КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ГРИППА И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Главная >> Диссертации - все темы

[ СКАЧАТЬ ОРИГИНАЛ ДОКУМЕНТА .pdf ]

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ПЕНЗЕНСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Свистунова Наталья Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ГРИППА И

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.09 – инфекционные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор И. П. Баранова Пенза –

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННОГО ГРИППА У

ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

3.1 Особенности клинических проявлений гриппа у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса

3.2 Особенности клинических проявлений гриппа в зависимости от пола и возраста госпитализированных больных

3.3 Особенности клинических проявлений гриппа у беременных

Глава 4 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ГРИППА ТЯЖЕЛОЙ

СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ У ВЗРОСЛЫХ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ

Глава 5 ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ

ГРИППЕ

Глава 6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ

ЛЕЧЕНИИ ГРИППА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются, по данным специалистов, самыми массовыми заболеваниями и занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии [34, 278].

Ежегодно в мире гриппом и ОРВИ болеют до 500 миллионов, в России до миллионов человек (10–20% населения) [40, 48, 188]. Способность гриппа вызывать частые эпидемии и пандемии, поражая людей всех возрастов, делает его одной из самых актуальных медицинских и социально-экономических проблем.

Гриппозные эпидемии непредсказуемы во времени возникновения и появлению очередных штаммов вируса. После каждой эпидемии возрастает число сердечнососудистых и легочных заболеваний, приводящих к летальному исходу [45, 143, 255, 312]. В период эпидемий и пандемий наиболее тяжело грипп протекает у детей до года и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) [123, 180, 289]. Грипп у беременных женщин может сопровождаться осложнениями, тяжесть заболевания пропорциональна сроку беременности, вероятность летального исхода в 2,4–7, раза выше, чем в популяции [18, 109, 233, 261, 267].

В последнее время наблюдается одномоментная циркуляция нескольких типов и подтипов вирусов гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В, а также их различных антигенных вариантов с неодинаковой ролью в разные эпидемические сезоны [39, 219, 275]. В случае пандемии заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, быстро распространяется и характеризуется развитием очень тяжелых форм [89, 123]. В 2009г. человечество стало свидетелем пандемии, обусловленной вариантом вируса гриппа А/Н1N1pdm09 – тройным реассортантом, сочетающим сегменты рибонуклеиновой кислоты (РНК) от штаммов гриппа человека, свиней и птиц, который является типичной эмерджентной инфекцией [38, 250].

Пандемический вирус часто инфицировал нижние дыхательные пути, вызывал быстро прогрессирующую пневмонию и острую дыхательную недостаточность (ОДН), лица молодого и среднего возраста нуждались в госпитализации в 3,4 раза чаще, чем в предыдущую эпидемию, беременные женщины имели высокий риск серьезных осложнений [44, 126, 145, 261, 299]. Изучение особенностей течения сезонного и пандемического вариантов гриппа и разработка прогностических критериев развития осложненных форм заболевания является актуальной задачей современной медицины.

Интенсивность и распространенность поражений при гриппе определяются вирулентностью вируса, состоянием специфического и неспецифического иммунитета. Известно, что вирус гриппа вызывает снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы. Предполагается, что уровень и спектр продукции цитокинов, и, в частности ведущего элемента в противовирусной защите системы интерферонов (ИФН), обусловлены множеством факторов, зависящих от индивидуальных характеристик организма и природы возбудителя [41, 67, 142].

Новая пандемия остро поставила вопрос о поиске безопасных и эффективных этиотропных химиопрепаратов, оказывающих прямое влияние на репродукцию вирусов в клетках организма человека. В то же время, результаты клинического применения этих препаратов не могут полностью удовлетворить современную медицину [151]. Возрастающая резистентность к рекомендованным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) для лечения гриппа ингибиторам нейраминидазы – осельтамивиру и занамивиру [254, 266, 269, 286, 321], ограничение в показаниях к применению некоторых химиопрепаратов у детей и беременных требует дальнейшего проведения оценки эффективности и безопасности этиотропных препаратов [88, 105, 120, 178].

В связи с этим представляет интерес изучение современных особенностей клинического течения гриппа и особенностей цитокиновых показателей у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола и возраста пациентов, разработка прогностических критериев осложненных форм заболевания и исследование эффективности различных противовирусных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и лечения гриппа на основе изучения клинико-лабораторных особенностей заболевания, определения критериев тяжести и обоснования выбора противовирусной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинические особенности гриппа в период эпидемического подъема заболеваемости у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола, возраста пациентов и при беременности.

2. Выделить критерии тяжести заболевания и факторы, определяющие летальный исход у госпитализированных больных.

3. Оценить показатели интерферона- (ИФН-), интерферона- (ИФН-) в сыворотке крови у больных гриппом.

4. Сравнить терапевтическую эффективность противовирусных препаратов у больных гриппом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Доказано, что клинико-лабораторные особенности гриппа достоверно зависят от этиологии, гендерных и возрастных факторов. На основании множественного регрессионного анализа впервые выделены опорные клиникодиагностические критерии гриппа тяжелой степени тяжести: комплекс нарушений в нервно-психическом статусе в сочетании с острой дыхательной, сердечнососудистой недостаточностью, тромбогеморрагическим синдромом и мультилобарной пневмонией. Установлены прогностические факторы осложненного течения заболевания и их влияние на исход болезни (расчет показателей отношения шансов OR), определен относительный (RR) и абсолютный (ARR) риск неблагоприятного исхода при выявлении каждого прогностического фактора. Доказано, что тяжесть гриппа у беременных, угроза преждевременного прерывания беременности связаны со сроком гестации.

Впервые проведена сравнительная оценка содержания ИФН-, ИФН- в сыворотке крови у больных гриппом в зависимости от этиологии (А/Н1N1 и В), пола пациентов, при беременности, при гладком и осложненном течении заболевания и доказано, что относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-), выявленная при гриппе А/Н1N1 и гриппе на фоне беременности, является фактором повышенного риска развития осложнений (пневмония, бронхит). При оценке сравнительной эффективности противовирусных препаратов в комплексной терапии доказано, что при позднем начале лечения более эффективными препаратами у детей являются осельтамивир (тамифлю) и арбидол, у взрослых – осельтамивир и ингавирин, у беременных – осельтамивир.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Доказано, что при диагностике гриппа и лечении больных необходимо учитывать этиологические, клинические особенности заболевания, возрастные и гендерные факторы, наличие беременности, уровни ИФН- и ИФН-, а также преморбидный фон.

2. Разработана комплексная оценка клинико-лабораторных признаков, определяющих шансы выздоровления и вероятность неблагоприятного исхода заболевания у больных с тяжелым и осложненным гриппом.

3. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию препаратов, сопоставимых по эффективности с осельтамивиром (тамифлю): арбидола у детей, ингавирина у взрослых и гриппферона у беременных; определены подходы к выбору противовирусных препаратов в зависимости от своевременности начала лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинические особенности гриппа зависят от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов, беременности, отягощенного преморбидного фона, что отражается на тяжести болезни, характере осложнений, выраженности гематологических и иммунологических нарушений.

2. Эффективность противовирусных препаратов при гриппе различна у детей, взрослых, беременных и зависит от своевременности начала терапии: арбидол у детей, ингавирин у взрослых, раннее применение гриппферона у беременных обладают оптимальным противовирусным эффектом и по своей терапевтической эффективности не уступают осельтамивиру.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

конференциях: Межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (г. Пенза, 2010г.), XV Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г.

Казань, 2011г.), Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов, микробиологов (г. Пенза, 2011г., 2012г., 2013г.).

расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России и межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (2013г.). Апробация диссертации проведена 17.04.2014г. на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора.

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнялась с 2009 по 2013гг. на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующая кафедрой – профессор, д.м.н. И. П. Баранова) в соответствии с планом научных исследований кафедры (регистрационный номер 01.2.00703773). Исследования выполнены на клинических базах кафедры инфекционных болезней – в ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (главный врач – к.м.н. С. Б. Рыбалкин), в ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова»

(главный врач – к.м.н. М. С. Баженов), а также в ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им Н. Н. Бурденко» (главный врач – к.м.н. С. В.

Евстигнеев) и в центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующий ЦНИЛ, д.м.н., профессор Б. А. Молотилов).

«Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н. Бурденко», в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России.

Среди внедрений: «Применение ингавирина в лечении гриппа А/Н1N1»

(практическое предложение), «Факторы риска развития тяжелого течения гриппа А/Н1N1 и его осложнений» (практическое предложение), «Клинико-лабораторные особенности гриппа А/Н1N1 и гриппа В как критерии дополнительного обследования больных» (практическое предложение), «Прогностическое значение уровней цитокинов крови (интерерона-, интерферона-, фактора некроза опухолей-) при гриппе» (практическое предложение), «Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (этиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика)» (учебное пособие), «Клинико-лабораторная характеристика гриппа А(Н1N1)pdm09 и гриппа В, прогностические факторы тяжести заболевания и особенности терапии» (методические рекомендации).

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 15 – в центральных изданиях, в том числе в рецензируемых журналах – 4.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 224 отечественных и 100 иностранных источников.

Работа изложена на 216 страницах машинописного текста, иллюстрирована 83 таблицами и 28 рисунками, продемонстрирована клиническими случаями.

1.1 Этиология и эпидемиологические особенности гриппа Грипп – острое респираторное вирусное заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое этиологически связано с представителями трех родов из семейства Orthomyxoviridae – Influenza A virus (вирусы гриппа А), Influenza B virus (вирусы гриппа В) и Influenza C virus (вирусы гриппа С) [34, 73, 199].

Согласно международной статистической классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) по этиологическому признаку выделяют:

Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа (J10):

J10.0 – грипп с пневмонией, вирус гриппа идентифицирован;

J10.1 – грипп с другими респираторными проявлениями, вирус гриппа идентифицирован;

J10.8 – грипп с другими проявлениями, вирус гриппа идентифицирован;

Грипп, вирус не идентифицирован (J11):

J11.0 – грипп с пневмонией, вирус не идентифицирован;

J11.1 – грипп с другими респираторными проявлениями, вирус не идентифицирован;

J11.8 – грипп с другими проявлениями, вирус не идентифицирован.

В клинической классификации гриппа, представленной в Национальном руководстве «Инфекционные болезни», опубликованном в 2009г. [69], выделены неосложненный и осложненный грипп, тяжесть течения заболевания. В Стандартах специализированной медицинской помощи (Приказы Минздрава России №724н, №757н, №842н, №1095н, №1098н), утвержденных в 2012г., отражена степень тяжести гриппа: легкая степень тяжести, средняя степень тяжести, тяжелая степень тяжести [159, 160, 161, 162, 163].

Детерминантами патогенности вирусов гриппа являются практически все гены и кодирующиеся ими вирусспецифические белки: гемагглютинин, нейраминидаза, белки М2, NS-1, РB1-F2 [22, 38, 80, 148]. В настоящее время известно 115 комбинаций гемагглютинина и нейраминидазы (подтипов) из теоретически возможных [218]. В человеческой популяции выявлены вирусы гриппа А только трех подтипов с гемагглютининами Н1, Н2 и Н3, при этом вирусы содержат только два типа нейраминидазы N1 и N2. Доказана стабильная циркуляция этих вирусов в течение всего прошлого столетия, начиная с пандемии 1918г. [48, 67, 152, 291]. Для вирусов гриппа В характерно наличие только одного типа гемагглютинина и нейраминидазы, поверхностный гликопротеид вируса гриппа С совмещает функции гемагглютинина и нейраминидазы эпидемически значимых вирусов гриппа А и В [39, 48].

