1

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального

образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства

здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Мирончук Наталья Николаевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА

14.01.04 – внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Мирсаева Гульчагра Ханифовна доктор медицинских наук, профессор Челябинск –

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………….......... ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………... Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………….. 1.1. Современные аспекты патогенеза и диагностики почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности………………………………...... 1.2. Состояние системы гемостаза: нарушения, ассоциированные с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией, и их диагностика………………………………………………………………………... Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………... 2.1. Материалы исследования……………………………….…………………… 2.2. Методы исследования………………………………………………………... 2.2.1. Оценка выраженности клинической симптоматики ХСН……………….. 2.2.2. Биохимические методы исследования сыворотки крови………………... 2.2.3. Расчет скорости клубочковой фильтрации……………………………….. 2.2.4. Определение концентрации альбумина моче…………………………….. 2.2.5. Морфометрическое ультразвуковое исследование почек……………….. 2.2.6. Эхокардиографическое исследование…………………………………….. 2.2.7. Оценка состояния системы гемостаза…………………………………….. 2.2.8. Статистическая обработка материала…………………………………….. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ………………. 3.1. Клиническая характеристика обследованных на I этапе……………….….. 3.2. Функциональное состояние почек…....……………………………………... 3.2.1. Азотовыделительная функция почек и скорость клубочковой фильтрации………………………………………………………………………… 3.2.2. Альбуминурия………………..……………………………………………... 3.3. Динамика функционального состояния почек у больных со стабильным компенсированным течением ХСН……………………………………………… 3.4. Состояние системы гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза………………………………………... 3.4.1. Особенности состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаз….. 3.4.2. Особенности состояния плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем………………………………. 3.5. Клинические примеры……………………………………………………….. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………... ВЫВОДЫ………………………………………………………………………….. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………….. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДГ – антидиуретический гормон АДФ - аденозиндифосфат АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время АРА II – антагонист рецепторов к ангиотензину II АТ – ангиотензин АТр – антитромбин ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИММ – индекс массы миокарда ИФА – иммуноферментный анализ КДР – конечный диастолический размер КСР – конечный систолический размер ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МНО – международное нормализованное отношение МНУП – мозговой натрийуретический пептид НУП – натрийуретический пептид ПГ - простагландин ПДФ – продукты деградации фибрина ПНУП – предсердный натрий уретический пептид РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы САС – симпато-адреналовая система СКФ – скорость клубочковой фильтрации СН – сердечная недостаточность СНС – симпатическая нервная система СОЭ – скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивный белок УЗИ – ультразвуковое исследование ФК – функциональный класс ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФНО- – фактор некроза опухоли ХБП – хроническая болезнь почек ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ШОКС – шкала оценки клинического состояния ЭАМ – экскреция альбумина с мочой ЭХО-КГ эхокардиография BSA – площадь поверхности тела MPV – средний объем тромбоцитов NO – оксид азота NOS – NO - синтаза PAI – ингибитор активатора плазминогена TF – тканевой фактор TFPI – тканевой ингибитор внешнего пути свертывания t-PA – тканевой активатор плазминогена vWF – фактор Виллебранда

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее важных медико-социальных проблем, актуальность которой обусловлена прогрессирующим и прогностически неблагоприятным течением этого синдрома, его высокой распространенностью в обществе вследствие общего постарения населения и улучшения методов лечения сердечнососудистых заболеваний. Кроме того, финансовые расходы на лечение ХСН огромны и имеют тенденцию к росту [8, 38, 71, 80, 109, 237].

Этиология хронической сердечной недостаточности многообразна, но одной из главных ее причин является ИБС [192]. Согласно анализу двух исследований «Эпоха-ХСН» и «Эпоха-О-ХСН» в России ишемический генез имеет 66% случаев недостаточности кровообращения [26, 38, 109].

В последнее время эндотелиальной дисфункции и кардио-ренальным взаимоотношениям в патогенезе ХСН отводится особая роль. В клиническую практику введено понятие «кардио-ренального синдрома», разработана и совершенствуется его классификация [32, 113, 121, 145, 255]. По некоторым данным, показатели нарушенной функции почек у больных ХСН являются такими же важными предикторами неблагоприятного прогноза кардио-васкулярной смертности, как и параметры сердечной деятельности (фракция выброса, класс ХСН по классификации NYHA) [3, 104, 130, 252].

Но сведения о распространенности функциональных почечных нарушений у больных ХСН неоднозначны: снижение СКФ менее 60 мл/мин, по сообщениям различных авторов, диагностируется у 9,2-71,2% пациентов [35, 96, 121, 151].

Недостаточно изучено функциональное состояние почек у больных с начальными стадиями ХСН без сопутствующей внесердечной патологии. В большинстве своем выполненные ранее исследования были посвящены пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью и/или сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с сахарным диабетом) [134, 151, 233, 241, 252, 262]. Также неполностью раскрыты вопросы, касающиеся особенностей альбуминурии у этих больных [24, 58, 62, 155, 219, 236, 241, 278].

Учитывая тесную связь почечных нарушений и сердечно-сосудистого континуума, где эндотелиальной дисфункции отдана одна из ключевых позиций [85, 104, 259, 260], проблема взаимодействия кардио-ренальных нарушений и отклонений в системе гемостаза, провоцируемых гемодинамической перестройкой, изменениями в сосудистой стенке и ухудшением реологических свойств крови у больных ХСН становится особенно актуальной [4, 128, 270].

Однако публикаций, затрагивающих эту тему, недостаточно. Проведенные исследования, главным образом, посвящены изучению особенностей системы гемостаза у больных ХСН либо без нарушений почечной функции, либо с очень грубыми ренальными отклонениями, достигающими уровня хронической почечной недостаточности [18, 30, 72, 112, 128, 210].

Поэтому исследование, позволяющее комплексно охватить проблему взаимосвязи характеристик сердечной деятельности, функционального состояния почек и особенностей системы гемостаза у больных ХСН на фоне ИБС, представляется актуальным.

Цель исследования. Охарактеризовать функциональное состояние почек и особенности системы гемостаза у больных ХСН ишемического генеза, уточнить выраженностью клинической симптоматики заболевания.

перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда:

функционального класса хронической сердечной недостаточности (по NYHA).

Оценить динамические изменения функционального состояния почек у больных со стабильным компенсированным течением ХСН через 3 месяца наблюдения.

Выявить особенности состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у обследуемых больных в зависимости от ФК ХСН и выраженности почечной дисфункции.

