в области хвоста, спины и передней брюшной стенки крыс на фоне нормо- и гипергликемии, индуцированной АСД, осложненной ЭГХ, оказывают дерматопротекторное (антинекротическое) действие, которое может быть обусловлено активизацией энергетических процессов и повышением резервных возможностей системы антиоксидантной защиты.

Впервые установлено, что при сочетании реамберина с алпростадилом (вазапростаном) дерматопротектрная активность последнего существенно увеличивается. Кроме того, сочетания реамберина с рексодом по способности повышать выживаемость кожи в условиях редуцированного кровообращения практически сопоставимы с вазапростаном.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты исследований являются основанием целесообразности клинического изучения реамберина, композиций реамберин + рексод и реамберин + вазапростан в качестве дерматопротекторных средств при редуцированном кровообращении в коже, вызванном травматическими повреждениями и СД.

Связь темы диссертации с планом научно-исследовательской работы учреждения. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармакологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России "Поиск и изучение кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди гетероциклических соединений и веществ метаболического типа действия" (№ гос. регистрации 01201263450).

Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследований дерматопротекторной активности реамберина и его сочетаний с рексодом и вазапростаном внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии Кубанского, Ростовского и Волгоградского государственных медицинских университетов.

Композиция реамберин + вазапростан используется в клинической практике кафедр общей хирургии и сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Реамберин, рексод и их сочетания при однократном введении мышам и крысам проявляют низкую токсичность.

2. В условиях ишемии тканей хвоста, кожи спины и передней брюшной стенки крыс, вызванной нарушением в них кровообращения, реамберин, рексод и в большей мере их сочетание при 1- и 7-кратном введениях обладают гистопротекторным действием.

3. Вазапростан и, особенно, его сочетания с реамберином при частичной артериовенозной недостаточности кожного лоскута (КЛ) передней брюшной стенки крыс повышают его выживаемость. Сочетание вазапростана с рексодом не обладает дерматопротекторным действием.

4. При артериовенозной недостаточности КЛ передней брюшной стенки крыс на фоне нормо- и гипергликемии, индуцированной АСД, осложненной ЭГХ, сочетание реамберина с рексодом (внутривенно в течение 14 дней) обладает дерматопротекторным действием и оказывает нормализующее влияние на углеводный и липидный обмен.

5. Реамберин, рексод и в большей мере их сочетания оказывают протекторное действие на культивируемые остео- и фибробласты крыс при токсическом воздействии на них метаболическими гипоксантами натрия цианидом (NaCN) и 2,4-динитрофенолом (ДНФ).

6. При ишемии кожи, вызванной моделированием кожной складки в области спины крыс, реамберин, рексод и в большей мере их сочетание активизируют в ней энергетические процессы и повышают резервные возможности АОС.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях (17.11.2010 г., 06.10.2011 г., 23.05.2012 г. и 23.12.2013 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного общества фармакологов с приглашением представителей кафедр фармакологии, клинической фармакологии и функциональной диагностики ФПК и ППС, нормальной физиологии, общей и клинической патофизиологии, биологии с курсом медицинской генетики, клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, общей хирургии, факультетской хирургии с курсом анестезиологии и реаниматологии, госпитальной хирургии, глазных болезней, пропедевтики и профилактики стоматологических заболеваний, ортопедической стоматологии, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, стоматологии ФПК И ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, кафедры анатомии и морфологических дисциплин НОЧУ ВПО КМИ, кафедры органической химии ФГБОУ ВПО "КубГТУ" и Краснодарского филиала ФГБУ "МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова" Минздрава России, а также на конгрессе "Человек и лекарство". Краснодар – 2008" (16 – 18 октября 2008 г., г. Краснодар), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по клинической фармакологии, посвященной 90-летию профессора А.А. Столярчука "Клиническая и экспериментальная фармакология метаболических корректоров, органопротекция, доказательная медицина" (10 – 11 ноября 2010 г., г. Винница, Украина) и на первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Проблемы разработки новых лекарственных средств" (3 – 5 июня 2013 г., ФГБУ "НИИ фармакологии им. В.В. Закусова" РАМН, г. Москва).

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в выборе направления и разработке дизайна исследования. Все эксперименты проведены автором лично или при его активном участии. Автор самостоятельно проводил статистическую обработку результатов исследований и их анализ, формулирование выводов и рекомендаций, принимал активное участие в подготовке публикаций по результатам работы (авторский вклад составляет 80%).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации и 1 монография.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 183 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций, благодарности, списка принятых сокращений, библиографии, включающей 367 источников на русском и 72 – на иностранных языках.

Работа содержит 47 рисунков и 22 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТОВ

МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

Поиск и разработка ПМТД является одним из приоритетных направлений современной фармакологии, так как метаболический компонент, определяя направленность восстановления нарушенных биохимических процессов и сопряженных с ними изменений функций органов и систем, составляет все более важную часть в современных схемах комплексного лечения больных (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001, 2012; А.В. Ваваев и соавт., 2007; И.А. Мазур и соавт., 2007; Л.Т. Киричек, Н.Г. Щербань, 2012; В.К. Леонтьев и соавт., 2012; Е.Л. Карасулова и соавт., 2013; В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, 2013).

ПМТД – многочисленная группа разнообразных лекарственных средств, представляющих собой субстраты или регуляторы метаболизма, которые являются основными средствами коррекции гипоксических состояний, их действие направлено на восстановление биохимических реакций обмена веществ, нарушенных патологическим процессом, и могут применяться с профилактической и лечебной целью в виде заместительной, регулирующей и модулирующей терапии (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001, 2012; И.А. Мазур и соавт., 2007; В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, 2013). Они повышают адаптационные возможности организма к действию повреждающих факторов и способствуют поддержанию гомеостаза, при этом многие из них обладают достаточно большой широтой терапевтического действия и низкой токсичностью. Средства данного типа действия широко применяются в кардиологии, неврологии и гепатологии, так как нарушения биохимических процессов в миокарде, нервной ткани и печени наблюдаются чаще, чем в других органах и системах организма (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001;

И.А. Мазур и соавт., 2007; И.С. Чекман и соавт., 2009; Л.Т. Киричек, Н.Г. Щербань, 2012).

Современная классификация ПМТД, основанная на их биохимизме (таблица 1), отражает важность метаболических мишеней их воздействия для реакций приспособления и защиты организма. Кроме представленных в таблице 1, широким метаболическим эффектом обладают витаминные, ферментные и гормональные препараты, издавна также известные своими адаптогенными свойствами (П.А.

Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; И.А. Мазур и соавт., 2007; И.С. Чекман и соавт., 2009; Л.Т. Киричек, Н.Г. Щербань, 2012).

метаболизма Энергетический Макроэрги и их ком- АТФ, АТФ-лонг, аденозин, рибокпоненты син (инозин), неотон (креатинфосфат) и др.

Субстраты цикла Янтарная кислота и ее производтрикарбоновых кислот ные, лимонтар, мексидол, мексикор Углеводный Метаболиты гликолиза Глицеральдегид-3 фосфат и др.

Липидный Субстраты обмена жи- Эссенциале, липин Действие ПМТД направлено на регуляцию энергетического и пластического обмена (увеличение образования макроэргов, расширение их резервного пула, предупреждение развития дистрофических процессов), увеличение неспецифической иммунорезистентности, протекцию клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления (СРО), нормализацию нейроэндокринной регуляции, уменьшение степени проявления остроты стрессовых реакций, предупреждение развития состояний астении и расстройств, возникающих в постстрессовый период;

профилактику (или купирование) дисфункций центральной нервной системы (ЦНС) и других органов и систем организма (Л.В. Деримедведь, В.А. Тимченко, 2002; А.В.

Ваваев и соавт., 2007; И.В. Коваль и соавт., 2008).

Интермедиаты цикла Кребса являются биологически активными веществами и представляют большой интерес как потенциальные лекарственные средства.

Наиболее широко в этом отношении была исследована ЯК и ее производные (М.Н. Кондрашова, 1976; Х.Д. Байрамкулов, 1977; В.В. Гацура, А.Н. Кудрин, 1983; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; А.И. Федин, 2002).

1.2. Фармакологические свойства янтарной кислоты ЯК представляет собой внутриклеточный метаболит, который широко участвует в обменных процессах организма и выступает в качестве субстрата окислительного фосфорилирования в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот, выполняя каталитическую функцию, способствует снижению концентрации лактата, пирувата и цитрата, уровень которых увеличивается на ранних стадиях гипоксии, и способствует образованию энергии, необходимой для нормального функционирования клеток. Данный интермедиат относится к малотоксичным соединениям и не оказывает мутагенного и тератогенного действия (М.Н. Кондрашова, 1976; М.Н. Кондрашова и соавт. 1996; Ю.Ю. Ивницкий и соавт., 1998; В.А.

Исаков и соавт., 2001; А.Л. Коваленко и соавт., 2001; С.В. Оболенский, 2002;

А.Ю. Яковлев, 2008; Л.А. Фаустов, 2009).

В тканях содержание ЯК находится на уровне 0,2 – 0,8 ммоль/кг, а в плазме крови ее концентрация составляет не выше 0,04 ммоль/л (Н.Д. Ещенко, Г.Д. Вольский, 1982; Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин, 1983; В.А. Исаков и соавт., 2001). Окисляясь сукцинатдегидрогеназой (СДГ), ЯК монополизирует дыхательную цепь (А.

Ленинджер, 1976), что приводит к быстрому ресинтезу аденозинтрифосфата (АТФ) клетками (М.Н. Кондрашова, 1976; В.А. Исаков и соавт., 2001), и более выраженно, чем другие субстраты цикла Кребса, повышает количество восстановленных митохондриальных никотинамиддинуклеотидов (НАД+), а также стимулирует протекание восстановительных синтезов в клетке и поддерживает транспорт кальция (Е.Б. Окон и соавт., 1976; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001). Ее положительное влияние на функции органов связано с энергизирующим воздействием на функциональное состояние структур, оказывающих центральное регуляторное действие (Г.Ф. Филатова и соавт., 1986; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001). ЯК обладает широким спектром действия, но в чистом виде она плохо проникает через естественные барьеры. Транспортными формами ЯК являются ее натриевые соли, метиловые эфиры, комплексы с N-(1-дезокси-деглюцитол-1-ил)-N-метиламмонием и некоторые другие соединения (Л.В. Деримедведь, В.А. Тимченко, 2002).

ЯК способствует нормализации уровня гистамина и серотонина в крови и эпидермисе, а также оказывает благоприятное действие на микроциркуляторное русло, не влияя на уровень артериального давления и функцию сердца (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 1998). Экзогенное введение ЯК при остром инфаркте миокарда приводит к ограничению зоны некроза (П.В. Сергеев и соавт., 1991;

Л.Н. Сернов, 1991), при этом наблюдается увеличение биоэлектрической активности сердца, улучшение гемодинамики и повышение толерантности сердца к физическим нагрузкам (В.Н. Анисимов, М.Н. Кондрашова, 1979; В.А. Исаков и соавт., 2001).