Для вируса гриппа А характерны два типа изменчивости: точечные мутации в вирусном геноме с соответствующими изменениями в гемагглютинине и нейраминидазе (антигенный дрейф) и полная замена одного или обоих поверхностных гликопротеинов (антигенный шифт), в результате которого появляется принципиально новый вариант вируса, способный вызывать пандемии. В прошлом столетии вирусы гриппа А претерпели значительные генетические изменения, результатом которых явились глобальные пандемии с высокой летальностью среди людей. Появившийся в 1918г. вирус проделал выраженный дрейф, исходные (Нsw1N1) и (H1N1) считаются шифтовыми, привел к заболеванию 600 миллионов и гибели 50–100 миллионов человек [230, 296].

Высокая частота возникновения реассортантов для вирусов гриппа обусловлена сегментированностью вирусного генома. По мнению Варич Н. Л. с соавт. [49], преобладание реассортанта определенного генного состава считается результатом селекции, из обширного набора разных реассортантов отбирается штамм, наиболее приспособленный к репродукции в данных условиях. Эпидемически значимыми в последние десятилетия являются два подтипа вируса гриппа А – (Н3N2) и (Н1N1) и вирус гриппа В [16, 146, 191, 219, 221, 312]. Результатом такой ко-циркуляции является различная этиология эпидемий в один и тот же эпидемический сезон в разных странах мира и регионах России [48]. Новые штаммы не вытесняли из циркуляции предыдущие, чаще к эпидемическим событиям стал подключаться грипп В (особенно в 2003, 2006 и зимой – весной 2009г.) [37]. Среди людей периодически регистрируются вспышки гриппа птиц – заболевание со смертностью до 50–60%; первый случай заболевания «птичьим»

гриппом А(Н5N1), в геноме которого выявлены пять характерных последовательностей, определяющих высокую вирулентность вирусов, был идентифицирован в 1997г. [17, 31, 117, 234]. А 2009г. ознаменовался появлением нового варианта вируса, впоследствии названного А(Н1N1)pdm09 [256].

Современная пандемия (2009–2010гг.) была вызвана реассортантом с уникальным происхождением, включающим гены вируса птиц (сегменты РА и РВ), свиней Евразии (сегменты NA и М), свиней Америки (сегменты НА, NP и NS) и человека (сегмент сезонного гриппа подтипа Н3N2) [80, 227, 240, 324]. По данным ВОЗ и Федерального центра контроля по гриппу (НИИ гриппа, Санкт– Петербург), в 2009г. этот вирус доминировал в популяции человечества и вытеснил сезонные штаммы – антропонозные вирусы А(Н1N1) и А(Н3N2), вирусы гриппа В, а также прочие вирусы [44, 17, 36]. Показатели госпитализации, как обычно, коррелировали с динамикой заболеваемости и тяжестью инфекции.

По данным ведущих экспертов Российской Федерации по гриппу, количество госпитализированных было на 25–30% больше, чем при сезонной заболеваемости 2008–2009гг. [23].

Первоначально новому генетическому продукту приписывались свойства высокопатогенного вируса. По данным современных исследований [80, 148, 225], у вирусов пандемического гриппа не выявлено ни одной из характерных детерминант высокой патогенности (в четырех из пяти сайтах не выявлено даже мутаций), они генетически стабильны у всех исследуемых штаммов. Многие исследователи пришли к мнению, что повышенная по сравнению с сезонным гриппом частота летальных случаев и тяжелого течения связана с «антигенной новизной» – до 2009г. человечество не имело накопленных антител к данному штамму вируса, так как подобная мутация генов ранее в природе не возникала [43, 189]. Способность нового вируса легко распространяться воздушнокапельным путем и вызывать тяжелые пневмонии, является следствием смешанной альфа2–6/альфа2–3 – специфичности штаммов пандемического вируса [136]. По данным антигенного и молекулярно-генетического анализа, вирус пандемического гриппа не претерпел в ходе первой волны антигенного дрейфа Высказывалось мнение о возможном усилении вирулентности [148].

пандемического гриппа в ходе последующих волн пандемии, что имело место при пандемии 1918–1920гг.

По данным НИИ гриппа по Европейскому региону ВОЗ, за эпидемический сезон 2010–2011гг. заболеваемость гриппом стала полиэтиологичной: 71% выявленных случаев гриппа составили вирусы типа А, 29% – вирусы типа В, из выявленных вирусов гриппа А 97% определены как грипп А(Н1N1)pdm09, 3% как вирус гриппа А(Н3N2). Эпидемический подъем заболеваемости гриппом в Российской Федерации в сезон 2010–2011гг. был также преимущественно обусловлен пандемическим вирусом, с постепенным возрастанием роли вируса гриппа В, наблюдались отличия в сезонности, возрастной структуре и тяжести заболевания [87, 95, 153, 171].

По данным Европейского центра контроля заболеваний, в эпидемический сезон 2011–2012гг. 89,2% циркулирующих вирусов составил вирус гриппа А, 10,8% образцов отнесены к вирусу гриппа В. Среди вирусов гриппа А 94,3% отнесены к А(Н3N2), 5,7% к А(Н1N1)pdm09. В середине сезона в популяции штаммов вируса гриппа A(H3N2) были выявлены новые антигенные варианты (вирус, подобный вирусу A/Victoria/361/2011), а у пациентов с заболеванием тяжелой степени тяжести были обнаружены все типы и подтипы вирусов гриппа.

Число погибших от гриппозной пневмонии снизилось, имеются данные по изменению возрастного состава заболевших гриппом увеличение доли детей до лет и лиц старше 65 лет, однако в современной литературе эти сведения недостаточно освещены [70, 71].

Эпидемия 2012–2013гг. по своей интенсивности была сходной с эпидемией 2010–2011гг. – отмечалось доминирование вируса гриппа А(Н1N1)pdm09 c одновременной циркуляцией гриппа А(Н3N2) и гриппа В, летальность всего населения составила 0,002% и была в 15 раз ниже по сравнению с таковой в период пандемии; доля умерших лиц старше 65 лет составила 9,6% и была в раза выше, чем в период пандемии, детей 0–2-х лет – 2,4% (выше в 1,7 раза) [219].

Таким образом, анализ опубликованных исследований свидетельствует о неоднозначной роли вирусов гриппа в различные эпидемические сезоны и зависимости возрастной структуры, степени тяжести, показателей смертности от состава циркулирующих вирусов. Представляет интерес дальнейшее изучение структуры циркулирующих вирусов и их роли в развитии клинического течения гриппа у госпитализированных больных в период пандемии и сезонного подъема заболеваемости.

1.2 Клинические особенности течения гриппа в зависимости от этиологии заболевание с коротким инкубационным периодом и внезапным началом, в картине которого выделяют два основных синдрома: интоксикационный и катаральный с поражением верхних дыхательных путей и легких. Помимо основного симптомокомплекса, нередко развиваются геморрагические проявления (носовые кровотечения, микрогематурия, геморрагические высыпания, мелкие тромбозы), изменения сердечно-сосудистой системы (обратимая миокардиодистрофия) [48, 52, 172]. Состояние больного определяется тяжестью заболевания: от гриппа легкой степени тяжести до тяжелого и крайне тяжелого заболевания с выраженными катаральными явлениями, преобладанием в клинической картине высокой степени интоксикации, ведущей к развитию нейротоксикоза, отека легких, поражению сердечно-сосудистой системы и инфекционно-токсическому шоку [292]. Нередко развивается также синдром сегментарного поражения легких (типично одностороннее поражение) с быстрой клинико-рентгенологической динамикой при благоприятном исходе [166]. Ряд исследователей считает, что клинические проявления гриппа А не отличаются от таковых при гриппе В [52, 185]. По другим данным, клиника гриппа может существенно варьировать в зависимости от серотипа вируса и его вирулентности [89, 123, 251], а также от возраста, иммунного статуса и наличия сопутствующей патологии [236, 291, 301, 318].

Большинство авторов отмечают, что лихорадка при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью: при гриппе А длится от двух до пяти дней, при гриппе В немного дольше, у 10–15% больных имеет двухволновой характер, что связано с осложнениями, вызванными бактериальной флорой или обострением хронических заболеваний [34, 97, 195]. При гриппе, вызванном пандемическим вирусом, значительно чаще отмечалось повышение продолжительность лихорадки составила более 5 дней [90, 144, 215]. В то же время, по опубликованным данным ВОЗ, лихорадка при гриппе А(Н1N1) pdm может отсутствовать у 15% госпитализированных пациентов. При гриппе В гиперпиретический характер лихорадки регистрировался, значительно реже (7,7%), увеличивается доля субфебрильной лихорадки [184]. У пожилых больных с гриппом лихорадка может отсутствовать [318, 319].

Одной из отличительной черт клинической картины пандемического гриппа, по мнению ряда исследователей, явилась относительная частота желудочно-кишечных симптомов в 15–39% случаев [42, 150, 194, 215, 295, 301, 319], по данным других 2–5% [144, 172, 193, 215]. Яковлев А. А. с соавт. [35] объясняет поражение слизистой оболочки кишечника самим вирусом. При гриппе А(Н3N2) тошнота, рвота и диарея не выявлялись [10], хотя возможность поражения вирусами гриппа А(Н3N2) желудочно-кишечного тракта была показана Али-Риза А. Э. с соавт. [5. Большинство авторов отмечает более частый диарейный синдром у детей, чем у взрослых [100, 185]. В случае летальных исходов в пандемический период при аутопсии выявлялись острые эрозии слизистой пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, некроз слизистой желудка, желудочное кровотечение и кровоизлияния в слизистой оболочке желудка [158, 213].

Вирус гриппа оказывает токсическое действие на сосудистую систему, что проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью сосудистых стенок, нарушением капиллярного кровообращения и развитием геморрагического синдрома. По данным Бабаченко И. В. с соавт. [92], у больных с сезонным гриппом явления капилляротоксикоза регистрировались в 2 раза чаще, чем с пандемическим. Другие исследователи отмечают крайне редкую регистрацию геморрагического синдрома, как у взрослых, так и у детей. В публикациях Эсауленко Е. В. с соавт. [172] показано, что частота развития геморрагического синдрома не зависит от типа вируса. По данным других исследователей, геморрагический синдром при пандемическом гриппе регистрировался более часто, чем при его сезонных вариантах, выявлялся в 9% случаев у детей первого года жизни. Другие авторы указывают на развитие геморрагического синдрома при гриппе В в 38,8% [90, 96, 201]. Доказано, что вирус пандемического гриппа и его поверхностные белки способны вызывать дисфункцию эндотелиальных клеток, показана непосредственная тропность к клеточным линиям эндотелия человека и почек животных [124, 134, 192]. При тяжелом гриппе А(Н1N1) происходили системные сосудистые изменения, выраженные геморрагические изменения во внутренних органах и головном мозге, образование тромбов в сосудах легких, микротромбов в артериолах и венах [149, 213, 280].