Охарактеризовать состояние плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем в зависимости ФК ХСН и ренальной дисфункции.

5. Обосновать необходимость скрининга хронической болезни почек у больных ХСН ишемического генеза.

Научная новизна:

В результате проведенного исследования у больных ХСН ишемического генеза выявлены нарушения функции почек. Доказаны зависимость функционального состояния почек от ФК ХСН и устойчивость ренальных нарушений на фоне стабильного компенсированного течения сердечной недостаточности.

Установлены нарушения во всех звеньях системы гемостаза, зависимость выраженности изменений от тяжести клинического течения ХСН. Выявлено, что с ростом ФК ХСН средний объем тромбоцитов увеличивается. Впервые у больных ХСН ишемического генеза проанализированы взаимосвязи активации системы гемостаза с функциональным состоянием почек. В результате определено, что снижение СКФ способствует увеличению спонтанной агрегации тромбоцитов, а возрастание альбуминурии сопровождается уменьшением гепарин-кофакторной активности антитромбина и ростом концентрации Д-димера в плазме крови.

Выявлено, что воздействие ренальной дисфункции на систему гемостаза не менее значимо, чем влияние ухудшения внутрисердечной гемодинамики и снижения сократительной способности левого желудочка.

Теоретическая и практическая значимость работы Дополнены имеющиеся сведения о функциональном состоянии почек и изменениях в системе гемостаза у больных с ХСН ишемического генеза без сопутствующей внесердечной патологии. Уточнена распространенность у них кардиоренального синдрома. Предложено использование высокой альбуминурии у больных ХСН в качестве маркера тяжелого течения ХСН. Установлено, что определение концентрации Д-димера в плазме, дополняющее стандартное коагулологическое исследование, позволяет точнее охарактеризовать состояние свертывающей системы у больных ХСН. Обоснована необходимость скрининга и мониторинга ренальной дисфункции у больных ХСН ишемического генеза.

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных ХСН ишемического генеза имеет место ухудшение азотовыделительной и фильтрационной функций почек. Выраженность ренальной дисфункции зависит от ФК ХСН (NYHA). Более значительные нарушения наблюдаются у пациентов с III и IV ФК ХСН (NYHA).

У больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза альбуминурия увеличивается по мере увеличения ФК ХСН.

Высоконормальный уровень концентрации альбумина в моче (10-20 мкг/мл) ассоциируется с тяжелым, нестабильным течением ХСН.

Ренальная дисфункция у больных со стабильным компенсированным течением ХСН носит стойкий характер. Больные с ХСН ишемического генеза нуждаются в мониторировании функционального состояния почек.

Изменения гемостаза у больных ХСН ишемического генеза имеют протромботическую направленность и характеризуются умеренной активацией системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, угнетением антикоагулянтной системы, а также наличием гиперкоагуляционного синдрома у больных с I-II ФК и тенденцией к гипокоагуляции с компенсаторной активацией фибринолиза у пациентов III-IV ФК ХСН (NYHA). Активация системы гемостаза взаимосвязана с нарушением почечной функции.

Внедрение результатов исследования:

Результаты диссертационного исследования используются в клинической практике терапевтических отделений МБУЗ ГКБ №5 г. Уфы, филиала ООО «Клиника ЛМС» в г. Уфе, в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на 75-й юбилейной республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» в 2010 г. (г. Уфа), на республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука» в г. (г. Уфа), на юбилейной научно-практической конференции кафедры «Поликлиническая служба на этапе модернизации здравоохранения» в 2011 г. (г.

Уфа), на VI Конгрессе «Сердечная недостаточность» в 2011 г. (г. Москва), на Съезде терапевтов Приволжского федерального округа России в 2011 г. (г.

Пермь), на Конгрессе «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» в 2012 г. (г. Москва), на VII и VIII Национальных конгрессах терапевтов в 2012, 2013 гг. (г. Москва), на I съезде терапевтов Республики Саха (г. Якутск) в 2013 г., на заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (30.09.2013 г.).

Публикации: Соискатель имеет 13 опубликованных работ, из них по теме диссертации - 13 печатных работ общим объемом 3,3 печатных листа, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ, 9 работ опубликованы в материалах региональных и всероссийских конференций и съездов.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 148 страницах, содержит 14 таблиц, 16 рисунков. Состоит из введения, обзора современной литературы, описания клинического материала и методов исследования, глав, посвященных результатам собственных исследований и обсуждению полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 290 источников, из них 125 – на русском языке и 165 - на английском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Современные аспекты патогенеза и диагностики почечной дисфункции Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является синдромом с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке, и, часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем [93].

Концепция о патогенезе ХСН с течением времени существенно менялась. В различные периоды времени существовали разные модели ХСН: кардиальная (систолическая), кардиоренальная, циркуляторная, нейрогуморальная, миокардиальная (систоло-диастолическая). На современном этапе с учетом накопленной информации патофизиологическая модель аккумулирует в себе все выше перечисленные теории, на основе их взаимодополнения, а также включает в себя знания об иммунопатологии, апоптозе, генетике [9, 13, 60,63, 71, 79, 222].

Кардио-ренальным взаимоотношениям в патогенезе ХСН вновь уделяется пристальное внимание [3, 13, 39, 40, 90, 98, 105, 121] и в клиническую практику введено понятие «кардиоренального синдрома».

В 1991 г. Braunwald E. и Dzau V. разработали сердечно-сосудистый континуум, предопределяющий цепь развития сердечно-сосудистых заболеваний от момента появления факторов риска до гибели пациента [7, 13, 141]. Однако уже в 2006 г. континуум был пересмотрен и расширен [13, 259, 260], в нем была отражена взаимосвязь между сердечно-сосудистой патологией и патологией почек. В 2007 г. на Всемирном конгрессе нефрологов было предложено определение кардиоренального синдрома, как патофизиологического расстройства функции сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из органов ведет к острой или хронической дисфункции другого [32, 98, 143, 145]. Учитывая накопившиеся доказательные данные по существующей проблеме (итоги исследований VALIANT, IRMA-2, RENAAL и др.), Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) был разработан консенсус, предусматривающий разделение кардио-ренального синдрома на 5 типов [143, 145]. 1 тип (острый кардио-ренальный синдром) – острая сердечно-сосудистая дисфункции. 2 тип (хронический кардио-ренальный синдром) – ХСН, вызвавшая формирование хронической болезни почек (ХБП). 3 тип (острый ренокардиальный синдром) – острая почечная недостаточность, вызвавшая острую дисфункцию сердца (аритмии или острую сердечную недостаточность). 4 тип (хронический рено-кардиальный синдром) – ХБП, обусловившая повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, формирование хронической сердечной сепсис, эндокринные нарушения, в том числе сахарный диабет и др.) и проявляющийся сочетанной сердечной и почечной дисфункциями [35, 143, 145, 255].

