«Математическое моделирование заболеваемости туберкулезом органов дыхания на территории России и оценка эффективности противотуберкулезных мероприятий ...»

Институт вычислительной математики Российской академии наук

На правах рукописи

УДК 519.6

Авилов Константин Константинович

Математическое моделирование заболеваемости

туберкулезом органов дыхания на территории

России и оценка эффективности

противотуберкулезных мероприятий

05.13.18 – “Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ”

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель д. ф.-м. н., проф.

Романюха Алексей Алексеевич Москва – Содержание Введение.................................... Глава 1. Современные представления о туберкулезе......... 1.1. Патогенез туберкулеза

1.2. Иммунология и патогенез туберкулеза.............. 1.3. Эпидемиология туберкулеза............. ....... 1.4. Методы контроля заболеваемости туберкулезом: лечение и профилактика.............................. 1.5. Обзор работ по математическому моделированию распространения туберкулеза.......................... Выводы

Глава 2. Базовая математическая модель и ее исследование.... 2.1. Базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза

2.2. Аналитические свойства базовой математической модели... Выводы

Глава 3. Анализ данных по России................... 3.1. Характер реальных данных

3.2. Подмодель инфицирования

3.3. Первичный анализ данных..................... 3.4. Оценка параметров процесса выявления больных... ..... 3.5. Проверка полученных оценок................... 3.6. Метод оценки (ранжирования) скрытых заболеваемости, распространенности и параметров процесса выявления больных. Выводы................................................................... Заключение Литература.................................. Приложение А. Метод усвоения эпидемиологических данных... Приложение Б. Вывод формул, используемых для оценки параметров процесса выявления больных Приложение В. Оценки области допустимых значений относительных скоростей выявления больных k1 и k Приложение Г. Практические предложения по модификации формы........ отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33) Перечень условных обозначений ТБ – туберкулез ТОД – туберкулез органов дыхания ВЛТ – внелегочный туберкулез БК+ – инфекционный (бациллярный) БК- – неинфекционный (небациллярный) МБТ – микобактерия туберкулеза КОИ – клеточно-опосредованный иммунный ответ к.с. – константа скорости Введение Туберкулез – смертельно опасное инфекционное заАктуальность работы.

болевание, борьба с которым объявлена одной из приоритетных целей “Большой Восьмерки” G8 (наряду с ВИЧ/СПИД, и малярией). Туберкулез передается аэрогенным путем. Смертность при нелеченном туберкулезе органов дыхания составляет около 50%. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2005 год возбудителем туберкулеза было инфицировано порядка 2 миллиардов человек, что составляет около трети населения Земли.

В 2005 году туберкулезом заболело 8,8 миллионов человек и 1,6 миллиона человек умерли от туберкулеза. Туберкулез является социально-обусловленным и социально-значимым заболеванием поскольку ассоциируется с бедностью и поражает преимущественно людей экономически-активного возраста.

Российская Федерация, согласно оценкам ВОЗ, входит в число 22 стран, несущих наибольшее бремя туберкулеза. К этим странам относятся Индия, Китай, Индонезия, Бангладеш, ряд других стран Юго-Восточной Азии, большинство стран Африки южнее Сахары, Бразилия. По абсолютному числу больных, которое ВОЗ принимает в качестве меры бремени туберкулеза, Россия находится на 12 месте между Демократической республикой Конго и Вьетнамом. Однако по заболеваемости туберкулезом на 100 тысяч населения, более корректно отражающей тяжесть ситуации, Россия находится на 20 месте между Таиландом и Китаем. Оценки заболеваемости разительно отличаются в разных регионах мира: в 2005 году по данным ВОЗ заболеваемость туберкулезом в России составляла 119 чел. на 100 тыс. населения в год, в странах Африки южнее Сахары она варьировала от 283 (Нигерия) до 641 (Кения), в Юго-Восточной Азии составляла около 180, в странах Восточной Европы и Восточно-Средиземноморском регионе – 100-110, в Латинской Америке – около 60, в Центральной Европе – около 30, а в странах с развитой рыночной экономикой – около 10-15 чел. на 100 тыс. населения в год.

Туберкулез в большинстве случаев излечим. Существующие на данный момент методы лечения этой болезни требуют продолжительных курсов лечения (от полугода до нескольких лет), нарушение условий которых зачастую приводит к возвращению болезни и развитию лекарственной устойчивости.

Лечение случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза значительно более затратно, менее успешно и более опасно для больного, чем лечение заболевания, вызванного обычными штаммами возбудителя. Все это выдвигает на первый план задачи по организации мероприятий по выявлению и лечению больных туберкулезом, а также по оптимальному расходованию средств в рамках таких мероприятий.

Одним из наиболее эффективных методов решения таких задач является построение математической модели, описывающей процессы распространения инфекции в популяции, развития заболевания и воздействие противотуберкулезных мероприятий. Важным элементом таких моделей должен быть метод их настройки на реальные данные (т.е. метод оценки параметров процесса и текущей ситуации по туберкулезу), поскольку он позволяет моделировать динамику распространения туберкулеза для каждой конкретной популяции, а не исследовать некоторую предполагаемую или осредненную популяцию.

Проведенный обзор литературы показал, что на данный момент создано значительное количество математических моделей, описывающих как отдельные процессы (“естественная” динамика распространения туберкулеза (ТБ), выявление больных, лечение больных), так и делающих попытки одновременно охватить все значимые аспекты распространения и контроля ТБ. Однако подавляющее большинство этих моделей носит теоретический характер, так как они не снабжены методами настройки на реальные данные. Значения параметров заимствуются из литературных источников, а оценки текущей ситуации по туберкулезу (используемые в качестве начальных условий для математических моделей) либо заимствуются из статистических исследований (включая оценки ВОЗ), либо выбираются “относительно произвольно” (т.е.

рассматриваются модельные, а не реальные популяции). Оба этих подхода к оценке ситуации по туберкулезу неэффективны, так как проведение репрезентативных статистических исследований для каждой из рассматриваемых популяций затруднительно (как в силу их большой стоимости, так и из-за практически невозможности их проведения в регионах, в которых применялась массовая вакцинация БЦЖ (в т.ч. в России)), а исследование модельных популяций может, с одной стороны, привести к ошибочным выводам (т.к. реальные популяции существенно неоднородны по ситуации по туберкулезу) и, с другой стороны, оно не может служить инструментом для оценки текущей ситуации. Кроме того, не было обнаружено ни одной работы отечественных авторов, посвященной созданию оригинальных математических моделей, ориентированных на оценку и прогнозирование ситуации по туберкулезу в России.

Таким образом, становится очевидной актуальность разработки математической модели распространения и контроля туберкулеза, отвечающей следующим требованиям:

1. учет особенностей процесса распространения ТБ на территории РФ, 2. учет и отражение в модели характера работы противотуберкулезных учреждений РФ, 3. возможность оценки текущей ситуации по туберкулезу на основе статистических данных, систематически собираемых противотуберкулезными учреждениями РФ.

Подобная математическая модель позволит прогнозировать развитие ситуации в данной популяции при воздействии различных противотуберкулезных программ, сравнивать эффективность противотуберкулезных программ, а при введении зависимости эффективности противотуберкулезных мероприятий от вкладываемых средств – решать задачу об оптимальном для данной популяции распределении ресурсов между задачами, включаемыми в комплекс противотуберкулезных мероприятий.

Характер имеющихся статистических данных по туберкулезу на территории России (отслеживаются преимущественно больные туберкулезом, находящиеся в “зоне видимости” медицинских учреждений, информация о среднепопуляционных характеристиках отсутствует), с одной стороны, приводит к требованию простоты структуры математической модели, и, с другой стороны, заставляет уделить основное внимание разработке методов настройки модели на реальные данные, а не созданию сложной по структуре математической модели, учитывающей множество факторов, влияющих на процессы распространения туберкулеза.

Цели диссертационной работы:

1. Адаптация структуры базовой математической модели распространения и контроля туберкулеза к характеру статистических данных по России.

2. Анализ аналитических свойств модели.

3. Анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• Анализ доступных статистических данных по туберкулезу по областям РФ.

• Разработка методов настройки модели на реальные данные по областям РФ.

• Анализ и верификация результатов настройки модели на реальные ной из первых, посвященных анализу реальных данных по распространению и контролю туберкулеза на территории России с использованием математических моделей. К результатам, содержащим научную новизну, можно отнести следующие:

• При помощи адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза произведены оценки скрытой заболеваемости туберкулезом для ряда областей европейской части РФ, показана неоднородность областей по параметрам выявления больных.

• Предложен новый подход к оценке эффективности программ выявления больных туберкулезом, опирающийся на использование данных о методе выявления больного (активное или пассивное) и его корреляции с диагностированным при выявлении бактериовыделением. Это позволяет оценивать эффективность программ выявления больных на основании систематически собираемых данных, без проведения специальных оценочных мероприятий или дорогостоящих популяционных исследований.

• На основе предложенного подхода создана вычислительная технология получения оценок параметров процесса выявления больных и скрытых заболеваемости и распространенности туберкулеза.

• Описан класс нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений, включающий в себя большое количество опубликованных математических моделей распространения и контроля туберкулеза и позволяющий доказать теорему о существовании, единственности, неотрицательности, ограниченности и дифференцируемости решений по начальным данным. При введении естественных дополнительных условий доказана и дифференцируемость решений по параметрам (коэффициентам) уравнений.

гия оценки параметров процесса выявления больных и скрытой заболеваемости позволяет получать более полные данные, необходимые для мониторинга текущей ситуации по туберкулезу, прогнозирования ее развития и для решения задачи по оптимизации распределения средств при планировании противотуберкулезных мероприятий.

Предложена модификация стандартной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), позволяющая применять данную вычислительную технологию в качестве средства систематического мониторинга.

На защиту выносятся следующие результаты и положения:

1. Адаптирована базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза:

• учтено влияние миграционных процессов;

• предложена модификация выражения для силы инфекции, позволяющая эффективно учесть различия областей РФ по плотности 2. Доказаны существование, единственность, неотрицательность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего в себя как рассматриваемую модель распространения и контроля ТБ, так и большое количество моделей, применяемых в различных разделах математической эпидемиологии.

3. Проведен анализ реальных данных по областям европейской части РФ:

• проанализированы статистические данные по Форме 33; показана существенная неоднородность областей европейской части РФ по эффективности выявления больных;

• предложен метод и получены оценки скрытой заболеваемости и параметров процесса выявления больных;

• произведена проверка полученных оценок с использованием данных по силе туберкулезной инфекции в детских возрастных Основные результаты работы докладывались и обсужАпробация работы.