Антигипоксический эффект ЯК основан не только на способности активировать в зоне ишемии сукцинатдегидрогеназный путь ресинтеза АТФ, снижать уровень НАД-зависимых субстратов цикла Кребса и жирных кислот, но и связан со стимуляцией активности цитохромоксидазы, которая является ключевым ферментом дыхательной цепи митохондрий клеток (М.Н. Кондрашова, 1976; И.Р. Саакян, А.Г. Саакян, 1998; В.А. Исаков и соавт., 2001; П.А. Галенко-Ярошевский, В.В.

Гацура, 2009; П.Д. Шабанов и соавт., 2010; В.К. Леонтьев и соавт., 2012; Е.Л. Карасулова и соавт., 2013; C.В. Cairns et al., 1997; M. Sacamoto et al., 1998).

При парентеральном введении крысам ЯК может предупреждать развитие фибрилляции сердца, не снижая его сократительную активность. Антиаритмическое действие ЯК обусловлено оптимизацией метаболических процессов в миокарде, угнетением процессов ПОЛ и нормализацией коронарного кровообращения (В.А. Исаков и соавт., 2001; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2012). Помимо влияния на метаболические процессы, ЯК оказывает действие на калиевый/кальциевый обмен в кардиомиоцитах, что в частности способствует потенцированию противоаритмического эффекта новокаинамида (П.В. Сергеев и соавт., 1991; В.А. Исаков и соавт., 2001; W.J.

Malaisse et al., 1993).

В условиях экспериментального шока, вызванного временной остановкой сердца, введение ЯК приводило к снижению уровня свободнорадикальных процессов в мозге и сыворотке крови, способствовало ослаблению деструкции мембранных элементов нейронов. В постреанимационном периоде приводило к нормализации функций ЦНС, к снижению накопления свободнорадикальных продуктов и восстановлению морфологических изменений в крови и в головном мозге (В.А. Исаков и соавт., 2001).

В нервной ткани ЯК синтезируется из ГАМК через образование янтарного альдегида (цикл Робертса) (К.С. Раевский, В.П. Георгиев, 1986; В.А. Исаков и соавт., 2001) и ее антистрессорный эффект обусловлен противогипоксическим действием, путем воздействия как на транспорт медиаторных аминокислот, так и на увеличение содержания в мозге ГАМК через шунт Робертса (М.Н. Кондрашова, 1976; В.Н. Анисимов, М.Н. Кондрашова, 1979; Е.И. Маевский и соавт., 1989; В.А.

Исаков и соавт., 2001).

В условиях экспериментального шока, вызванного массивной кровопотерей, применение ЯК способствовало повышению выживаемости животных и приводило к восстановлению функциональной активности почек (В.А. Исаков и соавт., 2001).

Способность ЯК интенсифицировать утилизацию кислорода тканями и восстановление НАД-зависимого клеточного дыхания (Ю.Ю. Ивницкий, 1994; B.Х.

Ваизов и соавт., 1994) характеризует ее антигипоксическое действие. Введение ЯК полностью нейтрализует блокирование дыхательной цепи митохондрий при действии сублетальных доз нитрита натрия (M. Sacamoto et al., 1998).

ЯК способствует повышению устойчивости тканей к воздействию повреждающих факторов (К.С. Васьков, 1989; Е.В. Козырева, 1997; И.Р. Саакян, М.Н.

Кондрашова, 1997; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2012; Е.Л. Карасулова и соавт., 2013).

Применение ЯК стимулирует регенераторные свойства роговицы глаз, снижает количество некротических осложнений при кожно-пластических операциях (Е.В. Иваницкая, Н.Ф. Леус, 1988).

В условиях экспериментального СД ЯК оказывает инсулинотропный эффект благодаря существенному увеличению активности СДГ (В.А. Исаков и соавт., 2001), при этом установлено, что повышение синтеза инсулина обусловлено улучшением метаболических процессов в островковой ткани поджелудочной железы (W.J. Malaisse et al., 1993).

ЯК способствует усилению синтеза белка (Ю.Ю. Ивницкий, 1994), гемоглобина (М.И. Щерба и соавт., 1975), порфиринов (В.И. Никуличев, 1993). Проявляя антиоксидантные свойства, ЯК ингибирует, индуцируемое ионами Fe2+, ПОЛ. В ее присутствии наблюдается увеличение усвояемости железа, что связано с образованием водорастворимых комплексов, которые, всасываясь в тонком кишечнике, не подвергаются разрушению и не образуют неусваиваемые гидраты трехвалентной окиси железа (М.И. Щерба и соавт., 1975; В.И. Никуличев, 1993; В.А. Исаков и соавт., 2001).

Активация СДГ в митохондриях гепатоцитов под действием ЯК приводит к нормализации нарушений синтеза мочевины, явлений печеночного холестаза, предупреждает жировое перерождение печени, а также развитие в ней коллагенозной ткани. Это связано со стимулирующим действием на метаболизирующую функцию печени и увеличением устойчивости мембран гепатоцитов к воздействию СРО (М.Н. Кондрашова, 1976).

ЯК обладает радиозащитным действием, которое в основном связано с воздействием на метаболические процессы в клетках (уменьшение оксигенации цитоплазмы и ядра, активация клеточного дыхания, увеличение образования АТФ и белка, угнетение ПОЛ) (Ю.Ю. Ивницкий, Р. Штурм, 1990, 1992; E. Ronai et al., 1987).

Описано адаптогенное действие ЯК на моделях экспериментального иммобилизационного стресса (Г.Ф. Филатова и соавт., 1986; N. Westergaard et al., 1994) и стресса, спровоцированного ожогом, вибрацией, электрическим шоком, переохлаждением (В.А. Исаков и соавт., 2001).

При тяжелых физических нагрузках ЯК способствует восстановлению трудоспособности (М.В. Белоус, А.В. Сучков, 1988; Е.И. Маевский и соавт., 1989).

В условиях бронхолегочной патологии ЯК оказывает стимулирующее действие на мерцательный эпителий, способствует нормализации состава бронхолегочного лаважа и функциональной активности альвеолярных макрофагов (П.А.

Галенко-Ярошевский и соавт., 1998; А.Л. Коваленко и соавт., 2001).

Экзогенное введение ЯК способствует повышению выживаемости КЛ у различных видов животных (мышей, крыс, собак), улучшению микроциркуляции в коже и нормализации нарушенного уровня гистамина и серотонина в эпидермисе (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 1998).

Установлено, что при экспериментальном моделировании ишемии кожи введение различным животным (мышам, крысам, собакам) натриевой соли ЯК – натрия сукцината – способствовало выраженному повышению жизнеспособности ишемизированной ткани КЛ (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001).

Показано, что ЯК способствует отложению минерального компонента и оказывает выраженное действие на образование органической матрицы, что приводит к повышению регенераторных способностей костной ткани (В.Л. Попков, 1999; В.Н. Меладзе, 2004; П.В. Иванов и соавт., 2008; В.К. Леонтьев и соавт., 2012), а также вызывает снижение синтеза простагландинов в периодонте, в связи с чем уменьшается образование остеокластов и снижается костная резорбция (В.С. Иванов, 1989; В.Л. Попков, 1999).

При моделировании тортоаномалий клыков верхней челюсти в опытах на собаках применение ЯК оказывало благотворное воздействие на состояние тканевых ультраструктур, энергетический обмен в фибробластах и способствовало реорганизации и образованию межклеточного вещества соединительной ткани периодонта (Е.Л. Карасулова и соавт., 2013).

Таким образом, ЯК и ее натриевая соль оказывают универсальное лечебнопрофилактическое действие, в основе которого лежит модифицирующее воздействие на процессы тканевого метаболизма, что позволяет отнести их к средствам, сфера применения которых в медицинской практике постоянно расширяется (П.А.

Галенко-Ярошевский, А.В. Уваров, 1999; А.Ю. Яковлев, 2008; П.А. ГаленкоЯрошевский, В.В. Гацура, 2009; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2012; В.К.

Леонтьев и соавт., 2012).

ЯК входит в состав комплексных лекарственных средств. При этом, наряду с положительными фармакологическими свойствами ЯК отмечается ее потенцирующее действие других лечебных эффектов того или иного препарата. Так, например, алкопротекторная активность ЯК применена в препарате «Лимонтар», в состав которого входит комбинация янтарной и лимонной кислот. Для улучшения всасывания сульфата двухвалентного железа в состав лекарственного средства включена ЯК в комбинации с аскорбиновой кислотой. Натриевая соль ЯК является составным компонентом препарата «Конферон», применяемого при анемии (В.И. Никуличев, 1993), глазных капель «Офтан-Катахром» и «Витафакол», используемых при катаракте (М.Д. Машковский, 2010), и препарата «Кератоник», применяемого при эрозиях роговицы. ЯК включена в состав пищевых добавок «ЯНА», «Янтовит», «Бизон», «Янтарный эликсир», которые используются как адаптогенные и алкопротекторные средства. Натрия сукцинат включен в состав кардиотоника негликозидной природы – суфана, обладающего антиангинальными, антигипоксантными, антиаритмическими и кардиопротекторными свойствами (В.М. Гукасов, В.В. Гацура, 1988; А.В. Уваров, 1990; Л.И. Гриневич и соавт., 1994; Д.С. Галыго, 1995; А.И. Ханкоева, 1995; П.А. ГаленкоЯрошевский и соавт., 1998а, 1999).

В настоящее время достаточно широко применяется сукцинатсодержащий ПМТД – мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), обладающий мощным ингибирующим действием на процессы ПОЛ, а также способствующий нейтрализации свободных радикалов и активации СОД. Мексидол способствует активации сукцинатоксидазного пути окисления, благодаря чему на начальных этапах гипоксии в условиях угнетения НАД-зависимого окисления в митохондриях сохраняется определенный уровень окислительного фосфорилирования (Л.Д.

Лукьянова, 1999, 2002; Е.В. Верижникова и соавт., 2012).

Как и многие 3-оксипиридины мексидол способствует лабилизации мембран, модифицирует их физико-химические свойства (снижает вязкость, увеличивает уровень полярных фракций липидов), что способствует более легкому прохождению его молекулы внутрь клетки и использованию сукцината как энергетического субстрата (Л.Д. Лукьянова, 1999, 2002; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001).

Мексидол оказывает моделирующее действие на мембранные ферменты ионных каналов и рецепторные комплексы, повышая их лигандосвязывающую активность (Л.Д. Лукьянова и соавт., 1993; А.К. Сариев и соавт., 2001).

Мексидол проявляет выраженное стресспротекторное действие при длительной иммобилизации у крыс за счет ингибирования ПОЛ вследствие активации АОС и нормализации липидного состава сыворотки крови (А.В. Зорькина и соавт., 1995; А.В. Зорькина, 1997; В.И. Инчина и соавт., 1996, 2000). Сочетание гиполипидемического и антигипоксического действия обусловливает высокую эффективность при ишемической болезни сердца (П.А. Галенко-Ярошевский, В.В.

Гацура, 2000; М.Е. Стаценко и соавт., 2013), в сочетании с нитратами, антагонистами кальция, -адреноблокаторами мексидол способствует ускорению процесса адаптации к физическим нагрузкам при стенокардии, улучшению клинического течения инфаркта миокарда (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; Г.И. Нечаева и соавт., 2008).