Патогенетические механизмы дисфункции почек у больных с ХСН сложны и полностью не изучены. Традиционно считалось, что снижение перфузии почек происходит в результате падения сердечного выброса, а повышение венозного давления способствует переходу натрия и воды из сосудистого русла в эффективного артериального объема циркулирующей крови (ОЦК), согласно которой, несмотря на увеличение ОЦК при сердечной недостаточности, барорецепторами сосудов и приводит в действие серию компенсаторных нейрогормональных адаптивных механизмов [3, 35, 39, 150]. Таким образом, снижение воздействия на барорецепторы высокого давления, расположенные в левом желудочке, каротидном синусе, дуге аорты и приносящих артериолах почек приводит к выработке афферентной импульсации в кардио-регулирующий центр в головном мозге. Результатом этого является активация эфферентных путей симпатической нервной системы (СНС), которая становится первичным связующим звеном нейрогормональной сосудосуживающей реакции на недостаточное наполнение артериальных сосудов [13, 35, 39, 68, 222]. Снижение тормозящей импульсации от кардиопульмональных и артериальных барорецепторов приводит к длительному вегетативному дисбалансу, преобладанию тонуса симпатической нервной системы над парасимпатической и повышению периферического сосудистого сопротивления [13, 39, 71].

Активация САС провоцирует спазм афферентной и эфферентной артериол почечных клубочков, снижение почечного кровотока, уменьшение СКФ и фильтрации натрия в дистальных канальцах [13, 37]. Повышенная симпатическая стимуляция почек обеспечивает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [13, 39, 68, 90, 174, 222, 259].

Ренин, секретируемый клетками юкстагломерулярного аппарата почек, трансформирует ангиотензиноген в ангиотензин I (АТ I). В свою очередь АТ I расщепляется ангиотензин-превращающим ферментом (АПФ), расположенным на мембране эндотелиальных клеток, и трансформируется в ангиотензин II (АТ II) [13, 115, 282]. АT II оказывает сосудосуживающее действие на артериолы почек и всей системы кровообращения в целом, усиливает реабсорбцию натрия в проксимальных отделах нефрона и воздействует на клубочковую зону коры надпочечников, стимулируя продукцию альдостерона [3, 13, 39, 71, 222, 259, 282].

АТ II может синтезироваться и ренин-независимым способом [13]. Длительно существующая повышенная выработка АТ II носит дезадаптивный характер, приводя к фиброзу сердца, почек, других органов, дополнительной активации симпатической нервной системы, апоптозу клеток [13, 39, 115, 259].

Усиленный синтез и освобождение альдостерона под влиянием АТ II стимулирует реабсорбцию натрия (в обмен на калий) в дистальных отделах нефрона, в толстой кишке, слюнных и потовых железах [37, 71, 282].

Нежелательные долгосрочные эффекты альдостерона заключаются в ремоделировании сердца и сосудов, усилении фиброза, дисфункции эндотелия и барорецепторов, блокировании обратного захвата норадреналина, индукции окислительного стресса и воспаления в органах мишенях [10, 13, 31, 40, 282].

Симпатическая стимуляция почек приводит к неосмотическому освобождению из задней доли гипофиза аргинина-вазопрессина (АВП), который увеличивает реабсорбцию воды на уровне проксимального канальца нефрона, способствует развитию гипонатриемии, усиливает периферическую вазоконстрикцию и повышенное образование эндотелина [35, 39, 40, 71].

Периферические вазоконстрикторы, поддерживая кровоснабжение сердца и головного мозга, вызывают гипоперфузию почек. Наиболее мощный вазоконстриктор – норадреналин, он является основным медиатором СНС. Другие вазоконстрикторы, способствующие поддержанию циркуляторного гомеостаза – эндотелин (ЭТ), нейропептид Y, уротензин II, тромбоксан А2 [13, 122, 124, 177, 289].

Оксидативный стресс, формирующийся на фоне нейрогормональной активации, способствует прогрессированию сердечной недостаточности. По данным L.G. Bongartz с соавт. (2005), итогом оксидативного стресса при ХСН является повреждение клеточных белков, мембран, пролиферация фибробластов, избыточный синтез коллагена, ускорение апоптоза кардиомиоцитов и клеток почечных нефронов [13, 265].

Компенсаторно, в противовес нейрогуморальной активации включаются контррегуляторные механизмы. Наибольшее значение из них имеет система натрийуретических пептидов (НУП). Она состоит из предсердного НУП (ПНУП) и мозгового НУП (МНУП) и других НУП (уродилатина, С-типа НУП и змеиного НУП) [13, 37, 64, 68, 71]. У больных ХСН концентрация НУП повышается [9, 14, 71, 125]. В экспериментальных моделях СН доказано, что острая блокада натрийуретических А- и В-рецепторов или их хроническая генетическая дезинтеграция замедляет выведение натрия почками в ответ на увеличение объема жидкости [146]. Однако со временем, по неясным пока причинам, при прогрессировании ХСН натрийуретический эффект гормонов уменьшается, и активность РААС не встречает противодействия [3, 9, 14, 71, 245]. Есть предположения, что это происходит в силу низкого перфузионного давления в почках, относительной недостаточности НУП или же сниженной плотности рецепторов к НУП [13].

Эндотелиальная дисфункция, которой отведена одна из ключевых позиций в сердечно-сосудистом континууме [259, 260], оказывает негативное влияние на кардио-ренальные взаимоотношения. Эндотелий, являясь динамической структурой, контролирует множество функций, в том числе регуляцию тонуса сосудов, воспалительные реакции и систему гемостаза [81, 174, 182, 189, 216].

Эндотелиальная дисфункция у больных ХСН характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, ростом провоспалительных реакций и усилением протромботических свойств [1, 13, 81, 102, 124, 166].

Однако сложные взаимодействия веществ, синтезируемых эндотелием, на сегодняшний день расшифрованы не полностью.