дались на:

• научных семинарах Института вычислительной математики РАН, • I Международной конференции “Математическая биология и биоинформатика”, г. Пущино, 9-15 октября 2006 г., • семинаре “Моделирование популяционных процессов” (в Институте демографических исследований Общества Макса Планка, г. Росток, Германия, 11 августа 2006 г.), • Всероссийской конференция студентов и молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом “Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии”, г. Москва, 20 апреля • Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 45-летию кафедры туберкулеза СМГУ, г. Саратов, 10 ноября 2006 г., • XV международной конференции “Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии”, гг. Ялта-Гурзуф, Украина, 31 мая - 9 июня 2007 г.

Публикации по теме диссертации.

статьи в реферируемых журналах [1–3] и 4 работы в сборниках тезисов [4–7].

Результаты работы содержатся в 2 статьях [1, 2], опубликованных в реферируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ для защиты кандидатских диссертаций; их общий объем – 26 страниц, из которых лично автору принадлежат 14.

Личный вклад автора.

• адаптации базовой модели распространении и контроля туберкулеза, участии в разработке методов ее настройки, проведении первичной настройки;

• создании подмодели процесса выявления больных, создании и реализации методов ее настройки;

• формулировке и доказательстве теоремы, гарантирующей существование, единственность, ограниченность и дифференцируемость по начальным данным и коэффициентам уравнений решений класса нелинейных нормальных систем дифференциальных уравнений.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитируемой литературы и четырех приложений.

Объем диссертации составляет 154 страницы (из них 11 занимают приложения). Кроме основного текста диссертация содержит 17 рисунков, 13 таблиц и список литературы из 80 наименований.

Краткая аннотация диссертации по главам Первая глава носит вводно-обзорный характер. В первой ее части описываются современные представления о патогенезе, иммунологических аспектах, эпидемиологии и методах контроля туберкулеза. Во второй части приводится обзор наиболее значимых работ по математическому моделированию эпидемиологии туберкулеза.

Вторая глава посвящена конструированию уравнений адаптированного варианта базовой модели распространения и контроля туберкулеза и доказательству существования, единственности и свойств решений класса нормальных систем дифференциальных уравнений, включающего данную модель.

В третьей главе произведен анализ данных по туберкулезу на территории РФ, улучшен метод моделирования процесса передачи инфекции, произведена первичная настройка базовой модели и показана неоднородность областей РФ по параметрам процесса выявления больных, построен и применен метод для более точной оценки скрытой заболеваемости, скрытой распространенности туберкулеза и параметров процесса выявления больных на основании имеющихся статистических данных, исследована чувствительность метода к возмущению данных, произведена проверка результатов.

В заключении сформулированы основные результаты и выводы диссертационной работы, а также предложения по усовершенствованию стандартизованной формы отчетности по туберкулезу.

В приложениях описаны:

А) метод усвоения эпидимиологических данных из стандартизированной формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33), Б) вывод формул, используемых для оценки параметров процесса выявления больных, В) оценка области допустимых значений относительных скоростей выявления больных k1 и k2, используемых в подмодели выявления, Г) практические предложения по модификации формы отчетности о ситуации по туберкулезу (Формы 33).

Благодарности. Автор выражает благодарность Институту демографических исследований Общества Макса Планка, г.Росток, Германия (Max-PlanckInstitut f r demografische Forschung, Rostock) за безвозмездно предоставленu ный доступ к своей библиотечной системе.

Современные представления о туберкулезе 1.1. Патогенез туберкулеза Туберкулез вызывается микобактериями двух близкородственных видов M. tuberculosis и M. bovis. В подавляющем большинстве случаев они проникают в организм человека аэрогенным путем и формируют первичные очаги в дыхательной системе. Одной из ключевых особенностей туберкулеза является то, что у инфицированного индивида1, как правило, не происходит немедленного развития болезни и инфекция переходит в латентную стадию (оценки вероятности этого события варьируют от 85% до 95%). В организме носителей латентной инфекции продолжает существовать некоторое количество жизнеспособных возбудителей туберкулеза, находящихся в равновесии с иммунной системой, и имеет место определенный вялотекущий процесс, но сами носители не проявляют никаких симптомов болезни и, как считается, не подвержены дополнительной смертности, вызываемой инфекцией. С течением времени в результате ослабления иммунитета или стрессорных воздействий латентная туберкулезная инфекция может выйти из-под контроля иммунной системы хозяина и привести к развитию клинических форм туберкулеза (этот процесс носит название эндогенной активации). Риск эндогенной активации плохо поддается оцениванию, но можно с уверенностью утверждать, что только у малой части носителей латентной инфекции (порядка 5%) происходит эндогенная активация туберкулеза. Б льшая же их часть остается носителями латентной инфекции до конца своей жизни.

Другими вариантами развития заболевания являются быстрое (прямое) прогрессирование болезни вскоре после первичного инфицирования индивиТо есть того, в чей организм проникли микобактерии и чья иммунная система не смогла быстро уничтожить патоген.

да (в случае, когда иммунная система неспособна сдержать размножение микобактерий) и экзогенное суперинфицирование (когда спусковым механизмом болезни является повторное инфицирование носителя латентной инфекции).

Считается, что повышенный риск развития туберкулеза наблюдается в первые 5 лет после инфицирования. Отметим, что этот риск быстро снижается со временем, прошедшим с момента инфицирования (см. рис. 1.8 на стр. 53).

Этот интервал времени можно интерпретировать как период, в который может произойти быстрое прогрессирование болезни. Экзогенное суперинфицирование носителей латентной инфекции имеет сходные механизмы с быстрым прогрессированием болезни. Оно так же повышает риск развития болезни на интервале в несколько лет, по истечение которых суперинфицированный индивид возвращается к состоянию латентной инфекции (в случае, если он не развил болезнь). Однако из-за уже сформировавшегося иммунного ответа риск развития туберкулеза в результате экзогенной суперинфекции несколько ниже (до нескольких раз), чем риск быстрого прогрессирования болезни после первичного инфицирования наивного организма.

Формы и течение активного туберкулеза весьма разнообразны. В его основе лежит формирование очагов туберкулезной инфекции, которые могут эволюционировать как в достаточно стабильные образования (туберкулёмы), так и приводить к образованию областей некроза и полостей. В 80-90% случаев очаги локализуются в легких, бронхах и трахее (туберкулез органов дыхания, ТОД), хотя локализация возможна в любых тканях кроме волос и ногтей (внелегочный туберкулез, ВЛТ). Прогрессирование туберкулезной болезни связано с увеличением количества и размера очагов инфекции, а также с их некрозом.

В случае выделения биологического материала из туберкулезных очагов во внешнюю среду больной становится источником инфекции (бактериовыделителем). Наиболее массивное бактериовыделение наблюдается у больных ТОД, в особенности с поздними деструктивными формами туберкулеза (у которых идет образование полостей в легких). У больных ВЛТ бактериовыделение, как правило, намного слабее или вообще отсутствует.

Опасными для жизни больного являются тяжелые формы ТОД, способные вызывать сердечно-легочную недостаточность, и отдельные формы ВЛТ (к примеру, туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы).

В большинстве случаев ВЛТ для жизни больного не опасен, хотя и может приводить к серьезным повреждениям тканей и инвалидизации.

Согласно распространенным оценкам, около 50% случаев нелеченного ТОД заканчивается смертью больного, а в оставшихся 50% случаев происходит спонтанное выздоровление. В отличие от большинства острых заболеваний, выздоровление от активного туберкулеза не подразумевает полного очищения организма от микобактерий. Под выздоровлением понимается прекращение активных морфологических процессов, закрытие полостей или стабилизация и кальцинация очагов, исчезновение симптомов болезни. При этом индивид остается инфицированным микобактериями и, по некоторым оценкам, имеет больший риск повторного развития болезни (рецидива), чем ни разу не болевший носитель латентной инфекции. Средняя продолжительность активного туберкулеза составляет несколько лет.

1.2. Иммунология и патогенез туберкулеза На сегодняшний день накоплен огромный массив информации (и экспериментальной, и теоретической), описывающий как иммунную систему человека, так и биологию и биохимию микобактерий. Естественным следствием этого могла бы быть попытка описать все патогенетические явления на уровне макроорганизма с точки зрения взаимодействия иммунной системы хозяина и МБТ и тем самым получить метод прямой количественной оценки вероятности всех этих явлений на основе данных о среднепопуляционном иммунном статусе населения. Однако иммуно-микробиологическая схема взаимодействия МБТ с организмом человека (и, прежде всего, с его иммунной системой) изучена недостаточно полно [8, 12]: не существует однозначных иммунологических интерпретаций такого базового явления как латентная туберкулезная инфекция и механизма развития активного туберкулеза. Это не позволяет построить формализованную количественную (математическую) модель взаимодействия МБТ с организмом хозяина. Тем не менее, существует значительное количество наблюдений и общепринятых гипотез, касающихся иммунологических аспектов туберкулеза, носящих преимущественно качественный характер. Изложенный далее материал опирается на работы [8–14].

Главная особенность микобактерий состоит в том, что они являются внутриклеточными паразитами. После попадания в легкие хозяина микобактерии фагоцитируются альвеолярными макрофагами, но за счет наличия специальных механизмов микобактерия способна предотвращать слияние фагоцитарной вакуоли макрофага с лизосомами. Толстая гидрофобная клеточная стенка и медленный метаболизм микобактерий защищают их от прочих неблагоприятных факторов в фагоцитарной вакуоли макрофага. Внутренняя среда макрофагов является наиболее благоприятной для роста и размножения МБТ.

Помимо макрофагов МБТ способны инфицировать ряд других клеток, но эффективного размножения МБТ в них, по-видимому, не происходит.

Реакция на инфекцию МБТ существенно различается у разных видов млекопитающих, что затрудняет использование данных, полученных в опытах на животных, в исследованиях, касающихся эпидемиологии ТБ в популяции людей. Далее описываются современные представления о взаимодействии МБТ с организмом человека, хотя далеко не все из них подтверждены экспериментально (в частности, из-за невозможности экспериментальных инфекций и большой длительности туберкулезных процессов у человека).

В случае, если на начальной стадии инфекции инфицированные альвеолярные макрофаги находятся в недостаточно активированном состоянии и не способны самостоятельно уничтожить все проникшие в них микобактерии, в них происходит сравнительно быстрый рост численности МБТ и проявляется токсическая активность МБТ, что приводит к гибели макрофагов2. При этом инфицированные макрофаги секретируют ряд цитокинов, обладающих иммунорегулирующими свойствами и, в частности, привлекающих в зону инфицирования новые макрофаги и нейтрофилы из кровотока. Освободившиеся из погибших макрофагов микобактерии фагоцитируются другими макрофагами и частично уничтожаются нейтрофилами. Скопление инфицированных макрофагов и нейтрофилов образует пре-гранулёму (характерный временной масштаб этого явления – 1-2 недели).