Кроме вышеперечисленных эффектов мексидол оказывает антитромбогенное действие: подавляет агрегацию тромбоцитов, предотвращает гемолиз эритроцитов и в условиях экспериментального атеросклероза повышает антитромбогенный потенциал сосудистой стенки (А.А. Спасов и соавт., 1997, 1999, 2013; Д.А. Назипова и соавт., 1998; Н.А. Брутцева, 2000; Л.В. Гаврилова, 2001).

Наличие у мексидола гиполипидемического, антитромбогенного, антиагрегантного, антигипоксического действия, а также способности снижать инсулинорезистентность служит предпосылкой для дальнейших исследований лечебного действия данного препарата при СД и атеросклерозе (Л.А. Фаустов, 2009; А.А.

Спасов и соавт., 2013; М.Е. Стаценко и соавт., 2013). Отмеченные эффекты мексидола обусловливают его выраженное церебропротекторное действие (М.В.

Мирнов и соавт., 2001). Препарат оказывает анксиолитический, психостимулирующий и ноотропный эффекты при отсутствии седативного, гипнотического и миорелаксирующего действия (К.М. Дюмаев и соавт., 1995).

О противовоспалительных и иммуномоделирующих свойствах мексидола свидетельствуют исследования Г.А. Базанова и соавт. (1997), М.А. Демидовой, Д.А. Попова (1999). Показано, что эти эффекты связаны со стимуляцией взаимодействия между макрофагами и лимфоцитами, а также с повышением уровня фосфоинозитидов в клетках селезенки, которые оказывают противовоспалительное действие (Л.А. Фаустов, 2009).

Мексидол оказывает гепатопротекторное действие при поражении печени кроликов тетрахлорметаном (Т.Т. Келейникова, 1998), при алкогольной деструкции (Т.А. Воронина и соавт., 1997), при действии динитрозамина, который является гепатотропным канцерогеном (К.М. Дюмаев и соавт., 1995). Также препарат оказывает протекторное действие на почки при шоковых и токсических повреждениях (Е.Е. Королькова, 2000), а также в условиях иммобилизационного стресса (О.В. Ширшикова, 1997). В экспериментально-клинических исследованиях А.Н. Багова (2005) установлено наличие у мексидола органопротекторного действия в условиях реперфузионного синдрома. По данным А.В. Савенко (2005), препарат оказывает благоприятное воздействие на глюкокортикоидную активность надпочечников в условиях данной патологии.

В стоматологической практике отмечено положительное влияние мексидола как средства, обладающего комплексным антистрессорным и анальгетическим действием (С.Л. Боднева и соавт., 2005). По данным Т.И. Лемецкой, Т.В. Суховой (2000), благоприятные эффекты мексидола объясняются его способностью действовать на различные патогенетические звенья патологических процессов. Препарат увеличивает устойчивость тканей пародонта к воздействию стрессорных факторов (воспаление, интоксикация, гипоксия, ишемия и др.), нормализует метаболизм тканей пародонта, усиливает в них аэробный гликолиз, улучшает усвоение кислорода, повышает устойчивость тканей в условиях развития кислородзависимых патологических процессов (В.К. Леонтьев и соавт., 2012). Мексидол способен проявлять выраженное антиоксидантное действие (АОД): увеличивает активность динамической системы стрессорных агентов, стабилизируя при этом механизм поддержки баланса между антиоксидантной и прооксидантной системами.

Он ингибирует окисление белков, липидов, углеводов и нуклеиновых кислот, повышает активность СОД, что в итоге приводит к восстановлению тканевого дыхания на внутренней мембране митохондрий и процессов гидроксилирования в микросомах (А.В. Зоркина и соавт., 1998; Т.И. Лемецкая, Т.В. Сухова, 2000; Е.Н.

Багметова, 2005).

Благодаря широкому спектру фармакологической активности мексидола он эффективен при различных видах гипоксии, улучшает функцию сердечнососудистой, нервной и других систем, нивелирует токсические эффекты алкоголя.

В связи с этим препарат предложен для терапии острых нарушений мозгового кровообращения (С.М. Кузнецова и соавт., 2009), дисциркуляторной энцефалопатии (С.С. Рубина, 2012), рассеянного склероза, хронической ишемии мозга (Н.П.

Травкина, В.В. Парахина, 2012; Ф.А. Хабиров и соавт., 2012), для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, наркомании и других токсических состояниях (П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001).

Мексидол в качестве анксиолитика широко применяется при лечении больных с конституциональными невротическими состояниями и первичными головными болями. Особую эффективность препарат продемонстрировал в коррекции тревожности у больных с различными вариантами мигрени (L.A. Medvedeva et al., 2007).

Курсовое введение мексидола животным при остром нарушении мозгового кровообращения способствует нормализации вариабельности ритма сердца и устраняет негативные изменения в вегетативной нервной системе (Е.П. Кечина, 2009).

Недавно показано, что однократное внутрибрюшинное введение мышам мексидола в оптимальных дозах, соответствующих терапевтическому диапазону для человека, сокращает длительность «поведения отчаяния» в тестах принудительного плавания (по Porsolt) и подвешивания за хвост (по Steru) (И.А. Волчегорский и соавт., 2013), что, как отмечают авторы, свидетельствует об антидепрессивной активности этого препарата, не связанной со стимулирующим действием, поскольку он, подобно амитриптилину, вызывает седативный эффект по критериям поведения мышей в «открытом поле».

Большого внимания заслуживает препарат цитофлавин, который содержит в своем составе ЯК, рибоксин, никотинамид (витамин РР) и рибофлавина мононуклеотид (витамин В2).

Цитофлавин обладает выраженным антигипоксическим и АОД и оказывает положительное действие на процессы энергообразования в клетке, уменьшает образование свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Кроме того, препарат в условиях ишемии нормализует окислительные процессы, препятствует уменьшению содержания АТФ, повышает активность аденилатциклазы, усиливает внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, способствует сохранению аппарата рибосом, ферментативных процессов цикла Кребса, увеличивает скорость утилизации глюкозы, стимулирует синтез и накопление АТФ и других макроэргов, уменьшает зону ишемического повреждения и ускоряет репаративные процессы (В.А. Исаков и соавт., 2001; А.В. Заплутанов, 2008; В.К. Леонтьев и соавт., 2012).

Каждый из компонентов цитофлавина вносит определенный вклад в его фармакотерапевтическое действие:

- ЯК оказывает антиоксидантное и цитопротекторное действие. Ее превращение в организме приводит к образованию энергии, необходимой для обеспечения жизнедеятельности. При действии агрессивных факторов на любую из систем организма поддержание тех или иных функций обеспечивается за счет окисления ЯК (В.А. Исаков и соавт., 2001; А.В. Заплутанов, 2008);

- рибоксин оказывает АОД за счет активации образования в митохондриях НАД+ из никотинамида, стимуляции анаэробного гликолиза с образованием лактата и НАД+, ингибирования фермента ксантиноксидазы и подавления радикальных процессов (В.В. Афанасьев, 2005а; А.В. Заплутанов, 2008);

- никотинамид активирует НАД-зависимые ферменты, восстанавливающие коферменты [никотинамиддинуклеотид (НАД•Н) и никотинамиддинуклеотидфосфат (НАДФ•Н)] клеток, в том числе убихиноновые оксиредуктазы, которые оказывают протекторное действие на мембраны клеток от агрессивного влияния радикальных частиц. Кроме того, никотинамид селективно ингибирует фермент поли-АДФ-рибозилсинтетазу, приводящий к дисфункции внутриклеточных белков и последующей гибели клеток (В.В. Афанасьев, 2005а; А.В. Заплутанов, 2008);

- рибофлавин оказывает прямое противогипоксическое действие, которое связано с повышением активности флавинредуктаз и восстановлением уровня АТФ, и АОД, обусловленное восстановлением окисленного глутатиона (В.В.

Афанасьев, 2005а; А.В. Заплутанов, 2008).

Резюмируя вышесказанное, все компоненты цитофлавина представляют собой индукторы основных метаболических путей в клетках, стимуляторы процессов энергообразования, благоприятствующие утилизации свободного кислорода и, как следствие, уменьшающие выраженность перекисных процессов и ишемии различных органов и систем (В.В. Афанасьев, 2005а; А.В. Заплутанов, 2008; В.К.

Леонтьев и соавт., 2012).

Клинические проявления лечебного действия цитофлавина сопровождаются ограничением зоны ишемии при инсульте (В.И. Скворцова и соавт., 2006; С.А.

Климанцев и соавт., 2009; С.А. Румянцева и соавт., 2009), эффективным восстановлением неврологического дефицита; уменьшением летальных исходов; сокращением сроков госпитализации; значимым увеличением индекса социальной адаптации; восстановлением когнитивных функций у пациентов: мышления, концентрации внимания, качества кратковременной и долговременной памяти (А.И.

Федин и соавт., 2004, 2005; С.А. Климанцев и соавт., 2009); сокращением сроков пребывания больных в отделении интенсивной терапии и реанимации при острых отравлениях, хирургической патологии, в том числе при заболеваниях сердца (Б.В. Батоциренов и соавт., 2002; С.Ф. Багненко и соавт., 2006; З.З. Надирадзе и соавт., 2006; И.Ю. Лукьянова, 2007; В.В. Афанасьев, И.Ю. Лукьянова, 2010).

В комплексной терапии внутримозговых кровоизлияний цитофлавин приводит к снижению активации свободнорадикальных процессов, способствует более быстрому восстановлению сознания особенно у больных с внутримозговыми гематомами, регрессу неврологического дефицита, уменьшению уровня постинсультной инвалидизации (Е.В. Силина, С.А. Румянцева, 2006; С.А. Румянцева и соавт., 2007).

Цитофлавин у больных хронической ишемией мозга способствует улучшению субъективной симптоматики по таким основным параметрам, как головокружение, утомляемость, нарушение сна, тревожность, депрессия, эмоциональная лабильность, улучшение статики и походки (А.И. Федин и соавт., 2006).

Применение цитофлавина при сотрясении и ушибах головного мозга индуцирует увеличение потребления кислорода тканями, оказывает положительное влияние на показатели гемодинамики, функции легких, репаративные процессы, способствует восстановлению когнитивных функций (В.В. Бульон и соавт., 2003;

А.Д. Цивинский и соавт., 2006).

При токсической и постгипоксической энцефалопатии цитофлавин сокращает длительность коматозного периода, снижает частоту развития отека головного мозга, что в свою очередь снижает летальность (Г.А. Ливанов, 2005).

В острой фазе радикуломиелоишемии цитофлавин восстанавливает функции как нейронов, так и проводников спинного мозга, о чем свидетельствует регресс неврологических симптомов и положительная динамика электронейромиографических показателей (А.А. Скоромец и соавт., 2004).

Применение цитофлавина у хирургических больных, пациентов, находящихся в критическом состоянии при наиболее тяжелых формах инсульта, позволяет снизить суммарный показатель тяжести полиорганной недостаточности, способствуя стабилизации жизненно важных функций, уменьшить количество гнойносептических осложнений в послеоперационном периоде и сократить количество повторных операций и длительность нахождения в стационаре (Т.К. Павлова, 2006).

