WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Южно-Уральский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской

Федерации

На правах рукописи

Хелашвили Ирина Гильмеяровна

ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСОБЕННОСТИ РЕЦЕПТИВНОСТИ

ЭНДОМЕТРИЯ

14.01.01 – Акушерство и гинекология 14.03.02 – Патологическая анатомия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Казачкова Элла Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Казачков Евгений Леонидович доктор медицинских наук, профессор Челябинск -

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ И РЕЦЕПТИВНОСТЬ

ЭНДОМЕТРИЯ (обзор литературы)

1.1. Определение понятия, частота встречаемости, этиологические и патогенетические аспекты, клиническая картина хронического эндометрита

1.2. Морфофункциональная характеристика эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом

1.3. Рецептивность эндометрия

1.4. Современные методы лечения больных хроническим эндометритом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика и принципы формирования групп исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общие клинические и гинекологические методы

2.2.2. Комплекс методов исследования микрофлоры генитального тракта

2.2.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.4. Оценка функционального состояния репродуктивной системы

2.2.5. Морфологические методы исследования

2.2.6. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И

СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ ПАЦИЕНТОК С

ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

3.1. Медико-социальный портрет пациенток, страдающих хроническим эндометритом

3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с хроническим эндометритом и различной функцией яичников

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПАТОМОРФОЛОГИИ И

РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С

ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ

ОТ ХАРАКТЕРА ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ

ГЛАВА 5. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК

С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И РАЗЛИЧНОЙ

ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИЕЙ ЯИЧНИКОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии является хронический эндометрит (ХЭ), встречающийся преимущественно у женщин репродуктивного возраста и определяющий развитие нарушений менструальной и репродуктивной функций [112, 33, 19, 9, 39, 79]. Частота ХЭ многократно возрастает среди больных с бесплодием [53, 62, 102]. Нередко ХЭ является причиной неэффективных попыток экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов [89, 34, 71, 104]. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности, особенно с неразвивающейся беременностью в анамнезе, распространенность ХЭ достигает 73,1- 100 % [93, 25, 86, 75, 20, 82].

Проблеме ХЭ посвящены многие фундаментальные исследования [14, 40, 37, 38, 112, 96, 6, 79,102]. Однако целый ряд вопросов остается нерешенным. Так, не изучено в сравнительном аспекте состояние репродуктивного здоровья пациенток с ХЭ и различной эндокринной функцией яичников. Недостаточно исследованы клинико-микробиологические особенности течения заболевания у этих женщин. Не уточнены оптимальные сроки биопсии эндометрия для гистологического исследования последнего с целью верификации ХЭ и одновременной оценки рецептивности эндометрия, что чрезвычайно важно у пациенток с ХЭ и нарушением менструальной и детородной функций. Кроме того, не существует единого мнения о характере нарушений стероидной рецепции в слизистой оболочке матки при ХЭ. Сведения об особенностях рецептивности эндометрия у пациенток с ХЭ и различной функцией яичников в доступной литературе нам не встретились. В то же время знание этих особенностей позволило бы оптимизировать терапию ХЭ и способствовать полноценному восстановлению репродуктивного здоровья женщин.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – изучить клинико-морфологические особенности и рецептивность эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом и различной эндокринной функцией яичников для оптимизации лечения этого страдания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Охарактеризовать состояние репродуктивного здоровья пациенток с хроническим эндометритом и различной эндокринной функцией яичников.

2. Провести сравнительный анализ результатов клиникомикробиологического исследования пациенток с хроническим эндометритом и различной функцией яичников.



3. Оценить морфофункциональное состояние эндометрия и рецептивность слизистой оболочки матки у пациенток с хроническим эндометритом и различной функцией яичников.

4. Оптимизировать терапию пациенток с хроническим эндометритом и различной функцией яичников с учётом особенностей рецептивности эндометрия при данной патологии.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование носило характер клинического аналитического проспективного анализа и базировалось на позициях диалектического материализма и интегральном подходе, опирающемся на медикосоциологический анализ.

Объект исследования – 161 пациентка с этиологически и гистологически верифицированным ХЭ и 20 гинекологически здоровых женщин, обратившихся по вопросам планирования беременности (группа контроля).

Для решения поставленных задач использовали следующие методы:

изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследования, комплекс методов диагностики генитальной инфекции, ультразвуковое исследование органов малого таза, методы оценки функции яичников, патоморфологические (гистологические, морфометрические, иммуногистохимические), статистические методы.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ, АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ, ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Исследование проводили в соответствии с принципами доказательной медицины.

Статистическая обработка результатов исследований выполнена с использованием лицензионных версий статистических пакетов SPSS 17.0 и отечественного пакета STADIA. Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и практических рекомендаций основаны на достаточном количестве наблюдений.

Поскольку распределение в группах различались, были использованы методы непараметрической статистики с использованием тестов сравнения Краскел-Уоллеса и Манна-Уитни. Различия считались существенными, если уровень значимости критерия (вероятность ошибки первого рода) был менее 0,05. Для бинарных данных с целью определения различий в группах использовали Z-критерий для согласия частот с определением коэффициента корреляции рангов Спирмена. Для сравнения качественных признаков количественно малых групп применяли точный критерий Фишера. С целью определения переменных, существенно влияющих на классификацию, выполнен дискриминантный анализ с построением территориальной карты.

Основные положения научной работы доложены на научнопрактической конференции “Акушерско-гинекологическая служба Челябинска: вчера, сегодня, завтра” (Челябинск, 2012); на III Общероссийском семинаре “Репродуктивный потенциал России: здоровье женщины – здоровье нации”, Казанские чтения (Казань, 2013); на Совещании-семинаре патологоанатомов УрФО “Современные методы исследования и подготовки кадров в патологической анатомии” (Екатеринбург, 2013); на научно-практической конференции патологоанатомов Южного Урала, регионов России и СНГ, посвященной 75-летнему юбилею профессора В. Л. Коваленко “Актуальные проблемы патологической анатомии” (Челябинск, 2013); на заседании Челябинского отделения Российского общества патологоанатомов (Челябинск, 2013);

на пятых научных чтениях, посвященных памяти член-корр. РАМН, з. д. н.

РФ, профессора О. К. Хмельницкого “Современные подходы в клиникоморфологической диагностике и лечении заболеваний человека” (СанктПетербург, 2013).

Личный вклад автора заключается в разработке идеи, постановке цели и задач научного поиска и непосредственном участии во всех этапах исследования. Автором проведен анализ научных публикаций по теме диссертационного исследования, набор клинического материала, анализ и интерпретация клинических, лабораторных, морфологических, иммуногистохимических данных, их систематизация и статистическая обработка, подготовка публикаций и докладов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При хроническом эндометрите у женщин с различной эндокринной функцией яичников регистрируются особенности состояния репродуктивного здоровья и клинической картины заболевания.

2. При хроническом эндометрите нарушается рецептивность слизистой оболочки матки. Расстройства рецептивности эндометрия выражены тем значительнее, чем более нарушены секреторные преобразования эндометрия и эндокринная функция яичников.

3. Для оптимизации терапии хронического эндометрита у пациенток с различной эндокринной функцией яичников целесообразно учитывать состояние рецептивности эндометрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен сравнительный анализ состояния репродуктивного здоровья, изучены клинико-микробиологические особенности пациенток с ХЭ и различной эндокринной функцией яичников. Впервые дана комплексная оценка состояния рецептивности эндометрия на основании изучения характера секреторных преобразований, количества пиноподий различной степени зрелости в поверхностном эпителии, уровня экспрессии рецепторов к строидным гормонам и лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) у женщин с ХЭ и различной функцией яичников. Установлено, что у пациенток с ХЭ наблюдаются структурные изменения и расстройство рецептивности эндометрия, которые выражены тем значительнее, чем более нарушены секреторные преобразования эндометрия и эндокринная функция яичников. С учетом полученных данных обоснована целесообразность применения прогестагенов (дидрогестерон) в комплексной терапии ХЭ у женщин с различной эндокринной функцией яичников.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Получены новые данные о клинико-микробиологических особенностях ХЭ, состоянии репродуктивного здоровья у пациенток с ХЭ и различной эндокринной функцией яичников, что расширяет и углубляет современные представления о течении заболевания. Показана целесообразность проведения биопсии эндометрия в предполагаемый период “окна имплантации” для объективного суждения о характере структурных изменений при ХЭ и состоянии рецептивности эндометрия. Дана комплексная оценка характера и степени выраженности нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с ХЭ и различной эндокринной функцией яичников. Установлено, что у пациенток с ХЭ даже при нормальной функции яичников наблюдается расстройство рецептивности эндометрия. Чем более нарушены секреторные преобразования эндометрия и эндокринная функция яичников, тем выраженнее расстройства рецептивности слизистой оболочки матки. Проведенное исследование позволило обосновать включение в комплекс лечебных мероприятий при ХЭ прогестагенов (дидрогестерон) независимо от состояния эндокринной функции яичников. Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ХЭ и могут быть использованы в практической деятельности врача акушера-гинеколога и патологоанатома.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационного исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, патологической анатомии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, внедрены в практическую работу женской консультации, гинекологических и патологоанатомического отделений МБУЗ ГКБ № 6 (Челябинск); МАУЗ « Центр планирования семьи и репродукции» (Челябинск).

ПУБЛИКАЦИИ

Соискатель имеет 18 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 17 научных работ общим объемом 4,39 печатных листов, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 1 работа опубликована в научном журнале, 10 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных съездов, конференций и симпозиумов. Опубликовано 1 учебное пособие для слушателей системы послевузовского и дополнительного профессионального образования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 167 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 116 отечественных и 55 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 51 рисунком.

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ И РЕЦЕПТИВНОСТЬ

ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение понятия, частота встречаемости, этиологические и патогенетические аспекты, клиническая картина хронического эндометрита В современных условиях все большую актуальность приобретает проблема улучшения состояния репродуктивного здоровья населения, являющаяся приоритетным направлением государственной политики в области укрепления демографической ситуации в стране [102]. Увеличение числа бесплодных браков, рост частоты невынашивания беременности (НБ), неудачи в программах вспомогательных репродуктивных технологий требуют всестороннего изучения патологических процессов, ведущих к нарушению функций репродуктивной системы [62, 63, 89, 34, 52, 71]. Особое внимание в этой связи уделяется хроническим воспалительным заболеваниям женских половых органов, из которых наибольший интерес представляет ХЭ [53, 92,15, 19].