Одновременно с процессом распространения инфекции МБТ среди макрофагов в дренирующих лимфатических узлах происходит активация клеточноопосредованного иммунного ответа (КОИ). Моноциты презентируют микобактериальные детерминанты и активируют Th-лимфоциты. Ведущая роль в адаптивном иммунном ответе против МБТ принадлежит Th-лимфоцитам (CD4+ клеткам). Th-клетки, принимающие участие в защите от МБТ, делятся на два класса: Th1 и Th2. Основным свойством Th1-лимфоцитов является синтез значительных количеств интерферона- (INF-), активирующего макрофаги. Th2-лимфоциты характеризуются прежде всего синтезом интерлейкинаИЛ-4) и стимуляцией B-клеток. Полная сеть взаимодействий Th1- и Th2клеток с другими компонентами иммунной системы остается неизвестной.

Через 2-4 недели после момента первичного инфицирования, когда КОИ еще не полностью сформировался, центральная часть пре-гранулёмы некротизируется. Механизм этого явления однозначно не установлен. Область некроза казефицируется и приобретает такие важные свойства как пониженное давление кислорода, повышенную кислотность и токсичность.

Активированные Th-клетки мигрируют из дренирующего лимфатическоСообщается, что инфицирование макрофага 5 и более микобактериями может вызвать его гибель.

го узла к месту локализации пре-гранулёмы и окружают ее. В начале процесса созревания гранулёмы подавляющая часть этих клеток имеет Th1поляризацию, что приводит к резкому локальному увеличению уровня INFи активации большинства инфицированных макрофагов. В результате этого уничтожается подавляющая часть микобактерий, находящихся во внешней части пре-гранулемы. Однако Th-лимфоциты и активированные макрофаги неспособны проникать в центральную некротизированную часть пре-гранулёмы. Эти процессы приводят к формированию образования, типичного для туберкулезной инфекции – гранулёмы. В ее центре, как правило, находится казефицированный участок, окруженный кольцом из преимущественно активированных макрофагов и лимфоцитов. Характерный размер гранулёмы – 1- мм. Также в формировании гранулёмы участвуют пенистые макрофаги (как правило, уже после активации КОИ). Их основная функция состоит в сборе и удалении некротического материала. Отметим, что пенистые макрофаги могут быть инфицированы микобактериями, но не могут быть активированы Th-клетками.

Гранулёма является динамической структурой. В ней постоянно присутствует приток новых макрофагов и новых лимфоцитов, идут процессы размножения микобактерий, их уничтожения, гибели макрофагов и лимфоцитов, а также постепенного удаления некротического материала. В центральной казефицированной части гранулёмы, оказывающей стрессовое воздействие на внеклеточные микобактерии, активного роста МБТ не происходит. Микобактерии резко снижают скорость метаболизма и переходят в “дремлющее” состояние. Это позволяет им выживать в стрессовых условиях в течение нескольких лет и, возможно, даже десятилетий.

Пути развития инфекции МБТ после формирования первичных гранулём весьма разнообразны, и не существует их единого описания. Как правило, иммунная реакция по прошествии некоторого времени приобретает смешанную Th1/Th2-поляризацию. Вероятно, именно участие Th2-клеток (а также стимулируемого ими антительного иммунного ответа) приводит к стабилизации гранулёмы и к отсутствию выраженной гематогенной диссеминации.

В большинстве случаев быстрого уничтожения микобактериальной инфекции не происходит; вместо этого формируются более плотные края гранулёмы и инфицированные ткани как бы отгораживаются от остального организма (по прошествии нескольких лет они могут быть фибротизированы или обызвесвляться). Именно с наличием таких очагов связывают феномен латентной туберкулезной инфекции. Существует два основных подхода к пониманию состояния латентной туберкулезной инфекции:

1. “Статическая” гипотеза: Гранулёмы являются достаточно стабильными, иммунный ответ уничтожает практически все микобактерии за пределами казефицированной некрозной ткани, в которой сохраняются “дремлющие” жизнеспособные бактерии. Латентная инфекция эквивалентна наличию таких “дремлющих” очагов. В силу “инертности” некрозной ткани в гранулёмах латентная инфекция длится до конца жизни организма-хозяина. В какой-то момент “дремлющие” бактерии могут реактивироваться и привести к росту очага и развитию клинических форм туберкулеза.

2. “Динамическая” гипотеза: Гранулёмы не являются полностью стабильными, на их периферии постоянно идут процессы размножения и уничтожения МБТ, а пенистые макрофаги постепенно собирают и уничтожают некротический материал. Это приводит к постепенному “вычерпыванию” некротического центра и уничтожению гранулёмы. Однако за счет того, что пенистые макрофаги захватывают микобактерии вместе с некротическим материалом, МБТ могут покидать гранулёмы и приводить к формированию новых очагов. Состояние латентной инфекции ассоциируется с равновесием между процессами уничтожения старых гранулём и формирования новых. При смещении равновесия в сторону уничтожения старых очагов возможно самоизлечение организма от латентной туберкулезной инфекции. Развитие болезни в при данных представлениях связывают прежде всего с случайным попаданием вторичного отсева в привилегированную зону легкого (верхнюю долю), где в силу благоприятных условий новая гранулёма эволюционирует в крупный туберкулезный очаг.

Клинические формы активного туберкулеза органов дыхания (ТОД) у человека насчитывают более десяти разновидностей.

Первичный туберкулез ассоциируется с значительным ростом первичных гранулём до момента активации КОИ, но, как правило, организм человека останавливает их рост, болезнь проходит внешне практически бессимптомно и заканчивается состоянием латентной инфекции. Вероятно, при первичном инфицировании МБТ каждый индивид переносит первичный туберкулез, хотя степени его проявленности может сильно варьировать. Первичный туберкулез составляет незначительную долю от выявляемых случаев (порядка 1%).

Ко вторичному туберкулезу относят все формы этой болезни, формирующиеся на фоне активированного КОИ. Наиболее распространенной формой ТОД является инфильтративный туберкулёз (и казеозная пневмония как его молниеносная форма) – 40-75% выявленных случаев. Развитие болезни начинается с формирования олеопневмонии, сопровождающейся обструкцией бронха. В образовавшемся инфильтрате происходит массированное размножение МБТ. При этом наблюдаются реакции, характерные для Th1-поляризации иммунной системы. Вторым по распространенности является очаговый туберкулез – около 10-30% выявленных случаев. Неясно, является ли он исходом инфильтративного ТБ или самостоятельной формой, вызываемой локальными поражениями. Диссеминированный туберкулез (и милиарный как его молниеносная форма) характеризуются большим количеством мелких очагов и составляет около 10% выявленной заболеваемости ТОД. Такая картина обычно ассоциируется с ранней гематогенной диссеменацией инфекции. Остальные 6выявленной заболеваемости разделяются приблизительно поровну между формами, являющимися исходами для более ранних форм: туберкулёмой и кавернозным, фиброзно-кавернозным и цирротическим ТБ. Туберкулёма и цирротический ТБ являются зажившими одиночными и множественными очагами соответственно, а кавернозные формы являются последствиями некротизации достаточно больших участков ткани и дренирования казеоза в просвет бронха.

В заключение следует отметить, что ключевым для математического моделирования эпидемиологических процессов, связанных с туберкулезом, является механизм формирования латентной инфекции и последующего возникновения болезни, а не механизм непосредственного хода болезни. Действительно, при существующем уровне противотуберкулезной помощи б льшая часть больных выявляется и направляется на лечение на достаточно ранних стадиях болезни. В результате длительность периода их инфекционности, вероятность гибели или инвалидизации из-за туберкулеза и прочие показатели зависят прежде всего от применяемых методов лечения, а не от параметров взаимодействия организма хозяина и микобактерии в ходе активного туберкулеза. Вопросы о взаимосвязи количества инфекционных больных и случаев инфицирования (“закон передачи инфекции”) и о взаимосвязи количества носителей латентной инфекции, силы инфекции и заболеваемости туберкулезом (“закон развития болезни”) являются определяющими для исследования эффективности программ по искоренению или контролю туберкулеза, а также исследования их экономических аспектов, поскольку именно эти “законы” определяют основную “реакцию системы” на изменение параметров программ противотуберкулезной помощи.

Общепризнанных представлений о “законах” распространения туберкулезной инфекции и развития активного туберкулеза не существует до сих пор.

Тем не менее, вне зависимости от принимаемых представлений о механизмах формирования латентной инфекции и развития активного туберкулеза можно утверждать, что главную роль в этих процессах играет длительная, непрерывная активность иммунитета. Даже временное снижение эффективности иммунного контроля латентной инфекции может привести к развитию активного туберкулеза. Следовательно, очень важными для эпидемиологии туберкулеза являются закономерности процессов поддержания иммунного гомеостаза, а не острого иммунного ответа. При этом речь идет о регуляции гомеостаза иммунной системы в условиях повышенной антигенной и воспалительной нагрузки.

К сожалению, эти вопросы мало изучены как экспериментально, так и теоретически. Важным фактором, влияющим на развитие активного туберкулеза, может быть ускоренное старение иммунной системы под влиянием повышенной антигенной нагрузки и воспаления (математические модели этого явления построены в [15, 16]). Эпидемиологические данные показывают, что вероятность обострения латентной инфекции увеличивается при ухудшении экономических и социальных показателей жизни, при эмоциональной депрессии. В настоящее время неясно, какие механизмы определяют эти связи. В связи с этим было решено сосредоточится на решении задачи оценки параметров и переменных эпидемиологической модели, предполагая, что надежная оценка по эпидемиологическим данным позволит в дальнейшем построить обоснованные зависимости параметров эпидемического процесса от популяционных характеристик иммунной системы.

1.3. Эпидемиология туберкулеза Общепринятая схема эпидемиологического анализа процессов распространения и контроля туберкулеза опирается на разделение популяции хозяев на ряд классов (групп). К основным классам можно отнести следующие3 :

1. Неинфицированные (чувствительные к инфекции) индивиды (S ) – те, в чей организм еще не проникали возбудители туберкулеза.