Катаральный синдром при гриппе становится ведущим или, напротив, отступает на второй план, проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа, грубым надсадным кашлем. При объективном обследовании синдром катарального воспаления представлен гиперемией, цианотичностью, сухостью слизистой носа и глотки, отсутствует выраженный экссудативный компонент [166]. По опубликованным данным ряда авторов [1, 2, 150, 194, 218] в пандемический (2009–2010гг.) и постпандемический (2010–2011гг.) периоды регистрировался длительный кашель с явлениями бронхита, часто сохраняющийся в течение нескольких недель. По данным ВОЗ [320], у детей грипп в ряде случаев протекал без кашля. Некоторые исследователи [37] указывают, что характерный для сезонного гриппа трахеит встречался в период пандемии только в 28% случаев. Пневмонии являются превалирующими осложнениями гриппа (до 65%), на втором месте по частоте возникновения стоят острые бронхиты [292, 304, 305]. Пневмония при гриппе может быть вызвана непосредственно вирусом – первичная или вирусная пневмония или через несколько дней после стабилизации острого состояния – вторичная или вируснобактериальная пневмония [1, 2, 302, 305]. Частота пневмоний колеблется от 15% при сезонном гриппе А(Н1N1) и до 26–30% при гриппе А(Н3N2) и В [4, 21, 102].

Следует отметить, что наличие чисто вирусных пневмоний признается не всеми авторами, которые считают, что они являются кондукторами, которые готовят «почву» для присоединения бактериальной и микоплазменной флоры [317, 319].

Отличительной особенностью развития гриппа в период пандемии оказалось частое и выраженное поражение нижних дыхательных путей вирусного генеза и отек легких на 3–6 сутки после появления первичной симптоматики [36, 126, 243, 253]. Многие исследователи представили данные, что двустороннее поражение легких имело место более чем в 50% случаев пневмонии [86, 99, 311]. В то же время, по данным Когут Т. А. с соавт. [93], в эпидемический сезон 2010–2011гг.

при гриппе А(Н1N1) преобладали односторонние диффузные очаговоинфильтративные изменения в легких, двусторонние поражения с ОДН III степени выявлялись в 12,5% случаев. Быстрое прогрессирование ОДН и развитие субтотального и тотального поражения легких, клинически проявляющихся выраженной одышкой и тяжелой гипоксемией, являются наиболее грозными признаками пневмонии при гриппе А(Н1N1)pdm09 [167, 262, 302]. В развитии ОДН, по данным Center for Disease Control and Prevention (CDC), важную роль играет бактериальная инфекция, существует также мнение, что вклад сапрофитной микрофлоры дыхательного тракта незначителен [237, 258].

Наиболее частый возбудитель, вызывающий бактериальные осложнения при гриппе – Streptococcus pbeumoniae, второй по частоте встречаемости Staphylococcus aureus, Haemofilus influezae также может вызывать осложнения [1, 2, 20, 29, 34, 215, 220, 271]. У больных с пневмонией, вызванной Staphylococcus aureus, нередко развивается абсцедирование, летальность при вируснобактериальных пневмониях достигает 70% [243, 272]. Морфологическая картина вирусной пневмонии значительно отличается от таковой при сезонном гриппе – очаговое или тотальное диффузное альвеолярное повреждение, гиалиновые мембраны по контуру альвеол, внутриальвеолярный отек, десквамация и метаплазия альвеолярного эпителия [1, 213, 301]. У детей пневмония развивалась несколько реже (29–49%), в 26% случаев выявлялись поражения ЛОР – органов [51, 92].

Со стороны сердечно-сосудистой системы определяется приглушенность тонов сердца, тахикардия, показатели артериального давления у большинства пациентов имеют тенденцию к снижению [123, 194]. По данным ВОЗ, стабильное поражение сердечной мышцы при гриппе А встречается в 1,4% случаев, при гриппе В – в 1,2% случаев. Клинический спектр поражений миокарда при гриппе от стертых форм воспалительной кардиомиопатии, которые впоследствии заканчиваются кардиосклерозом, до молниеносного, часто приводящего к летальному исходу, миокардита [287]. Недоступ А. В. с соавт. [143] отмечает, что в большинстве случаев миокардит у взрослых пациентов может протекать бессимптомно, в то время как гистологические изменения при проведении эндомиокардиальной биопсии правого желудочка позволили выявить изменения, характерные для миокардита и эндокардита. Rello J. с соавт. [302] указывает, что гриппозная пневмония в ряде случаев может осложняться миоперикардитом. По мнению других авторов [102], развитие миокардита для гриппа не характерно (он встречается редко, как правило, в сочетании с аденовирусной, микоплазменной инфекцией и при бактериальных осложнениях).

Клинические проявления со стороны нервной системы достаточно многообразны: от легких функциональных расстройств до серозных менингитов и менингоэнцефалитов [25]. Описана роль мутации S328Y в сайте протеолиза нейраминидазы для проявления нейровирулентных свойств пандемического гриппа [80]. Признаки тяжелого поражения нервной системы: на фоне общемозговых симптомов (головная боль, рвота) появляются клонико-тонические судороги и изменения сознания от заторможенности до глубокой комы, выявляется очаговая симптоматика (стволовые симптомы с парезами черепных нервов, двигательными нарушениями по проводниковому типу), в отдельных случаях возможны миелитические симптомы и явления полирадикулонейропатии, развитие арахноидита, серозного менингита и энцефалита, кровоизлияний в ткани мозга [34, 113]. В других работах отмечено, что менингоэнцефалиты по своей сути не являются вирусными, так как не имеют тропности к нейроцитам и, как следствие, не имеют под собой патогенетической ведущей основы в виде интенсивного воспаления [155]. При гриппе, вызванном вирусом А(Н1N1), у детей с отягощенным преморбидным фоном в остром периоде выявлялась энцефалическая реакция в форме судорожного синдрома, вирусный энцефалит, невропатия лицевого нерва и полиневропатия с вялыми парезами в нижних гипоксемическая энцефалопатия, проявляющаяся на ранних этапах возбуждением, при прогрессировании нарушений газообмена заторможенностью, оглушенностью. Возможно развитие гипоксемической комы [1, 213].

Опыт последних лет показал, что тяжелое течение гриппа всегда сопряжено с развитием полиорганной недостаточности (почечной, печеночной, мозговой, кроветворения и т.д.), которая определяет неблагоприятный исход [26, 37, 206].

По данным исследований, проведенных в Соединенных Штатах Америки, Мексике и Канаде в 2009г. у реанимационных больных, сопутствующими состояниями были ожирение (36–72% случаев), гипертония (24,4% случаев), диабет (12,5%), беременность во II–III триместрах, бронхолегочная патология (41% случаев) [241, 242, 265, 297, 301]. Особенностью течения гриппа А(Н1N1)pdm09 явилось увеличение тяжести заболевания людей с избыточной массой тела: в группе пациентов старше 20 лет наличие морбидного ожирения (индекс массы тела (ИМТ) более 40) увеличивает риск госпитализации в 4,7–4, раза, риск смерти в 7,6 раза по сравнению с популяционным исследованием NHANES в 2003–2006гг. в США [284].

В доступной литературе отсутствуют указания на гендерные различия в течении гриппа. Однако наблюдения, сделанные во время предыдущих пандемий и исследования, проведенные среди беременных женщин с сезонным гриппом, свидетельствуют, что беременные весьма восприимчивы к гриппу, заболевание протекает у них тяжелее, возможно внутриутробное инфицирование плода, развитие тяжелых пневмоний у матери [19, 50, 157, 269]. Прерывание беременности может произойти как в острой фазе инфекции, так и в фазе реконвалесценции вследствие непосредственного эмбриотоксического действия вируса на плод и нарушения плацентарного кровотока на фоне выраженной интоксикации и гипертермии [50, 267, 289]. При сочетании гриппа и беременности нарушения гемостаза проявляются превалированием множественного тромбоза сосудов почек, гипофиза, миокарда и других органов над геморрагиями, более характерными для токсических форм гриппа. Может развиться преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды прогрессированию гриппа, развитию легочных и внелегочных осложнений:

пневмонии, миокардита, пиелонефрита, эндометрита, мастита [9, 15, 202, 216, 285]. Физиологические изменения, происходящие в организме при беременности, способствуют развитию тяжелых осложнений при возникновении респираторного заболевания независимо от возбудителя [309, 314]. При гриппе В у беременных отмечался более выраженный интоксикационный синдром, чем при гриппе А(Н3N2), который чаще сопровождался субфебрилитетом [32, 33]. Основные клинические проявления гриппа А(Н1N1) у беременных были идентичны таковым в группе женщин, не имеющих беременности [7, 109, 281]. В то же время заболевание протекало чаще в тяжелой форме (29,9% беременных) с явлениями резко выраженной интоксикации, рвотой, гипертермией гектического типа, нарушением сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, пневмония развивалась в 58,2% случаев с явлениями ОДН I–II степени [18, 72, 145, 157, 202, 276, 307]. По данным других исследователей пневмония при гриппе А(Н1N1) у беременных развивалась значительно реже – в 9–12% случаев [114, 147].

Особенностью течения тяжелого течения пандемического гриппа у беременных является отсутствие корреляции между клинической и рентгенологической картиной пневмонии, прогрессирование острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС), требующего постоянной дыхательной поддержки [179, 196].

Гестационный пиелонефрит выявлялся у беременных при гриппе А(Н1N1) в III триместре в 2 раза чаще, чем у здоровых беременных [18, 106].

В первые дни заболевания при гриппе отмечается лейкопения, хотя в ряде случаев имеется лейкоцитоз, частота и преобладание которых варьирует от эпидемии к эпидемии. По данным ряда авторов, при гриппе без осложнений и сопутствующих заболеваний обнаруживается у большинства больных лейкопения с нейтропенией, тромбоцитопения. При присоединении осложнений отмечается выраженный лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг в лейкоцитарной формуле [48, 52, 309]. При пандемическом гриппе доля лейкопений при отсутствии осложнений была более высокой (12,6–17,8%), чем при сезонном, а нейтрофильный сдвиг в лейкоцитарной формуле регистрировался у всех пациентов (при сезонном гриппе отсутствовал в 74,1% случаев). У детей лейкопения выявлялась чаще (33%) [90, 208]. По данным одних авторов у большинства пациентов выявлялась тромбоцитопения при гриппе А(Н1N1), с достоверно меньшим содержанием тромбоцитов при тяжелых формах заболевания [61, 91]. По данным других авторов, частота развития тромбоцитопений была невысока [193]. При тяжелом течении пандемического гриппа лейкопения выявлялась у 50% больных, из них в 38% случаев относительная лимфопения [7]. У больных гриппом наблюдаются нарушение микроциркуляции, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение вязкости крови. По данным ряда авторов, изменение свертывающей и противосвертывающей системы характеризовалось несущественным повышением времени свертываемости крови при гриппе и значительным повышением при гриппозной пневмонии, протромбиновый индекс был ниже нормы. Характерна активация фибринолиза с ослаблением фибринолитической активности, определяя склонность к гиперкоагуляции, более выраженной у больных с гриппозной пневмонией и в пожилом возрасте [48]. В эксперименте показано, что белки вирусов гриппа человека и птиц – PB1–F2, гемагглютинин и нейраминидаза (подтипы Н3N2, H5N1, 2007 и 2005 гг. выделения) обладают способностью модулировать гемостаз хозяина, стимулируя фибринолитическую активность и активность активатора плазминогена. Наибольшую фибринолитическую активность in vitro проявляет белок PB1–F2 (фрагмент 65–85 ак) по сравнению с фибринолитической активности между белками вируса гриппа человека и птиц не обнаружено [3]. При гриппе средней и легкой степени тяжести изменения в регистрировались выраженное повышение трансаминаз без изменения уровня билирубина (рабдомиолиз), амилазы, мочевины, креатинина, свидетельствуя о развитии синдрома полиорганной недостаточности. Концентрации С-реактивного белка и прокальцитонина повышена как при пневмонии, так и при остром респираторном дистресс-синдроме, но при осложненном гриппе повышение Срактивного белка было умеренным, а при присоединении пневмонии показатели увеличивались в 3,5 раза [167, 209, 302].