расслабляющий фактор, синтезируется в клетках эндотелия различными изоформами эндотелиальной NO-синтазы (NOS) [13, 95, 102, 182]. Важно отметить, что в ряде случаев в патологических условиях NO может обладать цитотоксическим эффектом и подавлять сократимость миокарда [200]. Считается, что у пациентов с ХСН опосредованная NO периферическая сосудистая дилатация нарушена, и это обусловлено снижением экспрессии и активности эндотелиальной NOS [13, 174], а также нарушением субклеточной топографии других изоформ NOS [196]. Однако, по мнению M. Feletou (2011), экспрессия эндотелиальной NOS, в случае эндотелиальной дисфункции, чаще парадоксально возрастает, в связи с оксидативным стрессом и повышением образования активных форм кислорода, в частности, перекиси водорода, стимулирующей синтез этого фермента [182], но при этом наблюдается феномен «разобщения», когда функциональная способность эндотелиальной NOS генерировать NO резко снижена, и вместо него производятся супероксид-анион и пероксинитрит [74, 182, 235, 254]. Дисбаланс NO совместно с дефицитом эффективного объема циркулирующей крови и преобладание вазоконстрикторных реакций усугубляют повреждение почек при ХСН [90, 243]. В почках этом на фоне снижается натрийурез, диурез и ухудшается перфузия почечной ткани [174, 281].

Синтезируемые эндотелием простагландин Е2 (ПГ-Е2), простагландин I2 (ПГ I2 или простациклин) тоже противодействуют вазоконстрикторному влиянию нейрогормонов СНС и РААС [13, 39, 117, 188]. В почках ПГ-Е2 и ПГ I2 участвуют в регуляции СКФ, реабсорбции электролитов и воды в канальцах нефронов, высвобождении ренина, контроле почечного кровотока и тонуса сосудов [182, 284]. Свои физиологические эффекты ПГ-Е2 реализует посредством 4 подтипов рецепторов к этому веществу [244].

В условиях эндотелиальной дисфункции и дефицита NO ПГ I2 способен оказывать выраженное вазорелаксирующее действие [182]. Но в то же время избыток ПГ I2 способен перекрестно активировать рецепторы к тромбоксану и приводить к эндотелий-опосредованному вазоспазму [183]. В экспериментальных моделях доказано развитие артериальной гипертензии, ремоделирования стенки сосудов и склеротических изменений в сердце и почках у мышей с дефицитом простациклинсинтазы [287]. Данный фермент очень чувствителен к оксидативному стрессу и легко инактивируется низкими концентрациями пероксинитрита [290]. У людей с дефектом простациклиновых рецепторов отмечается выраженная склонность к атеротромбозу [129].

Тромбоксан А2 обладает протромботическими свойствами [182, 188]. Кроме того, тромбоксан А2 участвует в хроническом воспалении и способствует прогрессированию ХСН [183, 266]. Плотность клеточных рецепторов к тромбоксану увеличивается по мере нарастания оксидативного стресса [132].

Активация этих рецепторов в эндотелиальных клетках ингибирует продукцию NO [273].

Активация воспаления способствует развитию эндотелиальной дисфункции и снижает экспрессию эндотелиальной NOS [12, 70]. Повышение уровня ФНО- и ИЛ-6 в плазме и в миокарде было обнаружено у пациентов с прогрессированием ХСН [59, 64]. Оксидативный стресс способствует воспалению, активные формы кислорода в сердце и органах-мишенях привлекают и активируют лейкоциты [12, Экспрессия провоспалительных цитокинов прямо пропорциональна 265].

возрастанию ФК ХСН по NYHA [70]. Выявлено, что у крыс в гладкомышечных клетках сосудов ИЛ-6 вызывает активацию рецепторов к АТ I и АТ II, этот факт подтверждает связь между воспалением и РААС [209]. Цитокины способны стимулировать секрецию ренина в почках [193]. Кроме того усиление воспаления происходит при активации СНС благодаря норадреналин-опосредованной продукции цитокинов в печени и сердце. Подтверждением этому служит уменьшение экспрессии генов миокардиальных цитокинов под действием адреноблокаторов после экспериментального инфаркта миокарда у крыс [253, 261].

Таким образом, в развитии кардиоренального синдрома важное значение имеют: снижение сердечного выброса, нейрогормональная активация, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и активация системы воспаления [32, 33, 90, 265]. Противостоящие им компенсаторные механизмы в долгосрочном отношении, малоадаптивны и быстро истощаются. Задержка натрия и воды почками ведет к еще более выраженной дисфункции сердца, а это, в свою очередь, усугубляет ренальную дисфункцию. Формируется порочный круг, ХСН и почечная дисфункция прогрессируют [35, 105, 144, 243].

Однако до настоящего момента не разработано однозначного подхода к диагностике кардиоренального синдрома, так как зачастую типы кардиоренальных взаимоотношений сложно разграничивать между собой [33, 35, 75, 100, 121, 122]. По данным А.М. Шутова (2010) нарушение функции почек наблюдается у трети больных с ХСН (хронический кардиоренальный синдром), при этом у значительной части пациентов не удается проследить, что является причиной, а что следствием [120, 121].

Задачей скрининга ренальной дисфункции и ХБП у населения в целом является диагностика ранних стадий заболевания, при которых превентивное медицинское вмешательство улучшает исходы. Для ХБП такими исходами будут развитие терминальной почечной недостаточности и возникновение кардиоваскулярных событий [61, 195, 213].

продемонстрирована низкая частота трансформации начальных стадий ХБП в терминальную почечную недостаточность [164, 195]. Даже при наличии 4 стадии ХБП только 20% больных через 8 лет будут нуждаться в заместительной почечной терапии [195]. В то же время пациенты с 1-3 стадиями ХБП имеют высокую вероятность сердечно-сосудистых событий [164], именно эта составляющая рисков ХБП для пациентов с ХСН будет более актуальной.

Согласно Российским Национальным рекомендациям [61], всем лицам с наличием хотя бы одного из факторов риска ХБП, следует проводить регулярные альбуминурии/протеинурии не реже 1 раза в год [164, 195]. К факторам, способствующим формированию ХБП, относят пожилой возраст, мужской пол, низкую массу тела при рождении, расовые и этнические особенности, наличие семейного анамнеза по ХБП, а также диабет, артериальную гипертензию, аутоиммунные болезни, хроническое воспаление/системные инфекции, заболевания мочевыделительной системы, употребление нефротоксичных препаратов, дислипопротеидемию, табакокурение, ожирение и др. [62]. В европейских странах в последние десятилетия применялись различные модели скрининга ХБП. Чаще всего обследованию подлежали конкретные целевые группы, например, больные с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, лица в возрасте старше 50-60 лет [164, 195].

