ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОCУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

ЛЕДНЕВ

Олег Андреевич

ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У

ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна Москва –

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

1.2. Фозиноприл — современный иАПФ третьего поколения.

1.3. Хронофармакология и ее применение в фармакотерапии АГ и ИБС

1.4. Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО

ВОЗРАСТА С АГ И ИБС

3.1. Оценка традиционного лечения фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС

3.2. Исследование результатов хронотерапии фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС

3.3. Проблема эффективности комбинированной терапии фозиноприлом и мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС

3.4. Сравнительная фармакологическая эффективность альтернативных методов лечения фозиноприлом: традиционного, хронотерапии и комбинированного с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДср – среднее артериальное давление АГП – антигипертензивные препараты БАБ – бета-адреноблокаторы ГБ – гипертоническая болезнь ГК – гипертонический криз ДАД – диастолическое артериальное давление ДП – двойное произведение (индекс Робинсона) иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КТ – комбинированная терапия МИ – мозговой инсульт ОМ – органы-мишени ОИМ – острый инфаркт миокарда ПАД – пульсовое артериальное давление РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление САС – симпато-адреналовая система СМАД – суточное мониторирование артериального давления ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССО – сердечно-сосудистые осложнения СНС АД – степень ночного снижения артериального давления ТТ – традиционная терапия УЗИ – ультразвуковое исследование ФК – функциональный класс ХСН – хроническая сердечная недостаточность ХТ – хронотерапия ЭКГ – электрокардиограмма ЭхоКГ – эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Высокая распространенность в мире сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также огромное социальное значение этих заболеваний и их осложнений является основой поиска путей (Органов Р.Г., 2007).

зависящее от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов;

нервного и гормонального контроля за состоянием органов, что в частности обусловлено изменением фармакокинетики в зависимости от циркадных ритмов (хронокинетика) (Рапопорт С.И., 2013, Комаров Ф.И. 2013).

подходов к повышению эффективности фармакотерапии АГ и ИБС у лиц ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). По мнению ряда авторов, большое значение уделяется фактору времени, оптимальному периоду, фазе гемодинамики (Комаров Ф.И., 2008; Заславская Р.М., 2005; Halberg F., 2009).

Эффективность гипотензивного и антиангинального лекарственного средства в значительной степени зависит от хроночувствительности рецепторов, реагирующих на соответствующий препарат. Назначение лекарственного препарата в период наибольшей чувствительности рецепторов вызывает максимальный фармакологический эффект. Тем не менее, в настоящее время недостаточно проработанными, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.

Анализ доступной научной литературы свидетельствует о высокой распространенности АГ и ИБС среди лиц пожилого и старческого возраста.

Так, по данным за 2010 год, у лиц старше 65 лет распространенность этих заболеваний достигает 70–75%. Остается крайне высокой степень смертности от таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт (Гогин Е.Е., 2010).

По мнению ряда авторов, еще одним способом, повышающим эффективность лечения АГ и ИБС, является использование гипотензивного препарата в комбинации с нейрогормоном эпифиза мелатонином (Мелаксен, безопасность мелатонина, отсутствие присущих бензодиазепиновым профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов (Арушанян Э.Б. 2013).

способствовать хронотропная активность мелатонина, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина. Это обусловлено тем что, мелатонин обладает широким спектром биологической активности, регулирует суточные, сезонные, годовые ритмы различных организменного уровней (Комаров Ф.И., 2012; Заславская Р.М., 2005;

Рапопорт С.И., 2012). Использование мелатонина в монотерапии показало его антиоксидантное и гипотензивное действие. Сочетание мелатонина с препаратами разных фармакологических групп (БАБ, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) способствует усилению гипотензивного эффекта, уменьшению признаков оксидативного стресса, обеспечивая при этом седативный эффект и улучшение качества сна. Об участии мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие циркадианного ритма артериального и центрального венозного давления у людей, а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов. Влияние мелатонина на сердечно-сосудистую системы обусловлено его выраженной антиоксидантной активностью, способностью оказывать влияние на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов. Мелатонин обладает широким спектром биологической антиангинальный эффекты, являясь биохимическим «ключом»

биологических ритмов (Анисимов В.Н., 2007; Комаров Ф.И., 2008;

Заславская Р.М., 2005). Однако у пожилых людей снижается уровень чувствительности рецепторов к данному гормону.

альтернативных методов лечения пожилых больных с АГ и ИБС.

ингибитора АПФ фозиноприла при традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с хронобиотиком мелатонином у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оценить антигипертензивный эффект фозиноприла в режиме хронотерапии у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

2. Дать оценку фармакологической эффективности фозиноприла в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

3. Сопоставить антигипертензивную эффективность фозиноприла при традиционной фармакотерапии, хронотерапии.

активности фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС при традиционной фармакотерапии и в комбинации с мелатонином.

Научная новизна работы Впервые в результате проспективного анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС разработан комплексный подход оценки антигипертензивной эффективности фозиноприла при традиционной и хронотерапии.

Впервые показан анализ эффективности комбинированной терапии подтверждено заявкой на патент № 2013139670 от 27.08.2013.

Впервые исследована сравнительная эффективность фозиноприла при традиционной, хронотерапии и комбинации фозиноприла с мелатонином у пожилых больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

фозиноприла с мелатонином и хронотерапии фозиноприлом у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС.

Практическая значимость результатов исследования На основе анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС предлагается использование фозиноприла в режимах не только традиционной, но и хронотерапии и в хронотерапии фозиноприлом и в комбинации с мелатонином у пожилых больных с АГ и ИБС как наиболее эффективные и экономичные.

Основные положения, выносимые на защиту У пожилых пациентов контрольной группы с АГ II стадии в сочетании с ИБС ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл (моноприл) оказывает гипотензивное, антиангинальное действие и отрицательный хронотропный эффект, уменьшает энергетические затраты миокарда.

хронофармакологичекой эффективности позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы фозиноприла, что предполагает снижение затрат на лечение и делает его более доступным для широкого круга населения.

3. Хронофармакологический подход позволяет сократить время наступления гипотензивного эффекта фозиноприла у пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, а также вызывает нормализацию суточного профиля АД.

4. Комбинирование фозиноприла с мелатонином является наиболее эффективным для лечения пожилых больных с АГ II стадии в сочетании с ИБС, нормализует суточный профиль АД.

Внедрение результатов исследований в практику По результатам исследования разработаны и внедрены:

1. Рекомендации по применению метода хронотерапии и включению в схемы лечения мелатонина у пожилых больных с АГ II стадии и ИБС для повышения эффективности терапии посредством нормализации циркадианных ритмов артериального давления. (Акт внедрения от 10.10. г. утвержден главным врачом городской клинической больницы № Лукашевым А.М.).