Использование цитофлавина при эндогенной интоксикации приводит к восстановлению электрофизиологических параметров сердца, что сопряжено со способностью препарата корригировать состав фосфолипидного бислоя мембран кардиомиоцитов. Также цитофлавин способствует улучшению функциональных параметров эритроцитов (увеличение деформабельности, уменьшение сорбционной способности) (Н.В. Марочкина, 2009).

Большого внимания заслуживает сукцинатсодержащий препарат «Реамберин 1,5% для инфузий», который представляет собой сбалансированный раствор, осмолярность которого приближена к нормальной осмолярности плазмы крови человека. Данный препарат представляет собой полиионный раствор, содержащий меглюмина натрия сукцинат и микроэлементы (магний, калий, натрий) (Ю.Ю. Ивницкий и соавт., 1998; В.И. Исаков и соавт., 2001; С.В. Оболенский, 2002; В.В. Лазарев и соавт., 2003, И.А. Луговая и соавт., 2005).

На доклиническом этапе изучения реамберина установлено, что он не вызывает патологических сдвигов со стороны основных жизненно важных функций органов и систем, дистрофических, деструктивных и очаговых склеротических изменений в паренхиме и строме изучаемых органов, не оказывает раздражающего действия при внутривенном введении (В.А. Исаков и соавт., 2001).

Изучение подострой и хронической токсичности реамберина показало, что он не проявляет токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови и костного мозга, функциональное состояние печени и почек, а также на белковый, углеводный, жировой и электролитный обмены, благодаря чему препарат отнесен к классу практически нетоксичных лекарственных средств (В.А. Исаков и соавт., 2001; С.В. Оболенский, 2002).

В клинических условиях выявлено, что реамберин является полифункциональным препаратом с эффектами, далеко выходящими за пределы только антигипоксических свойств ЯК (А.Ю. Яковлев, 2008). Оказалось, что препарат обладает высокой антиоксидантной активностью, положительно влияет на анаэробные биохимические процессы в клетке при ишемии и гипоксии, угнетает образование свободных радикалов и способствует восстановлению энергетического потенциала клетки, способствует утилизации клетками жирных кислот и глюкозы. Как АО реамберин является ингибитором СРО и, как следствие, мембранопротектором. В условиях гипоксии препятствует ПОЛ, активирует физиологическую АОС, а также энергосинтезирующие функции митохондрий (И.А. Луговая и соавт., 2005;

В.В. Афанасьев, 2005; М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007).

Применение реамберина в комплексной терапии при полиорганной недостаточности приводит к ускорению нормализации органной дисфункции, снижению лактатемии, гипергликемии, нормализации индексов лактат/пируват, глюкоза/лактат, торможению гиперактивности системы ПОЛ и восстановлению АОС организма (К.А. Аитов и соавт., 2004; С.А. Алексеев и соавт., 2004), сокращению сроков компенсации эндотоксикоза (А.Ю. Яковлев, 2006), восстановлению респираторной дисфункции (А.Ю. Яковлев и соавт., 2005; А.Ю. Яковлев, 2005, 2006), снижению билирубинемии, ферментемии [аспартатамино- (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК), амилазы] (А.Ю. Яковлев, 2005), азотемии и креатинина крови (И.Г. Челнов и соавт., 2000; А.Ю. Яковлев, 2006).

При сепсисе инфузия реамберина способствовала коррекции нарушений гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, метаболизма (лактатемии, пируватемии, гликемии, азотного обмена), восстановлению цитоплазматического и митохондриального редокс-статуса, устранению митохондриальной дисфункции и ограничению гиперметаболического ответа на воспаление, в том числе и в гепатоспланхнической зоне, нормализации диуреза и креатинемии, возрастанию активности системы протеина С, снижению синтеза белков острой фазы (С-реактивного белка, фибриногена), уменьшению выраженности и частоты органных дисфункций, а также госпитальной летальности (Л.В. Усенко и соавт., 2004; Л.А.

Мальцева и соавт., 2005; А.В. Коломоец, Н.Н. Мосенцев, 2006; М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007).

Использование реамберина у хирургических больных с воспалительными заболеваниями является эффективным и необходимым средством послеоперационной реабилитации (А.Л. Костюченко, Н.Ю. Семиголовский, 2002; С.В. Оболенский, 2002; М.З. Душева, З.З. Багдасарова, 2004; Л.Д. Лукьянова, 2004; Н.Ю. Семиголовский, 2004; А.Е. Александрова, 2005; Е.П. Немцова и соавт., 2006; Ю.П. Орлов и соавт., 2012). В частности при воспалительных процессах различной этиологии и локализации отмечена высокая эффективность реамберина, в том числе при перитоните (А.О. Гирш и соавт., 2004; А.Д. Белявский и соавт., 2006; А.Ю. Яковлев, 2007), абдоминальном сепсисе (А.Б. Толкач и соавт., 2006), критических состояниях (С.В. Оболенский, 2002; D.E. Taylor, C.A. Piantadosi, 1995). Применение препарата приводило к стабилизации показателей центральной гемодинамики, коррекции показателей метаболизма, эндотоксикоза, клеточного иммунитета, купированию синдрома гиперметаболизма (гиперкатаболизма), снижению частоты осложнений и сокращению сроков госпитализации (С.А. Алексеев и соавт., 2004; Ю.А.

Ганин и соавт., 2005; А.Ю. Яковлев, 2006).

Исследованиями А.П. Власова и соавт. (2007) показано, что при применении реамберина у больных с острым панкреатитом наблюдается существенное снижение риска развития панкреонекроза. У лиц пожилого и старческого возраста с острым панкреатитом препарат способствует нормализации функционального состояния печени, увеличению антикоагулянтной и фибринолитической активности и потенциала АОС, купированию нарушений метаболизма, эндотоксикоза и способствует улучшению функционального состояния печени (А.В. Герасименко, 2006, 2006а; М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007).

Инфузия реамберина в раннем послеоперационном периоде после лапароскопической холецистэктомии приводит к нормализации основных клиникобиохимических показателей крови у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, а также значительно сокращает время восстановления адекватного дыхания и сознания после общей анестезии (М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007; Е.П. Кузаев, 2009).

У больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и тяжелой степенью кровопотери применение реамберина способствует уменьшению количества летальных исходов, снижению частоты развития постгеморрагических осложнений, сокращению периода нахождения в анестезиолого-реанимационном отделении (С.С. Моргунов и соавт., 2008).

При аортокоронарном шунтировании введение реамберина приводит к снижению частоты и выраженности послеоперационной сердечной недостаточности, продолжительности безболевой ишемии, нарушений ритма сердца и посткардиотомного синдрома, сокращению сроков послеоперационного восстановления систолической и диастолической функций миокарда. Улучшаются отдаленные результаты оперативного лечения: через 9 месяцев после операции отмечается сокращение сроков возвратной стенокардии, снижение суммарной продолжительности ишемии миокарда, количества и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии, уменьшение зоны крупноочаговых рубцовых изменений и зоны ишемии миокарда (Л.Г. Гелис и соавт., 2007).

Реамберин, включенный в традиционные схемы лечения диабетической периферической нейропатии, обладает выраженным потенцирующим лечебным эффектом и существенно сокращает сроки лечения, оказывает выраженный седативный и снотворный эффект, способствует быстрому устранению проявлений диабетической ангиопатии нижних конечностей (В.П. Сухоруков и соавт., 2003).

Нейропротективное действие препарата на головной мозг у больных с диабетическим кетоацидозом, осложнившимся прекомой и комой, проявляется в ускорении процессов восстановления когнитивных функций как в раннем, так и в отдаленном от перенесенного эпизода мозговой гипоксии периоде (В.А. Сединкин, Е.Н. Клигуненко, 2006; И.А. Волчегорский и соавт., 2010).

При СД 1 типа реамберин приводит к снижению среднесуточного, максимального и минимального уровней глюкозы, концентрации малонового диальдегида (МДА), скорости образования диеновых конъюгатов с увеличением СОД и содержания глутаминовой кислоты в крови (И.В. Сарвилина, 2006), способствует уменьшению выраженности протеинурии, концентрации креатинина в сыворотке крови и снижению отношения альбумин/креатинин мочи. В группе пациентов, получавших интенсивную инсулинотерапию и реамберин, отмечалось выраженное уменьшение ионов Na+, К+ и Cl– в сыворотке крови при увеличении соотношения Na+/K+, Mg2+и Ca2+. Выявлено снижение утренней и вечерней концентрации адренокортикотропного гормона при увеличении содержания кортизола, показателей трийодтиронина, тироксина и уменьшение тиреотропного гормона (В.А. Сединкин, Е.Н. Клигуненко, 2006). Экспериментально доказано, что однократное введение реамберина в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону для человека, корригирует лейкоцитарный состав крови, нормализует костномозговой эритропоэз и оказывает выраженное антианемическое действие у крыс с АСД.

Установлено, что антианемическое действие препарата не связано с его влиянием на углеводный обмен при АСД (И.А. Волчегорский и соавт., 2004, 2008). На фоне АСД 7-кратное введение реамберина препятствует убыли нейронов в I – III слоях первичной соматосенсорной коры, астроцитов в поверхностных слоях неокортекса и нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а также способствует ограничению микроглиальной инфильтрации и снижению содержания нейронов и олигодендроцитов в поле СА1 гиппокампа (И.А. Волчегорский и соавт., 2013а).

Показано, что механизмы реализации психокорригирующего эффекта реамберина в определенной мере связаны с основными путями синтеза ГАМК (М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007).

Установлено, что реамберин способен сокращать длительность «поведения отчаяния» у мышей в тестах Porsolt и Steru (И.А. Волчегорский и соавт., 2013).

Это действие препарата, как считают авторы, связано с наличием у него антидепрессивной активности, которая не зависит от его способности проявлять стимулирующий эффект.

Реамберин нашел применение в акушерстве и гинекологии. При послеродовом эндометрите на фоне терапии реамберином наблюдалось снижение уровня фибриногена, к 5-му дню уменьшались вязкость плазмы и вязкость крови, снижался индекс агрегации эритроцитов, что способствовало коррекции гемодинамических, гемореологических нарушений, эндотоксикоза (В.А. Исаков и соавт., 2001; С.В.

Оболенский, 2002; С.С. Моргунов, 2006; Т.К. Чудакова, А.В. Романовская, 2006).

При тяжелом гестозе у беременных клинический эффект препарата в комбинированной терапии проявлялся в увеличении оксигенации тканей, уменьшении интерстициальной гипергидратации, нормализации показателей кислотно-щелочного состояния (С.В. Галушко и соавт., 2004), более быстрой нормализации реологических характеристик крови, без дополнительного назначения других антиагрегантных препаратов (М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007; С.Н. Занько, Н.И. Киселёва, 2008).