Таким образом, грипп характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, частота и выраженность которых могут зависеть от этиологии заболевания. Анализ литературы свидетельствует, что большинство исследований немногочисленность исследований других вариантов гриппа и противоречивость некоторых опубликованных данных свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения клинических особенностей гриппа не только от этиологических, но и от возрастных, гендерных факторов, а также у беременных.

1.3 Особенности некоторых иммунологических показателей у больных Выраженность и скорость развития клинических проявлений, вызываемых вирусом гриппа, определяются не только вирулентностью вируса и массивностью инвазии, но и состоянием специфического и неспецифического иммунитета, особенности которого во многом обусловлены способностью организма к синтезу интерферона и других цитокинов, являющимися гуморальными продуктами иммунокомпетентных клеток [48, 60, 79, 82, 207]. Неспецифические факторы (вязкость слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, макрофаги, секреторный иммуноглобулин А) являются первой линией механизма защиты организма человека против вируса гриппа. Преодолев её, вирус встречается со второй линией защиты – специфической обороной (интерферонами, циркулирующими антителами, температурной реакцией). Гриппозная инфекция стимулирует мощный Т-хелперный ответ, который играет важную роль в стимуляции продукции антител против вируса гриппа [34, 38]. Клетки, инфицированные вирусами, эпителиальные клетки, фибробласты, моноциты и макрофаги синтезируют интерферон-альфа (ИФН-), который обладает антивирусной и противоопухолевой активностью, стимулирует макрофаги и натуральные киллеры [198]. Интерферон-гамма (ИФН-) – важнейший противовоспалительный цитокин – продуцируется, в основном, активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, является важным регулятором активности натуральных киллеров, тем самым активирует при вирусных инфекциях сероконверсию [55, 133]. Система ИФН диссеминирована практически по всем клеткам организма и обладает лишь относительной видовой специфичностью. Активация макрофагов и фибробластов происходит быстро, пик выработки ИФН- регистрируется через 6–12 часов.

Активация Т-клеток требует более длительного времени, в связи с чем максимум образования ИФН- достигается через 48–72 часа после стимуляции клеток [60, 140, 224, 298]. Одним из первых проявлений активности ИФН, в частности ИФНявляется участие в развитии системной воспалительной реакции, первым признаком чего является гипертермическая реакция организма, развивающаяся в результате стимуляции терморегуляционного центра гипоталамуса [82, 322]. В небольших количествах эти цитокины необходимы для правильного формирования местного воспалительного процесса, в более высоких уровнях они обеспечивают системный воспалительный ответ, а их гиперпродукция, как правило, сопровождается развитием тяжелой формы заболевания [124, 142].

При неосложненном течении заболевания этих факторов достаточно для подавления инфекционного процесса и выздоровления. Вирус гриппа грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов. При этом поражается хелперно-супессорное звено клеточного иммунитета. Вирусы гриппа блокируют двунитевую РНК с помощью своих белков NS1, E3L, NSP3 и 3, нарушая продукцию ИФН- [13]. Открыт и новый механизм иммуносупрессии, индуцируемой вирусом гриппа: гемагглютинин вируса гриппа селективно ингибирует высвобождение мономера ИЛ-12р70, супрессия происходит на уровне транскрипции и заключается в селективном угнетении считывания р субъединицы матричной РНК [293].

Обусловленное гриппом снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений [315]. Особо патогенные вирусы, в том числе «птичьего» происхождения (вероятно и свиного) обладают способностью подавлять выработку ИФН I типа, что приводит практически к полному параличу иммунитета и развитию тяжелых форм заболевания, нередко со смертельным исходом. В этом случае ИФН- играет ключевую роль в иммунном ответе [38, 54, 56]. Установлена зависимость ИФН продуцирующей активности иммунокомпетентных клеток пациентов от содержания у них абсолютного числа лимфоцитов и их способности к выработке ИФН- и ИФНАктивирующее действие ИФН- на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-). Пик ИФНнаблюдается совместно с ФНО-, который, в свою очередь, стимулирует местное воспаление, синдром септического и / или инфекционно-токсического шока, активирует и повреждает клетки, вызывает лихорадку (пироген), секрецию интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1 и ИЛ-6, белков острой фазы воспаления [67, 133].

Большинство исследователей доказывают, что заболевание средней степени тяжести независимо от возраста пациентов сопровождается повышением уровня ФНО- в 2–3 раза, а при тяжелом течении уровень этого цитокина увеличивается в 2–6 раз по сравнению со здоровыми людьми. Так же по низким уровням ИФНи ИФН- и высоким уровням ФНО- можно прогнозировать тяжелое и затяжное течение заболевания [14, 27, 139, 210]. Другие исследователи приводят данные более высоких уровней ИФН- при тяжелом течении гриппа с летальным исходом по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой заболевания [183, 217]. По данным некоторых авторов, при инфицировании легочной ткани при адекватном иммунном ответе у больных с локализованной (односторонней) пневмонией уровень ФНО- повышается в пораженном легком, но остается нормальным в интактном легком и сыворотке крови [257, 259]. Нормализация показателей интерферонового статуса обычно совпадает с процессами выздоровления.

Контроль содержания интерферонов и ФНО- в сыворотке крови пациентов может помочь в оценке и прогнозировании течения гриппа.

По свидетельству ряда исследователей состояние системы иммунитета, и в том числе уровень продукции цитокинов, имеет свои особенности в различных возрастных группах, а также у женщин в период беременности [107, 122].

Иммунная система детей характеризуется высокой пролиферативной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток [137, 211, 310]. У детей первых двух лет жизни имеет место «физиологический иммунодефицит» – низкий уровень образования интерферонов, незавершенный характер фагоцитоза, что ослабляет противовирусную защиту. Синтез ИФН- остается сниженным до семи лет.

Аналогичная тенденция отмечена при индукции ФНО-. Дозревание факторов специфической иммунной защиты происходит до периода полового созревания [59].

В исследованиях Малиновской В. В. [122], показано, что у детей в возрасте от 1 года до 3 лет содержание ИФН в сыворотке соответствует показателям взрослых, однако способность иммунокомпетентных клеток к индуцированной продукции ИФН у них резко снижена. По данным некоторых исследователей, в период циркуляции вируса гриппа А(Н1N1) у детей при осложненной форме заболевания ФНО- повышался в 2 раза больше, чем при гриппе без осложнений [78, 128, 129]. Необратимый дефицит продукции ИФН возникает у лиц пожилого возраста, что определяет у них тяжесть инфекционных заболеваний и их частоту [58].

«Цитокиновый шторм» у беременных женщин является фоном для дальнейшего развития наиболее тяжелых последствий инфекции [48]. Во время беременности происходит сложная перестройка системы интерферона, характеризующаяся активацией интерфероногенеза в первом триместре и снижением интерферона во втором и третьем триместрах. Восприимчивость к инфекционным заболеваниям у них повышена, чаще регистрируются тяжелые и осложненные формы гриппа, высокий риск развития пневмоний [18, 38, 109, 200, 233].

противовоспалительного характера изменяется в зависимости от периода и тяжести заболевания. При пандемическом гриппе в случае развития тяжелой формы заболевания и развития пневмонии содержание ИФН- и ИФНстатистически ниже, чем при сезонном гриппе [14, 90].

Современные исследователи весьма противоречиво высказываются об реагирования иммунной системы в зависимости от сезонных штаммов вируса, гендерных факторов, что требует дальнейшего изучения.

1.4 Лечение гриппа противовирусными препаратами В борьбе с гриппозной инфекцией, основным средством по рекомендации ВОЗ является вакцинация, однако несовершенство технологий быстрого изготовления действенных вакцин на ранних стадиях эпидемии, отдает приоритет эффективному этиотропному лечению препаратами с прямой противовирусной активностью, оказывающими непосредственное воздействие на репликацию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле. В настоящее время доказана эффективность в лечении и профилактике нескольких групп противовирусных препаратов. Согласно современной классификации, противовирусные препараты делятся на две группы:

противовирусные химиопрепараты, оказывающие этиотропный эффект за счет подавления активности вирусных ферментов и репродукции вируса и иммуномодуляторы, представленные цитокинами, индукторами интерферонов и прочими иммуномодуляторами, которые оказывают противовирусную активность за счет активации фагоцитоза, Т- и В-клеточного ответа. Существующие специфические противогриппозные химиопрепараты представлены двумя основными группами, включающими ингибиторы М2 каналов и ингибиторы нейраминидазы, к химиопрепаратам также относится арбидол, обладающий помимо противовирусной, интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активностью. В период пандемии 2009–2010гг. накоплен значительный клинический опыт применения для лечения гриппа различных лекарственных средств, анализ и систематизация которого чрезвычайно важны для оценки эффективности и безопасности различных видов терапии [56, 74, 75, 112, 120].

Ингибиторы М2 – каналов – римантадин и амантадин. Амантадина гидрохлорид разрабатывался и был применен для лечения болезни Паркинсона, в 1963г. было сообщено о его противогриппозной активности [11, 244]. Римантадин (-метил-1-адмантанметиламин), производное адамантана, был открыт в 1965г. в США, практически параллельно в СССР начаты исследования противовирусных и токсико-фармакологических свойств римантадина. Римантадин почти в 10 раз активнее амантадина, применяется для профилактики и лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2 лет. Антивирусный эффект препарата реализуется путем ингибирования мембранного синтеза протеина М2 вируса гриппа А, выполняющего функцию протонного насоса, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Римантадин препятствует понижению рН-эндосом, блокирует слияние оболочки вируса с мембранами эндосом, предотвращая передачу генетического материала в цитоплазму клетки, и угнетает выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию генома вируса. Также римантадин способен защищать организм от развития капилляротоксикоза и нарушений проходимости сосудов [53, 274]. Высокая специфичность взаимодействия римантадина с белком М2 вирусов гриппа типа А является причиной селекции резистентных вариантов вирусов. Для развития мутаций достаточно одиночных мутаций в гидрофобной области белка М вирусов гриппа А. Этот факт был отмечен на V Международной конференции в Окинаве (Япония). Резистентность к римантадину достигает в некоторых странах (США, Канада) 90%, в России, по данным 2005г., составляет около 18% [34, 214].

Имеются данные, что для предотвращения формирования резистентности к римантадину и достижения синергетического противовирусного эффекта рекомендуется комбинированное применение его с ИФН или рибавирином [174].

В современных пандемических вирусах гриппа А(Н1N1) выявлено две мутации резистентности в 28 положении V281 и в 31 положении S31N, поэтому римантадин и амантадин не рекомендуются для лечения современного пандемического гриппа [52, 151, 244].

Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) – новый класс этиотропных препаратов для лечения гриппа А и В. В результате проникновения ингибиторов нейраминидазы в эпителиальные клетки происходит блокировка фермента нейраминидазы и прекращение репродукции вирусов гриппа, что препятствует выходу вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и последующему их размножению в организме [103, 249]. Несмотря на то, что идентифицированы девять различных видов нейраминидазы N1–N9 вируса гриппа у различных животных, активные участки фермента практически идентичны для всех подвидов, следовательно, препараты эффективны в отношении любого подтипа нейраминидазы вируса гриппа [112, 226].

Ингибиторы нейраминидазы уменьшают количество цитокинов, которые принимают участие в местной и системной воспалительной реакции [77].

Вследствие низкой биодоступности занамивира (менее 5%), он эффективен и используется в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея, то есть доставляется к месту непосредственной репликации вируса. Исследования показали, что использование препарата приводило к достоверному сокращению продолжительности заболевания, уменьшению тяжести и выраженности кашля, лихорадки, миалгии, снижению частоты развития осложнений [263, 283]. У пациентов с тяжелым гриппом и у пожилых пациентов необходимость ингаляционного применения препарата является недостатком из-за невозможности сделать глубокий вдох и задержать дыхание [252]. Имеются данные рандомизированных контролируемых исследований по умеренной эффективности занамивира у детей 4–12 лет и положительный опыт его применения у детей с гриппом на фоне лейкоза [264, 323]. В ряде клинических исследований показано, что занамивир был более эффективным в отношении гриппа В, чем осельтамивир [151].

Клинические испытания перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира показали эффективность препарата для лечения гриппозной инфекции (сокращение средней продолжительности заболевания, катарального и интоксикационного синдромов, снижение частоты вторичных осложнений).

Также доказано, что препарат снижает смертность от осложнений у пожилых людей группы повышенного риска [85, 182, 246, 247, 294, 306, 308, 313]. При применении занамивира и осельтамивира отмечены нежелательные побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, отит, боли в животе [248, 263]. Однако другие исследования показывают, что частота нежелательных явлений существенно не отличилась в группах пациентов, получавших ингибиторы нейраминидазы и длительности клинических проявлений гриппа А(Н1N1) и частоте развития осложнений [74, 120, 260, 290, 302, 316]. По свидетельству многих авторов, единственным фактором, ассоциировавшимся с улучшением исходов у пациентов с тяжелым гриппом А(Н1N1), было лечение противовирусными средствами, начатое в течение 2 дней после появления симптомов [115, 265]. Однако новые данные показывают, что назначение осельтамивира у госпитализированных больных гриппом А/Н1N1 даже после 48 часов от появления первых симптомов, также позволяет уменьшить летальность [273, 276]. Позднее назначение послеродовом периоде ассоциировалось с увеличением частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии и риска смерти (в 4,3 раза) [261, 307].

Возможность сочетанного применения осельтамивира с римантадином с целью повышения эффективности лечения гриппа А показана в доклинических исследованиях [221, 279].

При изучении ингибиторов нейраминидазы большое внимание уделяется возникновению резистентности к ним. Резистентные вирусы имеют аминокислотные замены в E119V, R152K, D198N, H274Y и R292K положениях активного ферментативного центра нейраминидазы. Наиболее частая спонтанная мутация, выявленная на территории России, относилась к заменам в положении Н274Y [151, 235, 239, 268, 270, 271, 282, 288, 303]. Исследования в области разработки ингибиторов нейраминидазы продолжаются, появляются

FLUNET

перамивир и триазавирин (внутривенные препараты).

Широкое распространение в России получил противовирусный препарат эффективность которого доказана в многочисленных международных доклинических исследованиях и многолетней практике применения в борьбе с гриппом [103, 130, 170, 228, 232]. Арбидол ингибирует слияние липидной оболочки вируса гриппа с плазматическими мембранами клетки, индуцируемое низким уровнем рН, что может быть обусловлено встраиванием препарата в гемагглютинина [48]. Кроме того, арбидол выступает как иммуномодулятор, индуцирует продукцию эндогенного интерферона и активизирует фагоцитоз, оказывает антиоксидантное действие, защищая клетку от воздействия перекисных соединений и радионуклидов. Препарат хорошо переносится и не имеет противопоказаний, его можно применять у взрослых и детей с 2-летнего возраста [12, 46, 156]. Под влиянием арбидола происходит индукция выработки ИФН, повышается общее количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, стимуляция фагоцитоза и активация натуральных киллеров [6, 63 127]. Благодаря перечисленным свойствам, арбидол активен в отношении вирусов гриппа А и В, осельтамивиррезистентные штаммы, пандемический штамм А(Н1N)pdm09 и ряд других возбудителей острых респираторных вирусных инфекций. При экспериментальной инфекции, вызванной вирусом гриппа А(Н1N1)v in vitro было показано, что арбидол может влиять на синтез ряда циркуляторных цитокинов, участвующих в антивирусном ответе [65, 125, 229].

отсутствии достоверных различий в эффективности осельтамивира и арбидола. В эксперименте, в отличие от амантадина и римантадина, к которым резистентные штаммы формируются после 1–2, максимум 3 пассажей вируса, мутанты, резистентные к арбидолу, получены только после 15 пассажей (у последних мутации локализовались в гене, кодирующем гемагглютинин) [94, 103, 111, 120, 144, 238, 245, 277]. Среди циркулирующих типов и подтипов вируса гриппа, штаммов, резистентных к арбидолу до настоящего времени не обнаружено [11, в Забайкальской крае был получен уникальный опыт применения арбидола у беременных женщин для профилактики заболевания. Препарат применялся в соответствии с «Клиническим протоколом по лечению гриппа и его осложнений у беременных». Результаты исследования подтвердили, что профилактика пандемического гриппа A(H1N1) в сезоне 2009–2010гг. у беременных арбидолом имела положительный эффект, не оказывала повреждающего действия на плод и снижала тяжесть течения заболевания. [18, 101, 173, 205].

В преддверии пандемии гриппа на российский фармацевтический рынок вышел новый отечественный препарат – ингавирин (международное непатентованное название – имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты / витаглутам). Антивирусное действие ингавирина реализуется на этапе ядерной нуклеокапсидного протеина (NP) – одного из основных полифункциональных белков вируса гриппа – препятствуя образованию конформационно зрелых компактных NP-олигомеров, кроме того, ингавирин задерживает миграцию вновь синтезированного NP из цитоплазмы в ядро, что является необходимым условием осуществления инфекционного процесса [28]. Полученные данные свидетельствуют о комплексном механизме действия этого препарата, что обеспечивает его высокую терапевтическую эффективность при летальной гриппозной инфекции, вызванной пандемическим вирусом гриппа A(H1N1) и вирусом гриппа В [168, 169, 222]. Ингавирин подавляет репродукцию различных штаммов вирусов гриппа А и В в концентрациях, превышающих 200 мкг/мл.

Основанием для клинического применения ингавирина у больных гриппом, вызванным пандемическим вирусом, явилась его противовирусная активность в отношении этого возбудителя in vitro и in vivo [64, 66]. В клинических исследованиях была показана высокая эффективность препарата у взрослых больных и сопоставимость эффективности по сравнению с осельтамивиром [154, 194]. Противовоспалительное действие ингавирина обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, в том числе действие на клеточную мембрану, что предотвращает проникновение вируса в клетку. Под его влиянием происходит также индукция выработки эндогенного интерферона.

Препарат имеет высокий уровень безопасности: ни в одном случае не были зафиксированы побочные и токсические эффекты [68, 154, 194, 223].

полипептид, который вырабатывается клетками при проникновении в них вирусов гриппа. Интерфероны обладают комбинированным эффектом (этиотропным, иммуномодулирующим), лишены недостатков химиопрепаратов (узкий спектр действия, формирование резистентности). Спектр их противовирусной активности очень широк. При лечении гриппа используют лекарственные формы интерферонов, не требующих парентерального введения [53, 57, 88, 135, 141, 175, 187]. В настоящее время используются ИФН природного происхождения (интерферон лейкоцитарный человеческий) и рекомбинантные ИФН (продукты одного гена), а идеальный биологический препарат должен иметь физиологически сбалансированное содержание цитокинов [56]. По данным ряда авторов [104, 115, 164, 165, 166, 212] виферон, представляющий собой рекомбинантный ИФН-2 в сочетании с антиоксидантами, не только значимо улучшает течение гриппа, но и влияет на процесс иммунореабилитации.

Эффективность применения гриппферона при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей, а также у беременных женщин доказана проведением многоцентровых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований в 2002–2005гг. [142]. В экспериментах и клинической практике доказана эффективность препаратов ИФН- (альфарон) и ИФН- (ингарон), их использование в терапии гриппа имеет большое значение для развития постинфекционного иммунитета. В бюллетене по птичьему гриппу даны рекомендации по ИФН- как цитокину, наиболее активному в отношении особо опасных вирусных инфекций, при которых исследования клинической эффективности препаратов интерферона при гриппе, вызванном пандемическим вирусом, очень немногочисленны.

Индукторы эндогенного ИФН также нашли место в терапии гриппа. Они представляют собой группу высоко- и низкомолекулярных синтетических соединений, способных вызывать образование ИФН в организме больного и приводить к антивирусному и иммуномодулирующему действию [55, 110].

Рекомендации по применению амиксина при гриппе основаны на клинических доказательствах эффективности, подтвержденных результатами исследования интерферонового статуса, а также его безопасности [30, 203]. Доказана эффективность циклоферона для лечения гриппа A(H1N1)pdm09 [177]. В связи с развивающейся пандемией гриппа было проведено изучение активности кагоцела в отношении вирусов гриппа А(Н1N1): доказан прямой противовирусный эффект даже при позднем назначении до 4-х суток от начала болезни), высокая терапевтическая эффективность, отсутствие токсичности, возможность и безопасность применения у детей [24, 98, 116, 118, 119].

Таким образом, следует признать, что в настоящее время грипп является непредсказуемостью возникновения эпидемий и появления новых штаммов вирусов, полиморфизмом клинических проявлений и развивающихся осложнений, тяжестью поражений, высокими показателями смертности. В то же время исследования по клинической характеристике гриппа и цитокиновому ответу в зависимости от этиологии и в различных группах пациентов (возраст, пол, отягчающие факторы) немногочисленны и противоречивы, требуют дальнейшего изучения и научно-практического анализа. Данные об эффективности этиотропного лечения гриппа в условиях пандемии 2009–2010гг.

требуют дальнейшего исследования, а возрастающая резистентность вирусов к существующим этиотропным препаратам, опыт применения различных противовирусных препаратов у взрослых, у детей и у беременных определяют актуальность изучения данной проблемы. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Характеристика исследованных больных Исследование проводилось с июля 2009 г. по май 2012 г. на клинических базах кафедры инфекционных болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации (руководитель – заведующая кафедрой, профессор, д.м.н. И. П. Баранова) – в инфекционном боксированном отделении и отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (главный врач – к.м.н. С. Б. Рыбалкин) и в инфекционном отделении ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова» (главный врач – к.м.н. М. С. Баженов), а также в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н. Бурденко»

(главный врач – к.м.н. С. В. Евстигнеев). Проведение исследования одобрено исследования и подписали информированное согласие. Исследование проводилось в 5 этапов.