2. Результаты диссертационного исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями и интернами:

кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН (Акт внедрения от 17.10.2012 утвержден заведующим кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО РУДН член-корр. РАМН, д.м.н., профессором В.К. Лепахиным);

фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Акт внедрения от 12.10.2012 утвержден заведующей фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, д.фарм.н., профессором Н.Д. Бунятян).

Связь задач исследований с проблемным планом.

Диссертационная работа осуществлялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме: «Разработка и совершенствование научно-методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств»

(регистрационный номер 01201172531).

Апробация работы Основные результаты исследования доложены на X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (декабрь 2009 г.); на секционных заседаниях по клинической геронтологии и гериатрии московского научно-практического национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2010 г.); первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (март 2012 г.); II Российском съезде по хронобиологии и межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 19 декабря 2012 г; второй научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (март 2013 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Личный вклад автора зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены цель и задачи исследования, разработаны методические подходы для их решения. Автором лично проведен анализ клинических данных из историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС. Осуществлена статистическая обработка результатов исследования с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exсel 7.0, Statistica (v.6.0). Автор участвовал в апробации результатов исследования, в подготовке основных публикаций по теме выполненной работы (авторский вклад 80 %), сформулировал выводы и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации Диссертация представлена одним томом изложенным на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками.

Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения и заключения, практических рекомендаций, выводов и библиографического указателя, включающего 178 источников, из которых 82 на иностранном языке.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У

ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

Лечение больных, страдающих одновременно ИБС и АГ, требует комплексного подхода, то есть одновременного воздействия на оба состояния. Первостепенной задачей лечения является максимальное снижение общего риска сердечно–сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения повышенного уровня АД, ИМ, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов–мишеней [14,35,3,21]. В качестве задач второго ряда следует рассматривать уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни. Говоря о лечении ИБС, прежде всего следует иметь ввиду уменьшение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также поддержание АД на целевом уровне (ниже 130/80 мм.рт.ст.) [8,3,21].

Адекватная антигипертензивная и антиишемическая терапия способствует не только профилактике и снижению риска осложнений, но и в конечном итоге увеличению продолжительности и качества жизни. Следует признать, что некоторые успехи в лечении больных АГ достигнуты и в значительного снижения АД. Это в свою очередь улучшает прогноз в отношении как развития серьезных осложнений заболевания, так и длительности жизни. Вместе с тем, первичная причина формирования эссенциальной АГ не установлена и сегодня признанной является мозаичная теория патогенеза этого заболевания (теория Пейджа) [43]. Согласно указанной теории, фактически у каждого больного АГ имеется особый патогенез АГ, своя индивидуальная комбинация многочисленных факторов риска и различных прессорных и депрессорных механизмов, участвующих в регуляции АД. Эта теория, с одной стороны, делает бессмысленной разработку единой стратегии профилактики АГ, как, например, это уже сделано в отношении ИБС, поскольку предполагают, что у каждого больного имеется свой специфический, только ему присущий патогенез заболевания. С другой стороны, мозаичная теория возникновения АГ позволяет предположить наличие вариантов заболевания, в которых устойчиво присутствует особый набор факторов риска и патологических механизмов заболевания [68].

Современный подход к лечению больных АГ предполагает максимальное снижение риска развития у них сердечно-сосудистых осложнений - инсульта, ИБС, инфаркта миокарда и др. [95,106,128,132]. Одним из важных моментов терапии АГ является снижение повышенного АД и достижение так называемых «целевых уровней» АД. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только «жесткий»

контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта, инсульта у пациентов с АГ. С учетом результатов этих исследований были определены желательные целевые уровни АД.

Считается, что у подавляющего числа больных с АГ необходимо поддерживать АД на уровне ниже 140/90 мм.рт.ст., и менее 130/80 мм.рт.ст. у больных сахарным диабетом. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110/70 мм.рт.ст.

[17,45,92,163]. Однако нельзя исключить, что при таком уровне АД не будет обеспечена оптимальная перфузия головного мозга для всех больных. По литературным данным, неадекватная агрессивная антигипертензивная терапия является вторым ведущим фактором риска развития мозгового инсульта [85]. Для предотвращения цереброваскулярных расстройств гипотензивные препараты рекомендуется назначать индивидуально, с сохранности адаптационного резерва церебральной гемодинамики снижение САД должно быть не более чем на 20% и ДАД – на 15%, иначе нарастает угроза развития гипоперфузии головного мозга [17,85, 87].

применяющихся у больных АГ с ИБС. Поэтому у практикующих врачей часто возникает вопрос, какому препарату отдать предпочтение. Главной задачей лечения таких пациентов является максимальное снижение общего риска осложнений (предупреждение ИМ, мозгового инсульта, поражения почек), смертности от этих заболеваний и улучшение прогноза. Это предполагает не только адекватное снижение АД, но и коррекцию других модифицируемых факторов риска, таких как курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипертрофия левого желудочка, а также лечение сердечно– сосудистых заболеваний. Следовательно, при лечении АГ и ИБС в каждом конкретном случае необходимо учитывать сопутствующие заболевания:

возраст, метаболические нарушения (наличие сахарного диабета, гиперхолестеринемии, ожирения и др.). При этом следует придерживаться общепринятых принципов медикаментозного лечения АГ: применение минимальных дозировок препаратов в начале терапии (с целью минимизации побочных эффектов и в последующем титровании их доз); использование предпочтительных сочетаний лекарственных средств (или комбинированных препаратов). Это позволит усилить гипотензивный эффект с минимумом побочного действия; сменить один гипотензивный препарата на препарат другого класса в случае незначительного эффекта или плохой переносимости (до повышения дозы или до дополнения терапии другими препаратами), а также использовать препараты длительного действия, обеспечивающих 24– часовой контроль при однократном приеме; осуществлять лечение постоянно и регулярно. Курсовое лечение является неприемлемым, терапия практически проводится всю жизнь [71,36].

При лечении рассматриваемой группы больных необходимо также учитывать ряд характеристик выбранного лекарственного средства. К ним относятся механизм действия препарата, выраженность его гипотензивного эффекта, взаимодействие с другими препаратами, доказанность снижения числа осложнений при длительных контролируемых наблюдениях, а также частота приемов препарата в день, возможность нормализации АД (т.е. поддерживать систолическое АД ниже 140 и диастолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), особенно в предутренние и утренние часы, приемлемая цена и доступность. Для достоверной оценки эффективности гипотензивной терапии целесообразно использовать суточное мониторирование АД.