противоречивы. A. Ahmed с соавт. (2007) сообщают, что около 45,0-63,6% лиц с ХСН имеют ХБП со снижением СКФ менее 60 мл/мин 1,73 м2 [151]. По данным наиболее крупного регистра больных с декомпенсацией ХСН (ADHERE, США) включающего 105 388 пациентов сообщается, что у 30% пациентов при поступлении в стационар СКФ составляла менее 60 мл/мин 1,73 м2 [35, 148].

Многочисленные исследования показали тесную связь ХБП с повышенной частотой госпитализаций и более тяжелым течением ХСН, обусловленным сниженной насосной функцией сердца и аритмиями [34, 35, 87, 211, 225].

Необходимо отметить, что хронический кардиоренальный синдром ускоряет прогрессирование атеросклероза и увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, включая инфаркты миокарда и инсульты [107, 224, 250].

Использование классификации хронической болезни почек (2002 г. National Kidney Foundation (США) и 2007 г. ВОЗ), в основание которой положены расчетные значения СКФ и альбуминурия [62, 213, 236], у больных ХСН по мнению ряда авторов затруднительно[35, 99]. Это обусловлено тем, что ни одна формула для расчета СКФ не опробована у больных ХСН [35, 105]. Кроме того, у больных с ХСН имеется определенная нестабильность показателей СКФ в связи с функциональным характером нарушений, лабильностью гемодинамики и различной степенью нейрогормональной активации [35, 120].

Одним из распространенных методов оценки функции почек является определение концентрации сывороточного креатинина. Впервые о прогностическом значении этого показателя у больных с ХСН заговорили в середине 90-х годов прошлого века [110, 246].

В ряде исследований была продемонстрирована связь повышения креатинина сыворотки с неблагоприятными исходами и частотой госпитализаций больных ХСН [202, 286]. G.L. Smith с соавт. (2003) докладывали, что увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови за время госпитализации на 0, мг/дл и более, связано с повышением риска смерти в течение последующих месяцев на 67% и вероятности повторных госпитализаций на 33%, причем увеличение концентрации креатинина крови за время госпитализации было более сильным предиктором смертности, чем его исходный уровень [286]. H.M.

Krumholz и соавт. (2000) выделили независимые предикторы повышения концентрации креатинина в сыворотке крови за время госпитализации у больных с ХСН: мужской пол, исходная концентрация креатинина сыворотки более 1, мг/дл, неконтролируемая гипертензия (САД более 200 мм. рт. ст.), ЧСС 100 и более в минуту и хрипы, выходящие за пределы базальных отделов легких [159].

Однако определение уровня креатинина считается недостаточно точным способом оценки функционального состояния почек в силу зависимости этого показателя от расы, пола, возраста, мышечной массы и особенностей питания (вегетарианство или, наоборот, обильное употребление мяса) [91, 110, 62, 236].

Поэтому были разработаны различные методы определения скорости клубочковой фильтрации. Именно на уровень СКФ, а не на концентрацию сывороточного креатинина рекомендуют ориентироваться современные руководства по диагностике ХБП [91, 97, 99, 62, 236].

Существуют различные способы определения СКФ. Но до настоящего времени не создано метода исследования СКФ, безупречного с точки зрения точности, доступности и удобства использования [62]. Измерение СКФ с применением эндогенных (инулин) и экзогенных маркеров фильтрации (иоталамат, иогексол) – весьма дорогостоящие и трудоемкие способы, доступные лишь в некоторых специализированных научно-исследовательских центрах и неприменимые в повседневной клинической практике [91, 62, 236].

фильтрации (креатинина, цистатина С), которые на сегодняшний день используются в клинической практике, также имеет ряд недостатков: они обременительны и не очень точны [91, 62]. Превосходство цистатина С в точности показателей над креатинином при расчете СКФ по настоящий момент остается спорным [65, 91, 236], так как образование цистатина С не является строго постоянным и находится под влиянием ряда факторов, таких как пол, возраст, рост, вес, курение, активность воспалительного процесса, терапия стероидами и др. [162]. Однако есть сведения о том, что у пожилых больных цистатин С оказался лучшим предиктором развития СН по сравнению с уровнем креатинина [36, 256]. Продемонстрирована более высокая точность цистатина С в отношении оценки СКФ особенно при нормальной или незначительно сниженной СКФ [161].

Поэтому, с учетом недостатков ранее перечисленных методов оценки СКФ, были разработаны специальные формулы для ее определения по биохимическим, антропометрическим и демографическим данным. Наиболее популярные на сегодняшний день формула Cockroft-Gault [153] для определения клиренса креатинина, формула MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [126] и формула CKD-EPI [127] для расчета СКФ. В 2000 г. H.L. Hillege и соавторы рассчитали СКФ по формуле Cockroft-Gault у больных с ХСН III – IV ФК по NYHA с ФВ ЛЖ менее 35%, включенных в исследование PRIME II и показали, что СКФ является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, причем более сильным, чем функциональный класс ХСН и ФВ ЛЖ.

При СКФ 76 мл/мин (75-й процентиль) [252]. По сообщениям A.M. Berhane (2011) заболеваемость среди лиц с СКФ от 15 до 29 мл/мин 1,73 м была в 81,9 раза больше, чем среди исследуемых с СКФ от 90 до 119 мл/мин 1, м2 [133].

Тем не менее, на данный момент выявлено несколько факторов, затрудняющих оценку функционального состояния почек у больных ХСН с помощью расчетных формул СКФ. Во-первых, не найден окончательный ответ на вопрос, какую формулу лучше использовать для оценки функции почек у больных с ХСН. Ни одна формула для определения расчетной СКФ не опробована у больных ХСН [35, 122]. По данным E. Zamora с соавт. (2012) из трех формул при прогнозировании риска смерти у амбулаторных больных с ХСН наиболее точные результаты были получены с помощью формулы Cockroft-Gault [179]. F.A. МсAlister (2012), выполнив ретроспективный анализ данных проспективных исследований пришел к выводу, о более высокой точности формулы CKD-EPI, причем более выраженная почечная дисфункция, по его данным, наблюдалась среди больных с систолической сердечной недостаточностью, чем среди пациентов с ХСН с сохраненной систолической функцией [251]. В докладах исследователей (2008, 2012) [155, 199] и, в том числе, Рабочей группы членов правления Научного общества Нефрологов России (2012) [62], сообщалось, что формула MDRD способна занижать истинные показатели СКФ и наиболее выраженно этот эффект проявляется именно на высоких расчетных значениях.