Для решения поставленных задач на 1-м этапе было обследовано госпитализированных пациентов с клиническими проявлениями, причиной которых мог быть грипп (лихорадка, катаральный и интоксикационный синдромы, ОДН). Для верификации диагноза проводилось исследование мазков из зева и носа на наличие геномов вирусов гриппа А и В методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), забор клинического материала осуществлялся в первые часа от момента госпитализации до начала антивирусной терапии. Пациенты, у которых грипп не был верифицирован (411 человек), в исследование не включались.

В случае выявления генома вируса гриппа А, биологический материал направлялся лабораторию ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пензенской области» (главный врач – Г. В. Пантелеев) для проведения субтипирования вируса. Таким образом, в исследование были включены 335 пациентов ( взрослых и 121 ребенок) с верифицированным гриппом в возрасте от 8 месяцев до 69 лет. Кроме того были определены показатели интерферона- (ИФН-) и интерферона- (ИФН-) у 20 человек, не имеющих признаков инфекционных заболеваний (условно здоровые), которые вошли в группу сравнения при оценке иммунологических показателей на 4 этапе исследования. Необходимая для исследования информация, результаты лабораторной диагностики и инструментального обследования ежедневно вносились в специально разработанные индивидуальные карты стационарного больного.

На 2 этапе проводилось изучение клинико-лабораторных особенностей заболевания в зависимости от этиологии (2 группы и 3 подгруппы), возраста ( группы у детей и 4 у взрослых), пола пациентов (2 группы), в том числе у беременных.

В исследование были включены больные, госпитализированные в пандемический сезон 2009–2010гг. (92 взрослых и 32 ребенка), в эпидемический сезон 2010–2011гг. (94 взрослых и 69 детей), и в эпидемический сезон 2011– 2012гг. (28 взрослых и 20 детей). В зависимости от этиологии гриппа выделено группы и 3 подгруппы: 1 группа – больные с гриппом А (173 взрослых и детей); 2 группа – больные с гриппом В (41 взрослый и 42 ребенка). В 1-й группе в зависимости от подтипа вируса гриппа А выделены подгруппы: 1.1 – больные с гриппом А(Н1N1) – 82 взрослых и 34 ребенка; 1.2 подгруппа – c несубтипированным гриппом А – 71 взрослый и 37 детей; 1.3 подгруппа – с гриппом А(Н3N2) – 20 взрослых и 8 детей. Как видно из табл. 2.1.1, 2.1.2, 2.1.3, сравниваемые группы и подгруппы были сопоставимы по возрасту, полу и сроку госпитализации. Клиническая характеристика заболевания у пациентов 1. подгруппы учитывалась только при изучении особенностей гриппа А в целом и не была использована при проведении сравнительного анализа гриппа в зависимости от типа и подтипа вируса.

Таблица 2.1.1 – Распределение госпитализированных взрослых с гриппом А и В по возрасту и сроку госпитализации Параметр (М±m) Таблица 2.1.2 – Распределение госпитализированных детей с гриппом А и В по возрасту и сроку госпитализации Параметр (М±m) Таблица 2.1.3 – Распределение госпитализированных пациентов с гриппом А и В по полу Параметр Было выделено 2 гендерные группы пациентов – 1 группа – больные мужского пола (42 мужчины и 74 мальчика), 2 группа – больные женского пола (55 небеременных женщин и 47 девочек). Как видно из табл. 2.1.4, 2.1.5, сравниваемые группы и подгруппы сопоставимы по возрасту, сроку госпитализации и этиологии гриппа.

Таблица 2.1.4 – Распределение госпитализированных пациентов с гриппом А и В по возрасту и сроку госпитализации госпитализации Таблица 2.1.5 – Распределение госпитализированных пациентов по этиологии гриппа Грипп А всего, 35 (83,3%) 47 (85,5%) 45 (60,8%) 34 (72,3%) 0,7671 0, из них: А(Н1N1) 21 (50,0%) 30 (54,5%) 20 (27,0%) 14 (29,8%) 0,6611 0, Возрастные особенности гриппа у детей изучались в 4-х группах, выделенных в соответствии с классификацией возрастной структуры детского населения, представленной в отечественной педиатрии и демографии (таблицы 6, 7). В 1 группу вошли дети первых 3 лет (16 человек); во 2 группу – дети 4–6 лет (13 человек); в 3 группу – дети 7–14 лет (69 человек); в 4 группу – дети 15–17 лет (23 человека). Возрастные особенности гриппа у взрослых изучались также в 4-х группах (в соответствии с классификацией возрастной структуры взрослого населения ВОЗ, 1980г.): 1 группа – взрослые 18–24 лет (92 человека), 2 группа – взрослые 25–35 лет (88 человек), 3 группа – взрослые 36–45 лет (12 человек), группа взрослые – старше 45 лет (22 человека). Как видно из табл. 2.1.6, 2.1.7, сравниваемые группы сопоставимы по сроку госпитализации и полу пациентов.

Таблица 2.1.6 – Распределение больных в возрастных группах по сроку госпитализации (М±m) День 1группа 2 группа 3 группа 4 группа Достоверность, р>0, госпитализации Взрослые 2,6±0,3 2,7±0,6 3,5±0,6 3,5±2,0 0,486 0,142 0,099 0,085 0,114 0, Дети 2,1±0,4 2,2±0,5 2,4±0,2 2,3±0,3 0,882 0,526 0,679 0,703 0,852 0, Таблица 2.1.7 – Распределение пациентов в возрастных группах по полу (абс., %) Пол 1 группа, 2 группа, 3 группа, 4 группа, Достоверность, р>0, Взрослые:

мужчины 20(21,7%) 14(15,9%) 1 (8,3%) 7 (31,8%) 0,308 0,279 0,163 0,469 0,086 0, женщины 72(78,3%) 74(84,1%)11(91,7%) 15(68,2%) Дети:

мальчики 8(50,0%) 8(61,5%) 44(62,3%) 14(60,9%) 0,523 0,380 0,499 1,000 0,953 0, девочки 8(50,0%) 5(38,5%) 25(37,7%) 9(39,1%) Грипп у беременных (117 человек) изучался в зависимости от срока гестации (35 пациенток в 1-м триместре беременности, 41 – во 2-м и 41 – в 3-м триместре беременности). В таблицах 2.1.8 и 2.1.9 представлены данные по сопоставимости сравниваемых групп по возрасту, сроку госпитализации и типу и подтипу вируса.

Таблица 2.1.8 – Возраст и день госпитализации беременных в зависимости от срока гестации Параметр, М±m Триместр беременности Достоверность различий, р>0, Таблица 2.1.9 – Этиология гриппа у беременных в зависимости от срока гестации Пациентам в сравниваемых группах использовались одни и те же лабораторные и инструментальные методы обследования: клинический анализ крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) и мочи; биохимическое исследование крови (уровень билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевины, креатинина); коагулограмма, в том числе протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО); бактериологическое исследование мокроты; рентгенография органов грудной клетки (ОГК); электрокардиография (ЭКГ). По показаниям (для диагностики осложнений и вторичных состояний) индивидуально проводились дополнительные обследования.

На 3 этапе изучались клинические особенности гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых, в том числе с летальным исходом заболевания; определение прогностических факторов и критериев гриппа тяжелой степени тяжести, определение их диагностической значимости на основе регрессионной модели пропорционального риска Кокса, выделение прогностических факторов риска развития летальных исходов. Изучены клинико-анамнестические данные, лабораторные и инструментальные показатели пациентов, а также 11 протоколов патолого-анатомического вскрытия (форма №013/у). Оценка степени тяжести гриппа осуществлялась согласно классификации, представленной в Национальном руководстве «Инфекционные болезни» [69] и соответствовала Стандартам специализированной медицинской помощи (Приказы Минздрава России №724н, №757н, №842н, №1095н, №1098н) [159, 160, 161, 162, 163].

Критерии включения в исследование: госпитализированные пациенты с верифицированным гриппом А и В, подтвержденным данными клиниколабораторного обследования (в том числе методом ПЦР); пациенты с тяжелым и осложненным течением гриппа; пациентки с гриппом на фоне беременности.

госпитализированных взрослых с верифицированным гриппом (31 человек, основная группа). Показатели ИФН- и ИФН- изучались в зависимости от этиологии (грипп А(Н1N1) верифицирован у 15 пациентов, грипп В у пациентов основной группы), пола (в основной группе было 11 мужчин и женщин), в том числе у беременных (10 человек), а также при гладком ( человек) и осложненном (10 человек) течении гриппа. В группу сравнения вошли 20 человек, не имеющих признаков инфекционных заболеваний (условно здоровые). Состояние иммунологической реактивности организма оценивали дважды: при поступлении (на 2-е сутки от начала заболевания) и в период ранней реконвалесценции (на 8-е – 9-е сутки заболевания) по динамике показателей цитокинового ответа: количественному содержанию интерферона- и интерферона- в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Сравниваемые группы были полностью сопоставимы по возрасту (22,4±1,1 года в основной группе и 24,5±1,5 лет в группе сравнения, р=0,1175), полу, числу беременных женщин, табл. 2.1.10.

Таблица 2.1.10 – Распределение пациентов с гриппом по полу, сопутствующей беременности в группах на 4 этапе исследования Параметры Основная группа, Группа сравнения, Достоверность различий, Критерии исключения из исследования на 4 этапе: пациенты с микстинфекциями; пациенты с тяжелыми, декомпенсированными или нестабильными соматическими заболеваниями или состояниями, угрожающими жизни больного.

На 5 этапе оценивалась эффективность противовирусной терапии в комплексном лечении гриппа. Проводилось проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование. Эффективность этиотропной терапии оценивалась у госпитализированных пациентов с гриппом (при наличии информированного согласия). Больные получали стандартную терапию в соответствии с методическими рекомендациями Министерства здравоохранения и социального развития РФ «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А(Н1N1), для взрослого и детского населения» [197]. В случае развития бактериальных осложнений назначалась антибактериальная терапия с учетом чувствительности выявленной микрофлоры. На 5 этапе в исследование декомпенсированными или нестабильными соматическими заболеваниями или противопоказания для применения осельтамивира (гиперчувствительность, почечная недостаточность), ингавирина (индивидуальная непереносимость (гиперчувствительность, возраст до 2 лет), гриппферона (индивидуальная непереносимость препаратов интерферона и компонентов, входящих в состав препарата; тяжелые формы аллергических заболеваний).

Эффективность этиотропной терапии оценивалась в 3-х группах пациентов:

у детей (1 группа), у взрослых (2 группа) и у беременных (3 группа).

Противовирусные препараты назначались в 1-е сутки от момента госпитализации, после забора клинического материала для этиологической верификации гриппа.

Больные, удовлетворявшие всем критериям отбора, кроме верификации гриппа (в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Минздрава России и по этическим соображениям госпитализированным больным назначали противовирусную терапию, не дожидаясь этиологической верификации заболевания), случайным образом были распределены в подгруппы по виду лечения. Дети (1-я группа) распределены в 3 подгруппы в соотношении 1:1:1 на получение Тамифлю (осельтамивир), Арбидола (умифеновир) и Гриппферона (интерферон альфа-2b).