ХЭ является отдельной нозологической формой, что отражено в Международной статистической классификации болезней и причин смерти Х пересмотра (МКБ-10). Согласно МКБ-10, ХЭ отнесен к блоку рубрик № 70Воспалительные болезни женских тазовых органов», а именно № 71. – «Хроническая воспалительная болезнь матки».

ХЭ следует рассматривать как клинико-морфологическое понятие. Поэтому диагноз устанавливается на основании клинической картины заболевания и морфологических изменений эндометрия, характерных для ХЭ [40].

Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина (2013) определяют ХЭ как клиникоморфологический синдром, при котором в эндометрии возникают множественные морфофункциональные изменения воспалительного характера, приводящие к нарушению циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки матки.

Наиболее часто ХЭ развивается в репродуктивном возрасте, имеет длительное, нередко рецидивирующее течение, ведет к нарушению менструальной, секреторной и репродуктивной функций, что проявляется в осложненном течении беременности, родов и послеродового периода, а также служит причиной бесплодия и неудач в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [33, 112, 9, 19, 39, 79].

Частота встречаемости данной патологии варьирует в широких пределах и составляет, по данным разных авторов, от 2 % до 66,3 %. Такая вариабельность объясняется, с одной стороны, использованием различных морфологических критериев для верификации диагноза [60], а с другой стороны, разнообразием исследуемых когорт больных. Так, по данным Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалиной (2013), частота ХЭ в популяции гинекологических больных составляет 2,6 %, но пятикратно возрастает среди пациенток с бесплодием. Высокую встречаемость ХЭ у данной категории женщин отмечают и другие авторы [53, 62, 33], что зачастую является причиной неэффективных попыток экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов [89, 34, 71, 104]. Среди пациенток с привычным НБ, особенно с неразвивающейся беременностью в анамнезе, распространенность ХЭ достигает от 73,1 % до 100 %, [93, 25, 86, 75, 20, 82].

К факторам риска развития ХЭ относятся перенесенные инфекции влагалища и шейки матки в анамнезе, в том числе бактериальный вагиноз (БВ) [43, 18, 70], различные внутриматочные инвазивные вмешательства, среди которых особое место занимает хирургический аборт, в 62 % случаев приводящий к воспалительным осложнениям [113, 85], использование внутриматочных контрацептивов (ВМК), многократно увеличивающих риск возникновения ХЭ при длительном применении [165].

В настоящее время сформировались две противоположные точки зрения на роль инфекционного фактора в развитии ХЭ. Некоторые исследователи полагают, что циклическое отторжение эндометрия обеспечивает физиологическую противомикробную защиту слизистой оболочки матки, которая не может быть стерильна за счет непрерывного микробного воздействия из нижних отделов полового тракта [119]. Большинство же авторов считают, что полость матки является стерильной, и при проникновении микроорганизмов в эндометрий, особенно на фоне нарушенного иммунологического гомеостаза, развивается каскад воспалительных реакций [27, 3]. В настоящее время в этиологии ХЭ превалируют условно-патогенные микроорганизмы, а также бактериальные и бактериально-вирусные ассоциации [24, 6].

Немаловажная роль принадлежит состоянию микробиоценоза влагалища. В работе Н. А. Гомболевской с соавт. (2012) установлена прямая корреляционная связь между изменениями вагинальной микрофлоры и выявлением условно-патогенных микроорганизмов в биоптатах эндометрия при ХЭ, являющихся превалирующими и этиологически связанными с БВ и аэробным (неспецифическим) вагинитом. Ассоциации бактериальной микрофлоры с хламидиями, микоплазмами, вирусами встречаются в эндоцервиксе в 2 раза чаще в сравнении с эндометрием и обнаруживаются в 80 % наблюдений. Более чем у 10 % обследованных женщин выявляются IgM к вирусу простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирусу (ЦМВ) как свидетельство первичного инфицирования или реактивации хронической вирусной инфекции; IgG регистрируются более чем у половины пациенток, страдающих ХЭ [70]. В работе Ю. А. Петрова, Е. П. Евдокимова (2013) показано, что у 35,9 % пациенток с ХЭ диагностирован БВ, у 65,6 % - неспецифический вагинит. У 77,7 % женщин инфицированность носила смешанный характер в виде вирусно-вирусных, вирусно-бактериальных и бактериальномикотических ассоциаций.

В то же время характер биоценоза влагалища, цервикального канала и полости матки у женщин с ХЭ и различной функцией яичников не изучен.

Видовое разнообразие, а также низкий титр выделяемых культур при хроническом воспалительном процессе, может свидетельствовать о персистенции условно-патогенных микроорганизмов, то есть такой форме существования бактерий, при которой замедлен метаболизм, низка скорость размножения и возможна смена возбудителя при циклическом отторжении эндометрия [17].

По данным Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалиной (2013), на фоне длительного воспалительного процесса в эндометрии формируется патологическая система с интенсивными склеротическими процессами, изменением архитектоники ткани, повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением межклеточных взаимодействий. Все вышеперечисленное приводит к неполноценности иммунного барьера слизистой оболочки матки и превалированию условно-патогенной флоры как ведущего микробного фактора воспалительного процесса. Каскад воспалительных реакций, запускаемых микроорганизмами, играет важную патогенетическую роль в механизмах, обеспечивающих хроническое течение воспалительного процесса в слизистой оболочке матки.

Но значительная роль принадлежит состоянию иммунореактивности организма самой женщины. При ХЭ в ткани эндометрия происходит цитолиз большого количества нормальных клеточных элементов, что сопровождается высвобождением множества антигенов, оказывающих стимулирующее влияние на собственную ткань с последующим развитием аутоиммунных реакций, вызывающих дополнительное повреждающее воздействие.

В исследованиях Е. А. Михниной (2009) показано, что одно из ведущих мест в патогенезе хронического воспаления слизистой оболочки матки занимает постинфекционный аутоиммунный синдром. При изучении состояния системного иммунитета и иммуногистохимическом исследовании эндометрия у пациенток, страдающих ХЭ и имеющих репродуктивные потери в анамнезе, отмечено резкое повышение уровня аутоантител к белкам слизистой оболочки матки, провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, а также увеличение инфильтрации эндометрия NK-клетками (CD16+ и CD56+), HLA-DR, В-лимфоцитами и нарушение экспрессии стероидных рецепторов.

По материалам Т. А. Плужниковой, Е. К. Комарова (2012), у 66 % женщин с НБ в анамнезе верифицирован ХЭ, а аутоиммунный компонент воспалительного процесса встречается более чем у половины обследованных. В этой группе больных, несмотря на нормальные уровни стероидных гормонов в сыворотке крови, при иммуногистохимическом исследовании эндометрия отмечена неполноценная секреторная фаза, что не исключает повреждающего влияния антиэндометриальных антител (АЭА) на гормонрецепторные взаимодействия в ткани слизистой оболочки матки, вследствие чего нарушается морфофункциональное состояние эндометрия. По данным авторов, комплексная терапия ХЭ, включающая в себя, кроме нестероидных противовоспалительных препаратов, энзимов, гестагенов, физиотерапевтических методов, различного рода иммуномодуляторы (изопринозин, иммунофан, полиоксидоний), приводит к снижению количества циркулирующих АЭА, улучшению показателей местного иммунитета в виде достоверного уменьшения количества CD16+ и CD56+ NK-клеток, В-лимфоцитов и восстановлению морфологической структуры эндометрия в соответствии с фазой менструального цикла.

Клиническая картина ХЭ складывается из болевого синдрома, нарушений менструального цикла, снижения репродуктивного потенциала и характеризуется длительным, стертым течением [37, 57, 103]. Более половины пациенток предъявляют жалобы на ноющие боли внизу живота или поясничнокрестцовой области, усиливающиеся при переохлаждении, болезненные менструации и половой акт [38, 6]. Имеются многочисленные сведения о том, что «ключевым» симптомом ХЭ являются нарушения менструальной функции, такие как перименструальные кровянистые выделения, меноррагии, гиперполименорея. Возникновение маточных кровотечений авторы связывают с выраженными изменениями процессов регенерации и десквамации, усилением проницаемости сосудистой стенки функционального слоя эндометрия на фоне хронического воспаления [98, 25, 112, 79].

При ХЭ наблюдаются НБ и бесплодие, чему способствуют нарушение циклической трансформации эндометрия, препятствующее нормальной имплантации и плацентации с формированием патологического ответа на беременность; подавление местной иммунной защиты; патологические сдвиги в системе гемостаза [89, 15].

В то же время клиническая картина ХЭ у женщин с различной функцией яичников остается неизученной.

1.2. Морфофункциональная характеристика эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом «Золотым стандартом» верификации диагноза ХЭ является морфологическое исследование слизистой оболочки матки. Материалом для исследования служит эндометрий, полученный при выскабливании стенок полости матки либо путем вакуумной аспирации с помощью устройства Pipelle. Пайпель-биопсия обладает рядом преимуществ в сравнении с традиционным выскабливанием: не требует анестезиологического пособия, расширения цервикального канала и госпитализации пациентки, имеет низкую себестоимость и, вместе с тем, позволяет относительно полно сохранять структурную организацию слизистой оболочки, обладая высокой диагностической точностью [98, 156].

Забор материала для гистологического исследования можно осуществлять в любой день менструального цикла, но не позднее чем за 5 дней до менструации, так как физиологические изменения эндометрия в позднюю стадию фазы секреции могут «симулировать» ХЭ [108, 73, 50, 157].

По мнению ряда авторов [116, 112, 75, 82, 127], забор материала для гистологического исследования эндометрия с целью исключения диагностических ошибок следует проводить на 7-10 день менструального цикла, то есть в фазу пролиферации, когда в слизистой оболочке наблюдается минимальное количество лимфоидных элементов. В то же время исследование эндометрия в эти сроки не позволяет оценить характер секреторных преобразований в период «окна имплантации», что чрезвычайно важно у пациенток с ХЭ и нарушением менструальной и детородной функций.

В настоящее время критерии морфологической диагностики ХЭ четко сформулированы: а) лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация стромы (диффузная либо очаговая, в различной степени выраженная) с примесью сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов; б) фибробластическая трансформация клеток стромы; в) очаговый фиброз стромы; г) склеротические изменения стенок спиральных артерий [40, 73, 103, 160, 141].

Роль плазматических клеток в верификации диагноза ХЭ долгое время была предметом дискуссии. Одни исследователи склонны считать, что обнаружение в слизистой оболочке матки только плазматических клеток является ведущим и достаточным морфологическим критерием для постановки диагноза [136, 135, 148, 151]. Другие исследователи полагают, что существуют формы воспалительного поражения эндометрия, проявляющиеся только появлением лимфоидных инфильтратов в строме и наличие плазмоцитов в инфильтрате не обязательно [11, 169].