2. Носители латентной инфекции (L) – индивиды, в чьем организме присутствуют возбудители туберкулеза, находящиеся в равновесии с иммунной системой; такие индивиды характеризуются отсутствием какихлибо внешних проявлений болезни, заметного повреждения тканей или повышенного риска смерти. С клинической точки зрения носителем латентной инфекции является индивид без заметных рентгенологических изменений тканей (прежде всего, тканей органов дыхания), но имеющий положительную реакцию на туберкулин. В некоторых исследованиях латентная инфекция рассматривается как самая ранняя стадия болезни, что подразумевает необходимость выявления и лечения ее носителей.

3. Больные (T ) – индивиды с клиническими проявлениями туберкулеза, вызванными достаточно обширными повреждениями тканей в результате активной деятельности микобактерий в их организмах. Граница между состоянием латентной инфекции и болезнью не является строго определенной и во многом зависит от используемых методов диагностики.

На данный момент к больным с активным туберкулезом причисляются главным образом индивиды с рентгенологически доказанной картиной туберкулезных изменений тканей (в основном, для ТОД) или с обнаруженным бактериовыделением.

Базовые эпидемиологические процессы, связывающие эти три группы, таковы:

1. Пополнение группы S молодежью (или новорожденными).

2. Инфицирование индивидов из S микобактериями, выделяемыми больными из группы T. Удельный риск инфицирования (за единицу времени) В скобках указаны их стандартные обозначения, применяемые в данной статье.

носит название силы инфекции и обозначается как. Вид зависимости от численностей групп, времени и других параметров определяется выбранной моделью перемешивания популяции (обычно пропорциональна количеству или доле инфекционных индивидов в популяции).

Сила инфекции определяется тремя процессами: выделением патогена инфекционными индивидами (т.е. скоростью выделения патогена), частотой и близостью контактов между индивидами в рассматриваемой популяции и чувствительностью к инфекции неинфицированных индивидов (т.е. вероятностью, с которой проникший в организм патоген преодолевает первичный иммунный ответ).

3. Развитие болезни. У индивидов из группы L болезнь может развиваться как в силу эндогенной активации (параметры этого процесса есть свойство инфицированных индивидов), так и в результате экзогенной суперинфекции (в этом случае параметры процесса зависят как от свойств инфицированных индивидов, так и от силы инфекции ).

Моделирование быстрого развития болезни у недавно впервые инфицированных при использовании только групп S, L и T обычно осуществляется за счет разделения потока инфицированных на тех, у кого быстро развивается болезнь (переход из S в T ), и тех, кто переходит в состояние инфицированности (т.е. в группу L).

4. Дополнительная смертность, вызываемая туберкулезом, воздействует только на группу T.

5. Спонтанное самоизлечение или медикаментозное излечение от активного туберкулеза переводит индивидов из группы T в L (хотя в некоторых моделях медикаментозно излеченные индивиды переводятся в группу S ).

Можно выделить следующие ключевые свойства процесса распространения туберкулеза:

• Туберкулезной инфекции свойственен переход в латентную форму, средняя ожидаемая длительность которой много больше средней продолжительности жизни хозяина.

• Большинство процессов, связанных с туберкулезом и туберкулезной инфекцией, происходит намного медленней, чем у так называемых “острых” инфекций: длительность латентного периода измеряется годами и десятками лет, временной масштаб развития болезни и самой болезни варьирует от нескольких недель до нескольких лет.

• Демографические процессы (баланс рождаемости и смертности, миграция) имеют сильное влияние на эпидемиологию туберкулеза в силу сравнимых временных масштабов.

• Излечение от туберкулеза не приводит к очищению организма хозяина от микобактерий и не формирует полной защиты от последующих инфекции или рецидива болезни.

Наиболее распространенным приемом более подробного отражения стадий взаимодействия микобактерии и организма хозяина является разделение “базовых” эпидемиологических групп на более мелкие подгруппы.

В группе L могут быть выделены подгруппы, отличающиеся по риску развития болезни:

• недавно инфицированные (L f ) – подвержены повышенному риску развития болезни в результате быстрого прогрессирования;

• суперинфицированные (L sup ) – носители латентной инфекции, подвергшиеся повторному инфицированию (экзогенному суперинфицированию), что так же вызывает повышение риска развития болезни.

Группа T наиболее часто подразделяется по признаку бактериовыделения на подгруппы инфекционных (T i ) и неинфекционных (T n ) индивидов. Грань между этими двумя подгруппами столь так же неоднозначна, как и между группами носителей латентной инфекции и больных. В некоторых исследованиях к инфекционным причисляются только индивиды, имеющие положительный результат в тесте микроскопии мазка мокроты, хотя этот метод выявляет только индивидов с наиболее массивным бактериовыделением. В других работах в подгруппу T i включаются и индивиды с менее массивным бактериовыделением, определяемым только более чувствительными методами (к примеру, посевом). Для частичного нивелирования такой неоднозначности иногда учитывается вклад индивидов из группы T n в силу инфекции.

Кроме того, существуют значительные расхождения в трактовке взаимосвязи групп T i и T n. В части работ они рассматриваются как, фактически, две взаимоисключающие формы болезни без возможности перехода между ними. Такой подход подразумевает “предопределенность” индивидов к развитию или не развитию бактериовыделения. Диаметрально противоположенным подходом является рассмотрение туберкулеза без бактериовыделения (T n ) как начальной (или ранней) стадии любой туберкулезной болезни, которая со временем с определенной вероятностью прогрессирует в стадию с бактериовыделением (T i ).

1.4. Методы контроля заболеваемости туберкулезом: лечение и профилактика Основным методом лечения туберкулеза на данный момент является одновременное применение нескольких (обычно – пяти-шести) антибиотиков, имеющих противомикобактериальное действие. Бактерицидное действие антибиотиков наиболее сильно в первые недели приема, и эффективно лечимые больные-бактериовыделители резко снижают или прекращают бактериовыделение в течение нескольких недель приема препаратов. Эффективное медикаментозное лечение значительно снижает смертность среди больных и повышает вероятность и скорость выздоровления. Длительность основного курса лечения обычно составляет порядка полугода. Хирургические и прочие методы лечения туберкулеза применяются намного реже, чем медикаментозные.

В случаях, когда латентная туберкулезная инфекция приравнивается к начальным стадиям болезни и возникает необходимость ее излечения, применяется девятимесячный курс, состоящий только из одного антибиотика. В некоторых странах такой же курс используется для защиты “контактов”, т.е.

индивидов, находящихся в контакте (к примеру, совместно проживающих) с инфекционным больным туберкулезом. Поэтому такой курс носит название химиопрофилактики.

Для вакцинации против туберкулеза до настоящего времени широко использовалась только одна вакцина – БЦЖ (BCG, bacille de Calmette-Gu rin).

Исследования ее воздействия на защиту организма от туберкулеза дают противоречивые результаты, что привело к различным схемам ее применения в разных странах (вплоть до отказа от ее систематического использования). В случае применения для вакцинации неинфицированных детей (преимущественно в первые недели после рождения) вакцина БЦЖ значительно снижает заболеваемость детей активным туберкулезом (в особенности его тяжелыми формами), но, по-видимому, практически не защищает от инфицирования. Оценки влияния вакцинации БЦЖ в детском возрасте на заболеваемость туберкулезом среди взрослых противоречивы4. В некоторых случаях БЦЖ применяется и для вакцинации “контактов” инфекционных больных (с целью их защиты как от инфицирования, так и от развития болезни), и для защиты уже инфицированных индивидов от развития болезни.

Современная практика медикаментозного лечения туберкулеза все чаще и чаще сталкивается с проблемой лекарственной устойчивости микобактерий.

Под действием антибиотиков происходит отбор и накопление изменений в геноме микобактерий, делающих возбудителей туберкулеза устойчивыми к расВозможные гипотезы разнятся от пожизненной защиты и до повышения заболеваемости в силу того, что вакцина БЦЖ является живой культурой M. bovis ослабленного штамма.

пространенным противотуберкулезным препаратам. Свойства наиболее употребляемых препаратов первого ряда и изменчивость микобактерий таковы, что вероятность развития лекарственной устойчивости при лечении больного только одним препаратом составляют десятки процентов. Именно это обстоятельство вынуждает применять коктейли из нескольких препаратов. Нерегулярный или ошибочный режим прием антибиотиков повышает риск развития лекарственной устойчивости. Для лечения больных, чье заболевание вызвано лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий, применяются препараты второго ряда, отличающиеся значительно большей токсичностью для организма больного и большей ценой.

Традиционное деление штаммов МБТ по уровню лекарственной устойчивости включает три уровня:

• лекарственно-чувствительный (ЛЧ) штамм – чувствителен ко всем антибиотикам, • лекарственно-устойчивый (ЛУ) штамм – устойчив к одному или нескольким препаратам первого ряда, но не к двум самым эффективным (изониазиду и рифампицину) одновременно, • множественно лекарственно-устойчивый (МЛУ) штамм – устойчив как минимум к двум самым эффективным (изониазиду и рифампицину) антибиотикам первого ряда.

1.5. Обзор работ по математическому моделированию распространения туберкулеза Поскольку полный обзор всех цитируемых работ по математическому моделированию эпидемиологии туберкулеза занимает слишком большой объем [3], в этом разделе будут в сокращенной форме описаны лишь наиболее значимые по мнению автора работы. К ним относятся:

• пионерские работы Г. Ваалера и соавторов, дающие четкое представление о принципах, лежащих в основе любой математической модели распространения туберкулеза, • одна из работ классика эпидемиологии туберкулеза К. Стибло, показывающая основные подходы к рассмотрению выявления и лечения больных, • ряд работ группы С. Блоуэр, в которых изучено большинство базовых явлений, влияющих на распространение и контроль туберкулеза, • работы Э. Винники и П. Файна, развившие идеи Я. Сазерленда по оценке параметров эпидемического процесса на основании реальных статистических данных, • “глобальная” модель, одновременно описывающая подавляющее большинство факторов, влияющих на распространение и контроль туберкулеза, созданная К. Даем с соавторами.

1.5.1. Первая математическая модель распространения туберкулеза (Г. Ваалер с соавт., 1962) Самой ранней работой, содержащей законченную математическую модель распространения туберкулеза, является статья Ганса Ваалера с соавторами [17]. В ней авторы, опираясь на опыт использования математических моделей в метеорологии, демографии, экономике и эпидемиологии острых заболеваний, предлагают использовать подобный подход в эпидемиологии туберкулеза.