Применение реамберина на ранних сроках химиотерапии туберкулеза позволяет купировать проявления «бактериального криза» и сохранить полный объем противотуберкулезной терапии. Использование препарата для коррекции побочных эффектов химиопрепаратов у впервые выявленных пациентов в 50% случаев позволяет обойтись без отмены противотуберкулезных средств, что значительно снижает риск развития лекарственно-устойчивого туберкулеза, а у пациентов с хроническими формами появляется возможность сохранить полный или частично уменьшенный объем противотуберкулезной терапии (Г.С. Баласанянц и соавт., 2011). Применение реамберина для коррекции состояний, обусловленных наличием сопутствующей патологии у больных с различными формами туберкулеза, позволяет добиться улучшения качества жизни пациентов и, в значительном проценте случаев, нормализации показателей лабораторного исследования (О.В. Трибунская, 2006).

При деструктивных заболеваниях легких (острый абсцесс, гангренозный абсцесс, распространенная гангрена легких) использование реамберина приводило к улучшению самочувствия, снижению лейкоцитарного индекса интоксикации, стабилизации гемодинамики, купированию системной воспалительной реакции, эндотоксикоза, энцефалопатии, почечной дисфункции, уменьшению частоты перехода заболевания в хроническую форму и снижению сроков госпитализации.

При проведении экстракорпоральных методов детоксикации показана необходимость пред- и послеоперационной коррекции реамберином депрессии АОС (Е.Е.

Фуфаев, А.Н. Тулупов, 2005, 2012; Е.Е. Фуфаев и соавт., 2007).

Применение реамберина при атопическом дерматите способствует смягчению течения заболевания, удлиняет сроки ремиссии, нормализует антиоксидантную защиту организма. Практически у всех пациентов после первой инфузии значительно уменьшался зуд, наблюдалось побледнение эритемы, после четвертой инфузии снижалась инфильтрация и лихенизация, а к окончанию курса терапии улучшался цвет кожи, уменьшалась сухость и отсутствовало шелушение (О.Д.

Куликова, М.Г. Романцов, 2005).

Реамберин на модели гистотоксической гипоксии, спровоцированной применением фторида натрия, проявляет дозозависимое антигипоксическое действие. В условиях ишемии миокарда препарат не влиял на величину зоны некроза и устранял дефицит креатинфосфата (КФ) в сердечной мышце, тем самым улучшая ее энергообеспечение. Согласно показателям ЭКГ-исследования, на начальной стадии инфаркта миокарда реамберин оказывает противоишемический эффект и способствует повышению выживания животных (С.В. Оболенский, 2002).

При применении реамберина у больных гриппом и острыми респираторными инфекциями, осложненными пневмонией, а также при нейроинфекциях отмечается уменьшение продолжительности синдрома интоксикации, восстановление легочной вентиляции, бронхиальной проходимости, трофических процессов в миокарде, повышение антиоксидантного потенциала сыворотки крови и неспецифической резистентности организма. Инфузионное введение препарата сопровождается разнонаправленными изменениями содержания основных сывороточных металлоферментов (трансферрина, лактоферрина, церулоплазмина и СОД), являющихся белками острой фазы воспаления (В.А. Исаков и соавт., 2010).

Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что реамберин обладает гепатопротекторным эффектом, сопоставимым с действием карсила. Препарат способствует снижению уровня процессов ПОЛ, сохранению запасов гликогена в гепатоцитах и предупреждает увеличение уровня билирубина в сыворотке крови, оказывает мембраностабилизирующее действие на клетки печени. При применении реамберина у больных вирусным гепатитом (острый и хронический гепатиты С и В, микст-гепатиты), механической желтухой наблюдалось улучшение общего самочувствия пациентов, уменьшалась выраженность интоксикационных проявлений и отмечалась нормализация размеров печени (В.А. Исаков и соавт., 2001; С.В. Оболенский, 2002; Л.Г. Горячева и соавт., 2005; М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007). Кроме того, в процессе лечения больных вирусным гепатитом имела место выраженная положительная динамика параметров биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, билирубина, а также сульфгидрильных и дисульфидных групп). Препарат оказывает выраженное дезинтоксикационное, АОД, гепато- и нефропротекторное действие. Его применение способствовало сокращению сроков госпитализации и уменьшению количества случаев использования гормонов у больных, прошедших лечение, по сравнению с группой клинического контроля (Т.В. Сологуб и соавт., 2003; В.К. Козлов, В.В.

Стельмах, 2004; В.В. Афанасьев, 2005; В.А. Исаков и соавт., 2010а).

При ишемическом и геморрагическом инсульте реамберин способствует уменьшению метаболических нарушений, эндотоксикоза, стабилизации АОС, повышению эффективности энтерального питания, снижению частоты нозокомиальных пневмоний и летальности, в том числе и в первые 60 дней заболевания (С.А. Румянцева и соавт., 2002; А.А. Привалов и соавт., 2005, 2006; А.Н. Яковлева, 2007).

Применение реамберина в комплексной терапии тяжелых отравлений нейротоксическими ядами приводит к сокращению времени нахождения больных в состоянии комы, уменьшению сроков проведения искусственной вентиляции легких и пребывания пациентов в реанимационном отделении, а также к снижению общей смертности. Введение препарата способствует резкому уменьшению нарушений транспорта кислорода в респираторном, объемном, тканевом компоненте и показателях кислородного баланса организма, вызывает изменения электрической активности головного мозга, что проявляется в уменьшении глубины угнетения ЦНС, значительном улучшении реактивности мозга. Скорость восстановления функциональной активности мозга при введении в комплексное лечение реамберина существенно превосходит скорость восстановления при стандартной методике. Включение реамберина в программу интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами позволило снизить проявления эндотоксикоза за счет уменьшения тканевой гипоксии, реабилитации систем естественной детоксикации, восстановления тканевого и системного метаболизма и элиминации токсических продуктов из внутренних сред организма (Г.А.

Ливанов и соавт., 2003, 2005, 2010).

Реамберин нашел применение в педиатрии. Проводились исследования, при которых детям в комплексную терапию острого периода дизентерии включался инфузионный раствор реамберина 1,5%. Препарат назначали с первых дней стационарного лечения, что способствовало сокращению длительности интоксикации, анорексии, уменьшало лихорадочный период, тахикардию и гемоколит.

Наибольший клинический эффект наблюдался у больных с тяжелыми формами инфекции и высокими показателями эндотоксемии (О.И. Ныркова, 2006; Е.В. Михайлова, Т.К. Чудакова, 2006; О.В. Тихомирова и соавт., 2010).

При использовании реамберина для профилактики и терапии постгипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей был выявлен церебропротекторный эффект. В группе детей с ранним началом терапии отмечено достоверное сокращение сроков пребывания на искусственной вентиляции легких и более низкие уровни сывороточных концентраций нейроспецифических антигенов. Препарат также снижает частоту и тяжесть гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных новорожденных (С.О. Рогаткин и соавт., 2005; О.В. Лебедева и соавт., 2010).

Введение реамберина детям с целью устранения постнаркозной депрессии и активации (ускорения) периода восстановления адекватного спонтанного дыхания после искусственной вентиляции легких приводит к сокращению времени, необходимого для восстановления адекватного спонтанного дыхания, последующей успешной экстубации и восстановлению сознания. Также наблюдалось положительное действие в устранении побочного влияния нейролептиков и наркотических анальгетиков (В.В. Лазарев и соавт., 2003, 2004).

Использование реамберина у детей с тяжелой ожоговой и сочетанной травмой оказывает положительное влияние на течение заболевания. Процессы активации сознания и выхода из коматозного (или сопорозного) состояния протекают более быстро, чем при ретроспективной оценке у подобных больных, не получавших данный препарат (М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко, 2007). В группе детей с тяжелой черепно-мозговой травмой, не сопровождающейся отеком головного мозга, положительный эффект выявлен у половины больных. Благоприятное влияние заключалось в быстрой динамике активации сознания. Отсутствие положительного эффекта у части больных связано с поражением ствола и подкорковых структур головного мозга (В.В. Лазарев и соавт., 2003а, 2004).

АО – вещества, которые обладают способностью вступать во взаимодействие с различными реактогенными окислителями, АФК и другими свободными радикалами и приводить к их частичной или полной инактивации (Н.П. Чеснокова и соавт., 2006; С.В. Оковитый и соавт., 2009).

Лекарственные препараты, обладающие антиоксидантной активностью, широко применяются в медицине с целью коррекции процессов СРО при различных заболеваниях (В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, 2013; М.Е. Стаценко и соавт., 2013). АО и АГ позволяют эффективно корригировать энергетический метаболизм за счет нормализации функций дыхательной цепи митохондрий, осуществляющих окислительное фосфорилирование, и других метаболических путей, поставляющих энергетические субстраты (П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2009; Е.В. Петрова и соавт., 2013). В организме существует физиологическая АОС, поддерживающая окислительно-антиоксидантный баланс во всех органах и системах (В.Г. Зайцев и соавт., 2003; С.В. Оковитый и соавт., 2009; В.Е. Новиков, О.С. Левченко, 2013).

Все АО классифицируют на препараты косвенного и прямого действия (В.Г.

Зайцев и соавт., 2003; А.М. Шилов, 2004).

1. АО косвенного действия проявляют активность in vivo и неэффективны in vitro, стимулируют АОС и способны уменьшать интенсивность СРО (А.М. Шилов, 2004; Е.А. Ушкалова, 2005). Для них характерны следующие механизмы:

стимуляция активности или реактивация ферментов АОС; угнетение процессов, которые приводят к накоплению АФК; смещение процессов СРО в сторону образования менее реакционно-способных соединений; оптимизирующее влияние на обмен веществ и т.д. (J.G. Scandalios, 1997; Y. Morel, R. Barouki, 1999).

2. АО прямого действия обладают выраженными антирадикальными свойствами, которые определяются в тестах in vitro (А.М. Шилов, 2004; Е.А. Ушкалова, 2005). Основная часть лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, относится к АО прямого действия (C.A. Rise-Evans, A.T. Diplock, 1993; O.I. Aruoma, 1996; B. Halliwell, 2000).

АО прямого действия подразделяют на пять основных групп: донаторы протона, полиены, катализаторы, ловушки радикалов и комплексообразователи (В.Г.

Зайцев и соавт., 2003).

2.1. Донаторы протона – вещества с легкоподвижным атомом водорода;

наиболее обширная группа АО, нашедшая применение в медицине. К донаторам протонов относятся фенолы, азотсодержащие гетероциклические вещества, тиолы,,-диенолы и порфирины (В.Г. Зайцев и соавт., 2003).

2.1.1. Фенолы проявляют АОД путём взаимодействия с перокси- и алкоксирадикалами, которые образуются в процессе ПОЛ (Е.Б. Бурлакова и соавт., 1998; Y.M.A. Nauguib,1998; D. Bonnefont-Rousselot et al., 1999) за счет легкоподвижного атома водорода, имеющегося в одной или нескольких фенольных группах молекулы АО (C.A. Rise-Evans, A.T. Diplock, 1993). Фенолы выраженно угнетают реакции ПОЛ, но очень слабо действуют на радикальные АФК и не могут обеспечить эффективную защиту белкам и нуклеиновым кислотам от окислительного повреждения (Е.Б. Бурлакова и соавт., 1998; S.J.T. Mao et al., 1994; L.J. Yan et al., 1996; D. Bonnefont-Rousselot et al.,1999; B. Halliwell, J.M.C.