Мужчины и небеременные женщины (2-я группа) – в 3 подгруппы в соотношении 1:1: пентандиовой кислоты / витаглутам) и арбидола. Беременные женщины (3-я группа) – в 2 подгруппы в соотношении 2:1 на получение осельтамивира и гриппферона. Результаты верификации диагноза получали не позднее 24 часов от момента госпитализации. Пациенты, у которых геном вирусов гриппа в клиническом материале не был выявлен, исключались из дальнейшего участия в исследовании. 25 беременных женщин, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, но отказавшиеся от назначения противовирусных препаратов, составили подгруппу сравнения (в 3-й группе). Также были исключены из исследования 12 детей и 8 беременных женщин, которые начали стационаре). Преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением побочных эффектов осельтамивира (рвота после приема препарата в 1-е сутки лечения) 4 беременные женщины (отказались от продолжения противовирусного лечения). Таким образом, эффективность этиотропной терапии оценивалась у 279 человек, которые удовлетворяли всем критериям отбора, табл. 2.1.11.

В 1 группе (104 человека) пациентам были назначены:

1а подгруппа (35 пациентов) – осельтамивир (тамифлю) в возрастной дозировке: при весе менее 15 кг – по 30 мг 2 раза в сутки, 15–23кг – по 45 мг раза в сутки, 24–40 кг – по 60 мг 2 раза в сутки, более 40 кг – по 75 мг 2 раза в 1б подгруппа (49 пациентов) умифеновир (арбидол) в возрастной дозировке:

от 3 до 6 лет по 50 мг 4 раза в сутки, от 6 до 12 лет по 100 мг 4 раза в сутки, старше 12 лет по 200 мг 4 раза в сутки;

1в подгруппа (20 пациентов) – интерферон альфа-2b (гриппферон) интраназально в возрастной дозировке: до 1 года – 1 капля в каждый носовой ход (1000 МЕ) 5 раз в сутки, 1–3 года – 2 капли в каждый носовой ход ( МЕ) 3–4 раза в сутки, от 3 до 14 лет – 2 капли в каждый носовой ход ( МЕ) 4–5 раз в сутки, старше 14 лет – 3 капли в каждый носовой ход (3000 МЕ) 5–6 раз в сутки.

Таблица 2.1.11 – Распределение пациентов по группам на 5 этапе исследования гриппа предполагаемым гриппом Примечание:

- виферон был назначен амбулаторно, терапия продолжена в стационаре; * - пациентки 3-й группы, отказавшиеся от антивирусной терапии, вошли в подгруппу сравнения (3в) Во 2 группе (74 человека) пациентам были назначены:

2а подгруппа (20 человек) – осельтамивир (тамифлю) по 75 мг 2 раза в сутки;

2б подгруппа (32 человека) – имидозолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин) по 90 мг 1 раз в сутки;

2в подгруппа (22 человека) – умифеновир (арбидол) по 200 мг 4 раза в сутки.

В 3 группе (101 человек) пациентам были назначены:

3а подгруппа (50 человек) – осельтамивир (тамифлю) по 75 мг 2 раза в сутки;

3б подгруппа (26 человек) – интеферон альфа-2b (гриппферон) интраназально по 3 капли в каждый носовой ход (3000 МЕ) 5–6 раз в сутки.

противовирусная терапия в 3в подгруппе (сравнения) не назначалась ( Сравниваемые подгруппы 1-й и 2-й групп полностью сопоставимы по сроку госпитализации, возрасту и полу пациентов, подгруппы 3-й группы – по сроку госпитализации, возрасту и сроку гестации (табл. 2.1.12, 2.1.13).

Таблица 2.1.12 – Распределение пациентов в подгруппах на 5 этапе исследования (по возрасту и сроку госпитализации), М±m Параметр, М±m Параметр, М±m Параметр, М±m Таблица 2.1.13 – Распределение пациентов в подгруппах на 5 этапе исследования (по полу в 1-й и 2-й группах, триместрам беременности в 3-й группе) Триместр беременности n=50, 100% (1) n=26, 100% (2) n=25, 100% (3) (1–2) (1–3) (2–3) К моменту начала терапии сравниваемые подгруппы также были сопоставимы по основным клиническим симптомам (табл. 2.1.14, 2.1.15, 2.1.16).

Таблица 2.1.14 – Основные клинические симптомы у детей при гриппе до начала терапии Симптомы 1а подгруппа, 1б подгруппа, 1в подгруппа, Достоверность, р>0, Таблица 2.1.15 – Основные клинические симптомы у взрослых при гриппе до начала терапии Симптомы 2а подгруппа, 2б подгруппа, 2в подгруппа, Достоверность, р>0, Таблица 2.1.16 – Основные клинические симптомы у беременных при гриппе до начала терапии Симптомы 3а подгруппа, 3б подгруппа, 3в подгруппа, Достоверность, р>0, Клиническое наблюдение за пациентами сравниваемых групп проводилось лихорадочного периода (число дней от начала заболевания, когда отмечалась температура тела выше 370С), катаральных проявлений (число дней за весь период заболевания, в течение которых отмечался хотя бы один из симптомов:

заложенность носа, ринорея, боли в горле, кашель), интоксикации (число дней от начала заболевания, в течение которых отмечался хотя бы один из симптомов:

слабость, головная боль, боль в мышцах), частоте развития осложнений (в том числе пневмонии), продолжительности госпитализации (дни). На фоне проведения противовирусной терапии случаев отказа от применения препаратов ввиду его неэффективности, неудобства применения, а также нарушений режима терапии или замены препарата не зафиксировано.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о полной сопоставимости сравниваемых групп на всех этапах проведенного исследования.

У всех 335 пациентов тщательно изучались анамнез заболевания, срок поступления в стационар, анализ жалоб, результаты объективного осмотра, длительность основных симптомов и госпитализации. Программа обследования включала группы общеклинических, инструментальных и специальных лабораторных (в том числе иммунологических) методов.

Унифицированные исследования капиллярной крови проводили на гематологическом анализаторе «SYSMEX KX-21» с определением гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов (абсолютное число и %), нейтрофилов (%), тромбоцитов; исследования мочи на полуавтоматических анализаторах мочи «Uritest 150», «Н-300» и «Белур 600». Биохимическое исследование крови проводили на биохимических анализаторах «Screen Master», «Cobas Integra Plus» (мочевина, креатинин (метод кинетический энзиматический с уреазой и глутаматдегидрогеназой), АЛТ, АСТ (ферментативный колориметрический метод в соответствии с рекомендациями Международной Федерации Клинической Химии IFCC), билирубин сыворотки и фракции (метод Иендрашика), исследование внешнего механизма коагуляции на автоматическом коагулометре «Start 4» (ПВ (по Квику), ПТИ, МНО). По показаниям определяли уровни креатинфосфокиназы (МВ-КФК), общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тропонина Т), концентрации С-реактивного белка и титр антистрептолизина-О (биохимический полуавтоматический фотометр «Stat — Fax 1904 Плюс» с применением оптимизированного ультрафиолетового теста в соответствии с Лабораторной Медицины IFCC). Диагностика проводилась на базе клиникодиагностических лабораторий ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (заведующая лабораторией Еникеева Ф. Ш.), ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н.

Бурденко» (заведующая лабораторией Токарева Е. В.) и ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова» (заведующая лабораторией Филиппова О. В.).

Гематологические показатели у взрослых оценивали в соответствии с референсными значениями, указанными в инструкции к гематологическому анализатору «SYSMEX KX-21» и общепринятыми нормами, табл. 2.2.1, 2.2. [131]. Гематологические показатели у детей оценивали в сравнении с показателями здоровых детей 3–17 лет, определенных на гематологическом анализаторе [Алексеева Л. А. с соавт., 2013], и с нормальными показателями периферической крови детей разного возраста, табл. 2.2.2, 2.2.3 [84, 131].

Таблица 2.2.1 – Нормальные значения клинического анализа крови у здорового человека WBC, лейкоциты Lymph, лимфоциты, абсолютное число Neutro, нейтрофилы, абсолютное число RBC, эритроциты Таблица 2.2.2 – Нормальный состав периферической крови (по данным Тиц, Н., 1997;

Никушкина Е. В., Крючковой М.И., 1998) гемоглобина, г/л Эритроциты, 109/л 3,7-5,2 3,5-5,5 3,5-5,5 3,5-5,5 3,5-5,5 4,2-5,6 3,5-5,2 4,2-5, Лейкоциты, х109/л 6,0-17,5 6,1-11,4 6,1-11,4 6,1-11,4 4,0–8,8 4,0–8,8 4,0–8,8 4,0-8, Абс.число,х109/л 1,5-8,5 1,5–8,5 1,8-7,7 1,8-7,7 1,8-7,7 1,8-7,7 1,8-7,7 1,8-7, Нейтрофилы Абс.число,х109/л 4,0-10,5 2,0-8,0 1,5-7,0 1,5-6,5 1,5-6,5 1,5-6,5 1,5-6,5 1,5-6, Тромбоциты, х109/л 180-320 180-320 180-320 180-320 180-320 180-320 180-320 180- Примечание: источник: Назаренко, Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Москва, 2000., с. 15, 17, 22, 24, 25, 28, 30-33.

Таблица 2.2.3 – Гематологические показатели у здоровых детей 3–17 лет (Л. А. Алексеева с соавт., 2013) Примечание: источник: «Журнал инфектологии», Т. 2, №3, 2013, с. 43–49.

Оценка результатов клинического исследования мочи, биохимических антистрептолизина-О проводилась в соответствии с общепринятыми нормами [8, 62, 84, 131].

Пациентам проводилось рентгенологическое исследование органов грудной полости, позволяющее своевременно выявлять осложнения и осуществлять осуществлялись рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, коронароангиография. Исследования проводились на рентгенодиагностическом «MOBILDRIVE», компьютерном томографе 2006 Siemens Emotion 16 CT Scanner (врачи-рентгенологи: Шутов Б. И., заведующий отделением функциональной специализированных видов медицинской помощи»; Артанов В. И., заведующий отделением лучевой диагностики ГБУЗ «Пензенская областная клиническая рентгенодиагностическим отделением ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова»).

Для измерения насыщения кислородом гемоглобина артерий использовали электролитов и газов крови проводили на анализаторе критических состояний GEM Premier 3000. Для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы применялась электрокардиография (аппарат ЭКГ 1-канальный ECG «Диксион), по показаниям проводилось ультразвуковое исследование сердца и вен нижних конечностей (эходоплерокардиография) на аппарате «HITACHI EUBПо показаниям пациентам проводилось ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости. Обследование включало определение размеров, структуры и эхогенности внутренних органов на аппарате «Logiq P5».

Исследования проводились врачами ультразвуковой диагностики.

Специальные лабораторные методы обследования (этиологическая верификация заболевания) Молекулярно-биологические методы: выявление РНК вирусов гриппа типа А и В методом ПЦР в реальном времени с гибридизационно-флуоресцентной детекцией на аппарате «ROTORGENE-6000». Забор клинического материала проводился в первые 2 часа от поступления пациентов в стационар до начала противовирусной терапии. Исследование проводилось в 2 этапа: исследование по обнаружению вирусов гриппа А и В с помощью тестов «АмплиСенс Influenza virus A/B-FL» в лаборатории ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (заведующая клиникодиагностической лабораторией Еникеева Ф. Ш.); при получении положительного результата по обнаружению вируса гриппа А на первом этапе, приступали ко второму этапу – идентификации вируса гриппа свиней А/H1 комплектом реагентов «АмплиСенс Influenza virus А/H1-swine-FL» в лаборатории ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Пензенской области» (заведующая отделением биологических факторов Зюзюлькина Н. М.).