Объективная оценка длительности и равномерности антигипертензивного действия препаратов представляет отношение остаточного эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту, величина которого должна составлять не менее 50%.

Имеется несколько классов эффективных антигипертензивных средств, каждый из которых может быть применен у больных АГ с ИБС.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина II -адреноблокаторы Блокаторы кальциевых каналов Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимают ведущее место в структуре сердечно-сосудистой патологии и являются причиной высокой заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Оганов Р.Г. и соавт., 2006).

Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) в мире, а также огромное социальное бремя этих заболеваний и их осложнений — основа поиска путей повышения эффективности лечения больных с данной патологией.

Сердечно-сосудистые заболевания — важнейшая социальная и эпидемиологическая проблема как в России, так и во всем мире [13,61,62, 63,64,94]. Согласно статистике, в Российской Федерации ежегодно регистрируется до 20 млн. больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [32,86]. Заболевания сердечно-сосудистой системы - причина 55,4% всех случаев смерти в России. В 2000 г. из 2,2 млн. умерших 1,2 млн.

умерли от заболеваний сердца. Вызывает тревогу, что наряду с ростом в целом частоты выявления сердечно-сосудистых заболеваний значительно выросла заболеваемость и смертность от этой патологии лиц молодого, трудоспособного возраста [19,89].

Сердечно-сосудистые заболевания, в особенности ИБС, являются основной причиной смертности в большинстве экономически развитых странах мира [72,93,96]. В Европе ИБС составляет 49% смертности от всех причин и 30% всех преждевременных смертей в возрасте до 65 лет [86,97, 112,113]. За последние десятилетия достигнут прогресс в лечении этих заболеваний, что привело к значительному улучшению прогноза и качества жизни больных [7,23,33]. Однако риск развития сердечно-сосудистых осложнений остается высоким, и, несмотря на использование современных жизнесберегающим действием — аспирина, статинов, -адреноблокаторов, ингибиторов АПФ), лишь у немногих больных может быть остановлено прогрессирование заболевания [156].

Начиная с 80-х годов XX века в экономически развитых странах наблюдается устойчивое снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от ИБС [114, 126]. В 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения в Российской Федерации составила 56,5% в общей структуре смертности. Из них около половины приходится на смертность от ИБС у мужчин в возрасте старше 50 лет, у женщин в более позднем возрасте [79]. Определенные, хотя и весьма скромные успехи в этом направлении отмечаются и в России. Так, в России, по данным Росстата, в 2009 г. от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 1136661 человек, что на 4,9% меньше, чем в 2008 г. Из них 51,6% умерли от ИБС. К сожалению, динамика смертности от ИБС не столь существенна: в 2009 г. она была лишь на 2,4% меньше, чем в 2008 г. [86]. Следует отметить, что у людей пожилого и старческого возраста смертность от ИБС также высока и составляет 2/3 всех причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и 70% от всех заболеваний. По данным ООН, к 2030 г. в Европе значительно возрастет число людей старше 80 лет — 6% из 35,2% всех пожилых людей континента.

Ожидается, что в России уже к 2015 г. на 1 трудоспособного будет приходиться 1 нетрудоспособный [73].

взаимокомплекс нейрогуморальных, метаболических и гемодинамических факторов, которые изменяются во времени и определяют возможность перехода одного варианта течения болезни в другой [38]. Несмотря на достижения в современной кардиологии, продолжает сохраняться высокий уровень возникновения цереброваскулярных осложнений у лиц, длительно страдающих АГ [33,127].

Эссенциальная артериальная гипертензия является самым распространенным хроническим заболеванием, которое требует постоянного лечения [7,16,18]. По статистическим данным последних лет в России общее количество пациентов с АГ составляет более 30 млн человек. Согласно результатам обследования российской репрезентативной выборки, стандартизованной по возрасту, распространенность АГ в России составляет 39,5% всего взрослого населения, причем среди мужчин составляет 39,3%, а среди женщин — 41,1% [1,10,91]. Наиболее частым осложнением АГ у людей пожилого возраста является ИБС. С возрастом частота ее распространения растет от 23 до 25% (старше 70 лет) и до 30% (к 80 годам) [9]. Артериальная гипертензия повышает риск развития инфаркта миокарда на 61% у мужчин и на 84% у женщин [64,74].

Связь повышенного АД с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний доказана результатами многочисленных эпидемиологических исследований [2,104,105,115,131]. АГ является одним из ведущих факторов риска развития атеросклероза, в том числе коронарного, при этом несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями сосудистой сети по его доставке усугубляется развитием гипертрофии способствующих возникновению и ИБС, и АГ, позволяет говорить также об определенном параллелизме в их развитии [47]. В результате ряда научных исследований установлена достоверная связь между повышением АД и ИБС, инсультами, сердечной и почечной недостаточностью. Известно также, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений неуклонно нарастает с повышением уровня АД [60,76,98,124,157].

Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, главным образом ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения сосудов мозга, поэтому эти заболевания часто сопутствуют друг другу. Повышенное артериальное давление (АД) рассматривается как один из основных факторов повреждения сосудистой стенки. Особенно часто встречается сочетание ИБС (ее различных форм — стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии) и АГ. Эта группа больных имеет самый высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [12].

взаимосвязи между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистых осложнений [136,137,147,155]. Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз»

подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречаются в практике и так преобладают над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе». Метаанализ MacMahon et al., основанный на результатах 9 перспективных исследований, включивших в общей сложности более 400000 больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) находится в прямой линейной зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического АД (ДАД) [147]. Кроме того, АГ является важнейшим прогностическим фактором развития инфаркта миокарда (ИМ), острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной [136,137,147,155]. В свою очередь, наличие у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) могут рассматриваться как факторы в значительной степени влияющие на общий сердечно–сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендуют относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска [125].

Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима. Во-первых, оба заболевания имеют одинаковые факторы риска (табл. 1). Во-вторых, механизмы возникновения и эволюции АГ и ИБС во многом похожи. Так, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в развитии как АГ, так и ИБС. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах ремоделирования сердечно–сосудистой системы, поражающие левый микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий ЭД стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда (ИМ) [109,166].

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний Факторы риска Немедикаментозные меры с доказанной Курение Избыточная масса тела Повышенное Ограничение потребления поваренной соли до потребление поваренной 4,5 г в сутки соли Ограничение потребления алкоголя: не более 20Злоупотребление алкоголем Неправильное питание Низкая физическая Пол (риск сердечно-сосудистых осложнений выше у мужчин, чем у женщин) Возраст: мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет Менопауза у женщин Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний Особый интерес представляет тот факт, что нарушения эндотелийзависимой регуляции тонуса коронарных артерий создают дополнительный динамический стеноз к уже имеющемуся анатомическому.