Во-вторых, точной оценке функционального состояния почек с помощью расчетных формул препятствует отсутствие единой стандартизации лабораторного оборудования и реагентов, с помощью которых определяется концентрация сывороточного креатинина. Доказано, что стандартизированные результаты по креатинину на 5-30% ниже результатов, полученных нестандартизированными методами [53]. По данным NKF KDOQI [142] формула CKD-EPI валидирована только для показателей сывороточного креатинина, полученных с помощью методик, стандартизированных масс-спектрометрией с изотопным разбавлением (IDMS). В рекомендациях KDIGO 2012 г. вопросам калибровки анализаторов креатинина придается особое значение и международным стандартом калибровки признается IDMS методика [213].

В-третьих, у больных ХСН имеется нестабильность показателей СКФ по причине функционального характера ренальных нарушений, лабильности гемодинамики и различной степени активации нейрогуморальных систем [122].

Поэтому установление диагноза ХБП и определение ее стадии у пациентов с сердечной недостаточностью возможно только в случае получения не менее двух одинаково сниженных показателей СКФ с интервалом в 3 месяца [35, 122].

Еще одним важнейшим маркером почечного повреждения, выявляемым на этапе скрининга, является альбуминурия [41, 52, 47, 116]. Увеличение альбуминурии считается следствием нарушения межклеточных взаимодействий в капиллярных петлях почечных клубочков, связанных с глобальной дисфункцией гломерулярных эндотелиоцитов и последующим расстройством подоцитов – клеток, непосредственно регулирующих клубочковую проницаемость [41, 47, 114, 163]. Как правило, расстройство функции эндотелия носит не только локальный «почечный», но и генерализованный характер [98, 99, 114, 229]. По данным исследования A.M. Berhane (2011) частота ХПН среди лиц c очень высокой альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин >300 мг/г) была в 9,3 раза выше, чем у тех, у кого выявлялись показатели менее 30 мг/г [133]. По результатам последних исследований выявлено, что наличие повышенной экскреции альбумина с мочой может наблюдаться у лиц с нормальной СКФ, поэтому в 2012 г. KDIGO [213] введена стратификация всех стадий ХБП не только по уровню СКФ, но и по уровню альбуминурии. Остается спорным вопрос о границах «нормальности» показателей экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) [24, 47, 51, 110]. Ранее «нормальным» уровнем альбуминурии считалась мочевая экскреция альбумина < 30 мг/сут или < 30 мг/г креатинина в первой утренней порции мочи [41, 91, 236]. Но, по мнению отдельных авторов, накопленные в настоящее время сведения делают более обоснованной верхнюю границу нормы альбуминурии 10 мг/сут или 10 мг/г креатинина, поскольку альбуминурия в диапазоне 10-29 мг/сут ассоциируется с повышением рисков общей и сердечнососудистой смертности [24, 139,140, 219]. Тем не менее, на конференции KDIGO 2009 г. в Лондоне и в Рекомендациях KDIGO 2012 г. [213, 215] стратификация альбуминурии для диагностики ХБП осталась прежней, но была предложена иная, чем ранее классификация альбуминурии: «оптимальная» альбуминурия - < 10 мг альбумина /г креатинина, «высоконормальная» - 10-29 мг/г, «высокая» - 30- мг/г, «очень высокая» - 300-1999 мг/г, «нефротическая» - 2000 и более мг/г.

Стандартом определения альбуминурии считается исследование суточной мочи, однако этот метод имеет свои недостатки, так как не всегда удобен и выполним, может быть связан с ошибками на преаналитическом этапе. Поэтому, в качестве альтернативы ему, было предложено исследование альбуминкреатининового отношения в первой утренней порции в мочи. Определение концентрации альбумина в произвольных порциях мочи менее точно и хуже, чем отношение альбумин/креатинин коррелирует с экскрецией альбумина в суточной моче [52, 91, 236].

По данным F. Mahfoud и соавт. (2012) увеличение выраженности экскреции альбумина с мочой у больных с артериальной гипертензией было тесно связано с количеством сопутствующих заболеваний, и высокая альбуминурия была наиболее распространена среди лиц с гипертрофией левого желудочка (у 68% больных, p132 мкмоль/л, у женщин >123 мкмоль/л. При динамической оценке уровня креатинина значимым считалось изменение концентрации более 5 мкмоль/л.

2.2.3 Расчет скорости клубочковой фильтрации Расчет СКФ проводился по формуле СKD-EPI (2009 г., в модификации г.) [62]:

СКФмуж=141(0,993)Возраст( Креатинин сыворотки, мг/дл/0,9)-0,412, если концентрация креатинина сыворотки 80 мкмоль/л;

СКФмуж=141(0,993)Возраст( Креатинин сыворотки, мг/дл/0,9)-1,210, если концентрация креатинина сыворотки > 80 мкмоль/л;

СКФжен=144(0,993)Возраст(Креатинин сыворотки, мг/дл/0,7)-0,328, если концентрация креатинина сыворотки 62 мкмоль/л;

СКФжен=144(0,993)Возраст(Креатинин сыворотки, мг/дл/0,7)-1,210, если концентрация креатинина сыворотки > 62 мкмоль/л где СКФмуж – скорость клубочковой фильтрации у мужчин, СКФжен – скорость клубочковой фильтрации у женщин, Креатинин сыворотки – концентрация креатинина в сыворотке крови у обследуемого. Формула стандартизирована по площади поверхности тела и результаты расчета СКФ представлены в мл/мин/1,73 м2.

Пересчет концентрации креатинина, выраженный в мг/дл производился по формуле: Креатинин (мг/дл)=креатинин (мкмоль/л)/88, Согласно классификации ХБП [62] СКФ 90 мл/мин 1,73 м2 считали высокой или оптимальной, СКФ в диапазоне 60-89 мл/мин 1,73 м2 - слегка сниженной, СКФ 59-30 мл/мин 1,73 м2- умеренно сниженной.

2.2.4 Определение концентрации альбумина в моче Определение концентрации альбумина производилось в первой утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа (ИФА) набором MicroAlbumin фирмы «Orgentec». При этом согласно классификации альбуминурии [62, 139, 231, 285, 190] оптимальной считали концентрацию альбумина в моче менее 10 мкг/мл, высоко-нормальной – 10-20 мкг/мл, высокой - 20-200 мкг/мл.