В исследовании Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалиной (2013) показано, что при использовании иммуногистохимических методов обнаружения маркера плазматических клеток (CD138), выявляемость последних у пациенток с ХЭ составляет 100 %, тогда как при использовании только световой микроскопии плазмоциты встречаются лишь у 68 % женщин. Полагаем, однако, что не следует забывать хорошо проверенную временем надёжную гистохимическую окраску микропрепаратов по Браше, которая является более дешёвой и не менее специфичной для выявления плазматических клеток при ХЭ [81, 66, 40, 38, 6].

Большинство исследователей проблемы считают, что при длительном течении воспалительного процесса в эндометрии формируются очаговый фиброз стромы и склеротические изменения стенок спиральных артерий, приводящие к диапедезным кровоизлияниям, мелкоочаговым отложениям гемосидерина, накоплению интерстициальных коллагенов в периваскулярной ткани и значительному нарушению ангиоархитектоники ткани [110, 168].

Повреждение сосудов матки с преимущественным поражением базальных и спиральных артерий приводит к значительным нарушениям перфузии ткани при хроническом воспалительном процессе [94]. По данным Н. В. Бойчук, А. Т. Егоровой (2009), очаговый характер склеротических изменений эндометрия у пациенток с ХЭ и привычным НБ в анамнезе встречается в 2 раза чаще в пролиферативную фазу менструального цикла и в 6 раз чаще – в секреторную фазу по сравнению со здоровыми женщинами. Выраженное склерозирование стромального и сосудистого компонентов, приводящее к хронической тканевой гипоксии у пациенток с ХЭ и привычным НБ, отмечено и другими авторами [55, 20].

При ХЭ наблюдаются мозаичность воспалительно-дисрегенераторных изменений, сложная гамма паренхиматозно-стромальных соотношений, отсутствие адекватных секреторных преобразований желез эндометрия. Для ХЭ весьма характерным является выраженное угнетение тканевых протективных иммунных реакций, снижение уровня экспрессии матриксных металлопротеиназ, способствующее значительному склерозированию стромы и стенок сосудов, повреждение рецепторного аппарата [41, 44, 45, 19, 39, 123, 155].

По данным А. В. Шуршалиной, Е. С. Силантьевой (2012), при ХЭ резко нарушаются межклеточные взаимодействия, повреждается экстрацеллюлярный матрикс, усиливается апоптоз клеток, возникает нарушение архитектоники ткани, дисфункция стероидных рецепторов, что ведет к выраженным изменениям функциональных параметров и трофическим расстройствам.

Пролиферативные изменения эпителия желез при ХЭ, проявляющиеся в виде простой гиперплазии эндометрия и железисто-фиброзных полипов, выявили А. В. Кузнецова с соавт. (2001), Н. В., Бойчук А. Т. Егорова (2009).

Напротив, глубокие дистрофические расстройства покровных эпителиоцитов и гландулоцитов желез эндометрия с тенденцией к их атрофии у пациенток с ХЭ наблюдали Л. С. Ищенко (2007), Е. Е. Воропаева (2009), Е. Л. Казачков (2009). И. О. Маринкин, Г. И. Непомнящих (2012) рассматривают атрофию эндометрия у пациенток с привычным НБ как отражение синдрома регенераторно-пластической недостаточности, проявляющегося в снижении процессов внутриклеточной регенерации и приводящего к формированию пластического дефицита в ткани слизистой оболочки матки, который наблюдается и у пациенток с ХЭ.

При длительном течении хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке матки происходят грубые структурные изменения, которые обеспечивают патологическую афферентацию в структуры головного мозга, отвечающие за регуляцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, в результате чего функциональная активность яичников снижается, что нарушает процесс овуляции [59, 126]. Выраженные морфологические изменения эндометрия приводят к несоответствию его функционального состояния уровню стероидных гормонов, что в последующем отрицательно сказывается на процессах десквамации и регенерации функционального слоя.

Стероидные гормоны яичника контролируют процессы пролиферации и дифференциации эндометрия посредством их взаимодействия с функционально полноценными рецепторами, так называемыми «молекулами узнавания», благодаря которым клетка-мишень способна с высокой точностью отличить даже небольшую концентрацию тропных гормонов во внеклеточной жидкости [158]. Количество определенного вида рецепторов зависит не только от концентрации соответствующего гормона, но и от содержания стероидов других классов. Так, по материалам Н. М. Побединского с соавт.

(2000), М. А. Пальцева, И. М. Кветного (2008), эстрадиол стимулирует синтез не только собственных рецепторов, но и рецепторов прогестерона и андрогенов, влияя как на процессы пролиферации, так и на развитие секреторного аппарата. Прогестерон усиливает синтез собственных рецепторов и подавляет синтез рецепторов эстрадиола. Рецепторы, несущие ответственность за специфическое узнавание и связывание тропного гормона, находятся на плазматических мембранах клеток. При формировании гормонрецепторных комплексов последние избирательно стимулируют процесс транскрипции специфических мРНК в ядре клетки и модифицируют соответствующие белки [61, 141].

На современном этапе известны два подтипа эстрогеновых рецепторов (ER) – и, имеющих сходную белковую структуру, но контролирующиеся разными генами. Экспрессия ER- ассоциирована с процессами пролиферации клеток, экспрессия ER- связана с секреторной фазой менструального цикла [166, 142, 124]. ER- экспрессируются в стенках сосудов эндометрия, что указывает на их связь с ангиогенезом, принимают участие в процессах децидуализации стромы, влияют на процессы «созревания» шейки матки в течение беременности. Экспрессия ER- превалирует при нормально развивающейся беременности, после исчезновения экспрессии ER- наступают роды [140]. ER обнаруживаются как в эпителиальных, так и стромальных клетках эндометрия. Но если в клетках эпителия уровень их экспрессии меняется в зависимости от фазы цикла, то в строме количество ER является постоянным. Рецептор прогестерона (PR) также состоит из двух форм А и Б, но происходит от одного гена. Считается, что прогестерон влияет на эндометрий опосредованно через PR-А, что приводит к прогрессирующей дифференцировке стромальных клеток в децидуальные и тем самым завершает подготовку эндометрия к имплантации.

Содержание стероидных рецепторов в нормальном эндометрии и их правильная циклическая экспрессия на протяжении менструального цикла описана многими исследователями [68, 146, 128]. Считается, что экспрессия ER повышается в фолликулярную фазу менструального цикла, достигая своего пика к концу фазы пролиферации, после чего концентрация ER резко уменьшается на протяжении секреторной фазы. Экспрессия PR возрастает постепенно в пролиферативную и раннюю секреторную фазы и постепенно снижается в позднюю стадию фазы секреции. Недостаточная экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, а также нарушение их соотношения лежат в основе неполноценной лютеиновой фазы.

В то же время сведения об изменениях стероидной рецепции в слизистой оболочке матки при хроническом воспалительном процессе в эндометрии достаточно разноречивы. В работах Л. С. Ищенко (2007), Е. Л. Казачкова (2010), О. А. Алимовой (2011), Е. Е. Воропаевой (2012) убедительно показано усиление экспрессии ER и в меньшей степени PR при ХЭ, что нередко сопровождалось запаздыванием секреторных преобразований в слизистой оболочке матки. По данным Л. Г. Гогсадзе с соавт. (2013), при ХЭ выявлено достоверное снижение уровня экспрессии ER в железах и строме: в 1-ю фазу менструального цикла он соответствовал умеренным значениям и уменьшался к 19-22 дню. Что касается экспрессии PR, отмечено значительное ее снижение в железистом компоненте эндометрия в секреторную фазу в сравнении со здоровыми женщинами. Аналогичные результаты получены и другими авторами [55, 64], что позволило предположить инициирующую роль патологической рецептивности эндометрия при ХЭ в нарушении процессов пролиферации и неполноценной секреторной трансформации слизистой оболочки матки.

Значительное истощение рецепторного аппарата с резким снижением уровня стероидных рецепторов к началу секреторной фазы у пациенток с Е. Б. Рудакова с соавт. (2008). По результатам исследований И. В. Бойчук, А. Т. Егоровой (2009), у женщин с ХЭ и привычным НБ при наличии выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации имеет место гиперэкспрессия стероидных рецепторов в фолликулярную фазу менструального цикла и тенденция к снижению уровня экспрессии рецепторов к прогестерону в лютеиновую фазу. Т. В. Соколовой с соавт. (2004) показано увеличение экспрессии ER и PR в позднюю стадию фазы секреции у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции в анамнезе, тогда как уровень их в пролиферативную фазу не отличался от здоровых. По мнению авторов, это явилось следствием низкой концентрации прогестерона в периферической крови и недостаточного подавляющего влияния его на рецепторный аппарат эндометрия.

В работе Ю. А. Петрова (2012) изменения стероидной рецепции при хроническом воспалении рассмотрены с позиции выделения гистероскопических макротипов морфологически верифицированного ХЭ на гиперпластический, смешанный и гипопластический варианты. В когорте исследуемых женщин с гипопластическим типом ХЭ отмечена повышенная концентрация ER в железах на фоне сниженной их активности в строме при нормальной экспрессии PR. У пациенток с гиперпластическим макротипом ХЭ преобладание экспрессии ER в железистом компоненте сочеталось с низким уровнем экспрессии рецепторов к прогестерону. Дисбаланс в экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии может быть одним из факторов нарушения рецептивности слизистой оболочки матки.

1.3. Рецептивность эндометрия Рецептивность (англ. receptivity – чувствительность, восприимчивость) – с философской точки зрения Канта, способность объекта воспринимать информацию окружающей среды [122]. Важно отметить, что рецепция – это сложный процесс интеграции и взаимодействия, когда внешнее воздействие формирует ряд изменений в самом объекте. Термин «рецептивность эндометрия» впервые появился в 50-60 гг. прошлого столетия в сериях научных работ, изучающих влияние различных гормональных препаратов на функциональную состоятельность слизистой оболочки матки [133, 152]. Но лишь с внедрением молекулярных технологий началась новая веха исследований, позволивших наполнить современным научным смыслом понятие «рецептивность эндометрия» [121].

Рецептивность эндометрия – комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия, определяющий способность его к имплантации, процесс сложной интеграции и многоуровневого «диалога» между слизистой оболочкой полости матки и эмбрионом в период «имплантационного окна».