Известно, что в возникновении ИБС важную роль играют структурные, морфологические, функциональные процессы и гемокоагуляция, приводящие к стенозированию коронарных сосудов и вызывающие их окклюзию.

Повышенное АД может привести к прогрессированию стенокардии. С другой стороны, функциональные и структурные изменения внутримозговых артерий, возникающие у больных АГ при длительном течении заболевания, могут быть причиной разнообразных неврологических и психических расстройств, а также предрасполагать к развитию инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения [70]. Изменения со стороны сердца в ответ на избыточную нагрузку вследствие высокого системного давления прежде всего заключаются в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка, характеризуемой увеличением толщины его стенки и в итоге приводит к дилатации полости левого желудочка. Отрицательное влияние гипертрофии миокарда на выживаемость связывают с уменьшением коронарного резерва, развитием диастолической дисфункции левого желудочка, возникновением аритмий и нарушением функции эндотелия. В конечном итоге функция левого желудочка сердца ухудшается, полость его расширяется, появляются признаки сердечной недостаточности. Кроме того, может появиться и стенокардия, как следствие быстро прогрессирующей коронарной болезни сердца и повышения потребности миокарда в кислороде, обусловленное увеличением его массы [40]. Поэтому снижение повышенного АД способствует уменьшению риска фатальных и нефатальных сердечно– сосудистых осложнений.

При лечении АГ у больных ИБС следует учитывать не только преобладание тех или иных механизмов формирования ишемической болезни, но и причины, вызывающие гипертензию [41,77]. Таким образом, наличие АГ у пациента с ИБС свидетельствует о высоком риске сердечнососудистых осложнений, пропорционально степени повышения АД (при этом большее значение имеет величина диастолического АД). Оба заболевания характеризуются одинаковыми факторами риска, сходными механизмами их развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно–сосудистый риск заболевания. Формирование представления об АГ и ИБС в рамках единого сердечно–сосудистого континуума наглядно демонстрирует, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания (АГ и ИБС), а больной в целом.

1.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) — группа лекарственных средств, применение которых с начала 70-х годов позволило достигнуть определенных успехов в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ [57]. Опыт их использования при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической нефропатии одновременно ставит вопросы, связанные с оптимизацией фармакотерапии [81,82]. В первую очередь это определение особенностей индивидуальной реакции на прием ингибиторов АПФ, прогноз проводимого лечения, наличие четких противопоказаний, разработка системы мониторирования фармакодинамических эффектов, определение критериев отмены.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) являются эффективными и безопасными средствами. Помимо снижения АД, препараты уменьшают воздействие на механизмы появления и прогрессирования сердечно–сосудистых осложнений [34], эффективно снижают смертность больных с сердечной недостаточностью. Их рекомендуется назначать при левожелудочковой дисфункции, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии. В таблице 2 представлены основные ингибиторы АПФ, их средние дозы и кратность приема.

Все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства.

Только четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д.

Ингибиторы АПФ, применяющиеся у больных ИБС кризах) Хинаприл (Аккупро) Лизиноприл (Диротон) Моэксиприл (Моэкс) Периндоприл (Престариум) Рамиприл (Тритаце)_ Трандолаприл (Гоптен) Фозиноприл (Моноприл) Цилазаприл (Инхибейс) Эналаприл (Ренитек) Беназеприл (Бензаприл) По физико-химическим свойствам и фармакокинетическим особенностям все ингибиторы АПФ разделяются на три класса, или группы (по L.Opie, 1994; с изменениями и дополнениями Таблица 3).

I класс — липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции.

II класс — пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболитов — основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ второго класса. Он разделяется на три подкласса:

элиминацией (более 60% лекарства выводится через почки);

подкласс IIB — пролекарства, активные диацидные метаболиты которых имеют три основных пути элиминации, то есть выводятся через почки, с желчью и калом;

подкласс IIC — препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60% лекарства выводится с желчью).

Ингибиторы АПФ IIB и IIC подклассов более безопасны при почечной элиминацией — IIA подкласс.

III класс - гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде.

Системная биодоступность их ниже, чем у липофильных иАПФ.

В настоящее время имеется три поколения ингибиторов АПФ, антигипертензивного действия.

Классификация ингибиторов АПФ (по L.Opie, 1994 г.) Подкласс IIА препараты с преимущественно почечной Подкласс IIВ препараты с двумя основными путями Подкласс IIС препараты с преимущественно печеночной Препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2 или раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл).

Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).

Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, квадроприл).

Мощный кардио- и вазопротекторный потенциал ингибиторов АПФ и их позитивное влияние на прогноз делают сегодня эту группу препаратов неотъемлемым компонентом лечения пациентов как с острым коронарным синдромом, так и с хроническими формами ИБС. Неназначение ингибитора АПФ (при отсутствии непереносимости и противопоказаний) при ИБС рассматривается ведущими экспертами как неверная лечебная тактика.

Имеются достаточно веские данные нескольких исследований, обосновывающие целесообразность применения фозиноприла у лиц с ИБС.

Например, в исследовании FAMIS продемонстрировано положительное влияние фозиноприла (моноприла) на прогноз у пациентов, перенесших ИМ, а в исследовании PHYLLIS продемонстрированы отчетливые эффекты атеросклеротических сосудистых поражений [99,103,108].

Дозу ингибитора АПФ и кратность его приема в течение суток подбирают таким образом, чтобы обеспечить 24-часовой контроль уровня АД и в то же время не допустить чрезмерного снижения АД на максимуме действия препарата. Для этого обязательно необходимо измерять АД на максимуме действия данного препарата и в конце междозового интервала (т.е. обычно через 24 ч после приема ингибитора АПФ длительного действия).

У больных с сердечной недостаточностью и левожелудочковой дисфункцией показано уменьшение риска развития инфаркта миокарда и внезапной смерти приблизительно на 20% при применении ингибитора АПФ эналаприла [172]. Имеются данные о дополнительных кардиопротективных свойствах b-блокаторов и ингибиторов АПФ у этой группы больных, которые нельзя объяснить только снижением АД. Было обнаружено, что ингибиторы АПФ влияют на основные патологические процессы (вазоконстрикцию, структурные изменения в сосудистой стенке, ремоделирование левого желудочка, формирование тромба), лежащие в основе коронарной болезни сердца. Протективное влияние ингибиторов АПФ в отношении развития атеросклероза, по-видимому, обусловлено сложным механизмом их действия: снижением уровня ангиотензина II и повышением продукции окиси азота, а также улучшением функции эндотелия сосудов. Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является и артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как объемом, так и давлением). Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико-адреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов (часто назначаемых больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.