Gutteridge, 2007). Некоторые АО фенольного типа (например, часть флавоноидов) могут выступать в роли комплексообразователей и способны хелатировать катионы металлов (T. Kawabata et al., 1996). Прооксидантные свойства фенольных АО проявляются в определенных условиях: прооксидантный эффект зависит от концентрации АО (Е.Б. Бурлакова и соавт., 1998), выраженности и времени протекания процессов СРО (В.Г. Зайцев, 2000) и присутствия в среде катионов металлов, имеющих переходную валентность (железо, медь, марганец и др.) (M.J. Burkitt, L. Milne, 1996; A. Kontush et al.,1996; H. Ohshima et al., 1998).

Основными представителями фенолов являются токоферолы (Е.Б. Бурлакова и соавт., 1998; Е.П. Евстигнеева и соавт., 1998; A.M. Papas, 1992), ионол (A.M. Papas, 1992), пробукол (S.J.T. Mao et al., 1994), производные фенолов и нафтолов (A.M. Papas, 1992), флавоноиды (В.А. Барабой, 1976; A. Saija et al.,1995; M.H.

Gordon, A. Roedig-Penman, 1998), катехины (T. Kawabata et al., 1996; G.W. Plumb et al., 1998), фенолкарбоновые кислоты (В.А. Барабой, 1976; Y.M.A. Nauguib, 1998), эстрогены (M. Tang et al., 1996; C. Martin et al., 1998), лазароиды (C.A. RiseEvans, A.T. Diplock, 1993).

2.1.2. Азотсодержащие гетероциклические вещества имеют механизм АОД, схожий с механизмом фенольных АО. В молекулах данных веществ атом водорода, связанный с азотом в составе ароматического гетероцикла, обладает высокой подвижностью. Основными представителями азотсодержащих гетероциклических веществ являются мелатонин (D. Melchiorri et al., 1996), производные 1,4дигидропиридина (N. Rojstaczer, D.J. Triggle, 1996), пирролопиримидина (T.T.

Rohn et al., 1996) и 5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (S. Kojima et al., 1995).

2.1.3. Тиолы имеют двойственный механизм АОД: они могут играть роль как донаторов протона (с образованием тиильных радикалов), так и хелаторов катионов переходных металлов. По степени предупреждения окислительного повреждения белков они являются более эффективными АО, чем фенольные соединения (L.J. Yan et al., 1996). Прооксидантный эффект тиолы проявляют за счет образования тиильных радикалов (В.Г. Зайцев, 2001; J. Ueda et al., 1996).

Представители тиоловых АО: глутатион, цистеин, гомоцистеин, N-ацетилцистеин, эрготионеин, дигидролипоевая кислота (L.J. Yan et al., 1996; K. Satoh, H.

Sakagami, 1997).

2.1.4.,-Диенолы. Основным представителем данной группы является аскорбиновая кислота, прооксидантный эффект которой связан с тем, что она способна легко отдавать протоны водорода с последующим превращением в дегидроаскорбиновую кислоту (М. Девис и соавт., 1999; G.R. Buettner, B.A. Jurkiewicz, 1996).

2.1.5. Порфирины имеют множественный механизм действия и способны выступать в роли доноров протона, комплексообразователей и катализаторов.

Наиболее ярким представителем данной группы является билирубин (В.Г. Зайцев и соавт., 2003; T.W. Wu et al., 1996).

2.2. Полиены – вещества с несколькими ненасыщенными связями. Их механизм АОД связан со способностью легко окисляться и конкурировать с биомолекулами за АФК и радикалы, благодаря чему они оказывают им защиту от окисления (C.A. Rise-Evans, A.T. Diplock, 1993; J.A. Olson, 1996). Полиеновые АО могут вступать во взаимодействие с различными свободными радикалами, связываясь с ними двойной связью посредством ковалентного соединения (D.C. Liebler, T.D.

McClure, 1996). Антиоксидантная активность сама по себе у них не велика (О.В.

Васильева и соавт., 1998), но при композиции с донорами протона, когда последние находятся в более высокой концентрации, наблюдается выраженное увеличение антиоксидантного эффекта (L. Tesoriere et al., 1996). Более сильный протекторный эффект полиеновые АО проявляют в отношении липидов и более слабый в отношении белков и нуклеиновых кислот. Кроме того, они способны оказывать прооксидантное действие, так как продукты их окисления легко включаются в последующее развитие реакций СРО (В.З. Ланкин и соавт., 1999; В.Г. Зайцев, 2001;

C.A. Rise-Evans, A.T. Diplock, 1993; J.A. Olson, 1996).

Представителями полиеновых АО являются ретиноиды (ретинол и его эфиры, ретиноевая кислота, ретиналь) и каротиноиды (астацин, ликопин, каротины, астаксантин, спириллоксантин и др.) (J.A. Olson, 1996).

2.3. Катализаторы. Механизм действия катализаторов связан со способностью последних катализировать нейтрализацию промежуточных продуктов СРО и АФК. Данные соединения иногда также называют «имитаторами ферментов» (E.

Cadenas, 1997). Катализаторы оказывают АОД в более низких концентрациях, чем выше рассмотренные группы АО прямого действия, и не подвергаются распаду в процессе нейтрализации АФК и продуктов СРО. Благодаря чему они могут быть применены в более низких дозировках, их действие в организме будет длительным и с меньшим количеством побочных эффектов, но в условиях, близких к физиологическим, они не могут оказывать АОД (В.Г. Зайцев и соавт., 2003).

В медицинской практике наиболее перспективными группами АО являются имитаторы СОД и глутатионпероксидазы (ГП).

2.3.1. Имитаторы СОД. СОД катализирует процесс дисмутации супероксиданион-радикала (J.G. Scandalios, 1997; J.S. Valentine et al., 1998). Только две группы органических веществ (нитроксилы и аминоксилы) способны катализировать данный процесс. В отличие от других АО, имитаторы СОД обладают наиболее универсальным действием, так как их мишенью является супероксид-анионрадикал, представляющий собой один из типов первичных АФК (В.Г. Зайцев и соавт., 2003).

2.3.2. Имитаторы ГП. ГП совместно с глутатионом катализируют процесс перехода органических гидропероксидов и Н2О2, являющихся опасными для организма, в инертные гидроксисоединения и воду (J.S. Valentine et al., 1998). Большая часть ГП представляет собой селенопротеины (эбселен). Кроме того, некоторые теллурсодержащие соединения также проявляют ГП-подобную активность (N.

Ramakrishnan et al., 1996; E. Cadenas, 1997).

2.4. Ловушки радикалов – аддукты радикальной природы с невысокой реакционной активностью, которые образуются в результате взаимодействия со свободными радикалами, они связывают супероксидные и гидроксильные радикалы и могут угнетать практически все звенья СРО благодаря нейтрализации первично образующихся АФК (В.Г. Зайцев и соавт., 2003; E. Cadenas, 1997). К ярким представителям ловушек радикалов относятся нитроны (фенил-трет-бутилнитрон), экспериментально на животных доказан их защитный эффект от окислительного повреждения ЦНС (R.A. Floyd, J.M. Carney, 1992).

2.5. Комплексообразователи (хелаторы). Механизм действия комплексообразователей заключается в подавлении металлозависимых реакции СРО, так как происходит связывание катионов металлов переходной валентности, которые катализируют процессы синтеза АФК. Прооксидантные свойства комплексообразователей зависят как от химической природы вещества, так и от природы инициаторов реакции СРО (Ю.А. Владимиров, 1998; B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990).

Основными представителями комплексообразователей являются этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и ее соли (версен, трилон Б, комплексон III), карнозин, 1,10-батофенантролин, десфероксамин (B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990), изоникотиноильные соединения (M. Hermes-Lima et al., 1998), некоторые флавоноиды (T. Kawabata et al., 1996), карведилол (B. Tadolini, F. Franconi, 1998).

Так, при Fe2+- и Cu2+-зависимой стимуляции ПОЛ антиоксидантный эффект ЭДТА проявляется в способности удлинять латентный период процесса хемилюминесценции (B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990). Но комплексы ЭДТА с Fe2+ или Fe3+ при наличии в среде Н2О2, органических гидропероксидов или аскорбиновой кислоты выраженно повышают скорость образования гидроксильных радикалов (B.

Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990; T.T. Rohn et al., 1996). 1,10-батофенантролин в присутствии Н2О2 угнетает Fe2+-зависимое и повышает Cu2+-зависимое образование гидроксильных радикалов (B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990). Десфероксамин и карнозин оказывают АОД при металлозависимой стимуляции ПОЛ даже в присутствии Н2О2 (B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge, 1990), в свою очередь, нитрилотриуксусная кислота и 8-гидроксихинолин выраженно увеличивают прооксидантный эффект катионов металлов с переходной валентностью (L. Cai et al., 1998). В то же время один из механизмов АОД некоторых флавоноидов реализуется посредством формирования комплексов с Fe3+ (T. Kawabata, 1996), этот же механизм является основным у карведилола (B. Tadolini, F. Franconi, 1998) и изоникотиноильных соединений (M. Hermes-Lima et al., 1998).

Из вышеназванных групп АО в медицине нашли широкое применение полиены (каротиноиды, ретинол) и донаторы протонов (пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота), которые более эффективны в основном против ПОЛ, но оказывают слабое протекторное действие белкам и нуклеиновым кислотам от окислительного воздействия. Комплексообразователи проявляют протекторный эффект только от металлозависимых процессов СРО. Но более перспективными для клинического применения являются АО из групп катализаторов и ловушек радикалов, которые универсально угнетают СРО, способствуют элиминации АФК (первичные стимуляторы СРО), не подвергаются распаду в процессе действия, что позволяет применять их в более низких дозах, чем другие АО (В.Г. Зайцев и соавт., 2003).

1.4. Супероксиддисмутаза и препараты на ее основе СОД – активный радикальный фермент, который действует на стадии образования АФК и играет ключевую роль в утилизации свободных радикалов и других продуктов оксидативного повреждения клетки (В.А. Гусев, 1978; А.В. Журавлев, 1982; В.В. Соколовский, 1984; Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксигендлер, 1985;

Е.Б. Бурлакова, 1985; М.В. Биленко и соавт., 1989; Т.А. Девяткина, 1990; М.В.

Биленко, 1991; Ю.И. Губский и соавт., 1994; В.В. Абрамченко и соавт., 1995; Н.Г.

Гурин, 1997). Она встречается у всех кислородпотребляющих организмов. В биологической среде образуется внеклеточная (экстрацеллюлярная) и внутриклеточная СОД, которая по своей природе относится к металлопротеинам.

В ходе исследований было выделено несколько изоэнзимных форм СОД, которые отличаются друг от друга строением активного центра: Cu-, Zn-содержащая СОД – металлопротеид, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых связывает по 1 атому Cu и Zn, локализуется у эукариотов преимущественно в цитозоле эритроцитов, в пространстве между мембранами митохондрий, в цитоплазме и ядре нервных клеток (М.В. Биленко, 1991; Л.Ф. Дмитриев и соавт., 1993; S.