Потеря эндометрием рецептивности влечет за собой срыв имплантации или развитие ее патологических вариантов [114, 4, 121]. Неадекватная рецептивность эндометрия обусловливает около 2/3 неудачных имплантаций, в то время как «эмбриональный фактор» ответственен лишь за 1/3 [36, 161].

«Окно имплантации» – чётко определенный период времени, когда эндометрий характеризуется максимальной восприимчивостью к внешним сигналам, продолжительность его составляет в среднем четыре дня: с 6 по 8 день пика секреции лютеинизирующего гормона или 20-24 день менструального цикла при 28-дневном цикле [170, 138, 117, 134].

На современном этапе известны три уровня рецептивности: генетический; протеомный; гистологический.

Генетические исследования показали, что в период открытия «окна имплантации» возрастает экспрессия около 395 генов и одновременно снижается экспрессия около 186 генов, различных протеаз, молекул клеточной адгезии и матриксных белков в 10 раз [120, 171].

Среди протеомных маркеров, влияющих на рецептивность, выделяют различные факторы роста, цитокины, молекулы клеточной адгезии, интегрины: семейство IL-1, LIF, V3, EGF, TNF- и другие. Интегрины – семейство трансмембранных гликопротеинов, формирующих трансмембранные рецепторы, которые связываются с лигандами других клеток и компонентами экстрацеллюлярного матрикса [114, 134]. Интегрин V3 экспрессируется в клетках эндотелия сосудов и железистом эпителии эндометрия, причем, в глубоких слоях желез он появляется именно в «окно имплантации». На экспрессию интегринов влияют различные факторы: увеличивают их EGF, HBEGF, а уменьшает эстрадиол. В фазу пролиферации высокие цифры эстрогенов подавляют выработку интегринов, а в лютеиновую фазу за счет увеличения количества прогестерона, ингибирующего синтез ER, экспрессия интегринов возрастает.

Одним из наиболее изученных протеомных маркеров рецептивности является лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), относящийся к семейству интерлейкина-6. LIF экспрессируется в строме и в железистом эпителии эндометрия. Но в отличие от стромы, где изменения экспрессии данного фактора не наблюдаются, повышение экспрессии в эпителии желез достигает пика к 20-му дню менструального цикла [162]. Нарушение экспрессии LIF характерно для пациенток с бесплодием, имеющим в анамнезе неэффективные попытки ЭКО. Снижение экспрессии данного маркера отмечено и у женщин с наличием гидросальпингсов, оперативное удаление которых приводило к восстановлению экспрессии LIF [159, 137].

Одним из ключевых маркеров гистологического уровня рецептивности являются пиноподии – микроскопические выпячивания в апикальной части поверхностного эпителия эндометрия, образующиеся на месте микроворсинок и выступающие в маточную полость именно в период «окна имплантации» [2]. К 20-му дню нормального менструального цикла центральная зона апикальной поверхности эпителия эндометрия набухает, число микроворсинок и их длина уменьшается, они сливаются между собой, формируя гладкие выпячивания мембраны, напоминающие по форме грибы, что и является зрелыми пиноподиями («пиноподия» - «ножка, которая пьет» (греч.)) В зависимости от занимаемой площади пиноподии разделяются на изобилующие (более 50 %), умеренные (20-50 %) и не выраженные (менее 20 %) [76, 77, 46].

Предполагают, что основные рецепторы для прикрепления бластоцисты располагаются на поверхности пиноподий, здесь же концентрированно экспрессируется LIF [118, 125].

Развитие пиноподий связано с повышением уровня прогестерона и, по данным ряда авторов, с экспрессией LIF, интегрина V3. В 2007 году M. Donaghay, B. A. Lessey использовали определение уровня пиноподий с целью выявления максимальной рецептивности для переноса донорских эмбрионов у пациенток с многократными неудачными попытками ЭКО в анамнезе и достигли клинического эффекта в 67 % случаев, что в 2,6 раз превысило результаты контрольной группы. Однако существуют и другие мнения, подвергающие сомнению ценность пиноподий как маркера «окна имплантации» [153].

Важно заметить, что экспрессия молекулярных и гистохимических маркеров «имплантационного окна» должна выявляться точно в среднюю стадию секреторной трансформации, так как именно тогда эндометрий может обладать рецептивными свойствами [36, 56, 58, 127].

Большое внимание в настоящее время уделяется различным патологическим процессам, способным оказывать неблагоприятное влияние на рецептивность эндометрия. Особый интерес вызывают пациентки с неэффективными программами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в анамнезе. М. М. Левиашвили с соавт. (2012) при обследовании женщин с безуспешными попытками ЭКО оценивали рецептивность эндометрия, количество пиноподий, экспрессию LIF и отметили достоверное снижение количества эндометриальных пиноподий, что согласуется с результатами исследования G. Nikas, L. Aghalanova (2003). Установлено, что у пациенток с неэффективными попытками ВРТ имеется дисбаланс в экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, в основном за счет уменьшения экспрессии эстрогеновых рецепторов, а также достоверного снижения экспрессии LIF с отсутствием тенденции к усилению экспрессии этого цитокина от глубокого слоя эндометрия к более поверхностному.

По данным Е. В Дюжевой с соавт. (2009), нормальная экспрессия ER и PR играет ведущую роль в нидации эмбриона в программах ЭКО. Наиболее успешной в плане наступления беременности (56 %) отмечена группа исследуемых женщин с отсутствием патологических изменений в морфологическом и рецепторном статусе слизистой оболочки матки. Но даже при несоответствии строения эндометрия дню менструального цикла и отсутствии дисбаланса в концентрации ER и PR частота наступления беременности была достоверно выше (28,6 %), чем у женщин, эндометрий которых имел морфологическую картину средней стадии фазы секреции, но при иммуногистохимическом исследовании был отмечен высокий уровень экспрессии ER и PR, характерный для поздней стадии фазы пролиферации. У таких пациенток частота успешных попыток ЭКО была наиболее низкой и составила 10 %.

Позднее Е. В. Дюжева с соавт.(2011) детально исследовали структурные особенности и рецепторный статус эндометрия у женщин с неудачами имплантации и показали, что в программах ВРТ определяющими прогностическими факторами наступления беременности является соотношение PR/ER в строме в диапазоне от 2 до 3 и количество клеток поверхностного эпителия с наличием пиноподий более 50 %. Наиболее неблагоприятным прогностическим критерием считается гиперэкспрессия ER в среднюю секреторную фазу менструального цикла. Высказано предположение, что гиперэкспрессия ER в средне-лютеиновую фазу у пациенток с нормальным содержанием стероидных гормонов в сыворотке крови может свидетельствовать о повреждении рецепторного аппарата на тканевом уровне.

При синдроме регенераторно-пластической недостаточности слизистой оболочки матки, проявляющейся в атрофии эндометрия, И. О. Маринкин, Г. И. Непомнящих (2012) выявили редукцию белоксинтезирующих ядерных и цитоплазматических органелл в эпителиоцитах, сочетающуюся со значительным снижением экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при ХЭ представлены в работе Е. А. Коган с соавт. (2012), однако авторы не учитывали при этом характер эндокринной функции яичников.

Дисбаланс между рецепторами к стероидным гормонам и, как следствие, нарушение соотношения PR/ER отмечен в работах Ю. А. Доброхотовой c соавт. (2012), Е. А Коган с соавт. (2012), посвященных изучению морфологических особенностей и рецептивности эндометрия у пациенток с миомой матки.

Таким образом, сведения о рецептивности эндометрия при ХЭ малочисленны и противоречивы. Кроме того, в доступной литературе мы не встретили данных, касающихся изучения рецептивности эндометрия при ХЭ у женщин с различной функцией яичников.

1.4. Современные методы лечения больных хроническим эндометритом В современной литературе фармакологические основы терапии ХЭ освещены достаточно подробно [98, 112, 97]. Тем не менее, ввиду преобладания стертых форм течения заболевания, скудности клинических проявлений, сложности выявления инфекционных агентов в эндометрии, лечение ХЭ сопряжено со значительными трудностями и недостаточно эффективно. Кроме того, контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия [103].

Большинство авторов придерживаются мнения, что терапия ХЭ должна быть комплексной, поэтапной и учитывать не только этиологический фактор, но и все звенья патогенеза [21, 24, 115, 79].

На первом этапе проводится антимикробная терапия. Долгое время вопрос о назначении антимикробной терапии оставался дискутабельным. В научных работах, датированных последними десятилетиями прошлого века [67, 14], авторы не считали целесообразным применение антибактериальных препаратов при отсутствии признаков обострения хронического воспалительного процесса, не придавая существенного значения микробному фактору в развитии заболевания. Е. М. Демидова (1992) предложила направить усилия в терапии пациенток с ХЭ на нормализацию местного и общего иммунитета при выявлении стерильных бактериологических посевов из полости матки и шеечного канала.

С развитием диагностических возможностей, новых представлений об этиологии и патогенезе ХЭ отношение к антимикробной терапии претерпело значительные изменения. Однако вопрос выбора антибактериальных препаратов остается открытым. Некоторые авторы придерживаются мнения, что антимикробная терапия обязательно должна основываться на данных микробиологического исследования, то есть быть этиотропной [69, 21].

Ю. А. Петров (2012) считает, что назначение антибактериальных препаратов должно начинаться со дня повышения температуры тела на фоне применения иммуноактивных препаратов (пирогенал, гоновакцина) только при выявлении причинно значимой флоры в количественном выражении с учетом чувствительности выявленных микроорганизмов. Дифференцированный подход к выбору антимикробной терапии в зависимости от этиологически значимых микробных ассоциаций отмечен и в работе О. А. Алимовой (2011).

Ряд исследователей придерживаются точки зрения, что в реальности антимикробная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) всегда является эмпирической, обосновывая свое мнение сложностью идентификации микробного агента и зачастую некорректностью микробиологического исследования [107, 130]. Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина (2013) считают оправданным проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия при невозможности проведения микробиологического исследования либо стерильных посевах у пациенток с ХЭ, в остальных случаях комплексное лечение должно быть этиологически обоснованным.