Некоторые ингибиторы АПФ (например, фозиноприл) оказывают благоприятное влияние на суточный профиль АД, что обеспечивает стабильный на протяжении суток уровень гемодинамики после нагрузки на левый желудочек сердца. Возможно, именно эта особенность антигипертензивного эффекта и определяет способность фозиноприла избирательно устранять эпизоды ночной (клиностатической) ишемии миокарда [84].

Антиишемический эффект ингибиторов АПФ был продемонстрирован в исследовании SOLVD [162] при применении эналаприла (снижение риска инфаркта миокарда составило 23%, р45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III–IV ФК) на 36,2%. В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект иАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН [40,41].

Антигипертензивный эффект фозиноприла был изучен во многих клинических исследованиях. В одном из них внимание уделялось влиянию фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных гиперхолестеринемией. Было обследовано 96 больных с АГ I, II степени в возрасте 30-50 лет. Пациентов случайным методом разделили на 2 группы.

Больные 1-й группы получали фозиноприл 1 раз в сутки в стартовой дозе мг с увеличением до 20 мг, а 2-й группы — метопролол 2 раза в сутки в стартовой дозе 25 мг с увеличением до 75 мг. Через 16 недель терапии фозиноприлом наблюдалось достоверное снижение не только офисного АД (как при применении метопролола), но и среднесуточных систолического, диастолического и пульсового, среднего АД. В основной группе наблюдали также достоверное снижение массы миокарда левого желудочка и его индекса [12].

В многоцентровом исследовании FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Evenrs Trial) сравнивались эффекты фозиноприла и амлодипина при длительном применении у 380 больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа. Больные находились под наблюдением в среднем 3,5 года. Среди больных, получавших монотерапию, частота сердечно-сосудистых осложнений (случаи инфаркта миокарда и инсульта и госпитализации в связи с прогрессированием стенокардии) в группе больных, леченных фозиноприлом, была меньше, чем среди леченных амлодипином (7,6% против 19,1%). Следовательно, монотерапия фозиноприлом более эффективно предотвращает развитие осложнений у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом II типа, чем антагонист кальция амлодипин, хотя наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия. Также обнаружено преимущество фозиноприла на обратное развитие ГЛЖ в сравнении с антагонистом кальция нифедипином-ретардом.

При длительном назначении в качестве монотерапии этот препарат оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ. В отличие от каптоприла и лизиноприла он увеличивает ударный объем и сердечный выброс, а также максимальную скорость изгнания, что указывает на улучшение сократительной функции ЛЖ. Увеличение максимальной скорости наполнения ЛЖ при лечении фозиноприлом свидетельствует о том, что он уменьшает диастолическую дисфункцию ЛЖ. Предполагают, что различия в сердечно-сосудистых эффектах фозиноприла, с одной стороны, и каптоприла и лизиноприла — с другой, связаны с тем, что фозиноприлат в значительно большей степени подавляет активность АПФ в сердечной мышце. Наиболее четкое свидетельство нормализующего влияния фозиноприла на эндотелий сосудов было получено в исследовании PHYLLIS, проведенном у 507 больных АГ в сочетании с умеренной ГХС и поражением сонных артерий. По данным УЗИ, процесс атеросклероза в сонных артериях не прогрессировал у лиц принимавших фозиноприл.

необходимость пожизненного приема гипотензивных препаратов. Хорошая переносимость фозиноприла, в сочетании с удобным режимом дозирования позволяют надеяться на более высокую приверженность (комплаентность) больных при лечении АГ. Известно, что низкая приверженность пациентов к лечению является наиболее частой причиной резистентной АГ. По сообщению [58], гипотиазид и неселективные бета-адреноблокаторы оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациентов. Более чем 50% пациентов с резистентной АГ не выполняют рекомендации по приему препаратов и/или не соблюдают диету [39]. Комплаентность связана в первую очередь с эффективностью лечения и переносимостью проводимой терапии [49]. Прием более 2 таблеток в день сопровождается снижением комплаентности. Неудовлетворительный контроль АД сопровождается ослаблением протективного действия препаратов на органы-мишени АГ, что делает невозможным предупреждение осложнений и ранней смертности. У больных с неосложненной АГ I–II степени может быть асимптомное течение.

В этой связи, назначаемая гипотензивная терапия должна иметь хорошую переносимость и удобный режим приема лекарств. Таким образом, фозиноприл является ИАПФ длительного действия с уникальной химической структурой, которая обуславливает двойной компенсаторный путь выведения и превосходную переносимость препарата.

1.3. Хронофармакология и ее применение в фармакотерапии АГ и ИБС изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного препарата (период суток, месяц, сезон года) [27,28].

Анализ литературных данных по хронофармакологии и хронотерапии показал, что:

существует сложная структура любого хронофармакологического хронотерапия должна по возможности избегать нарушения собственной ритмики организма и добиваться максимальной эффективности фармакологических средств при использовании минимальных дозировок.

Хронофармакология включает следующие методологические приемы:

имитационные, профилактические (превентивные), метод «навязывания ритма» и учета хроночувствительности заинтересованных систем (функций) к фармакологическим веществам [24, 25, 26]. Имитационный метод хронотерапии основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами (кортикостероиды) [24, 25, 26].

Метод хронотерапии «навязывание ритма» основан на использовании лекарственных и нелекарственных средств для навязывания организму больному определенных ритмов, приближающихся к нормальным ритмам здоровых людей. При данном способе учитываются те периоды суточного профиля АД, когда величины АД являются «нормальными», например, в период сна у части «dipper»-пациентов. Для большинства здоровых людей характерно ночное снижение АД на 10–22% по сравнению с дневными показателями. Пациентов с суточным индексом (СИ) 10–22% называют дипперами (dippers). У них регистрируется профиль артериального давления со снижением в ночные часы, имеющий вид ковша (в английской транскрипции dipp). Реже встречаются больные, у которых АД снижается ночью меньше или не снижается совсем (СИ 0–9%). Они относятся к категории «нон-дипперов» (non-dippers). Выделяют также группу пациентов с чрезмерным падением артериального давления в ночное время (overdippers), с суточным индексом выше 22%. Пациентов с подъемом АД ночью выше дневного уровня относят к категории найт-пиккеров (night peakers), суточный индекс имеет отрицательное значение [15, 24, 25, 26].