Elchuri et al., 2005); Mn-содержащая СОД содержит 4 субъединицы и локализуется в митохондриях печени и миокарда эукариот, рядом с анионными каналами (В.А. Гусев и соавт., 1980; О.Н. Воскресенский, 1985; Л.Ф. Дмитриев и соавт., 1993; А. Ленинджер, 1999; Y. Li et al., 1995); Fe-содержащая СОД найдена в небольших количествах в митохондриях эукариот, в основном находится у прокариот в периплазматическом пространстве (В.А. Гусев, 1978; Л.И. Иванюта, 1989;

М.В. Биленко, 1991). Вышеописанные изоферментные формы СОД относятся к внутриклеточным энзимам и в экстрацеллюлярной жидкости подвергаются разрушению в течение 5 – 10 минут (В.А. Гусев, 1978; Л.И. Иванюта, 1989; М.В. Биленко, 1991). В то же время была выявлена внеклеточная высокомолекулярная форма СОД, которая не вступает во взаимодействие с лейкоцитами и эритроцитами, не оказывает влияния на образование АФК гранулоцитами (Е.Е. Дубинина, И.В. Шугалей, 1993). Внеклеточная СОД оказывает протекцию эндотелиоцитам от повреждающего действия АФК (А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский, 1981; Д.Н.

Маянский, Д.Д. Цырендоржиев, 1990), по химическому строению и свойствам схожа с широко распространенным ферментом цитозоля – Cu-Zn-СОД, которая является наиболее изученной (В.А. Гусев, 1978; М.В. Биленко, 1991; Ю.И. Губский и соавт., 1994; Н.Г. Гурин, 1997; Т.А. Девяткина и соавт., 2000; В.Г. Зайцев, 2000а; Н.П. Чеснокова и соавт., 2006а; S. Elchuri et al., 2005).

СОД является эндогенным акцептором свободных кислородных радикалов, избыточное накопление которых в клетке имеет большое значение в развитии кислородзависимых патологических процессов (гипоксии, воспаления, интоксикации и др.). Она действует на начальных этапах СРО и катализирует превращение супероксид-анион-радикала в Н2О2 (В.А. Гусев, 1978; Н.П. Чеснокова и соавт., 2006а), но при избыточном образовании Н2О2 активность СОД снижается (А.В. Журавлев, 1982; М.В. Биленко и соавт., 1989; В.В. Абрамченко и соавт., 1995). В то же время высокая активность данного фермента приводит к угнетению фосфолипазы А2 и снижает синтез арахидоновой кислоты, которая является предшественницей эйказаноидов (В.В. Абрамченко и соавт., 1995). СОД является эндогенным мембрано- и цитопротектором, так как оказывает тормозящее действие на процесс избыточного накопления О2- (В.А. Гусев, 1978; А.В. Журавлев, 1982; Т.А. Девяткина, 1990; М.В.

Биленко, 1991; Д.Э. Мецлер, 1998; Н.К. Зенков и соавт., 2001; О.А. Гомазков, 2003).

Необходимо отметить, что катализируемые ею реакции являются частью механизма регуляции в клетке стационарной концентрации липо- и водорастворимых АО (Л.И. Иванюта, 1989; М.В. Биленко, 1991; А.Е. Франчук и соавт., 1991; В.В. Абрамченко и соавт., 1995; В.К. Чайка и соавт., 1997; Т.А. Девяткина и соавт., 2000;

В.И. Пешкова и соавт., 2000). СОД удаляет супероксидные радикалы и предотвращает образование синглетного кислорода и гидроксильного радикала, которые являются более опасными для организма (П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2009), предотвращает накопление в очаге воспаления нейтрофилов, секретирующих значительные количества лизосомальных ферментов, разрушающих близлежащие ткани. Она нормализует протекающие с участием свободных радикалов кислорода окислительные процессы и предупреждает окислительную модификацию белков, а также связанное с активизацией ПОЛ разрушение биомембран клеток. В различных органах млекопитающих активность СОД не одинакова. Так, у человека она проявляет низкий уровень активности в сердце, селезенке и костном мозге, высокий – в печени, почках, эритроцитах, головном мозге, надпочечниках, гипофизе и щитовидной железе (П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура, 2009; S.

Elchuri et al., 2005).

СОД обладает очень узкой субстратной специфичностью, так как основное действие связано с влиянием на полувосстановленную молекулу кислорода, причем катализирует она как прямую, так и обратную реакцию. При определенных условиях СОД способна генерировать из Н2О2 супероксидный радикал, поддерживая в интактной клетке ее стационарный уровень (В.А. Гусев,1978; Л.И. Иванюта, 1989; М.В. Биленко, 1991; Т.А. Девяткина, 1990).

Экзогенное введение СОД приводит к подавлению активности СРО в головном мозге, способствует нормализации метаболических процессов, благодаря чему снижается вероятность повреждения и гибели нервной ткани, что позволяет применять СОД-содержащие препараты в терапии эпилепсии, болезни Альцгеймера, гидроцефалии, амниотического латерального склероза, ишемии, черепно-мозговых травм, субарохноидальных кровоизлияний, деменции и др. (М.Н. Волгарев и соавт., 1993; Ю.А. Зозуля и соавт., 2000; О.К. Кульчицкий и соавт., 2001; C. Wolfinan et al., 1994).

Имеются данные о применении СОД в онкологической практике. Известно, что при многих злокачественных новообразованиях уровень СОД снижается и повышается активность процессов гиперпероксидации. При экзогенном введении СОД оказывает цитостабилизирующее действие и предупреждает развитие осложнений радиотерапии при лечении опухоли мочевого пузыря (В.А. Гусев, 1978; Е.Б. Бурлакова и соавт., 1985; В.П. Мищенко, 1987; Л.И. Иванюта, 1989;

Т.А. Девяткина, 1990; М.В. Биленко, 1991; В.Г. Зайцев, 2000; В.В. Абрамченко, 2001; А.В. Стефанов и соавт., 2004). СОД обладает радиопротекторной активностью при введении как до, так и после облучения, что выгодно отличает ее от большинства веществ с аналогичным действием, которые оказывают положительный эффект только при введении до облучения (В.А. Гусев, 1978). Имеются данные, что СОД-содержащие препараты способствуют уменьшению числа морфологически измененных клеток и приводят к повышению выживаемости при облучении их высокими дозами -лучей (Г.Н. Крыжановский и соавт., 1987; В.Г.

Зайцев, 2000; F. Campana, 2004).

Положительный эффект оказывает СОД при аутоиммунных заболеваниях (склеродермии, системной красной волчанке, болезни Крона, ревматоидном артрите и др.), сопровождающихся воспалительным синдромом (И.Д. Стальная, Т.Г.

Гаришвили, 1979; А.И. Струков, 1981; А.И. Струков и соавт., 1983; М.А. Симонян, 1984; Е.Б. Бурлакова, 1985; Г.Н. Чернобаева, Л.Д. Лукьянова, 1989; Р. Бекманн и соавт., 1995; Е.В. Липова, 1996).

При ожоговом шоке экзогенная СОД оказывает протекторное действие. Благодаря связыванию АФК и защите эндогенной СОД повышалась выживаемость животных в эксперименте и значительно снижались процессы липопероксидации (В.А. Гусев, 1978; Н.И. Агаджанов и соавт., 1989; Л.И. Иванюта, 1989; И.В. Паномарев, Ж.А. Городничева, 1999; Р. Бекманн и соавт., 1995). Положительный эффект СОД выявлен при холодовом повреждении. Так, в условиях холодовой деструкции тканей уха кролика введение фермента во время оттаивания способствовало значительному повышению их выживаемости (В.Н. Прилепская, Г.Р.

Байрамова, 1985; Л.И. Иванюта, 1989; И.В. Паномарев, Ж.А. Городничева, 1999).

При анемии Фанкони СОД предотвращает спонтанно происходящий разрыв хромосом (В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, 1985; Л.И. Иванюта, 1989).

Экспериментально доказано, что СОД может оказывать лечебное действие при нанесении на кожу. Использование крема, содержащего СОД, быстро улучшало состояние кожи при прогрессивном системном склерозе, системном эритроматозе, аллергодерматозе, псориазе, экземе (Ю.И. Губский и соавт., 1994; Y.

Mizushima et al., 1991), способствовало полному выздоровлению пациентов, которым в связи с ожогами пересаживалась кожа (Y. Niwa, 1989). Применение СОДсодержащего крема в ранние сроки после контактного поверхностного отморожения кожи у крыс приводило к более быстрому заживлению ран. При гистологическом исследовании кожи на 60-е сутки после травмы наблюдалась большая степень сохранности волосяных фолликулов, потовых и сальных желез (Б.А. Парамонов и соавт., 2005).

Согласно литературным данным, недостаточное количество СОД или снижение ее активности в организме является одной из основных причин его старения (М.М. Габиев, К.Г. Карагезян, 1980; О.Н. Воскресенский и соавт., 1982; В.К.

Кольтовер, 1983; В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, 1985; О.Н. Воскресенский, 1985; Л.Е. Бобырева, 1988; О.К. Кульчицкий и соавт., 2001; S.J. Stohs et al., 1996).

Установлено, что в условиях стероидно-этанолового повреждения слизистой оболочки желудка крыс СОД проявляет выраженный пртивоязвенный эффект как в виде монотерапии, так и при сочетанном применении с мафусолом и реамберином (В.П. Галенко-Ярошевский и соавт., 2007). Применение СОД у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки приводило к достоверному улучшению результатов базисного лечения, способствовало ускорению сроков рубцевания язв (М.И. Кузьмин-Крутецкий, Е.Н. Стяжкин, 2001; В.Е. Шанихина, М.Я. Малахова, 2005; В.Е. Шанихина, 2006).

При судорожных состояниях и эпилепсии, где возникновение патогенных импульсов связано с токсическим действием оксирадикалов, применение СОД вызывает снижение судорожной готовности и нормализацию состояния больных (К.К. Сидоров, 1984; В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, 1985; Л.Т. Амирханян и соавт., 1986; М.В. Биленко и соавт., 1989).

Субконъюнктивальное введение СОД оказывает положительное действие при экспериментальном увеите по типу Артюса: вызывает снижение активности -глюкуронидазы, количества водянистой влаги передней камеры и уменьшение клеточной инфильтрации тканей глаза (Т.А. Девяткина, 1990).

Показано, что введение животным АО, в том числе СОД, при ишемии сердца и других органов предупреждает или смягчает активацию ПОЛ, уменьшает размеры зоны некроза, улучшает функцию органов. Выявлен положительный эффект антиоксидантных ферментов при реоксигенационных повреждениях (Г.В. Зубков и соавт., 1991; Д.М. Метревели, 1991; А.Е. Фра нчук и соавт., 1991; Н.С. Луценко, Н.М. Волошина, 2000; П.А. ГаленкоЯрошевский, В.В. Гацура, 2009). СОД оказывает восстанавливающее действие на зону повреждения при реперфузии ишемизированного участка кишечника (В.И. Кильчаков и соавт., 1991).