Отобранные образцы подвергались замораживанию и хранились при температуре -24 градуса по Цельсию, прежде чем были проанализированы. Срок хранения образцов составлял от 1 месяца до 1 года. В последующем при проведении ИФА все образцы были разморожены и тщательно перемешаны.

Повторно замороженные образцы анализу не подвергались [180].

2.2.5 Морфометрическое ультразвуковое исследование почек Ультразвуковое исследование почек проводилось полипозиционно на аппарате Acuson Aspen конвексным датчиком с частотой 2,5-5,0 мГц.

Определялся размер почек (длина, ширина, толщина), вычислялся ПС-индекс (отношение толщины паренхимы к ширине почечного синуса), оценивались ультразвуковые морфологические особенности почек (наличие конкрементов, кист, опухолей, дистопии почек) [54].

Оценка структуры и функции сердца проводилось на основании данных, полученных в ходе эхокардиографического исследования на аппарате Ultrasonix OP фазовым датчиком с частотой 2,5-3,5 мГц в М-модальном, двумерном и допплеровском режимах. Производилось измерение толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, см) в диастолу, определяли конечный диастолический (КДР, см) и конечный систолический (КСР, см) размеры левого желудочка. Рассчитывалась фракция выброса левого желудочка (ФВ, %) по Симпсону. Систолическую дисфункцию диагностировали при ФВ 50% [93]. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) рассчитывалась по формуле Devereux R. [165]:

Индекс массы миокарда (ИММ, г/м2) рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела (BSA, м2):

Гипертрофией миокарда левого желудочка считался ИММ у мужчин более 125 г/м2, у женщин более 110 г/м2 [239].

Показатель площади поверхности тела (BSA) определяли по формуле Gehan and George [191]:

где m – масса тела в килограммах, h – рост в сантиметрах.

Определение количества тромбоцитов и определение среднего объема тромбоцитов (МPV) производилось на автоматическом гематологическом анализаторе «Cobas micros» (Roche Diagnostics) с помощью проточной цитометрии. Анализу подвергалась периферическая капиллярная кровь, взятая натощак утром из дистальной фаланги 4-ого пальца правой или левой кисти в пробирки со стандартным количеством антикоагулянта – раствора трикалиевой соли ЭДТА. Тромбоцитопенией считали количество тромбоцитов менее 170 в 1 л крови, тромбоцитозом – количество тромбоцитов более 350 109 в 1 л крови [5]. Нормальными значениями среднего объема тромбоцитов считали 6,6-12 фл.

Исследование агрегации тромбоцитов проводилось на агрегометре «Биола»-230-21 по Габбасову З.А. (1989). Результаты агрегации регистрировались на компьютере с помощью программы AGGR, разработанной авторами методики.

В основе метода анализ флюктуации светопропускания, обусловленный случайным изменением числа частиц в оптическом канале прибора. Данная методика позволяет определять спонтанную агрегацию тромбоцитов, а также агрегацию тромбоцитов под действием низких концентраций индукторов агрегации [67]. Спонтанную агрегацию тромбоцитов определяли по разнице в числе тромбоцитов в надосадочной части плазмы после ее встряхивания с такой же плазмой без встряхивания (референсные значения 0-2%). Для исследования индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (референсные значения 45-75%) в качестве индуктора применялась динатриевая соль АДФ в концентрации 0,5 мкМ.

Исследование активности фактора Виллебранда (vWF) проводилось набором Willebrand-reagent фирмы «Dade Behring» с использованием визуального полуколичественного метода определения ристоцетин-ко-факторной активности.

Суть метода в определении влияния фактора Виллебранда исследуемой плазмы на ристоцетин-агрегацию фиксированных формалином тромбоцитов, полученных от здоровых людей. Материал для исследования - цитратная бедная тромбоцитами плазма крови. Референсные значения 70-150%.

Определение концентрации тромбомодулина (CD-141 протеина) осуществлялось количественно в сыворотке крови набором CD141 ELISA KIT фирмы «Diaclone» методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Референсными значениями считали показатели в диапазоне 2,39-7,9 нг/мл (среднее значение 4,46±1,36 нг/мл).

Оценка коагуляционного звена гемостаза проводилась на коагулометре «Астра» с использованием реактивов фирмы «Технология – Стандарт»

Индекс активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ) стандартизированный коагуляционный показатель, чувствительный к дефициту всех плазменных факторов свертывания (кроме фактора VII), к эффектам экзо- и эндогенных антикоагулянтов. В случае гипокоагуляции происходит увеличение индекса. Уменьшение индекса АПТВ указывает на гиперкоагуляцию. В основе метода определения АПТВ регистрация времени свертывания рекальцифицированной бедной тромбоцитами плазмы в условиях стандартной контактной каолиновой активации. Учитывая то, что в разных диагностических наборах нормальные значения АПТВ могут отличаться друг от друга, для стандартизации полученных результатов рассчитывается индекс АПТВ по формуле:

Индекс АПТВ = АПТВ исследуемого/АПТВ контрольного образца В качестве контрольных образцов использовалась плазма здоровых людей.

Референсные значения индекс АПТВ равный 0,8-1,1 ед.

Протромбин по Квику и международное нормализованное отношение протромбинового комплекса в %. Тест нестандартизирован. При оценке результатов снижение уровня протромбина свидетельствовало о гипокоагуляции, повышение – о гиперкоагуляции.

Для более точной оценки результатов протромбинового теста с учетом нормализованное отношение по следующей формуле:

где ПВ образца – протромбиновое время в исследуемом образце плазмы, ПВ нормальной – протромбиновое время плазмы с аттестованной активностью, МИЧ – плазмы международный индекс чувствительности, характеризующий степень чувствительности тромбопластина к дефициту факторов протромбинового комплекса. МИЧ указывается в маркировке фирмой-производителем тромбопластина. Референсные значения МНО 1,0-1,4 единиц. Увеличение МНО указывало на гипокоагуляцию, уменьшение – на гиперкоагуляцию.

Определение уровня фибриногена проводилось хронометрическим методом по Клаусу на коагулометре: исследовали время свертывания разведенной цитратной плазмы избытком высокоактивного тромбина. Концентрация фибриногена рассчитывалась коагулометром автоматически после введения калибровочных данных (референсные значения от 2 до 4 г/л).