В отечественной литературе обсуждаются пути введения антибактериальных препаратов непосредственно в слизистую оболочку матки. Высокая концентрация лекарственных веществ, созданная непосредственно в очаге хронического воспаления, поддерживается в течение суток и достаточна для ликвидации большинства возбудителей [40]. Данный способ введения обладает высоким терапевтическим эффектом [10, 21] и регламентирован Национальным руководством по гинекологии (2009). Другие авторы придерживаются мнения, что многократные маточные манипуляции не только способствуют контаминации маточной полости влагалищной флорой, но и сохраняют риск травмы ткани и распространения инфекции в миометрий [103]. Согласно международным протоколам лечения ВЗОМТ, классические пути введения антибактериальных препаратов, к которым относятся пероральный и парентеральный, обеспечивают достаточную их концентрацию в очаге воспаления [149, 154].

Режимы и схемы антибиотикотерапии ВЗОМТ в амбулаторных условиях согласуются с Европейским руководством по воспалительным заболеваниям органов малого таза и перигепатиту и адаптированы для применения в Российской Федерации. К ним относятся следующие схемы: 1. Моксифлоксацин 0,4 г 1 раз в сутки в течение 14 дней с однократным приемом цефалоспоринов (цефиксим 0,4 г внутрь либо цефтриаксон 0,5 внутримышечно) при подозрении на гонококковую инфекцию; 2. Амоксициллин/клавуланат 0,625 г 3 раза в сутки или 0,875 г 2 раза в сутки внутрь в сочетании с пероральным приемом азитромицина 1 г в 1-й и 8-й день приема; 3. Офлоксацин 0,4 г в сутки или левофлоксацин 0,5 г в сутки в сочетании с метронидазолом 0,5 г 3 раза в сутки в течение 14 дней [88].

Второй этап лечения ХЭ направлен на коррекцию метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление трофики, гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Важным звеном коррекции трофики является применение метаболической терапии, направленной на усиление тканевого обмена и активации энергетических процессов в клетках.

Одним из препаратов, отвечающих этим требованиям, является Актовегин – высокоочищенный гемодериват крови телят, который принимают по 1 таблетке внутрь 2 раза в день в течение 25 дней либо 200-400 мг внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней. Препарат оказывает выраженное антиоксидантное и противоишемическое действие, улучшая доставку и утилизацию кислорода и глюкозы и повышая тем самым энергетические ресурсы клетки [115, 167].

Ю. А. Петров (2012) предлагает с целью улучшения трофики эндометрия использовать тампоны с поликомпонентной мазью, содержащей прополис. Н. В. Бойчук, А. Т. Егорова (2009) предложили применение препаратов, улучшающих кровообращение в сочетании с системной энзимотерапией.

Неотъемлемой частью комплексной терапии ХЭ является применение лечебных физических факторов. По мнению В. М. Стругацкого (2004), раннее начало и интенсивный режим физиотерапевтических воздействий с обязательным динамическим контролем ответных реакций организма способствуют повышению клинической эффективности лечения. Изучение возможности трофического влияния лечебных физических факторов на эндометрий привлекает внимание многих исследователей. В комплексной терапии ХЭ широко используются магнитное поле ультравысокой частоты, ультразвук в импульсном режиме, электрофорез различных лекарственных средств, низкочастотная магнитотерапия, токи надтональной частоты и интерференционные токи [51, 96]. В ряде работ показана эффективность электроимпульсной терапии и импульсного электростатического поля низкой частоты, внутриматочной гелий-неоновой лазеротерапии, применения сочетанной внутриматочной и внутривенной низкоинтенсивной лазеротерапии [8, 22].

Е. С. Силантьева с соавт. (2004) использовали в прегравидарной подготовке женщин, страдающих ХЭ, электроимпульсную терапию при помощи физиотерапевтического комплекса «Андро-Гин» под контролем реографических показателей. Наблюдения показали, что данный вид физиотерапии оказывал выраженное и устойчивое болеутоляющее действие, улучшал гемодинамику в сосудистом бассейне малого таза и, тем самым, стимулировал функцию яичников, что способствовало восстановлению менструального цикла. Данные о патогенетически обоснованном применении комплекса «Андро-Гин» приведены и в работе С. Н. Борисова (2004). Автор показал, что воспалительные заболевания матки и придатков характеризуются, помимо местных проявлений, патологическими изменениями системного характера с вовлечением системы регуляции гомеостаза. Использование мультифакторного воздействия указанного комплекса позволяет в том числе корректировать иммунные и гормональные нарушения, способствует нормализации микрофлоры нижнего этажа полового тракта.

А. А. Кожин с соавт. (2008) предложили использовать одновременно несколько источников физического воздействия (сочетанное действие электростимуляции шейки матки и чрескожное облучение инфракрасным лазером проекции локтевой вены), каждый из которых улучшает реакцию и повышает чувствительность органа или всего организма на действие другого.

Ю. А. Петров (2012) предлагает использовать УФО аутокрови, плазмаферез и СКЭНАР-терапию.

По мнению С. А. Мартынова (2005), эффективность применения лечебных физических факторов зависит от соответствия преобладающего эффекта лечебного воздействия ведущему патогенетическому варианту заболевания. При фиброзе эндометрия наиболее эффективны электролечебные, при воспалении – магнитолечебные процедуры.

Не существует единого мнения о целесообразности использования циклической гормональной терапии в комплексном лечении ХЭ. Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина (2013) считают оправданным только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции. Применение циклической заместительной гормональной терапии без особых на то показаний, по мнению авторов, может усиливать патологическую регенерацию подверженного хроническому воспалению эндометрия.

Однако имеются публикации, подвергающие сомнению неоправданность назначения гормональных препаратов. Некоторые исследователи считают, что гормонотерапия приводит к стимуляции пониженной рецепторной функции яичников и эндометрия, способствует восстановлению циклических процессов и росту слизистой оболочки матки. По материалам Н. В. Бойчук, А. Т. Егоровой (2009), проведение гормональной терапии должно основываться на изучении морфологии эндометрия и уровня рецепторов эндометрия к воздействию эстрогенов и прогестерона. Авторы считают обоснованным назначение дидрогестерона 20 мг в сутки с 12-го по 25-й день менструального цикла у пациенток с умеренно выраженной экспрессией ER и пролиферативными изменениями эндометрия. Дидрогестерон, являясь аналогом натурального прогестерона, ингибирует синтез ER и способствует преобладанию экспрессии PR, что повышает чувствительность эндометрия к прогестерону [31]. На снижение экспрессии ER под влиянием прогестагенов указывают Г. Е. Чернуха, М. Р. Думановская (2013).

Имеется множество публикаций, в которых назначение циклической гормональной терапии позволило нормализовать как структурнофункциональное состояние эндометрия, так и сформировать полноценные морфологические реакции поверхностного эпителия, увеличив экспрессию прогестероновых и эстрогеновых рецепторов. В исследованиях Е. В. Дюжевой с соавт. (2009) и в более поздних работах [36] показано, что назначение 17-эстрадиола в трансдермальной форме введения и микронизированного прогестерона (Утрожестан) в течение двух менструальных циклов у пациенток с нормальным уровнем стероидных гормонов в сыворотке крови приводит к резко выраженной экспрессии PR на 19-23 день лечебного цикла.

Эти данные согласуются с материалами И. О. Маринкина с соавт. (2012), показавшими положительное влияние циклической гормональной терапии на внутриклеточную регенерацию эпителиоцитов эндометрия и восстановление необходимого уровня экспрессии рецепторного аппарата к стероидным гормонам яичников. Однако эти сведения касаются пациенток с неудачными попытками ЭКО, где ХЭ явился критерием для исключения из исследования.

Противоречивость и скудность сведений о целесообразности, объеме и продолжительности назначения гормональной терапии при ХЭ диктует необходимость дальнейшего изучения механизмов, обусловливающих морфофункциональные изменения слизистой оболочки матки, в том числе с целью восстановления показателей рецептивности эндометрия как основы для реализации репродуктивной функции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика и принципы формирования групп исследования Исследование проводили в 1-ом гинекологическом отделении и женской консультации МБУЗ Городская клиническая больница № 6 г. Челябинска (главный врач – М. Г. Вербитский), являющихся клинической базой кафедры Акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, и медицинском центре “Familia” в период с 2008 по 2012 гг.

План исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Исследования выполняли в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации “Надлежащая клиническая практика”(2005).

Обследовано 230 женщин с гистологически верифицированным ХЭ различной степени активности. У 161 (70 %) пациентки в эндометрии выявлены микроорганизмы-возбудители ХЭ. В работе представлены результаты углубленного клинико-морфологического обследования и лечения 161 пациентки с этиологически и гистологически верифицированным ХЭ.

Критериями включения в исследование явились: репродуктивный возраст женщин (18-45 лет), наличие этиологически и гистологически верифицированного ХЭ различной степени активности, отсутствие венерических заболеваний (сифилиса, гонореи, трихомониаза), ВИЧ-инфекции, информированное согласие пациенток на участие в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати.

Критерии исключения: постабортный либо послеродовой периоды, кисты и опухоли яичников, миома матки, клинически активный аденомиоз, местное или системное использование антибактериальных, гормональных, иммуномодулирующих препаратов менее чем за 3 месяца до настоящего исследования, отсутствие информированного согласия на участие в проводимом исследовании.

Для решения поставленных задач все пациентки, страдающие ХЭ, были разделены на три группы в зависимости от характера эндокринной функции яичников. Первую группу составили 43 пациентки с ХЭ и нормальным овуляторным менструальным циклом; вторую – 80 женщин с ХЭ, у которых была выявлена недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла, третью – 38 больных с ХЭ и ановуляторной дисфункцией яичников.

Группу контроля составили 20 гинекологически здоровых женщин, обратившихся по вопросам планирования беременности.

Всех пациенток обследовали по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследования, комплекс методов диагностики генитальной инфекции, ультразвуковое исследование органов малого таза, методы оценки функции яичников, патоморфологические (гистологические, морфометрические, иммуногистохимические), статистические методы.

2.2. Методы исследования 2.2.1. Общие клинические и гинекологические методы Во время консультирования пациенток при первом обращении изучали жалобы, проводили тщательный сбор анамнеза жизни и заболевания, обращая особое внимание на характер соматической патологии, становление менструальной функции, характер нарушений менструального цикла, дисменорею и диспареунию, если таковые имелись, возраст сексуального дебюта, количество половых партнеров, использование контрацептивных средств. Изучали репродуктивную функцию женщин: особенности течения и исходы беременностей, наличие самопроизвольных выкидышей либо неразвивающихся беременностей в анамнезе, бесплодия, искусственных абортов. Обращали внимание на наличие гинекологических заболеваний, оперативных вмешательств на органах малого таза.