При лечении острых и хронических гепатитов различной этиологии показана эффективность эритроцитарной СОД. Установлено, что, несмотря на разнообразие этиологических факторов повреждения печени, основной причиной повреждения гепатоцитов является активация СРО и цитолитических процессов, разобщение окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания, солюбилизация липидных структур клеток (Т.А. Девяткина, 1990).

СОД проявляет выраженное противовоспалительное действие, снижает степень экссудативных реакций животных на каррагинан, задерживает миграцию нейтрофилов к участкам воспаления, устраняет хемотаксический фактор, производимый ксантиноксидазой, благодаря чему выражено снижается макромолекулярная транссудация. Получены положительные результаты при применении СОД у больных артритами, тендовагинитами, бурситами, артрозами, спондилоартритами (Л.Н.

Смолин, 1981; Т.А. Девяткина, 1990; Р. Бекманн и соавт., 1995; В.И. Пешкова и соавт., 2000).

К СОД-содержащим препаратам относятся: «Пероксинорм» (торговое название; производитель Grunenthal GmbH, Германия), рекомендованный к использованию в ревматологии (W. Huber, K.B. Menander-Huber, 1980; W. Puhl, 1982); «ЭриСОД» (торговое название), нашедший применение при лечении открытоугольной глаукомы, лучевых конъюнктивитов, переднего увеита, травм, ожогов, герпетических и аденовирусных заболеваний глаз, а также в послеоперационном периоде после удаления катаракты (В.Н. Алексеев и соавт., 1994, 1994а, 1995, 1995а, 1999, 2000, 2000а, 2001, 2001а; Е.Б. Мартынова, 1995; Р. Бекманн и соавт., 1995; N. Zylka, V. Zylka, 1982; V.N. Alekseev et al., 1995), «Содерм Форте»

(производитель ООО «Элком», Россия, Санкт-Петербург), представляющий собой крем, содержащий кластерное серебро и СОД, способный оказывать бактерицидное, противовоспалительное и противоаллергическое действие, устранять микроциркуляторные нарушения в тканях. Содерм Форте назначают при ожогах, диатезах, экземе, для ускорения заживления мелких трещин и ран (Б.А. Парамонов и соавт., 2000, 2007; Ю.Ю. Суисси, 2006; Л.И. Богданец и соавт., 2007; Л.А. Фаустов, 2009).

Ярким представителем препаратов СОД является «Рексод», обладающий АОД, антицитолитическим и противовоспалительным действием. Препарат может быть использован для устранения гипероксии, гипоксии и воспаления, для профилактики интраоперационных осложнений, в том числе при эндопротезировании крупных суставов с применением костного цемента (Е.Г. Мамаева, 2003;

Е.Г. Мамаева и соавт., 2009), для лечения ожогового и травматического шока, респираторного дистресс-синдрома (Л.М. Капитонов и соавт., 2002).

Внутривенное введение рексода уменьшает реперфузионное повреждение ишемизированных тканей вокруг инфаркта миокарда (В.И. Кильчаков и соавт., 1991; Е.В. Зиновьев, 2000; П.А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; И.В. Чурилова и соавт., 2002; А.В. Стефанов и соавт., 2004; А.А. Кулаков и соавт., 2008; Л.А.

Фаустов, 2009).

Рексод оказывает положительное действие в сочетании с озон/NOультразвуковым методом лечения лучевых фиброзов кожи и мягких тканей (В.В.

Педдер и соавт., 2012, 2012а).

Применение рексода приводит к уменьшению объема поврежденных тканей и, как следствие, распространенности гнойно-воспалительного процесса (И.В. Чурилова и соавт., 2002; Б.А. Парамонов и соавт., 2005). Препарат способствует повышению метаболической активности остео- и фибробластов (В.П. ГаленкоЯрошевский и соавт., 2007а).

В условиях экспериментальной глаукомы рексод нормализует гидродинамические и метаболические процессы, предотвращает патоморфологические изменения зрительного нерва (В.Н. Алексеев и соавт., 2008). В клинических условиях препарат оказался эффективным при возрастной макулодистрофии (Л.В. Журавлёва и соавт., 2007).



Pages:     || 2 |


Похожие работы:

«Пронина Наталия Александровна ИММУНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА 14.00.16 – патологическая физиология 14.00.36 – аллергология и иммунология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Доктор медицинских наук, Профессор Климов В.В. Доктор медицинских наук, Профессор Суходоло И.В. Томск -...»

«УДК 616-056.2+618.3-083]:364.444 ЯКОВЕНКО Лариса Александровна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ГИНОИДНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ Специальность: 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение диссертация на соискание...»

«СКОРОБОГАТОВ ВЛАДИСЛАВ ЮРЬЕВИЧ САМОРЕГУЛИРОВАНИЕ КАК СВОЙСТВО ПРАВОВОЙ СИСТЕМЫ 12.00.01 – Теория и история права и государства; история правовых учений. Диссертация на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный руководитель – доктор юридических наук, профессор Сюкияйнен Леонид Рудольфович Москва, Содержание Введение.. Глава I. Право как саморегулирующаяся...»

«Татарчук Александр Игоревич БАЙЕСОВСКИЕ МЕТОДЫ ОПОРНЫХ ВЕКТОРОВ ДЛЯ ОБУЧЕНИЯ РАСПОЗНАВАНИЮ ОБРАЗОВ С УПРАВЛЯЕМОЙ СЕЛЕКТИВНОСТЬЮ ОТБОРА ПРИЗНАКОВ 05.13.17 – Теоретические основы информатики диссертация на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель д.т.н., профессор Моттль Вадим Вячеславович Москва, 2014 -2Содержание...»

«Бузская Ольга Маратовна СОВРЕМЕННЫЕ СОЦИОКУЛЬТУРНЫЕ КОММУНИКАЦИИ: ЭКОЛОГО-АКСИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗМЕРЕНИЕ 09.00.13 – философская антропология, философия культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата философских наук Научный руководитель – Ивлева Марина Ивановна...»

«ГОЛЕНЦОВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОЛОГО-МЕТОДИЧЕСКИХ ОСНОВ УПРАВЛЕНИЯ ЭКОЛОГИЧЕСКИМИ РИСКАМИ В СОЦИО-ЭКОЛОГОЭКОНОМИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ – МУЛЬТИМОДАЛЬНЫХ ТРАНСПОРТНЫХ КОМПЛЕКСАХ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством: экономика природопользования Диссертация на соискание...»

«Шарапов Алексей Анатольевич НЕЛАГРАНЖЕВЫ КАЛИБРОВОЧНЫЕ СИСТЕМЫ: ГЕОМЕТРИЯ И КВАНТОВАНИЕ 01.04.02 - теоретическая физика Диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Научный консультант : доктор физ. - мат. наук, проф. С. Л. Ляхович. Томск – 2007 г. 2 Оглавление Введение 7 1 Деформационное квантование виковского типа 1.1 Многообразия Федосова-Вика.........................»

«ЗИНОВЬЕВА ИРИНА СТАНИСЛАВОВНА СБАЛАНСИРОВАННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕСУРСОВ В ЭКОНОМИКЕ РЕГИОНОВ МАЛОЛЕСНОЙ ЗОНЫ РОССИИ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (региональная экономика) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора экономических наук Научный консультант – доктор экономических наук, профессор О.А. Степичева Тамбов – СОДЕРЖАНИЕ Введение 1 ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Рыженко, Ирина Владимировна Формирование аномальной личностной изменчивости у лиц, воспитывающих детей­инвалидов Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru 2006 Рыженко, Ирина Владимировна Формирование аномальной личностной изменчивости у лиц, воспитывающих детей­инвалидов : [Электронный ресурс] : Дис. . канд. психол. наук  : 19.00.01. ­ Ставрополь: РГБ, 2006 (Из фондов Российской Государственной Библиотеки)...»

«ПЕВЗНЕР ПАВЕЛ НАУМОВИЧ ПРОФИЛАКТИКА КРОВОТЕЧЕНИЙ, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ОБСТРУКТИВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ЧРЕСПУЗЬПНОЙ АДЕНОМЭКТОМИИ Специальность 14.00.40 - урология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Андрей Зиновьевич Винаров Великий Новгород Содержание Введение Глава 1 Кровотечения, воспалительные и...»

«Быстров Дмитрий Олегович АОРТОКОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ НА РАБОТАЮЩЕМ СЕРДЦЕ БЕЗ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СО СНИЖЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор...»

«Молочкова Юлия Владимировна ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ 14.01.10 – кожные и венерические болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Сухова Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук,...»

«АСАДОВ Али Мамедович КОСВЕННЫЕ (ОПОСРЕДОВАННЫЕ) АДМИНИСТРАТИВНОПРАВОВЫЕ ОТНОШЕНИЯ В СФЕРЕ ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ Специальность: 12.00.14 – административное право; административный процесс ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора юридических наук Научный консультант – доктор юридических наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации БАХРАХ Демьян Николаевич Челябинск ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1....»

«ЕЛМАНОВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНАБОРИГЕНОК РЕСПУБЛИКИ АЛТАЙ 14. 00. 01 - акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор В.С. Горин 2 Новокузнецк - 2004 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение Глава 1. Социально-гигиенические и популяционные аспекты изучения...»

«Коробейников Юрий Викторович Исторический опыт осуществления общественной помощи нуждающимся органами местного самоуправления России в 1864 – 1917г.г. 07.00.02. – Отечественная история Диссертация на соискание учёной степени кандидата исторических наук Научный руководитель – доктор исторических наук Шебзухова Т.А. Ставрополь – 2003 План ВВЕДЕНИЕ..4-36 РАЗДЕЛ I. Исторические предпосылки и основные этапы формирования...»

«УСТИЧ Дмитрий Петрович ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА ИННОВАЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ НА КРУПНЫХ РОССИЙСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ Специальность: 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (управление инновациями) Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Цыганков Сергей Сергеевич ИССЛЕДОВАНИЕ АККРЕЦИРУЮЩИХ НЕЙТРОННЫХ ЗВЕЗД С СИЛЬНЫМ МАГНИТНЫМ ПОЛЕМ ПО ДАННЫМ КОСМИЧЕСКИХ ОБСЕРВАТОРИЙ 01.03.02 Астрофизика и радиоастрономия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель кандидат физ.-мат. наук Лутовинов А.А. Москва Огромное спасибо моему научному руководителю Александру Анатольевичу Лутовинову. Диссертация является...»

«Вакурин Алексей Александрович Хромосомная изменчивость и дифференциация близких таксонов мелких млекопитающих на примере представителей родов Cricetulus, Tscherskia и Ochotona 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : д.б.н., с.н.с. Картавцева Ирина Васильевна Владивосток –...»

«Тютюнник Игорь Георгиевич КОРЫСТНЫЙ МОТИВ В СТРУКТУРЕ ПРЕСТУПЛЕНИЙ ПРОТИВ СВОБОДЫ ЛИЧНОСТИ: УГОЛОВНО-ПРАВОВОЙ И КРИМИНОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Специальность 12.00.08 – Уголовное право и криминология; уголовно-исполнительное право Диссертация на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный...»

«МАЛЬЦЕВ ДМИТРИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ 5-НТ2А-АНТАГОНИСТЫ В РЯДУ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.