Определение гепарин-кофакторной активности антитромбина проводили методом хромогенных субстратов при внесении в исследуемую плазму тромбингепаринового реагента, изготовленного «Roche Изменение оптической плотности полученного хромогенного субстрата регистрировали на спектрофотометре фирмы «Hitachi». Для исследования использовали бедную тромбоцитами плазму. Результаты исследования выражали в % к норме плазменного антитромбина (ПАТ). Расчет ПАТ производился по следующей формуле:

ПАТ(%)=(АКЗАТ – А образца)ПАТстандарт-плазмы (%)/(АКЗАТ – Астанадрт-плазмы), где АКЗАТ – оптическая плотность в пробе с контрольным значением активности тромбина; Аобразца – оптическая плотность в исследуемом образце плазмы больного; ПАТ стандарт-плазмы % - известное содержание ПАТ в стандартном образце плазмы; А – оптическая плотность в стандартном образце плазмы.

Референсные значения ПАТ - 75-125% Определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) производили с помощью полуколичественного фенантролинового теста [56] с использованием диагностикума «РФМК тест» фирмы Технология-Стандарт. Тест считался положительным, если в плазме при визуальной оценке в первые 150 с.

после добавления к ней ортофенантролина регистрировались хорошо видимые в проходящем свете зерна паракоагулята. Время их появления отмечали в секундах, а затем по калибровочной таблице определяли количество РФМК в исследуемом образце. Нормальным считали уровень РФМК равный 0 - 4 мкг/100 мл.

Определение Д-димера осуществляли полуколичественным методом латексной агглютинации набором «BC® D-Dimer» фирмы Dade Behring. Тест проводился с разными разведениями исследуемой плазмы и о количестве Ддимера в образце судили по наибольшему разведению плазмы, в котором выявлялась агглютинация. Агглютинация оценивалась визуально. Нормальным считали количество Д-димера равное 0-0,2 мг/л.

В работе проведен анализ выборки 82 больных и 30 условно здоровых испытуемых. Каждое наблюдение содержало 86 переменных, из которых 53 были ранжируемыми или номинальными. Максимальная доля пропущенных значений составляла около 6%, которые заполнялись с помощью уравнений регрессии.

Нормальность распределений оценивалась с помощью теста КолмогороваСмирнова с поправкой Лильефорса. Однородность дисперсий исследовалась с численности применялся критерий Брауна-Форсайта [20, 21, 22, 45, 83, 89].

С учетом того, что большая часть полученных данных имела распределение отличное от нормального, статистическую обработку проводили с помощью независимых группах осуществляли с помощью критерия Манна-Уитни. При сопоставлении нескольких независимых групп использовали ранговый метод Краскелла-Уоллиса. Достоверность различий по результатам, измеренным в разные моменты времени у одних и тех же пациентов, определяли по методу Вилкоксона или методу Фридмена. При сравнении 3-х и более групп (градации фактора) применяли поправку Бонферрони. Окончательные расчеты групповых различий при дисперсионном анализе основывались на ранговых оценках.

Корреляционные связи между измеряемыми переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. [20, 45, 89].

Статистическая обработка полученных в ходе исследования материалов проводилась с использованием программы STATISTICA 8.0 (StatSoft, USA).

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных на I этапе Среди обследованных 82 больных с ХСН ишемического генеза преобладали мужчины 71 чел. (87%), средний возраст больных составлял 54 [50-64] года.

Возраст лиц контрольной группы, сформированной из 23 (77%) мужчин и 7 (23%) женщин, 54 [51-61] лет (pобщая-контроль=0,36) (рисунки 2 и 3.) 100% Больные ХСН, Контроль, n= Рисунок 2 – Гендерная характеристика Рисунок 3 – Возрастная характеристика У большинства пациентов был длительный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний. 74 пациента (90%) имели артериальную гипертензию в анамнезе на протяжении [6-20] 10 лет. Стаж ИБС составлял 7 [4-12] лет (рисунок 4). У большинства больных (62 (76%) человека) в анамнезе был 1 перенесенный инфаркт миокарда, у 14 (17%) человек - 2 инфаркта миокарда, у 6 (7%) - инфаркта.

Большая часть больных имела синусовый ритм - 75 (92%) человек, однако у 4 пациентов из этого количества в анамнезе отмечали пароксизмы фибрилляции предсердий. 7 (8%) пациентов из всей группы исследования страдали постоянной (более 1 года) формой фибрилляции предсердий.

I ФК по NYHA был установлен у 12 (15%) обследованных больных, II ФК у 45 (55%) больных, III ФК - у 20 (24%) больных, IV ФК у 5 (6%) больных (рисунок 5). Пациенты с I и II ФК госпитализировались в стационар в плановом порядке по поводу постинфарктного кардиосклероза. При III и IV ФК причиной госпитализации чаще становилась декомпенсация сердечной недостаточности.

лет (медиана) Чаще всего больные жаловались на одышку различной интенсивности ( чел. - 98%), периодическое возникновение загрудинных болей (76 чел. - 93%) и ощущения перебоев в работе сердца (59 чел. - 72%). При нахождении в горизонтальном положении 45 (55%) пациентов вынуждены были дополнительно приподнимать головной конец кровати, из них 12 периодически просыпались от удушья и 3 спали в положении сидя. Патологическая прибавка в весе на момент включения в исследование отмечалась у 17 (21%) чел. Набухание шейных вен было диагностировано у 19 (23%), хрипы в легких при аускультации выслушивались у 46 (56%), отечный синдром выявлялся у 36 (44%), увеличение размеров печени у 27 (33%) пациентов. Основные клинические проявления у пациентов с ХСН представлены в таблице 2.

Таблица 2 – Основные клинические проявления ХСН у больных в зависимости от ФК (NYHA) Клинические проявления Положение в постели с приподнятым головным 23 (40%) 22 (88 %) 45 (55%) концом выраженность клинических симптомов ХСН у пациентов с III-IV ФК по сравнению с больными I-II ФК. Оценивая клинического состояния больных по ШОКС, суммарное количество баллов, набранное обследованными больными (n=82), составило 4 [2-6] балла. Причем у пациентов с I-II ФК (NYHA) (n=57) сумма баллов равнялась 3 [2-4], а с III-IV ФК (NYHA) (n=25) – 11 [5-13] баллам.

Показатели эхокардиографического обследования у больных с ХСН и лиц контрольной группы представлены в таблице 3. По его итогам у всех больных Таблица 3 – Результаты сравнительного анализа данных эхокардиографии у больных ХСН