Модель, построенная в работе [17], выделяет главное отличие эпидемического процесса туберкулеза от эпидемических процессов острых болезней – наличие длительного латентного периода. Вся популяция делится на три класса: S – неинфицированные, L – носители латентной инфекции, и T – больные туберкулезом. Различий между больными с бактериовыделением и без не делается, все больные считаются источниками инфекции. Воздействие лечения в явном виде не рассматривается. Уравнения модели формулируются в разностной форме:

Используемые обозначения описаны в табл. 1.1, схема модели приведена на рис. 1.1. Уравнения (1.1)-(1.3) задают изменения численностей групп S, L и T при переходе от момента времени t к t + 1. Уравнения (1.4) и (1.5) описывают изменение размера популяции хозяев (Nt = S t + Lt + T t ) и общее количество смертей соответственно.

Отметим, что в вид члена, задающего количество инфицирований (T t ), неявно включено предположение, что количество инфицированных за единицу времени не зависит от количества неинфицированных индивидов. Это предположение может быть использовано лишь на достаточно коротких промежутках времени, за которые доля неинфицированных индивидов в популяции не успевает заметно измениться.

Таблица 1.1. Переменные и параметры модели [17].

В качестве примера применения модели было произведено три численных эксперимента с использованием параметров, полученных в ходе подробного продольного исследования населения южно-индийского города Маданапалле и окружающих его деревень (суммарное население около 60 тыс. человек) в период 1950-1955 годов [24]. Исследовались три сценария:

• Сценарий 1. Предсказание развития ситуации: интегрирование уравнений модели по времени с параметрами, полученными для южной части Индии [24];

• Сценарий 2. Воздействие лечения: интегрирование по времени с теми же параметрами, но начальная распространенность болезни уменьшена в три раза (что отражает воздействие гипотетической однократной программы поиска и излечения 2/3 больных);

• Сценарий 3. Эффект вакцинирования БЦЖ: интегрирование по времени с параметрами как в Сценарии 1, но коэффициент связи T t и Lt/t+1 (, эффективная заразность больного) снижен в два раза (предполагается, что 70% инфицируемых вакцинировано и вакцина БЦЖ предотвращает Из результатов расчетов авторы делают выводы об медленности развития эпидемических процессов туберкулеза и о сильном влиянии “резервуара инфекции” (то есть большой массы латентно инфицированных индивидов, являющихся потенциальными больными) на ход эпидемиологического процесса.

За пионерской работой Г. Ваалера и соавторов [17] в 1960-70-ых годах последовал ряд публикаций [26–34], развивших и дополнивших базовые идеи, заложенные в [17].

1.5.2. Зависимость распространенности туберкулеза от эффективности выявления и лечения (Стибло, 1991) В 1970-80-ых годах наиболее крупные исследования по эпидемиологии туберкулеза проводились в рамках TSRU WHO (Tuberculosis Surveillance Research Unit, Исследовательский отдел ВОЗ по мониторингу туберкулеза).

Основными разработчиками в этом отделе были Карел Стибло и Ян Сазерленд. Взгляды К.Стибло на эпидемиологию туберкулеза повлияли на многие разработки в этой области, произведенных в 1990-2000-ых годах.

Большинство работ TSRU направлено на исследование отдельных характеристик туберкулеза, сбор и усвоение данных наблюдений, изучение патогенеза этой болезни. Однако одна из статей, опубликованных К.Стибло в соавторстве с Дж.Р. Бумгарнером в рамках TSRU [35], является основой для рекомендаций ВОЗ по борьбе с туберкулезом на популяционном уровне. Рассмотрение данной статьи показывает, что она на самом деле не содержит целостной математической модели процесса распространения туберкулеза. Ее авторы подробно рассматривают лишь процесс выявления и лечения инфекционных (БК+) больных. Все остальные процессы, связанные с распространением инфекции и развитием болезни, описываются тремя эмпирическими правилами:

В настоящее время считается, что вакцинирование БЦЖ защищает преимущественно от быстрого развития болезни, а не от инфицирования Невыявленные Рис. 1.2. Схема модели выявления больных К.Стибло. Через обозначено среднее время инфекционности.

• Каждый БК+ больной за год инфицирует 10 человек (причем вне зависимости от распространенности инфекции в популяции или чего-либо • 10% инфицированных развивают болезнь (видимо, это опирается на правило “5% риска развития болезни вскоре после инфицирования и еще 5% – за всю оставшуюся жизнь”, введенное Стибло в других работах).

• Среди заболевших 50% развивают БК+ формы болезни, а оставшиеся Схема, использованная для описания процесса выявления и лечения больных, положительных по мазку, представлена на рис. 1.2.

В документах ВОЗ выводы рассматриваемой статьи Стибло и Бумгарнера интерпретируются как “программа с 70% выявления и 85% излечения больных снизит распространенность БК+ больных, количество инфицированных и заболеваемость БК+ туберкулезом.”.

Следует заметить, что использованное авторами [35] описание процесса распространения туберкулезной инфекции (фиксированное количество инфицирований одним БК+ больным за единицу времени) справедливо лишь при моделировании процессов, сопряженных с малым изменением распространенности инфицированных индивидов. К таким сценариям можно отнести небольшие по величине или происходящих за очень короткое время изменения распространенности инфекционных больных, а также моделирование популяций с низкой распространенностью инфекции. Если же на рассматриваемом интервале времени распространенность инфицированных индивидов успевает существенно измениться, то количество инфицированных и суперинфицированных одним больным также изменится.

1.5.3. Естественная динамика эпидемии (Блоуэр с соавт., 1995) C 1995 по 2004 год группа исследователей под руководством Салли М.

Блоуэр опубликовала значительное количество статей по математическому моделированию распространения и контроля туберкулеза [36–46], результаты которых использовались во многих работах других авторов.

Первая статья из этого цикла [36] посвящена исследованию естественной (intrinsic) динамики туберкулезной эпидемии, не испытывающей воздействия какой-либо лечебной программы. В основе анализа лежат две модели туберкулезной эпидемии: упрощенная, заимствовавшая многие идеи модели Г. Ваалера [17] (раздел 1.5.1), и более подробная, учитывающая различия между формами туберкулеза с бактериовыделением и без и возможность самоизлечения от туберкулеза и последующего рецидива болезни.

В “упрощенной” модели вся популяция разделена на чувствительных (S ), носителей латентной инфекции (L), и инфекционных индивидов с активным туберкулезом (T ). Динамика этих групп задается системой дифференциальных уравнений (1.6) - (1.9) (рис. 1.3) (обозначения описаны в табл. 1.2, схема приведена на рис. 1.3):

константа скорости реактивации туберкулезной инфекции дополнительная смертность, вызываемая активным туберкулезом вероятность развития инфекционной формы болезни при быстром вероятность развития инфекционной формы болезни при эндогенной Главные отличия этой модели от исходной модели Ваалера [17] (раздел 1.5.1) состоят в учете возможности быстрого прогрессирования болезни (инфицирование чувствительного индивида с вероятностью p переводит его в группу больных и с вероятностью (1 p) – в группу латентно инфицированных) и в отсутствии возможности спонтанного самоизлечения для индивидов из группы T.

Рис. 1.4. Упрощенная схема “подробной” модели из работы [36]. Потоки смертности не показаны.

“Подробная” модель отличается от “упрощенной” разделением группы больных на два класса: инфекционные больные индивиды (T i ) и неинфекционные больные индивиды (T n ). Кроме того, вводится группа спонтанно самоизлечившихся индивидов (R), моделирующая процессы спонтанного самоизлечения активных форм туберкулеза с возможным рецидивом болезни. Схема потоков “подробной” модели представлена на рис. 1.4. Динамика “подробной” модели описывается уравнениями (1.10)-(1.15):

Используемые обозначения аналогичны обозначениям в “упрощенной” модели.

К характерным особенностям этих двух моделей, разработанных группой Блоуэр, можно отнести следующие факты:

• в модели не включен механизм суперинфицирования, поскольку авторы полагают, что суперинфекция маловероятна у иммунокомпетентных • описание процесса инфицирования6 неявно использует предположение о глобальном перемешивании популяции;

• способ разделения инфекционных и неинфекционных форм туберкулеза в “подробной” модели подразумевает, по сути, существование двух альтернативных типов болезни, а не двух стадий одной болезни;

• отношение количества инфекционных и неинфекционных форм туберкулеза при рецидивах в “подробной” модели строго фиксировано – 1:1.

В качестве объекта моделирования авторы избрали эпидемию туберкулеза в Европе, имевшую следующую историческую динамику: резкое начало эпидемии – XVII век, пик – конец XVIII – начало XIX века, стабильное снижение заболеваемости и смертности с середины XIX-го и до середины XX-го века. (Динамика эпидемии туберкулеза в Северной Америке имеет сходный характер, хотя и сдвинута по времени.) С целью описания такого хода эпидемиологического процесса авторами было проведено два типа исследований. В первом из них был получен ряд аналитических выражений для базовой скорости репродукции туберкулеза R0 (подробнее о R0 см. в [47]), времени удвоения эпидемии и пороговой численности популяции NT, при превышении которых в популяции может поддерживаться туберкулезная инфекция. Второй тип исследований сводился к многократному симулированию эпидемии при помощи “подробной” модели с параметрами, случайным образом выбираемыми по распределениям заранее заданным распределениям. Главным результатом этих экспериментов является оценка характерного времени развития туберкулезной эпидемии (определяемого как время от начала эпидемии до приближения заT i или = T, где T i (или T ) – это абсолютная численность группы болеваемости к ее стационарному уровню менее чем на 1 чел/год) – в среднем оно составляло более 100 лет.

Таким образом, авторы предлагают следующее объяснение наблюдаемой динамики туберкулезной эпидемии:

• резкое возникновение эпидемии туберкулеза в Европе XVII века связано с ростом населения, индустриализацией и урбанизацией Европы, что привело к превышению порогового значения населения и повышению • наблюдаемое стабильное падение заболеваемости и смертности от туберкулеза на территории Европы и Северной Америки на протяжении конца XIX-го и первой половины XX-го века (когда еще не существовало эффективных способов лечения туберкулеза) может быть всего лишь естественным процессом спада заболеваемости в “хвосте” развитой эпидемии и не быть полностью определенным повышением уровня жизни и изоляцией больных в санатории;

• повышение уровней заболеваемости и смертности на территории США в 1985-1992 годы и смещение заболеваемости из старших возрастов (что обычно ассоциируется с эндогенной активацией) в более молодые (что ассоциируется с быстрым прогрессированием болезни) носит характер нарастающей новой эпидемии, накладывающейся на старую развитую (то есть приближающуюся к своему стационару).

1.5.4. Планирование противотуберкулезных программ, учет лекарственной устойчивости (Блоуэр с соавт., 1996) Во второй статье группы С.Блоуэр [37] рассматриваются вопросы эффективности и планирования противотуберкулезных программ. В качестве инструмента исследования используются две математические модели, в которых в явном виде учитывается воздействие противотуберкулезных программ.