Тип антигипертензивных препаратов (АГП) (короткодействующие или пролонгированные), время и кратность их приема выбираются так, чтобы в периоды суток с нормальными или минимально повышенными цифрами АД препарат не оказывал гипотензивного действия или оно было минимальным.

При следующем подходе определяют хроночувствительность к антигипертензивному препарату, назначая его в разные часы суток и проводя клиникофармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения времени приема препарата. У больных с повышением АД не пролонгированным действием, имеют явные преимущества. У тех больных, у которых не желательно снижение относительно низкого или нормального ночного АД из-за опасности ухудшения коронарного, церебрального или почечного кровотока и развития связанных с этим осложнений.

Предпочтение следует отдавать короткодействующим препаратам, назначая их в первой половине дня и избегая приема на ночь, с учетом данных СМАД.

С быстрым и значительным ростом АД в утренние часы ряд исследователей связывает увеличение частоты инсультов, инфарктов, ангинальных приступов и случаев внезапной смерти. Хронотерапия антигипертензивными препаратами позволяет в утренние часы уменьшать скорость и величину подъема АД [111].

Несмотря на большое количество антигипертензивных препаратов, их недостаточная эффективность и частота побочных реакций создат необходимость пересмотра традиционных схем терапии АГ в пользу хронотерапевтического подхода — назначения препарата с учетом фазы биоритма АД и хроночувствительности к лекарству. Хронобиологические исследования установили циркадианную ритмичность повышения АД, секреции адреналина, ренина и АПФ. На основе этих данных разработаны хронотерапевтические схемы применения антигипертензивных препаратов, которые позволяют эффективнее контролировать уровень АД.

Метод суточного мониторирования артериального давления позволяет избежать гипердиагностики артериальной гипертензии за счет выявления чрезмерной тревожной реакции в виде повышения АД, связанного с врачебным осмотром, наложением манжеты — феномен «гипертензии белого халата» (ГБХ). ГБХ — это состояние, при котором «офисное» (клиническое) АД выше среднедневного при проведении СМАД [121, 122] определяется у пациентов, ранее не получавших антигипертензивную терапию (АГТ).

Исключение составляют: 1) пациенты, ранее не получавшие АГТ, с «офисным» АД и СМАД выше нормы; 2) пациенты, ранее не получавшие АГТ, с «офисным» АД выше СМАД, но в пределах нормы; 3) пациенты с АГ, длительно получающие АГТ, с «офисным» АД выше СМАД. Параметры суточного мониторирования артериального давления позволяют определить показания к назначению антигипертензивного лечения, оптимизировать временной режим назначения препаратов и оценить эффективность проводимой терапии [111].

бетаадреноблокаторами, препаратами центрального действия, диуретиками и другими средствами позволяет добиться стабильного клинического эффекта в более ранние сроки, при меньших дозах препаратов и лучшей переносимости, чем при их традиционном назначении без учета циркадианного ритма АД [24, 25, 26].

Staessen и соавторы провели оценку антигипертензивной терапии у пациентов. Пациентов разделили на 2 группы. Первой группе (206 человек) измеряли АД с помощью ртутного сфигмоманометра («офисное» измерение), второй группе (213 пациентов) проводилось СМАД. Обе группы пациентов имели аналогичные значения СМАД, «офисного» АД и индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ), определяемый эхокардиографически. Авторы отметили, что группа пациентов, которым проводился индивидуальный подбор АГТ, антигипертензивную терапию [164].

Существуют определенные требования для правильной оценки эффективности медицинского препарата по данным СМАД: 1) включение в исследование достаточного количества измерений АД в течение суток, 2) медикаментов, 3) правильная математической обработка полученных результатов. СМАД оказывает незаменимую помощь как метод сравнения при проведении лечения АГП и оценке их эффективности. Результаты повторных мониторирований АД позволяют не только сравнить показатели, полученные до лечения и на разных его этапах, но и рассчитать дополнительные коэффициенты и индексы, характеризующие равномерность и длительность действия лекарств в интервале между приемами.

Таким образом, хронофармакологические исследования используются для лечения многих заболеваний, в том числе артериальной гипертонии, что делает хронотерапию одним из перспективных методов, а основной целью хронофармакологии является оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз ЛВ, уменьшение выраженности побочных эффектов (при учете времени применения лекарства).

1.4. Мелатонин и его применение в терапии АГ и ИБС Гормон мелатонин был открыт в 1958 году А.Б. Лернером. Мелатонин является гормоном шишковидной железы (эпифиза), при помощи которого осуществляется контроль сезонных и суточных ритмов организма [50]. В темное время суток продукция мелатонина повышается, достигая пика между 2 и 4 ч ночи, а в светлое уменьшается, достигая минимума в 8 часов утра (Poyares D., 2005). Мелатонин синтезируется из индольного производного триптофана в эпифизе при каскаде ферментативных превращений.

Основной физиологический эффект мелатонина заключается в том, что он является биорегулятором всех биологических ритмов организма на клеточном, тканевом и организменном уровнях. Благодаря регуляции определенной периодичностью. Кроме того, он снижает секрецию гормонов передней доли гипофиза — кортикотропина, тиротропина, соматотропина, гонадотропинов. Гипомелатонинемия и снижение секреции производных мелатонина с мочой отмечены у людей с бессонницей, синдромом дезадаптации вследствие смены часовых поясов, онкологическими заболеваниями, инфарктом миокарда, депрессией, психозами, а также у пациентов пожилого возраста (Haimov I. et al., 1994; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000; Singh R.B., 2004; Mazzoccoli G. et al., 2005).

Об участии мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы свидетельствует наличие циркадианного ритма артериального и центрального венозного давления у людей, а также присутствие рецепторов к мелатонину в мышечном слое и эндотелии сосудов. Влияние мелатонина на сосудистый тонус, регулировать ЧСС, ингибировать агрегацию тромбоцитов [51, 75, 167].

В экспериментах на животных выявлено, что пинеалэктомия приводит к стойкому повышению АД, уровень которого снижается до нормальных цифр при экзогенном введении мелатонина. При этом показано, что как оказывают значимый сосудорасширяющий эффект [141, 151]. Кроме того, кишечника [110, 142, 153].

Исследователи связывают протективные свойства мелатонина с его антиоксидантным эффектом, торможением миграции нейтрофилов в очаг иммунокомпетентными клетками, торможением агрегации тромбоцитов, улучшением микроциркуляции в очаге ишемии [47, 75, 143, 152].

Рисунок 3 — Каскад ферментативных реакций по превращению триптофана в Кардиопротективные эффекты мелатонина при ишемическиреперфузионном поражении миокарда обусловлены не только его способностью влиять на размеры очага поражения, но и урежать частоту следовательно, в целом, снижать летальность [153, 174, 175].