Бактериологическое исследование мокроты проводилось в бактериологических лабораториях ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи» (врач-бактериолог Миско В. В.) и ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им. Н. Н.

Бурденко» (заведующая бактериологической лабораторией Кавешникова Т. М.) методом посева материала на специальные питательные среды с последующей идентификацией бактериальных культур.

Иммунологические методики обследования Состояние иммунологической реактивности организма оценивали дважды:

при поступлении (на 2-е сутки от начала заболевания) и в период ранней реконвалесценции (на 8-е – 9-е сутки заболевания) по динамике показателей цитокинового ответа: количественному содержанию интерферона- (ИФН-) и интерферона- (ИФН-) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с применением набора реагентов «альфа-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-БЕСТ» и «гаммаИНТЕРФЕРОН-ИФА-Бест» (ЗАО «Вектор – Бест», г.Новосибирск). Исследование проводилось в лаборатории ЦНИЛ ГБОУ ДПО «ПИУВ Минздрава России»

(заведующий ЦНИЛ, д.м.н., профессор Б.А. Молотилов).

Таким образом, верификация диагноза и необходимые дополнительные исследования для уточнения состояния и выявления осложнений были проведены с использованием современных методов диагностики.

Полученные цифровые данные обследования вносили в специально разработанные карты. Набор текста, построение графических объектов и таблиц, статистическая обработка данных осуществлялась на персональном компьютере.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США) в соответствии с принципами доказательной медицины. Перед началом анализа вариационные ряды

Главная >> Диссертации - все темы

[ СКАЧАТЬ ОРИГИНАЛ ДОКУМЕНТА .pdf ]

Похожие работы:

«Жердев Павел Александрович ПЕРВОНАЧАЛЬНЫЙ ЭТАП РАССЛЕДОВАНИЯ ПРЕСТУПЛЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ПОДДЕЛКОЙ ИЛИ УНИЧТОЖЕНИЕМ ИДЕНТИФИКАЦИОННОГО НОМЕРА ТРАНСПОРТНОГО СРЕДСТВА В ЦЕЛЯХ ЭКСПЛУАТАЦИИ ИЛИ СБЫТА Специальность 12.00.12 – криминалистика; судебно-экспертная деятельность; оперативно-розыскная деятельность Диссертация на соискание...»

«РУМЯНЦЕВА Ульяна Викторовна ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СЕМЕЙНЫХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Доктор медицинских наук В.С.Медведев Кандидат медицинских наук А.А.Ильин Обнинск, 2005 г. -2ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Список условных...»

«ХВОРОСТИН Денис Владимирович СКРЫТЫЕ КОМПОНЕНТЫ СМЫСЛА ВЫСКАЗЫВАНИЯ: ПРИНЦИП ВЫЯВЛЕНИЯ 10.02.19 — теория языка ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата филологических наук Научный руководитель : доктор филологических наук, профессор Л. А. Шкатова Челябинск — 2006 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Имплицитное содержание высказывания как предмет...»

«Рубцов Владимир Спартакович Раннее выявление и эндоскопическое удаление колоректальных полипов в амбулаторно-поликлинических условиях 14.01.17 – хирургия диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Чалык Ю.В. Саратов – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1. ОБЗОР...»

«Лютов Александр Александрович Государственная политика США в области занятости и безработицы на рубеже XX – XXI веков. Специальность 07.00.03. Всеобщая история Диссертация на соискание ученой степени кандидата исторических наук Научный руководитель доктор исторических наук, профессор Попов А.А. Москва – Оглавление Введение Глава 1. Американская модель государственного вмешательства в сферу труда и ее эволюция (1920 – 1990-е гг.)...»

«Азаров Дмитрий Васильевич КОНСТИТУЦИОННО-ПРАВОВОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОГО ПАРЛАМЕНТСКОГО КОНТРОЛЯ КАК МЕХАНИЗМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ РАЗДЕЛЕНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВЛАСТЕЙ В СУБЪЕКТАХ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Специальность 12.00.02 - конституционное право; конституционный судебный процесс; муниципальное право Диссертация на...»

«ИЗ ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Нуржасарова, Майра Абдрахмановна Теоретические и методологические принципы проектирования современной одежды на основе традиционного казахского костюма Москва Российская государственная библиотека diss.rsl.ru 2006 Нуржасарова, Майра Абдрахмановна. Теоретические и методологические принципы проектирования современной одежды на основе традиционного казахского костюма [Электронный ресурс] : Дис. . дра техн. наук : 05.19.04. Алматы: РГБ,...»

«КАРПОВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА ФОРМИРОВАНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТИ СТАРШЕКЛАССНИКОВ В ХОДЕ РЕШЕНИЯ ЭКОЛОГО-ПРИКЛАДНЫХ ЗАДАЧ 13.00.01 – общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научный руководитель : доктор педагогических наук, профессор Симонов В.М. Волгоград...»

«Абызов Алексей Александрович ОБЕСПЕЧЕНИЕ БЕЗОТКАЗНОСТИ ЭЛЕМЕНТОВ ХОДОВЫХ СИСТЕМ БЫСТРОХОДНЫХ ГУСЕНИЧНЫХ МАШИН ПРИ ПРОЕКТИРОВАНИИ НА ОСНОВЕ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОЦЕССОВ ЭКСПЛУАТАЦИИ И ФОРМИРОВАНИЯ ОТКАЗОВ Специальности: 05.05.03 – Колесные и гусеничные машины 01.02.06 – Динамика, прочность...»

«Еременко Сергей Леонидович ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ РОССИЯН В ГЛОБАЛЬНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ СЕТИ ИНТЕРНЕТ: СОЦИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 22.00.04 – социальная структура, социальные институты и процессы ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата социологических наук Научный руководитель – доктор социологических наук Е.О. Кубякин Краснодар – Содержание Введение.. 1. Экономическое поведение россиян...»

«Кудинов Павел Иванович УДК 532.529 ЧИСЛЕННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГИДРОДИНАМИКИ И ТЕПЛООБМЕНА В ЗАДАЧАХ С КОНВЕКТИВНОЙ НЕУСТОЙЧИВОСТЬЮ И НЕЕДИНСТВЕННЫМ РЕШЕНИЕМ 01.02.05 – механика жидкости, газа и плазмы Диссертация на соискание научной степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель Приходько Александр Анатольевич доктор физ.-мат. наук, проф. Днепропетровск – ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«из ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Гударенко, Юлия Анатольевна 1. Развитие интеграционный процессов в аграрном секторе экономики 1.1. Российская государственная Библиотека diss.rsl.ru 2005 Гударенко, Юлия Анатольевна Развитие интеграционнык процессов в аграрном секторе экономики [Электронный ресурс]: На материалак Ставропольского края : Дис.. канд. экон. наук : 08.00.05.-М. РГБ, 2005 (Из фондов Российской Государственной Библиотеки) Экономика U управление народным козяйством (по...»

«АЛЕКСЕЕВА Анна Станиславовна ВЛИЯНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ НЕТРАДИЦИОННЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ УДОБРЕНИЙ НА НАКОПЛЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ И БИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ДЕРНОВОПОДЗОЛИСТЫХ СУПЕСЧАНЫХ ПОЧВ Специальность 06.01.04. - агрохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор...»

«Анкудинова Полина Михайловна ЭВОЛЮЦИОННОЕ СТАНОВЛЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА В ФИЛОСОФСКО-АНТРОПОЛОГИЧЕСКИХ КОНЦЕПЦИЯХ ХХ ВЕКА: МИРОВОЗЗРЕНЧЕСКИЙ АСПЕКТ Специальность 09.00.13 – философская антропология, философия культуры Диссертация на соискание ученой степени кандидата философских наук Научный руководитель : доктор философских наук,...»

«Вельмин Александр Сергеевич ПРОИЗВОДСТВО ПО ДЕЛАМ ОБ АДМИНИСТРАТИВНОМ НАДЗОРЕ ЗА ЛИЦАМИ, ОСВОБОЖДЕННЫМИ ИЗ МЕСТ ЛИШЕНИЯ СВОБОДЫ, В ГРАЖДАНСКОМ ПРОЦЕССЕ 12.00.15 – гражданский процесс, арбитражный процесс ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата юридических наук Научный руководитель : доктор юридических наук, доцент Юдин Андрей...»

«УДК-616.31.000.93(920) ЧЕРКАСОВ ЮРИЙ АЛЕКСЕЕВИЧ АЛЕКСАНДР ИВАНОВИЧ ЕВДОКИМОВ ОСНОВОПОЛОЖНИК ОТЕЧЕСТВЕННОЙ СТОМАТОЛОГИИ 14.00.21 -Стоматология 07.00.10 - История наук и и техники' ДИССЕРТАЦИЯ На соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Д.М.Н., профессор B.C. Агапов К.М.Н., профессор Г.Н. Троянский МОСКВА - 2003г. ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«Когут Екатерина Викторовна ПОЛОЖЕНИЕ ЖЕНЩИН В ПАЛЕОЛОГОВСКОЙ ВИЗАНТИИ Специальность 07.00.03 – Всеобщая история (Средние века) Диссертация на соискание ученой степени кандидата исторических наук Научный руководитель Бибиков Михаил Вадимович, доктор исторических наук, профессор Москва — Оглавление Введение 1...»

«Сокольская Валерия Валерьевна ГЕНДЕРНЫЕ СТЕРЕОТИПЫ НА РЫНКЕ ТРУДА (НА ПРИМЕРЕ МОНОПРОФИЛЬНОГО ГОРОДА) 22.00.06 – социология культуры, духовной жизни диссертация на соискание ученой степени кандидата социологических наук Научный руководитель : доктор философских наук, профессор Дронишинец Н.П. г. Екатеринбург, 2003 2 CОДЕРЖАНИЕ Введение... Глава 1. Теоретические основы изучения гендерных стереотипов. 1.1...»

«КУЗНЕЦОВ Сергей Ростиславович ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНОЙ СКОРОСТИ ДВИЖЕНИЯ КАРЬЕРНЫХ АВТОСАМОСВАЛОВ В РЕЖИМЕ ТОПЛИВНОЙ ЭКОНОМИЧНОСТИ НА ОСНОВЕ ОПТИМИЗАЦИИ ТЯГОВО-СКОРОСТНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ДВИГАТЕЛЯ Специальность 05.05.06 – Горные машины Диссертация на соискание ученой...»

«из ФОНДОВ РОССИЙСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ БИБЛИОТЕКИ Сергеева, Галина Георгиевна 1. Прецедентные имена и понимание ик в молодежной среде 1.1. Российская государственная Библиотека diss.rsl.ru 2005 Сергеева, Галина Георгиевна Прецедентные имена и понимание ик в молодежной среде [Электронный ресурс]: Школьники 10-11 класса : Дис.. канд. филол. наук : 10.02.19.-М.: РГБ, 2005 (Из фондов Российской Государственной Библиотеки) Теория языка Полный текст: http://diss.rsl.ru/diss/05/0377/050377020.pdf...»

наверх

<< ГЛАВНАЯ | КОНТАКТЫ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА (Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)