Рис. 1.5. Упрощенная схема модели [37]. Потоки смертности не показаны.

Первая модель является модификацией “упрощенной” модели, описанной в предыдущей статье С.Блоуэр с соавторами [36] (см. раздел 1.5.3). Модификация состоит в добавлении членов, отражающих воздействие химиопрофилактики и лечения. Носители латентной инфекции и больные индивиды с удельными скоростями и удаляются из популяции, участвующей в распространении туберкулезной инфекции, и переносятся в группы P (прошедшие эффективную химиопрофилактику) и C (эффективно излеченные). В группах P и C индивиды пребывают до конца своей жизни, что подразумевает пожизненный защитный эффект как химиопрофилактики, так и лечения. Уравнения, задающие динамику этой модели таковы (схема представлена на рис. 1.5):

Обозначения, за исключением вышеописанных, совпадают с использованными ранее (см. табл. 1.2).

Вторая из построенных в данной статье моделей предназначена для изучения воздействия лекарственной устойчивости (возникающей как неудачный исход лечения) на эффективность противотуберкулезных программ. Для этого моделируется одновременная циркуляция двух штаммов микобактерий: чувствительного (нижний индекс “S ”) и устойчивого (нижний индекс “R”) к противотуберкулезным препаратам. Циркуляция каждого из штаммов описывается подмоделью, аналогичной первой модели из рассматриваемой статьи. Группа чувствительных к инфекции индивидов (S ), очевидно, является общей для обоих штаммов микобактерий. Лечение лекарственно-чувствительных случаев болезни (T S ) с вероятностью (1 r) заканчивается излечением (и переводом больного в группу излеченных CS ) и с вероятностью r приводит к развитию лекарственной устойчивости (перевод в группу лекарственно-устойчивых больных T R ). Лечение лекарственно-устойчивых случаев болезни осуществляется с меньшей эффективностью, чем лекарственно-чувствительных случаев (коэффициент gR : 0 gR 1). Кроме того, носители латентной лекарственноустойчивой инфекции считаются нечувствительными к химиопрофилактике.

В силу биологических различий штаммы могут иметь разные коэффициенты трансмиссивности S и R 7. Динамика модели описывается уравнениями (1.22)- (1.29), обозначения аналогичны используемым в предыдущей модели:

В последующих работах, более подробно описывающих данную модель, обычно принимается, что R = bS, 0 b 1, что отражает снижение приспособленности патогена при отклонении его фенотипа от сформировавшегося в результате естественного отбора в доантибиотиковую эпоху.

Значения основных параметров для обеих моделей в статье [37] не приведены, но, скорее всего, они были позаимствованы из предыдущих работ С.Блоуэр с соавторами, на которые опираются данные модели.

Для прогнозирования исхода той или иной программы контроля туберкулеза (задаваемой константой скорости лечения и константой скорости проведения эффективной химиопрофилактики ) авторами статьи получено аналитическое выражение для эффективной скорости репродукции R8 для модели без учета лекарственной устойчивости:

Из этого выражения получены численные оценки необходимых уровней лечения и химиопрофилактики для уничтожения эпидемий туберкулеза с различными базовыми скоростями репродукции R0. В частности, показано, что целевая программа ВОЗ (выявление 70% бактериовыделителей и успешное излечение 85% из них [48]) не снижает R ниже 1 (при выбранных параметрах модели). Это означает, что такая программа может привести лишь к снижению уровня заболеваемости, но не к уничтожению туберкулеза.

Вторая модель, учитывающая эффект лекарственной устойчивости, применялась для оценки последствий определенного уровня неудачных исходов лечения. Для этого вводился показатель rmax, определяемый как максимальный допустимый уровень неудачных исходов лечения, приводящий к генерированию X случаев лекарственной устойчивости на каждого пролеченного больВ данном случае под R понимается базовая скорость репродукции для эпидемии в условиях действующих программ лечения и химиопрофилактики. При, 0 R переходит в R0, характеризующую инфекцию как таковую [47].

ного с лекарственно-чувствительным туберкулезом9. Аналитически получено выражение для rmax :

При X = 1 противотуберкулезная программа с r > rmax создает более одного случая лекарственно-устойчивого туберкулеза на каждого пролеченного больного с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Вычисление rmax для различных значений относительной эффективности лечения gR и доли пролечиваемых за год больных показывает, что практически ни при каких условиях программа с вероятностью развития лекарственной устойчивости r 50% не должна применяться, так как она будет контрпродуктивна.

1.5.5. Прогнозирование эффективности противотуберкулезных программ, экзогенное суперинфицирование, задержка выявления (Блоуэр с соавт., 1998) В 1998 году группой Блоуэр была опубликована работа [41], посвященная трем основным вопросам. В первой ее части приводится подробное описание ранее разработанной математической модели распространения туберкулеза с учетом воздействия противотуберкулезных программ и лекарственной устойчивости [37] (см. раздел 1.5.4), анализируется равновесное состояние этой модели и рассматриваются методы прогнозирования эффективности противотуберкулезных программ в рамках этой модели (при помощи вычисления базовых скоростей репродукции инфекции при условии воздействия противотуберкулезных мероприятий).

Во второй части статьи изучается роль экзогенного суперинфицирования в развитии эпидемического процесса. В предыдущих работах группы С. Блоуэр возможность экзогенной суперинфекции не учитывалась, а поэтому для этого X является произвольно задаваемым числом исследования была предложена видоизмененная математическая модель. Основой новой модели служит описанная в [37] модель эпидемиологического процесса без учета лекарственной устойчивости (см. раздел 1.5.4). Модификация сводится к исключению механизма химиопрофилактики ( = 0), что делает ненужной группу P, и добавлению потока заболевших в результате экзогенного суперинфицирования. Этот поток направлен из группы L в группу T и численно равен pmT L, где параметр m (0 m 1) задает относительную степень защиты от суперинфицирования, предоставляемую латентной инфекцией. Таким образом, уравнения модели записываются как:

Авторы особо отмечают, что введение экзогенной суперинфекции в модель не меняет значений параметров R0 и R, но заметно изменяет равновесное состояние при R0 > 1. Кроме того, возможность экзогенного суперинфицирования облегчает уничтожение туберкулеза при помощи лечения, так как ускоряет процесс “вычерпывания” резервуара латентной инфекции.

Однако численные эксперименты, судя по набору параметров, приведенному в подписях к графикам, проводились не с моделью, задаваемой уравнениями (1.32)-(1.35), а с некоторой более сложной моделью, являющейся модификацией “подробной” модели из работы [36] (см. раздел 1.5.3). Основной вывод, сделанный авторами по результатам численного моделирования, заключается в том, что экзогенное суперинфицирование может играть серьезную роль в распространении туберкулезной инфекции в популяциях с высокой долей носителей латентной инфекции, но в популяциях с малым уровнем инфицированности ее вклад мал.

В третьей части статьи [41] авторы предлагают еще одну модификацию математической модели, более правдоподобным образом отражающую задержку выявления больного. В предшествующих моделях все механизмы выявления и лечения носили экспоненциальный характер (dT /dt = T (µ + µT )T +...) и среднее время пребывания индивида в группе равнялось обратной константе скорости покидания группы (tср = 1/( + µ + µT )). Константа скорости выявления и лечения определялась через кумулятивную долю излеченных FT = /( + µ + µT ), что при FT 1 давало и tср 0. В реальности же даже при FT = 1 (то есть излечении 100% больных) существует некоторый интервал времени от момента развития заболевания до выявления и начала лечения, в течение которого индивид инфекционен. Для моделирования такого эффекта С. Блоуэр с соавторами предложила разделить группу больных T на две: группу T (0), состоящую из недавно заболевших и еще не доступных для лечения индивидов, и группу T (1), состоящую из лечимых индивидов (T = T (0) + T (1) ). Промежуток времени, на протяжении которого недавно заболевшие индивиды недоступны для лечения, обозначен как. Дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом (1.36)-(1.38) задают динамику групп T (0) и T (1) :

Эффективная скорость репродукции инфекции для модели с учетом задержки лечения вычисляется как:

Авторы подчеркивают, что успех противотуберкулезной программы (измеряемый при помощи R) зависит не только от доли излеченных FT, но и от задержки лечения, что следует учитывать при планировании таких программ.

1.5.6. Анализ данных по Англии и Уэльсу (Э. Винники и П. Файн) В середине 1990-ых годов Эмилией Винники и Полом Файном на основе подхода, предложенного Я.Сазерлендом, была построена весьма детализированная математическая модель эпидемического процесса и проведена оценка ее параметров на основании реальных данных.

Первой публикацией этой модели, по-видимому, была диссертационная работа Э.Винники [49]. В научных журнале эта модель впервые опубликована в 1997 году [50]. В этой работе произведена оценка многих параметров модели для данных по Англии и Уэльсу и оценены вклады различных механизмов развития болезни в общую заболеваемость. В статье [51] произведены ретроспективные оценки годового риска инфицирования в Англии и Уэльсе в период с 1880 по 1990 год, используемые в [50], а в публикации [52] данная математическая модель и ранее полученные оценки ее параметров используются для вычисления таких величин как пожизненный (кумулятивный) риск развития болезни (lifetime risk), инкубационный период и время воспроизводства инфекции (serial interval).

В основе модели Винники и Файна [50] лежит такое же представление о механизмах развития болезни, какое было предложено Сазерлендом с соавторами [55]:

• “первичный туберкулез” - может развиться после первичного инфицирования индивида, произошедшего менее 5 лет назад)10, • “эндогенный туберкулез” (может развиться у индивида, инфицированВинники и Файн вслед за Холмом (J.Holm) [56] и Сазерлендом [55] называют “первичным” любое заболевание, развившееся в первые 5 лет после первичного инфицирования, хотя в русскоязычной медицинской литературе первичным туберкулезом называют только определенные типы течения туберкулезной болезни, развивающиеся, как полагают, вскоре после первичного инфицирования и имеющие определенные морфологические отличия от остальных (“вторичных”) форм туберкулеза.

Рис. 1.6. Упрощенная схема модели [50]. Потоки смертности не показаны.

ного более 5 лет назад), • “экзогенный туберкулез” (может развиться в течение 5 лет после суперинфицирования индивида, впервые инфицированного более 5 лет назад).

Однако, в отличие от работ Сазерленда, Винники и Файн рассматривают не только процесс развития болезни у недавно инфицированных, давно инфицированных и суперинфицированных индивидов, а целостную модель всего эпидемического процесса, описывающую динамику следующих групп: чувствительных, иммунных, инфицированных, суперинфицированных и больных. Особенностью модели является то, что в ней сила инфекции является заданной функцией времени, а не зависит от численности групп больных.