Рисунок 4 — Основные этапы биосинтеза мелатонина (по Арушаняну Э.Б. 1991).

В исследовании на тромбоцитах человека показано ингибирующее влияние мелатонина на их агрегацию. Установлено, что чувствительность рецепторов к мелатонину на тромбоцитах имеет циркадианный ритм с минимумом в утренние часы и максимумом в вечерние и ночные. В ночное время пик чувствительности тромбоцитарных рецепторов к мелатонину предшествует секреторному пику самого мелатонина. Обнаружено, что количество мелатонина, необходимое для ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro в утренние часы в 100 раз выше, чем количество мелатонина, требуемого для вызывания аналогичного эффекта в вечернее и ночное время [133].

Одним из механизмов, посредством которых мелатонин оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, является подавление мелатонином выделения серотонина тромбоцитами, оказывающего местное вазоконстрикторное действие [144]. Показано, что эффективность ингибиции мелатонином выделения серотонина тромбоцитами также минимальна в утренние часы. Установлено снижение чувствительности тромбоцитарных рецепторов к мелатонину в утренние часы и его минимальный ингибирующий эффект в отношении выделения серотонина тромбоцитами в это же время суток. Это позволило предположить о наличии взаимосвязи между выявленными феноменами и частотой возникновения острых коронарогенных эпизодов у больных ИБС в утренние часы. В пользу данной гипотезы также свидетельствует определенное в целом ряде исследований снижение продукции мелатонина у больных ИБС в темное время суток [51].

Специфические рецепторы к мелатонину есть в гладкомышечных клетках и эндотелии кровеносных сосудов. Мелатонин ингибирует агрегацию тромбоцитов и обеспечивает кардиопротективный эффект.

В недавних исследованиях показано, что мелатонин улучшает зрительное восприятие и когнитивные функции у людей и животных [6].

Известен патентный документ [177], опубликованный 27.04.2012, в котором описывается фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии. Известная композиция выполнена в твердой дозированной форме (таблетка, таблетка, покрытая оболочкой, мягкая желатиновая капсула, твердая желатиновая капсула), содержащей ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, представляющий собой фозиноприл, в количестве 2,5 мг, и гормон эпифиза — мелатонин в количестве от 3 мг до 6 мг. Известная композиция применяется для лечения артериальной гипертензии.

К недостаткам известной композиции следует отнести направленность хронофармакологических эффектов от приема композиции. При этом снижение дозировки фозиноприла не обосновано, при сравнении с оригинальным препаратом.

12.11.2008, в котором описана фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и любой из следующих компонентов: бета–блокатор, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, блокатор ангиотензинового рецептора, природное масло или жирные кислоты, антиоксиданты, в любой комбинации лекарственных средств в единой лекарственной форме, т.е. для совместного введения лекарственных средств. Такая комбинация может применяться для лечения сердечной недостаточности, с учетом суточных ритмов. Частным случаем комбинации может быть комбинация фозиноприла и мелатонина, однако явным образом такая комбинация не описана.

К недостаткам известной комбинации следует отнести совмещение в одной лекарственной форме различных лекарственных средств, чаще всего четырех и более, без учета физико-химических свойств лекарственных средств, входящих в состав комбинации. Хотя хронофармакологические эффекты от приема комбинации указываются в формуле изобретения, примеры осуществления изобретения не содержат информации об хронофармакологическом введении заявленной комбинации Итак, изложенное позволяет считать, что для оптимизации лечения артериальной гипертонии в сочетании с ишемической болезнью сердца у пожилых больных весьма целесообразно использовать три методических новых приема в комплексной терапии. Специальный интерес вызывает применение представителя последнего класса ингибитора АПФ фозиноприла (моноприла) в традиционном режиме а также в режиме превентивной хронотерапии, и в комбинации с мелатонином, принимая во внимание новое направление хронофармакологию и включение в схему лечения нейрогормона — мелатонина (мелаксена «Unipharm», США).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Был проведен проспективный анализ клинически данных 105 историй болезней пожилых больных с артериальной гипертензией II стадии и ишемической болезнью сердца за 2009–2010 годы, проходивших курс терапии в Московской ГКБ № 60 в режимах традиционной и хронотерапии, а также в комбинации с мелатонином, назначенных лечащими врачами.

Возраст больных составлял в среднем 70 лет (пожилые люди по классификации ВОЗ), средняя продолжительность заболевания — от 12 до лет. В исследовании участвовали лица обоих полов. Длительность лечения составляла 21 день (время нахождения в стационаре).

Все пациенты были сформированы в 3 клинико-статистические группы методом адаптивной рандомизации по 35 человек в каждой (табл. 4). Первая группа получала терапию фозиноприлом по традиционной схеме, являясь контрольной группой; вторая — фозиноприлом по методу хронотерапии;

третья – комбинированную терапию фозиноприлом с мелатонином.

Первая группа, контрольная, состояла из 35 больных и получала терапию фозиноприлом по традиционной схеме (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00)). Средний возраст больных — 69,9±3,3 лет, длительность заболевания в среднем 16,3±1,8 лет.

Вторая группа (35 человек) принимала фозиноприл по методу хронотерапии (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг в соответствии с данными суточного мониторирования артериального давления (СМАД), за 3 часа до подъема АД, один раз в сутки. Средний возраст больных — 70,4±1,6 лет, длительность заболевания в среднем 16,9±2,1 лет.

Третья группа обследуемых состояла из 35 больных АГ II стадии и ИБС, получавших комбинированную терапию мелатонином (Мелаксен, «Unipharm», США) в дозе 3 мг за полчаса перед сном, 1 раз в сутки и фозиноприлом (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb S.r.L.», Италия) в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00). Средний возраст больных составлял — 69,5±4,2 лет, длительность заболевания в среднем 17,4±1,5 лет.

Как видно из приведенных данных, все группы пациентов были сопоставимы по всем признакам: возрасту, длительности заболевания (табл. 4).

Сравнительная характеристика больных АГ II стадии и ИБС, отобранных для клинико-статистических групп Средний возраст (годы) Длительность заболевания (годы) Количество женщин (чел) Количество мужчин (чел) Примечание: ТТ- традиционная терапия; ХТ – хронотерапия;

КТ – комбинированная терапия.

Всем пациентам при поступлении было проведено общепринятое клиническое обследование, включающее изучение жалоб, данных анамнеза, осмотра и объективного обследования, а также лабораторного, электрокардиографического (ЭКГ), эхокардиографического (ЭхоКГ) и рентгенографического исследований. Лабораторные исследования включали проведение общего анализа крови и мочи, биохимические исследования, исследования гликемического профиля. Учитывали указания больных на качество сна, настроения, время засыпания.