При объективном исследовании принимали во внимание особенности телосложения, характер и степень полового оволосения, наличие или отсутствие лактореи. Во время гинекологического осмотра учитывали наличие патологических белей, оценивали состояние слизистой оболочки влагалища и шейки матки, величину, консистенцию, болезненность матки и придатков и способность их к смещению.

2.2.2. Комплекс методов исследования микрофлоры генитального тракта Исследование микрофлоры генитального тракта у пациенток с ХЭ проводили в микробиологической лаборатории МБУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска, возглавляемой канд. мед. наук, доцентом Л. И. Бахаревой. Исследованию подвергали материал, взятый из влагалища, цервикального канала и полости матки, а также сыворотку крови для иммуноферментного анализа. Оценку микробиоценоза влагалища осуществляли по данным микроскопии мазка, окрашенного по Граму и метиленовой синью, pH-метрии содержимого влагалища с целью определения кислотности при помощи тест-полосок (pHydrion, USA), аминного теста с 10 %-ным раствором гидроокиси калия.

Бактериоскопия влагалищного содержимого, взятого из заднего свода, позволяла выявить «ключевые клетки», грамотрицательные бактерии рода Mobiluncus и Leptotrichia spp., почкующиеся дрожжевые клетки, псевдомицелий гриба, оценить степень лейкоцитоза. На основании вышеописанных характеристик оценивали тип биоценоза влагалища согласно рекомендациям Е. Ф. Кира (2001).

С целью идентификации возбудителя и определения количественного состава микроорганизмов проводили культуральное исследование содержимого цервикального канала и полости матки. Микробиологическое исследование материала выполняли в соответствии с приказом № 535 МЗ СССР от 22.04.1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Забор материала из шеечного канала осуществляли стерильным ватным тампоном, пропитанным гемолизированной кровью, который впоследствии помещали в стерильную пробирку с изотоническим раствором хлорида натрия и в течение часа доставляли в лабораторию. С целью минимизирования риска контаминации материала из полости матки микрофлорой нижних отделов полового тракта перед взятием биоптата эндометрия шейку матки и шеечный канал тщательно обрабатывали 0,05 %-ным раствором хлоргексидина.

Культивирование исследуемого материала проводили в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях. Для выделения факультативноанаэробных грамположительных бактерий использовали сахарный агар с добавлением 5 %-ной донорской крови. Типирование штаммов золотистого стафилококка проводили фагами международного набора. Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли на основании их морфологических и тинкториальных свойств. Количественную оценку возбудителя определяли методом секторного посева на плотную среду. Диагностически значимым считали титр 105 колониеобразующих единиц в 1 мл [30]. При выявлении микроорганизмов в этиологически значимом титре с целью определения чувствительности к ним антибиотиков проводили биохимические тесты с использованием 10 дифференциальных дисков. При отсутствии роста аэробной микрофлоры и выявлении бактериального вагиноза, установленного по наличию не менее трех критериев Амселя (белые или сероватые гомогенные выделения из влагалища, pH>4,5, положительный аминотест, обнаружение в мазках «ключевых клеток»), проводили обследование, направленное на обнаружение облигатных анаэробов. С этой целью использовали микросистемы АНАЭРОтест производства LACHEMA (Czech Republic).

Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Herpes simplex 1 и 2 типов (ВПГ) и Cytomegalovirus (ЦМВ) верифицировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материал получали из цервикального канала после предварительного удаления шеечной слизи и путем пайпель-биопсии эндометрия, исследование проводили с помощью реагентов для качественного определения ДНК микроорганизмов в биологических образцах. Для обнаружения Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis проводили культивирование, полуколичественную оценку титра и определение чувствительности к антибиотикам с помощью набора Mycoplasma IST 2 (USA). Титр более 104 КОЕ/мл считали этиологически значимым.

Всем пациенткам проводили определение титров антител класса M и G к ВПГ 1 и 2 типов и ЦМВ методом иммуноферментного анализа при помощи тест-систем ДС-ИФА-АНТИ-ВПГ1/2-М и –G, ДС-ИФА-АНТИ-ЦМВ-М и –G (г. Н. Новгород). При положительном результате рассчитывали индекс авидности, позволяющий диагностировать стадию инфицирования, с использованием тест-систем «ВПГ-1/2-IgG-Авидность-ДС» и «ЦМВ-IgG-АвидностьДС». Активность герпетической инфекции оценивали согласно рекомендациям В. Ф. Долгушиной с соавт. (2008).

2.2.3. Ультразвуковое исследование органов малого таза Эхографическое исследование органов малого таза проводили всем пациенткам на 5-7 и 20-22 день менструального цикла на ультразвуковых диагностических системах: «Toshiba XARIO» и «MEDISON ACCUVIX V 20» с использованием конвексных, объемных и трансвагинальных датчиков. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) учитывали наличие сочетанной патологии гениталий (миома матки, аденомиоз, кисты и опухоли яичников, патология маточных труб). Оценивали состояние яичников: их размеры, структуру, развитие фолликулярного аппарата, наличие полноценного желтого тела.

Особое внимание обращали на эхографические критерии ХЭ, разработанные В. Н. Демидовым (1993), к которым относятся участки повышенной эхогенности в зоне срединного М-эха; четкие гиперэхогенные образования в базальном слое эндометрия, являющиеся очагами фиброза и кальциноза; расширение полости матки за счет жидкостного содержимого; асимметрия толщины передней и задней стенок эндометрия.

2.2.4. Оценка функционального состояния репродуктивной системы Оценка функционального состояния репродуктивной системы включала в себя следующие методы:

1. Проведение тестов функциональной диагностики: измерение базальной температуры, феномен «зрачка» по О. А. Голубевой, феномен «тягучести» шеечной слизи Клифта [105].

2. Определение концентраций гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови радиоиммунологическим методом. Уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (ФСГ, ЛГ, пролактин, ТТГ), стероидных гормонов яичников и надпочечников (эстрадиол, тестостерон, ДГЭАС) исследовали на 2-3 день менструального цикла. Содержание прогестерона определяли на 21-22 день менструального цикла. Исследования выполнены в центре «Прогрессивные медицинские технологии» с использованием стандартных наборов Immunotech.

3. УЗИ органов малого таза.

4. Оценка морфофункционального состояния эндометрия.

2.2.5. Морфологические методы исследования Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России (зав. – доктор медицинских наук, профессор Е. Л. Казачков). У всех женщин проводили морфологическое изучение эндометрия. Последний получали путем пайпель-биопсии с помощью Medscand Endorette («Medscand Medical», Sweden) на 20-22-й день менструального цикла.

У пациенток основных групп биопсию эндометрия проводили повторно через 3 месяца после лечения с целью морфологической верификации страдания и контроля за материальным субстратом выздоровления. При этом стремились к получению первичного диагностического и контрольного биоптатов в один и тот же 20-22-й день менструального цикла.

Эндометрий подвергали комплексному морфологическому исследованию. Интерпретацию морфологических картин перестройки эндометрия и оценку степени их соответствия стадиям и фазам менструального цикла осуществляли по общепринятым критериям [108, 110, 50].

Фрагменты биопсийного материала помещали для световой микроскопии в 10 % раствор нейтрального формалина на 24 часа. Затем материал обезвоживали, обезжиривали и заливали в парафин в гистологическом автомате по общепринятой методике [74]. С парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5 мкм на роторных микротомах по несколько (5-7) на 10предметных стеклах.

Методы окраски депарафинированных срезов для световой микроскопии, использованные в работе, указаны в таблица 2.2.1. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленных по общепринятым нормам [81, 66, 91].

Гистологическое исследование материала осуществляли в световом микроскопе при увеличении от х70 до х1000 на основе алгоритмизации, обеспечивающей наиболее достоверную верификацию патологического процесса.

При изучении эндометрия пользовались унифицированным алгоритмом I-го порядка, предложенным О. К. Хмельницким (1980), О. К. Хмельницким, А. Л. Черемных (1984).

Для объективного суждения о сущности структурных перестроек эндометрия, о динамике морфологических изменений слизистой оболочки матки в процессе лечения ХЭ применяли полуколичественный метод оценки степени выраженности лимфоцитарной инфильтрации, плазматизации и фибротизации стромы эндометрия в биопсийном материале, разработанный Э. А. Казачковой (1984, 2000). Критерии оценки, условно выраженные в баллах, представляли раздельно для характеристики содержания лимфоцитов, плазматических клеток, степени выраженности фибробластической трансформации клеток и фиброза стромы эндометрии. При этом обращали внимание на степень активности воспалительного процесса при ХЭ [6, 20].

Таблица 2.2.1. – Гистологические и гистохимические методы светооптического исследования биоптатов эндометрия пикрофуксин по ван Гизону ШИК-реакция с постанов- клеточные и стромалькой контрольных реакций, ные мукополисахариды, анилиновый генциановый фиолетовый по Грамбактерии и грибы Вейгерту, окраска по Гомори-Грокотту метиловый зеленый- РНК плазматических В биоптатах эндометрия, окрашенных гематоксилином и эозином, при увеличении светового микроскопа х600 подсчитывали процент покровных эпителиоцитов, имеющих пиноподии в 10 полях зрения. При этом мы, как и Е. А. Коган с соавт. (2012), различали среди пиноподий созревающие, зрелые и увядающие их варианты. В зависимости от площади, занимающей эпителиальный покров, пиноподии характеризовались как изобилующие (более 50 %), умеренные (от 20 до 50 %) и не выраженные (менее 20 %) [117].

Тканевые образцы для иммуногистохимического исследования готовили по общепринятой методике. Их фиксировали в 10 % растворе нейтрального забуференного формалина в течение 18-24 часов, заливали в парафин по принятым стандартам. Затем готовили гистологические срезы толщиной 5 мкм, которые помещали на покрытые силаном предметные стекла (DAKO, Denmark), тщательно высушивали, депарафинировали, обезвоживали и отмывали в растворе трисбуфера при рН 7,2-7,4.

Моноклональные (МКАТ) или поликлональные (ПКАТ) антитела, используемые в исследовании, были предназначены для работы с парафиновыми срезами с помощью разработанных протоколов (Novocastra protocols). Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-систему «Novostain Universal Detection Kit» («Novocastra», UK). Выбор варианта обработки депарафинированных срезов осуществляли с учетом инструкций фирмыпроизводителя. Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой реакций положительного контроля, регламентированных в инструкциях фирмы-производителя, а также отрицательного контроля с нормальным мышиным иммуноглобулином на тех же самых срезах. Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля: в случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, и позитивной реакции с положительным контролем приступали к иммуногистохимическому анализу исследуемого материала.