Группы, на которые разделена моделируемая популяция, описаны в табл. 1.3. Схема переходов индивидов между группами представлена на рис. 1.6. Скорости изменения численностей групп определяются уравнениями (1.40)-(1.50) (описание параметров см. в табл. 1.3):

Таблица 1.3. Переменные и параметры модели [50].

Обозначение Описание количество неинфицированных индивидов возраста a в момент вреS (a, t) количество индивидов, защищенных вакциной БЦЖ, возраста a в V(a, t) количество индивидов возраста a в момент времени t, инфицированL f (a, t, s) количество индивидов возраста a в момент времени t, находящихся T p (a, t, s) количество индивидов возраста a в момент времени t, находящихL s (a, t) ся в стадии латентной инфицированности, то есть инфицированных более 5 лет назад или излечившихся от “первичного” туберкулеза количество индивидов возраста a в момент времени t, суперинфициL sup (a, t, s) количество индивидов возраста a в момент времени t, болеющих “экT ex (a, t, s) количество индивидов возраста a в момент времени t, болеющих “энT en (a, t, s) (t) (t) доля неинфицированных индивидов возраста a, иммунизированных (a, t) константа скорости развития “первичного” туберкулеза через время p (a, s) константа скорости развития “экзогенного” туберкулеза через время ex (a, s) константа скорости развития “эндогенного” туберкулеза в возрасте a en (a) доля больных возраста a, являющихся бактериовыделителями f (a) константа скорости, с которой индивиды, инфицированные или реL (s) инфицированные время s назад и не развившие болезнь, переходят в константа скорости (само)излечения для больных возраста a в моa, t, s) смертность больных с инфекционными формами туберкулеза в моp (t, s) смертность больных с неинфекционными формами туберкулеза и µ(a, t) всех не больных индивидов из моделируемой популяции возраста К характерным структурным чертам модели Винники и Файна следует отнести:

• различение трех типов туберкулезной болезни: “первичного”, “эндогенного” и “экзогенного” туберкулеза, • различение недавно инфицированных, давно инфицированных и суперинфицированных индивидов, • учет возрастной структуры населения и зависимости течения туберкулезной инфекции и болезни от возраста индивида;

• вычисление силы инфекции (t) из внешних или экспериментальных • явный учет воздействия программы вакцинирования.

Содержащей научную новизну частью работы Винники и Файна является процесс оценки параметров модели. Для исключения эффектов, связанных с неоднородностью характера взаимодействия с туберкулезной инфекцией у лиц разных полов и этнических групп, а также эффектов, связанных с различной эпидемиологической значимостью туберкулеза органов дыхания и внелегочного туберкулеза, в работе [50] настройка модели производилась на данные по заболеваемости только туберкулезом органов дыхания среди белых мужчин (white ethnic males), рожденных не ранее 1901 года. В качестве основных статистических данных использовалась информация о силе инфекции за 1880годы (оценена в [51]) и информация о заболеваемости за 1953-1988 годы.

Важная особенность рассматриваемой модели заключается в виде зависимости коэффициентов модели от возраста индивида и “возраста инфекции”11.

Это дает авторам возможность учесть многие возрастные особенности течения туберкулезной инфекции и болезни, известные из медицинской практики, но не нашедшие отражения в большинстве других моделей. Кроме того, учет таких зависимостей позволяет предположить, что найденные оценки параметров более точны, чем найденные на основании более “грубых” моделей.

Имеется в виду параметр s.

Параметры модели можно условно разделить на две группы:

1. определяемые напрямую из статистических данных, 2. оцениваемые с учетом вида зависимостей от аргументов, наблюдаемого в отдельных выборочных продольных исследованиях.

К первому типу относятся:

• Сила инфекции (t) – определяется из статистических данных либо из данных по смертности от детского туберкулезного менингита12 .

• К.с. иммунизации – определяется из официальных оценок уровня иммунизации 13-летних и предполагаемой эффективности вакцины БЦЖ в • Доля инфекционных больных f (a) – определяется из статистических данных по Норвегии (рис. 1.9).

• К.с. перехода в состояние латентной инфицированности (L s ) из состояний недавней инфицированности (L f ) и суперинфицированности (L sup ) L – определяется из предположения [56], что такой переход происходит ровно через 5 лет после момента инфицирования или суперинфицирования.

• К.с. излечения, т.е. перехода из состояния болезни (T p, T ex, T en ) в состояние латентной инфекции (L s ) (a, t, s) – определяется из предположения, что болезнь длится ровно 2 года (без учета возможной смерти).

• К.с. смерти больных с бациллярными формами туберкулеза µ p (t, s) – опирается на данные продольного исследования в Бангалоре (южная Индия) [58].

• К.с. смерти больных с небациллярными формами туберкулеза и всех “не-больных” индивидов – считается равной смертности от всех причин по официальным данным для Англии и Уэльса.

Используется эмпирическое правило, что 1% от инфицировавшихся детей возраста 0-4 года вскоре умирает от туберкулезного менингита. Если даже это правило верно (хотя оно явно зависит от социоэкономических и “генетических” условий), то оно все равно дает оценку силу инфекции только в возрастной группе 0-4 года.

Экстраполяции данной оценки на подростков и взрослое население представляется ненадежной.

Символ Значение (a, t) Основывается на эффективности вакцины (77%) и покрытии населения вакцинированием 13-летних (начало с 1960 - 80%) Переход в группу латентно инфицированных происходит ровно через 5 лет после первичной инфекции или суперинфекции. Фактически, kL (s) = (s 5).

(a, t, s) Излечение происходит ровно через 2 года после начала µ p (t, s) На втором году болезни составляет 65% от смертности в первый год. Кумулятивная смертность инфекционных 1956 соответственно, постоянна до 1976, равна фоновой µ(a, t) Равна фоновой смертности (данные не приведены).

Ко второму типу параметров относятся риски развития трех “типов” туберкулезной болезни p, ex и en (см. табл. 1.3). Их зависимость от аргументов определяется двумя факторами:

• Возрастом индивида a: рис. 1.7 (для p и ex под a подразумевается возраст в момент инфицирования или суперинфицирования, а для en – текущий возраст индивида).

• “Возрастом инфекции” s: рис. 1. Конкретные значения параметров представлены в табл. 1.4.

Настройка модели проводилась путем подбора таких значений величин d p (10, 0), d p (20, 0), d x (10, 0), d x (20, 0), dn (10) и dn (20), которые дают наилучшее приближение к наблюдаемым профилям заболеваемости, стратифицироp (a, 0), en (a), ex (a, 0) Рис. 1.7. Характер зависимости риска развития заболевания от возраста индивида.

Рис. 1.8. Относительный риск развития заболевания в зависимости от возраста инфекции.

Рис. 1.9. Доля инфекционных случаев f (a) в зависимости от возраста индивида.

Таблица 1.5. Оценки рисков развития болезни в модели [50] (для белых мужчин из Англии и Уэльса).

ванным по возрасту индивидов. Результаты настройки характеризуются очень хорошим совпадением расчетных и наблюдаемых уровней заболеваемости и довольно хорошим совпадением расчетной и наблюдаемой смертности от туберкулеза. Поскольку настройка велась только по заболеваемости, авторы считают последнее совпадение еще одним доказательством корректности их подхода к моделированию распространения туберкулеза. Основные количественные результаты настройки модели Винники и Файна представлены в табл. 1.5.

Используя полностью настроенную модель, авторы оценили эволюцию относительного вклада трех механизмов развития болезни на интервале 1901годов, а также показали, что учет “экзогенного туберкулеза”, возникающего в результате суперинфицирования существенен для хорошего описания реальных данных.

В 2001 и 2003 годах были опубликованы две статьи Э. Винники [53, 54], написанные в соавторстве с рядом голландских ученых, в которых для исследованию механизмов передачи туберкулеза на основе данных по типированию микобактериальной ДНК использовалась модификация вышеописанной модели распространения туберкулеза.

1.5.7. “Глобальная” модель (Дай с соавт., 1998; Стовер, 1998; Балтуссен с Первой работой К. Дая с соавторами, посвященной построению математической модели распространения туберкулеза, была статья 1998 года [59].

Описанная в ней математическая модель была с незначительными модификациями использована в работе 2005 года [60] и использована при построении модели в другой работе 2005 года [61].

Данная модель описывает процессы совместного распространения и взаимодействия туберкулеза и ВИЧ/СПИД с учетом возрастной структуры населения. Для этого была построена модель распространения туберкулеза со стратификацией по возрасту, а затем популяция была разделена на классы “обычных” индивидов (неинфицированные ВИЧ и больные СПИД 1-й и 2-й стадии) и подверженных высокому риску развития туберкулеза (больные СПИД 3-й и 4-й стадий); к индивидам из первого класса модель распространения туберкулеза применялась в неизменном виде, а при применении ко последнему некоторые коэффициенты модели были изменены так, чтобы отразить повышенный риск развития туберкулеза при СПИДе.

Схема модели [59] приведена на рис. 1.10. Можно выделить следующие ключевые особенности данной математической модели:

1. учет возрастной стратификации населения, 2. различение инфекционных и неинфекционных форм болезни, 3. учет трех механизмов развития туберкулеза (быстрого прогрессирования, экзогенной суперинфекции и эндогенной активации), 4. учет возможности прогрессирования болезни из стадии без бактериовыделения в стадию с бактериовыделением, 5. различение самоизлечившихся и излеченных индивидов, 6. учет воздействия программ лечения и иммунизации, 7. процессы выявления и лечения больных рассматриваются как происхоFi новоСамоизлечившиеся денные Неинфицированные Инфицированные дящие мгновенно после развития заболевания, эффект задержки выявления не учитывается (“вероятностное дерево” процесса выявления и лечения показано на рис. 1.11), 8. отсутствие учета таких демографических явлений как динамика рождаемости, смертности и миграции, 9. невозможность описания волнообразного течения болезни (т.к. нет спонтанного перехода из группы инфекционных больных в группу неинфекционных).

Значения большинства параметров модели были взяты (и, по-видимому, усреднены) из других исследований. Константа скорости развития туберкулеза, доля развивающих инфекционные формы туберкулеза и доля суперинфицированных, подверженных быстрому развитию болезни, были уточнены при помощи настройки простейшей SLT-модели на данные по Голландии, доступные из работ К. Стибло [67].