При поступлении в больницу все больные предъявляли жалобы на подъемы артериального давления, бессонницу, повышенную утомляемость, снижение памяти и внимания, головокружение, сильную головную боль и тошноту, депрессию, выраженные в той или иной степени, снижение настроения, шум в ушах, приступы болей в области сердца, за грудиной.

По данным ЭКГ-исследования у всех пациентов выявлены признаки гипертрофии левого желудочка. У некоторых отмечены нарушения ритма по типу экстрасистолии, тахикардии, синдрома слабости синусового узла и нарушения проводимости. На некоторых электрокардиограммах отмечены рубцовые изменения в миокарде после перенесенных инфарктов.

Следует отметить, что 31 % больных первой группы, 26 % больных второй группы и 20 % больных третьей группы имели стенокардию 2-го и 3-го ф.к. До лечения отмечался 3 ф.к. стенокардии напряжения в первой группе у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии напряжения.

Во второй группе у 20 % больных отмечался 3-й ф.к. стенокардии, а у 6 % больных 2 ф.к. В третьей группе у 11 % больных отмечался 3-й ф.к.

стенокардии, а у 9 % больных 2 ф.к.

Динамика клинико-функциональных показателей больных после лечения 1-ой группы (по ТТ) свидетельствовала о переходе у 14 % (р 0,01) больных стенокардии 3-го класса во 2-ой функциональный класс, а у 17 % (р 0,01) больных — из 2-го в 1-й функциональный класс.

Динамика функционального класса стенокардии больных 2-ой группы (при ХТ) отражалась в переходе у 20 % (р 0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 6 % (р 0,01) из 2-го класса в 1-й.

Динамика функционального класса стенокардии больных 3-ой группы (по КТ) отражалась в переходе у 9 % (р 0,01) больных из 3-го функционального класса во 2-й, а у 9 % (р 0,01) из 2-го класса в 1-й. Эти изменения были также статистически достоверными.

При стратификации стенокардии, для определения толерантности к физической нагрузки использовали классификацию предложную Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздрава РФ продолжительность ходьбы в метрах до появления приступа стенокардии:

1 ф.к. — 400–500 метров; 2 ф.к. — от 400 до 100 метров; 3 ф.к. — 100 и менее метров.

У пациентов всех групп проводили однократное до и после 3-х недельного курса лечения СМАД неинвазивным методом с помощью портативного аппарата «BR–102 Schiller» (Швейцария). По результатам СМАД определяли среднесуточные значения САД, ДАД, ПАД, АДср, ЧСС, ДП; дневные и ночные САД и ДАД и степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД.

При оценке эффективности фармакотерапии использовали следующие критерий:

сроки наступления гипотензивного эффекта в днях;

динамика САД и ДАД, пульсовое артериальное давление (ПАД), произведение (ДП), степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД.

Оптимальным считали СНС АД от 10 до 22 %. НА основании данных о СНС АД больных выделяли по группам (табл. 5):

Соответствия СНС типам суточного профиля АД Среднее АД рассчитывали по формуле:

Двойное произведение (ДП) определяли по формуле:

Уровень АД постоянно контролировали на протяжении всего курса терапии. АД ниже 130/80 рассматривалось как целевое или нормализация.

Оценивали показатель суточного профиля – степень ночного снижения (СНС) АД – снижение САД и ДАД в ночное время по отношению к их дневному уровню. CНС АД определяли по следующим формулам:

Статистическую обработку полученных данных проводили с Statistica (v.6.0). Вычисляли средние значения полученных величин (M), ошибку средней арифметической (m). Для оценки значимости различий применяли t-критерий (критерий Стьюдента), критерий 2. Различия между величинами считались достоверными при заданном уровне значимости равном 0,05.

ОЦЕНКА ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ФОЗИНОПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С МЕЛАТОНИНОМ У ЛИЦ

ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АГ И ИБС

3.1. Оценка традиционного лечения фозиноприлом по данным анализа клинических данных из историй болезни пожилых больных с АГ и ИБС Под наблюдением лечащих врачей находилась группа пациентов, состоящая из 35 больных АГ II стадии и ИБС стабильной стенокардией 2– функциональных классов (ф.к.). Данная группа, являясь контрольной, получала лечение по традиционной схеме, была полностью сопоставима по длительности заболевания, полу, возрасту, стадии болезни с остальными клинико-статистическими группами (табл. 4).

Показатели СМАД до и после традиционной терапии Наименование показателя назначали в дозе 10 мг 2 раза в сутки, утром (в 08.00) и вечером (в 20.00). До и после курса терапии фозиноприлом проводилось СМАД. Уровень АД определяли ежедневно на протяжении всего курса терапии по методу Н.С.

Короткова (самоконтроль).

Терапия фозиноприлом была эффективна у всех пациентов. Эффект наступал на 5–6 сутки лечения. Полная нормализация АД наступала у различных пациентов по-разному, но, в среднем, в течение полутора недель.

Среди больных данной группы наблюдался побочный эффект в виде сухого кашля у 9 %.

Как видно из приведенных в таблице 6 данных, через две недели ТТ фозиноприлом отмечена достоверная положительная динамика основных показателей СМАД у большинства больных.

Анализ результатов АД-мониторирования показал, что если до лечения количество больных группы I с суточным профилем dippers, non-dippers и peakers было соответственно 23 %, 37 %, 40 % человек, то после проведенной терапии отмечалось уменьшение количества больных с признаками nondippers и peakers (17 % и 26 % соответственно, р 0,05), и 34 % (р 0,05) из них перешли в группу dippers.

Также следует отметить, что у 31 % больных данной группы наблюдалась стенокардия 2-го и 3-го ф.к., до лечения 3 ф.к. стенокардии наблюдался у 14 % больных, 17 % больных имели 2 ф.к. стенокардии. После проведенной терапии динамика клинико-функциональных показателей больных 1-ой группы свидетельствовала о переходе у 14 % (р 0,01) больных стенокардии 3-го класса во 2-ой ф.к., а у 17 % (р 0,01) больных — из 2-го в 1-й ф.к.

Таким образом, результаты анализа клинических данных историй болезней пожилых больных с АГ II стадии и ИБС свидетельствуют об эффективности ТТ фозиноприлом, когда препарат назначали утром и вечером по 10 мг.

Рисунок 5 — Распределение больных по типам суточных профилей АД в группе, принимавшей фозиноприл по традиционной схеме.