С целью демаскировки и восстановления структуры антигенных детерминант на поверхности клеток, изменившихся в процессе фиксации ткани, гистологические срезы подвергали термической обработке в ретривере PTLink фирмы DAKO (Denmark) в цитратном буферном растворе при рН 6,0 при температуре 960C в течение 20 минут. После отмывки в буфере наносили пероксидазный блок в течение 5 минут, вновь промывали в буфере, наносили на препарат МКАТ/ПКАТ в рабочих разведениях (таблица 2.2.2) и продолжали инкубацию в течение 60 минут при температуре 370C. Для визуализации антиген-реактивных клеток использовали тест-систему «Novostain Univеrsal Detection Kit» (r. t. u., «Novocastra», UK).

После окончания инкубации с первичными антителами препараты тщательно отмывали, обрабатывали сначала вторичными биотинилированными, затем третичными стрептавидиновыми антителами. По окончании 30 минутной инкубации при температуре 370С и тщательной отмывки антиген-реактивные клетки визуализировали с помощью 3,3-диаминобензидина тетрахлорида в буферном растворе. Препараты докрашивали водным раствором гематоксилина Майера в течение 30 секунд, а с целью получения подсинивающего эффекта обрабатывали в растворе 37мМ аммония. После редегидратации в спиртах препараты осветляли в 2 объемах ксилола и заключали в канадский бальзам. При просмотре препаратов на светооптическом уровне антиген-позитивные клетки идентифицировали по их коричневому окрашиванию.

Таблица 2.2.2. – Панель антител, использованная Для суждения о состоянии стероидной рецепции эндометрия определяли процент клеток поверхностного эпителия, желёз и стромы, экспрессирующих ER и PR (ER – clone 6F11, r. t. u; PR – clone 1A6, r. t. u.; «Novocastra», UK) с помощью метода гистологического счёта HISTO Score с последующим вычислением прогестерон-эстрогенового индекса (PR/ER). Анализ результатов иммуногистохимических реакций проводили с учётом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски эпителиоцитов желёз и клеток стромы эндометрия. Для этого использовали формулу: HS=1a+2b+3c, где a слабо окрашенных клеток, b - % умеренно окрашенных клеток, c - % выражено окрашенных клеток. 1, 2, 3 – степень выраженности экспрессии, выраженная в баллах. Степень выраженности экспрессии ER и PR оценивали в баллах следующим образом: 0-10 баллов – отсутствие либо следы экспрессии, 11-100 – слабая экспрессия, 101-200 – умеренная экспрессия, 201-300 – выраженная экспрессия [48]. Кроме того, с учетом неравномерного распределения PR между клетками стромы и гландулоцитами желез при ХЭ [38] вычисляли эпителиально-стромальный прогестероновый коэффициент (ЭСПК), равный отношению числа ядер клеток желез к числу ядер стромальных клеток, экспрессирующих PR.

Исследование уровня экспрессии LIF как маркёра рецептивности эндометрия [114, 162, 137] проводили, используя поликлональные кроличьи антитела (polyclonal, 1:70) системы «Epitomics Inc.» (USA). Результаты иммуногистохимических реакций для LIF анализировали с помощью полуколичественного метода, подсчитывая баллы по следующей методике: отсутствие иммуноокрашенных клеток (-) – 0 баллов, менее 5 % иммуноокрашенных клеток (±) – 0,5 балла, более 5 %, но менее 20 % иммуноокрашенных клеток (+) – 2 балла, от 20 до 40 % иммуноокрашенных клеток (++) – 4 балла, более 40 % иммуноокрашенных клеток (+++) – 6 баллов [65].

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли при оптимальном увеличении на микроскопе Axioplan 2 («Carl Zeiss Jena», Germany) с использованием цифровой фотокамеры («Carl Zeiss Jena», Germany).

Морфометрические исследования проводили с помощью компьютерной программы «ВидеоТест-Морфология 5.1» (Санкт-Петербург, Россия) с приложениями для обработки морфологических данных. На ранних этапах исследования (2008 г.) использовали объект- и окуляр-микрометр, морфометрическую сетку и метод точкосчётной объёмометрии [106, 1].

2.2.6. Статистические методы исследования Всю статистическую обработку результатов исследований выполняли исключительно с использованием лицензионных версий статистических пакетов SPSS 17.0 и отечественного пакета STADIA.

Применяемые процедуры зависели от вида исходных данных и задач на обработку.

Описательная статистика для количественных данных. Описательную статистику использовали для анализа количественных данных. Рассчитывали средние значения и ошибки среднего (M±m), дисперсию D, С. К. О. (среднее квадратическое отклонение), доверительные интервалы при уровне доверительной вероятности 0,95, моду, медиану, коэффициенты асимметрии и эксцесса, межквартильный размах, максимальное и минимальное значение.

Эти показатели дают довольно точное представление о переменной.

Для большей наглядности в отдельных случаях приводили гистограммы переменных величин, позволяющие судить хотя бы приближенно о виде распределения.

Описательная статистика для дискретных (номинальных и бинарных) данных. Для дискретных данных рассчитывали так называемые частотные таблицы, в которых указывали количество параметров того или иного значения дискретной случайной величины. Для большей наглядности практически в каждом случае строили гистограммы.

Поскольку все пациенты были разбиты на отдельные группы, то анализ выполняли для каждой из групп.

Сравнение переменных (групп). Так как групп было более чем две, то их сравнение проводили в два этапа. При этом использовали непараметрические критерии, так как закон распределения был явно не нормальный и равенство дисперсий не соблюдалось. На первом этапе выполняли тест сравнения нескольких групп по критерию Краскел-Уоллеса. На втором этапе для тех переменных и групп, для которых тест Краскел-Уоллеса показывал наличие различий, проводили тест парных сравнений по критерию Манна-Уитни.

Окончательное решение о наличии или отсутствии различий принимали для тех переменных и групп, для которых оба теста показывали наличие различий. Все результаты по сравнению приведены в соответствующих таблицах.

Различия считали существенными, если уровень значимости критерия (вероятность ошибки первого рода) был менее 0,05.

Для определения различий в группах между номинальными или мультиноминальными данными использовали таблицы сопряженности признаков вида (2х2) или (2хm) или (mxn). В этих таблицах рассчитывали абсолютное и процентное соотношение между соответствующими данными, значение критерия хи-квадрат с поправкой на непрерывность, уровень значимости, коэффициент сопряженности, коэффициент корреляции Спирмена, а для таблиц 2х2 дополнительно рассчитывали относительный риск и доверительный интервал для него. Для малого количества данных в ячейке определяли точный критерий Фишера.

Для бинарных данных и таблиц вида 2х2 для определения различий в группах использовали так Z-критерий для согласия частот с определением доверительного интервала и ошибки первого рода. Результаты анализа также приведены в соответствующих таблицах и главах работы.

Для объединения переменных в кластеры (группы) был проведен двухэтапный кластерный анализ, с определением меры Log-правдоподобия и автоматическим определением числа кластеров и использованием Байесовского информационного критерия.

Для определения переменных, существенно влияющих на классификацию, был выполнен дискриминантный анализ, пошаговый метод с использованием расстояния Махалонобиса как меры близости и построением территориальной карты для визуализации результатов анализа.

Все статистические расчёты выполнены в Центре математической и статистической поддержки медицинских исследований при ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Автор выражает признательность заведующему кафедрой высшей математики и информатики к. т. н. доценту А. А. Болотову за консультативную помощь при выполнении статистических расчётов.

ГЛАВА 3. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

И СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ

ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

В ходе проведенного исследования составлен медико-социальный портрет и изучено репродуктивное здоровье женщин, страдающих хроническим эндометритом и имеющих различную эндокринную функцию яичников.

3.1. Медико-социальный портрет пациенток, страдающих хроническим эндометритом Все пациентки находились в репродуктивном возрасте. Распределение по возрастам в исследуемых группах представлено на рисунке 3.1.1.

Рисунок 3.1.1. - Распределение пациенток с хроническим эндометритом по группам в зависимости от возраста (%) Как видно из приведенного рисунка, пик частоты регистрации ХЭ приходился на возраст пациенток от 25 до 34 лет и составлял в общей сложности 72,6 %. Мы не заметили существенных различий в возрастной характеристике между пациентками I и II групп, тогда как в III группе больные были достоверно моложе. Преобладающее число женщин с ХЭ и ановуляторной дисфункцией яичников находилось в возрасте 25-29 лет (р2-3=0,0422), в возрастной группе 20-24 лет удельный вес пациенток этой же группы был выше остальных более чем в 2 раза, а в возрастной группе 35-39 лет наоборот, более чем в 2 раза ниже.

Анализируя социальный статус женщин, страдающих ХЭ, мы не отметили существенных различий между группами. Социальное положение исследуемых пациенток представлено в таблице 3.1.1.

Таблица 3.1.1. – Социальное положение женщин Социальное индивидуальные предприниматели студентки, учащиеся Как видно из приведенной таблицы, подавляющее число респондентов относилось к категории служащих (67,1 %) и имело среднее специальное или высшее образование. Пятая часть исследуемых нигде не работала. Женщины, занятые на производстве, в группе пациенток с ХЭ и ановуляторной дисфункцией яичников встречались в 2 раза реже, чем в остальных группах.

Распределение пациенток с ХЭ по месту жительства продемонстрировано на рисунке 3.1.2. Как видно из рисунка, удельный вес городских и сельских жителей было идентичным во II и III группах, в группе пациенток с хроническим эндометритом и нормальным овуляторным менструальным циклом количество сельских жителей было вдвое меньше (р1-2=0,0002).

Рисунок 3.1.2. - Место проживания пациенток с хроническим эндометритом Большое количество женщин страдали различными соматическими заболеваниями и инфекциями, из которых наиболее часто встречались респираторные вирусные инфекции (36,6 %), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (17,4 %), заболевания мочевыводящих путей и органов дыхания (по 9,9 %).Демонстрация экстрагенитальной патологии, наблюдающейся у пациенток исследуемых групп, представлена в таблице 3.1.2.. Анализируя приведенную таблицу, мы отметили, что у пациенток с ХЭ и недостаточностью лютеиновой фазой респираторные вирусные инфекции (более 4 эпизодов в год) наблюдаются несколько чаще, чем у больных I и III групп.

Во II группе в 2,4 раза чаще регистрируются воспалительные заболевания мочевыводящих путей, основная доля из которых приходится на пиелонефриты и циститы. Пациенты с ХЭ и НЛФ в 5,3 раза чаще страдают хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей по сравнению с больными III группы, что имеет достоверные различия (р2-3=0,0282).