Проверка качества настройки модели в [59] производилась путем моделиIi Рис. 1.11. “Вероятностное дерево” для подмодели выявления и лечения инфекционных больных в [59, 60]. Ii и In – потоки заболеваемости БК+ и БК- ТБ, T i и T n – группы БК+ и БКбольных, Fi и Fn – группы неэффективно леченных БК+ и БК- больных, L – группа латентно инфицированных.

рования снижения годового риска инфицирования по голландским данным за 1920-1960 годы и снижения заболеваемости (как результата лечения) на интервале 1955-1975 годов. В работе 2005 года [60] настройка модели осуществлялась с помощью вычисления стационарного положения модели, отнесения его к моменту появления эффективных медикаментов для лечения туберкулеза (в данной работе – к 1950 году) и моделировании развития ситуации под воздействием программ лечения и вакцинации, что дает некоторую оценку эпидемиологической ситуации в настоящее время.

Далее эта модель была использована для прогнозирования различных сценариев развития ситуации в Африке и Юго-Восточной Азии и оценки эффективности различных стратегий борьбы с туберкулезом (с точки зрения экономической эффективности).

Также в 2000-2005 годах был опубликован ряд исследований [63–66], проведенных в соавторстве с К. Даем и опирающихся на модель [59]. Однако во всех этих работах использовались более простые математические модели и лишь в одной из них [66] была сделана попытка усвоения реальных данных.

1.5.8. Прочие модели В данной диссертационной работе не приведен обзор работ по математическому моделированию распространения и контроля туберкулеза К. Мюррея, а также ряда авторов, опирающихся в своих исследованиях на разработки К. Мюррея [68–72].

Выводы В первой части первой главы кратко описан патогенез туберкулеза, освещены вопросы сопоставления явлений патогенеза ТБ с имеющейся информацией о взаимодействии возбудителя туберкулеза с иммунной системой хозяина, описаны базовые современные подходы к моделированию эпидемиологии туберкулеза, и приведены элементарные сведения о современных методах лечения и профилактики ТБ. Во второй части первой главы содержится обзор наиболее значимых работ по математическому моделированию эпидемиологии туберкулеза.

К основным особенностям патогенеза туберкулеза следует отнести следующие:

• В большинстве случаев (85-95%) инфицирование МБТ не приводит к быстрому развитию болезни, инфицированный индивид становится носителем латентной инфекции, которая при ослаблении иммунной системы хозяина может привести к развитию активного туберкулеза. Однако лишь малая доля носителей латентной инфекции (порядка 5-10%) развивает активный туберкулез в течение своей жизни. Считается, что инфицированный индивид остается носителем инфекции до конца своей • Больные на ранних стадиях активного туберкулеза, как правило, выделяют незначительное количество микобактерий, а поэтому не являются эпидемиологически опасными. При прогрессировании болезни количество выделяемых микобактерий увеличивается и больной становится источником инфекции.

• Выздоровление от активного туберкулеза не приводит к очищению организма от МБТ.

Попытка воспользоваться накопленными данными по иммунной системе человека и биологии микобактерий для описания и оценки вероятностей патогенетических явлений на уровне макроорганизма наталкивается на недостаточную изученность схемы взаимодействия МБТ и имунной системы человека. Не ясны механизмы формирования латентной инфекции и возникновения болезни. Кроме того, многие исследования элементов этих процессов носят качественный, а не количественный характер.

Эпидемиологический анализ процессов распространения и контроля туберкулеза обычно опирается на разделение популяции хозяев на ряд дискретных классов (групп). В простейшем случае популяция делится на неинфицированных индивидов (S ), носителей латентной инфекции (L) и больных (T ).

В более сложных моделях возможно разделение группы T на больных без и с бактериовыделением (T n и T i ), разделение группы L на недавно и давно инфицированных (L f и L s ) и введение других дополнительных классов и делений.

Основным методом лечения туберкулеза на сегодняшний день является химиотерапия (коктейль из нескольких антибиотиков). Эффективное медикаментозное лечение способно прекратить бактериовыделение в течение нескольких недель или месяцев. В качестве главного средства предупреждения туберкулеза используется вакцина БЦЖ. Считается, что БЦЖ защищает от развития активного туберкулеза (особенно в детском возрасте), но не от инфицирования МБТ. Исследования по оценке эффективности БЦЖ дают противоречивые результаты.

Сделанные в данной главе и, в особености, в [3] обзоры литературных источников показали, что к настоящему времени создано значительное количество математических моделей распространения и контроля туберкулеза, учитывающие большинство факторов, влияющих на моделируемые процессы.

Однако в подавляющем большинстве работ внимание уделяется в основном структуре математической модели и результатам численных экспериментов, а величины параметров модели, определяющие ход процесса распространения туберкулеза, обычно заимствуются из литературных источников. В результате этого прогнозы и рекомендации по организации противотуберкулезных программ носят усредненный характер и не учитывают изменчивость и региональную специфику. Кроме того, количественные параметры патогенеза туберкулеза также являются недостаточно изученными.

Базовая математическая модель и ее исследование 2.1. Базовая математическая модель распространения и контроля туберкулеза Математическая модель распространения и контроля туберкулеза, используемая в данной диссертационной работе, основана на подходе, предложенном С.Е. Борисовым и А.А. Романюхой. Впервые эта модель была опубликована в 2004 году [2]. Поскольку она изначально ориентирована на моделирование эпидемиологии туберкулеза в России, в ее основу заложены четыре ключевые особенности, отражающие представления отечественных фтизиатров о патогенезе туберкулеза и схемы противотуберкулезных мероприятий, применяемые на территории России1 [73]:

• различаются БК- и БК+ формы туберкулеза, причем БК- туберкулез считается ранней стадией болезни, предшествующей развитию тяжелых • излеченные и самоизлечившиеся от туберкулеза приравниваются к носителям латентной инфекции, • больные разделяются на выявленных и невыявленных, • подавляющая часть населения считается вакцинированной БЦЖ.

Преимуществами такого подхода являются:

• возможность разделения в рамках модели раннего и позднего выявления (выявления БК- и БК+ больных), И ранее применявшиеся на территории СССР.

• учет различий свойств выявленных и невыявленных (а значит, лечимых • рассмотрение эпидемических процессов только среди взрослого населения, что снимает многие проблемы с неоднородностью свойств хозяев В основе рассматриваемой базовой математической модели лежит разделение моделируемой популяции на 6 групп, численности которых зависят от времени t и являются переменными модели:

• S (t) – неинфицированные возбудителем туберкулеза, • L(t) – инфицированные индивиды (носители латентной инфекции), • T n (t) – невыявленные больные без бактериовыделения (БК-), • T iU (t) – невыявленные больные с бактериовыделением (БК+), • T n (t) – выявленные больные без бактериовыделения (БК-), • T iT (t) – выявленные больные с бактериовыделением (БК+).

Внутри каждой группы все индивиды считаются идентичными по своим свойствам. В силу массовой вакцинации БЦЖ населения на территории России и стран бывшего СССР, приводящей к снижению детской заболеваемости туберкулезом до пренебрежимо малого уровня, в моделируемую популяцию включаются индивиды только старше 15 лет, а молодежь, достигающая 15-летнего возраста, пополняет группы S и L, но не группы больных (T ). В качестве туберкулезной болезни рассматривается только туберкулез органов дыхания, т.к.

внелегочный туберкулез значительно более редок и не вносит существенного вклада в дальнейшее распространение инфекции.

Прежде всего их вклада в распространение туберкулезной инфекции.

Неинфицированные индивиды (S ) считаются подверженными инфицированию, либо приводящему к быстрому прогрессированию болезни, либо переводящему их в группу носителей латентной инфекции (L). У инфицированных индивидов активный туберкулез может развиться как в результате эндогенной активации (с постоянной удельной скоростью), так и из-за экзогенного суперинфицирования (удельная скорость пропорциональна силе инфекции).

Все заболевшие индивиды включаются в группу T n, т.е. считается, что любая туберкулезная болезнь начинается с форм без бактериовыделения и вне “зоны видимости” противотуберкулезных учреждений. Формальным критерием дальнейшего прогрессирования заболевания является развитие бактериовыделения (а значит, переход в группу T iU ). Предполагается, что это происходит с постоянной удельной скоростью. Процессы спонтанного прекращения бактериовыделения (переход из T iU в T n ) и спонтанного самоизлечения (переход из T n в L) также считаются происходящими с постоянными удельными скоростями. Индивиды из групп S и L подвержены лишь среднепопуляционному риску смерти от нетуберкулезных причин. Больные из групп T n и T iU помимо среднепопуляционного риска смерти от нетуберкулезных причин подвержены добавочному риску смерти, связанному с активным туберкулезом (в группе T iU он выше, в T n – ниже).

Больные из групп T n и T iU могут быть выявлены противотуберкулезныU ми учреждениями и направлены на лечение, что моделируется при помощи перевода выявленных больных в группы T n и T iT соответственно. Процессы развития и прекращения бактериовыделения, а также клинического излечеT ния (переводящего индивидов из группы T n в L) определяются постоянными удельными скоростями, но их значения отличаются от значений соответствующих скоростей для невыявленных (а значит, и не получающих лечения) больных. Выявленные (получающие лечение) больные подвержены как среднепопуляционному риску смерти от нетуберкулезных причин, так и добавочному риску смерти от причин, связанных с туберкулезом (более низкому, чем соответствующий риск для невыявленных больных).

Вид зависимости силы инфекции от переменных модели (численностей групп) может варьировать, но важным предположением является то, что выявленные бактериовыделители (T iT ) представляют собой намного меньшую эпидемиологическую опасность, чем невыявленные бактериовыделители (T iU ).

Это связано с тем, что получающий эффективном лечение бактериовыделитель резко снижает или полностью прекращает бактериовыделение через несколько недель или месяцев терапии, хотя с точки зрения формального учета он продолжает считаться бактериовыделителем порядка года.

Кроме того в модели заложена возможность учета миграционного оттока и притока индивидов из и во все группы.

Таким образом, численность групп модели подчиняется системе нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений (2.1)-(2.6), принцип построения которых будет описан далее. Параметры, используемые в уравнениях (2.1)-(2.6) перечислены в табл. 2.1, блок-схемы модели приведены на рис. 2.1 и 2.2.

fi (t,...) вероятность быстрого прогрессирования болезни к.с. спонтанного прекращения бактериовыделения к.с. выявления больных с бактериовыделением к.с. выявления больных без бактериовыделения к.с. развития инфекционных форм болезни на фоне лечения к.с. прекращения бактериовыделения на фоне лечения Рис. 2.2. Упрощенная блок-схема модели (2.1)-(2.6). Потоки смертности и миграции не показаны.