Таблица 3.1.2. – Структура соматических заболеваний в анамнезе Виды соматической Частые ОРВИ Патология щитовидной железы Болезни мочевыделительной системы Заболевания желудочнокишечного тракта Заболевания сердечнососудистой системы Заболевания нервной системы Лекарственная аллергия Женщины III группы в 1,5 раза чаще указывали на заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как хронические гастриты, дискенезия желчевыводящих путей. У этой же группы пациенток в 2 раза чаще встречались вирусные гепатиты и патология щитовидной железы, такая как диффузный нетоксический зоб или аутоиммунный тиреоидит. У пациенток II и III групп в 1,6 раз чаще диагностировали патологию сердечно-сосудистой системы, преимущественно, за счет нейро-циркуляторной дистонии; тогда как заболевания нервной системы, такие как мигрень, сдавления нервных корешков при остеохондрозе, регистрировались в 3,7 раз реже. Женщины III группы несколько реже указывали на лекарственную аллергию на различные антибактериальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины, выражающуюся в виде крапивницы или отека Квинке.

Средний возраст наступления менархе не имел статистически значимых различий в группах и составил 12,8 ± 0,54 лет. Позднее менархе достоверно чаще наблюдалось в группе пациенток с ХЭ и недостаточностью лютеиновой фазой (р1-2=0,0019, р2-3=0,0019). Своевременное менархе отмечено у 95,7 % опрошенных, причем в I и III группах получены сходные результаты (рисунок 3.1.3.) Рисунок 3.1.3. - Распределение пациенток в группах по наступлению менархе В группе больных ХЭ, у которых была выявлена неполноценная лютеиновая фаза, у 5 % пациенток зарегистрировано позднее менархе, наступившее после 17 лет, а у 1,3 % - раннее.

Следует отметить раннее начало половой жизни почти у половины больных (48,4 %). Достоверно выше этот показатель у пациенток II группы



Похожие работы:

«Казарьянц Эдуард Артурович ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИОННОГО ЗОЛОТОСОДЕРЖАЩЕГО ПОКРЫТИЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТАЛЛОКЕРАМИЧЕСКИХ ЗУБНЫХ ПРОТЕЗОВ 14.01.14 – стоматология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научный руководитель: доктор...»

«Богданов Рашит Фаргатович ТРАНСФУЗИИ ЛИМФОЦИТОВ ДОНОРА ПРИ РЕЦИДИВЕ ЛЕЙКОЗА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННОГО КОСТНОГО МОЗГА 14.01.21 – Гематология и переливание крови диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Л.П. Менделеева Москва Стр. Оглавление Введение.. Глава 1....»

«ПАНФИЛОВ Петр Евгеньевич ПЛАСТИЧЕСКАЯ ДЕФОРМАЦИЯ И РАЗРУШЕНИЕ ТУГОПЛАВКОГО МЕТАЛЛА С ГРАНЕЦЕНТРИРОВАННОЙ КУБИЧЕСКОЙ РЕШЕТКОЙ 01.04.07 – физика конденсированного состояния диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Екатеринбург – 2005 СОДЕРЖАНИЕ СОДЕРЖАНИЕ 2 ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА 1. ПЛАСТИЧЕСКАЯ ДЕФОРМАЦИЯ И РАЗРУШЕНИЕ ИРИДИЯ (Литературный обзор) 1.1 Очистка иридия от примесей 1.2 Деформация и разрушение поликристаллического иридия 1.3 Деформация и...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Тюхтенев, Алексей Степанович Экономическая (материальная) основа местного самоуправления в Российской Федерации Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru 2006 Тюхтенев, Алексей Степанович.    Экономическая (материальная) основа местного самоуправления в Российской Федерации  [Электронный ресурс] : Теоретико­правовые аспекты : Дис. . канд. юрид. наук  : 12.00.02. ­ М.: РГБ, 2006. ­ (Из фондов Российской Государственной Библиотеки)....»

«Рубцова Татьяна Юрьевна Формирование жизненных перспектив будущих абитуриентов вуза Специальность 13.00.01 – Общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научный руководитель :...»

«БОСТАНОВ МАГОМЕТ ЭНВЕРОВИЧ ГЛОБАЛИЗАЦИОННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ВНЕШНЕЙ ПОЛИТИКИ ТУРЕЦКОЙ РЕСПУБЛИКИ В РЕГИОНЕ ЛЕВАНТА Специальность 23.00.04 – Политические проблемы международных отношений, глобального и регионального развития Диссертация на соискание ученой степени кандидата политических наук Научный руководитель : канд. полит. наук, доц....»

«Зимницкий Александр Николаевич ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ В БИОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ СТАРЕНИЯ ОРГАНИЗМА 03.00.04 - биохимия Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант : доктор биологических наук, профессор С.А. Башкатов Уфа – 2004 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Список принятых сокращений.. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Структура и функции гликозаминогликанов. 1.2. Взаимосвязь обмена...»

«Юмаев Егор Александрович АНТИКРИЗИСНЫЙ КОМПОНЕНТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ПОЛИТИКИ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (региональная экономика) Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель : доктор экономических наук, профессор О.П. Кузнецова Омск – СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ РЕГИОНАЛЬНАЯ ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ПОЛИТИКА РОССИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ...»

« Ткаченко Лия Викторовна Морфо – функциональная характеристика лимфатической системы легких и их регионарных лимфатических узлов кроликов в норме и эксперименте 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, онкология, патология и морфология животных Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук...»

«ЛЕПЕШКИН Олег Михайлович СИНТЕЗ МОДЕЛИ ПРОЦЕССА УПРАВЛЕНИЯ СОЦИАЛЬНЫМИ И ЭКОНОМИЧЕСКИМИ СИСТЕМАМИ НА ОСНОВЕ ТЕОРИИ РАДИКАЛОВ 05.13.10 -Управление в социальных и экономических системах Диссертация на соискание ученой степени доктора технических наук Научный консультант : доктор технических наук, профессор Бурлов Вячеслав Георгиевич. Санкт-Петербург – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ...»

«Фи Хонг Тхинь ОЦЕНКА И ПРОГНОЗ ОСЕДАНИЯ ЗЕМНОЙ ПОВЕРХНОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ПОДЗЕМНЫХ ВОД НА ТЕРРИТОРИИ Г. ХАНОЙ (ВЬЕТНАМ) 25.00.08 – Инженерная геология, мерзлотоведение и грунтоведение Диссертация на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Научный руководитель : доктор...»

«Гурр Ирина Эргардовна СТРАТЕГИЧЕСКИЙ УПРАВЛЕНЧЕСКИЙ УЧЕТ НА ПРЕДПРИЯТИЯХ ВОДНОГО ТРАНСПОРТА Специальность 08.00.12 – Бухгалтерский учет, статистика Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель Доктор экономических наук, профессор Абрамов Александр Алексеевич Нижний Новгород - 2014...»

«Плесканюк Татьяна Николаевна КОМПЛЕКСНЫЕ СРЕДСТВА СЛОВООБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ СВЯЗНОСТИ ТЕКСТА В СОВРЕМЕННОМ РУССКОМ ЯЗЫКЕ: СТРУКТУРНО-СЕМАНТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ Специальность 10.02.01 – русский язык Диссертация на соискание ученой степени кандидата филологических наук...»

«УДК 591.15:575.17-576.3 04200952266 БЛЕХМАН Алла Вениаминовна ВНУТРИПОПУЛЯЦИОННАЯ И ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ ШИРОКОАРЕАЛЬНОГО ВИДА HARMONIA AXYRIDIS PALL. ПО КОМПЛЕКСУ ПОЛИМОРФНЫХ ПРИЗНАКОВ 03.00.15 - генетика Диссертация на соискание ученой степени V кандидата биологических наук Научные руководители: доктор...»

«ГРИГОРИЧЕВ Константин Вадимович ПРИГОРОДНЫЕ СООБЩЕСТВА КАК СОЦИАЛЬНЫЙ ФЕНОМЕН: ФОРМИРОВАНИЕ СОЦИАЛЬНОГО ПРОСТРАНСТВА ПРИГОРОДА 22.00.04 – социальная структура, социальные институты и процессы Диссертация на соискание ученой степени доктора социологических наук Научный консультант : д.истор.н., проф. В.И. Дятлов Иркутск – 2014 2...»

«Абызов Алексей Александрович ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЕЗОТКАЗНОСТИ ЭЛЕМЕНТОВ ХОДОВЫХ СИСТЕМ БЫСТРОХОДНЫХ ГУСЕНИЧНЫХ МАШИН ПРИ ПРОЕКТИРОВАНИИ НА ОСНОВЕ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОЦЕССОВ ЭКСПЛУАТАЦИИ И ФОРМИРОВАНИЯ ОТКАЗОВ Специальности: 05.05.03 – Колесные и гусеничные машины 01.02.06 – Динамика, прочность...»

«БАШКАТОВ АЛЕКСЕЙ НИКОЛАЕВИЧ УПРАВЛЕНИЕ ОПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ БИОТКАНЕЙ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ НА НИХ ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ИММЕРСИОННЫМИ ЖИДКОСТЯМИ 03.00.02 - биофизика Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научные руководители: доктор физико-математических наук профессор В.В. Тучин кандидат физико-математических наук с.н.с. В.И. Кочубей Саратов...»

«УДК 616-056.2+618.3-083]:364.444 ЯКОВЕНКО Лариса Александровна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ГИНОИДНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ Специальность: 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение диссертация на соискание...»

«ПЕРЦЕВ Дмитрий Васильевич УПРАВЛЕНИЕ ПОРТФЕЛЕМ ПРОЕКТОВ ЗАПУСКА НОВЫХ ПРОДУКТОВ В КОМПАНИИ НА РЫНКЕ ТОВАРОВ ПОВСЕДНЕВНОГО СПРОСА Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (менеджмент) Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Научный руководитель д.э.н., проф. Аньшин В. М. Москва – 2013 ВВЕДЕНИЕ. 1. ТЕОРЕТИКО-МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ПОРТФЕЛЕМ...»

«Елистратова Антонина Николаевна ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАЩИТЫ ОТВЕТЧИКА ПРОТИВ ИСКА 12.00.15 – гражданский процесс, арбитражный процесс Диссертация на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный консультант — кандидат юридических наук, профессор Цепкова Татьяна Митрофановна Саратов – ОГЛАВЛЕНИЕ...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.