«ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ (ДИФТОРМЕТИЛ)ТРИМЕТИЛСИЛИЛЬНЫЕ РЕАГЕНТЫ ...»

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

на правах рукописи

Кособоков

Михаил Дмитриевич

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ

(ДИФТОРМЕТИЛ)ТРИМЕТИЛСИЛИЛЬНЫЕ РЕАГЕНТЫ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

д.х.н. А. Д. Дильман Москва 2014 OГЛАВЛЕНИЕ.

OГЛАВЛЕНИЕ.

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и реакции,-дифторнитрилов... II.1. Синтез,-дифторнитрилов.

II.1.1. Дегидратация первичных амидов карбоновых кислот.............. II.1.2 Электрофильное фторирование -положения нитрилов........... II.1.3 Другие методы синтеза,-дифторнитрилов.

II.2 Свойства,-дифторзамещенной цианогруппы.

II.2.1,-Дифторзамещенные нитрилы как основания.

II.2.2. Реакции нуклеофильного присоединения к,дифторнитрилам.

II.2.2.1 Реакции с С-нуклеофилами.

II.2.2.1.1 Реакции с реактивами Гриньяра.

II.2.2.1.2 Реакции с илидами фосфора.

II.2.2.1.3 Реакции со стабилизированными карбанионами.......... II.2.2.2 Реакции с О-нуклеофилами

II.2.2.3 Реакции с N-нуклеофилами.

II.2.2.4 Реакции с S- и P-нуклеофилами.

II.2.5 Электроциклические реакции с участием,-дифторнитрилов.

II.2.5.1 Реакции [3+2] циклоприсоединения.

II.2.5.2 Реакции [4+2] циклоприсоединения.

II.2.5.3 Реакции [2+2+2] циклоприсоединения.

II.2.6 Синтез s-Триазинов.

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

III.1 Синтез нового фторкремниевого реагента – (триметилсилил)дифторацетонитрила.

III.2.1 Нуклеофильное фторалкилирование в основных условиях... III.2.2 Нуклеофильное фторалкилирование в кислых условиях....... III.3 Синтез фторированных пиримидинонов на основе (триметилсилил)дифторацетонитрила.

III.4 Другие превращения продуктов реакции фторкремниевых реагентов с электрофилами.

V. ВЫВОДЫ.

VI. CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений.

I. ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. Важность фторорганических соединений в самых различных областях, таких как фармацевтическая промышленность, агрохимия и науки о материалах, вызывает повышенный интерес исследователей к развитию новых методов синтеза фторированных веществ [1, 2, 3]. Особенно важны соединения, содержащие частично фторированную группу или всего один атом фтора. Поэтому разработка новых реагентов и методов, позволяющих легко вводить дифторсодержащий фрагмент в органическую молекулу, является очень актуальной задачей.

В качестве таких реагентов наибольшее распространение получили кремниевые производные, которые выступают как синтетические эквиваленты соответствующих фторзамещенных карбанионов [4-11].

Действительно, силаны являются стабильными на воздухе соединениями, а их нуклеофильная реакционная способность проявляется только под действием активаторов – оснований Льюиса.

Наиболее изученным фторкремниевым реагентом является триметил(трифторметил)силан и его высшие аналоги (Me3SiRf), которые используются для введения соответственно трифторметильной и других перфторалкильных групп [4-6]. Однако в последнее время интерес ученых, работающих в области фторированных нулеофильных реагентов, начал смещаться в сторону силанов с общей формулой Me3SiCF2X, содержащих функциональную группу. Так, были синтезированы несколько силанов с серо- и фосфорсодержащими заместителями (X = SPh, SO2Ph, P(O)(OEt)2), хотя число реакций с их участием достаточно ограничено [11-13].

Расширение круга таких функционально-замещенных дифторированных реагентов, а также их использование в реакциях с различными электрофилами позволит синтезировать серию новых соединений, которые трудно получить другими путями. Кроме того, наличие функциональной группы открывает возможности для последующих реакций с ее участием.

Цель работы. Целью настоящей диссертационной работы являлись синтез и изучение функционально замещенных фторкремниевых реагентов.

Достижение поставленной цели включало решение следующих основных задач:

а) Синтез нового реагента — (триметилсилил)дифторацетонитрила.

б) Изучение реакций образования С-С связей с участием функционализированных фторкремниевых реагентов в кислых и основных условиях.

в) Создание новых подходов к синтезу фторированных гетероциклических систем на основе продуктов реакций фторкремниевых реагентов с электрофилами.

Научная новизна и практическая ценность.

Впервые получен и охарактеризован (триметилсилил)дифторацетонитрил по реакции внедрения дифторметиленового звена в связь кремнийуглерод.

Разработана серия новых методов образования C-C связи, которые включают реакцию (триметилсилил)дифторацетонитрила с альдегидами и Nтозилиминами. Впервые систематически исследована реакция различных функционализированных фторкремниевых реагентов с иминами, содержащими у атома азота алкильный или бензильный заместитель, а также с енаминами.

шестичленных гетероциклических соединений, основанный на сочетании трех компонентов — дифторцианометильного карбаниона, иминов и соединений с электрофильной двойной связью. Используя изоцианаты в качестве электрофильной компоненты, была получена серия 5,5дифторзамещенных 4-иминотетрагидропиримидин-2(1H)-онов, показана возможность получения аналогов противоракового препарата 5-фторурацила.

На основе орто-иодфенилизоцианата получены монофторзамещенные конденсированные гетероциклы пиримидо[1,6-a]бензимидазол-1(2H)онового ряда. Используя в качестве электрофильной компоненты ацилирующего реагента на основе циануксусной кислоты предложен простой способ получения фторированных 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1H)-онов.

Публикации и апробация работы.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи (все статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК) и 4 тезиса докладов. Результаты работы были представлены на конференциях:

3rd International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials, and agricultural sciences, Valencia, Spain, 20-24 May, 2012.

Modern trends in organometallic chemistry and catalysis, Moscow, Russia, 3-7 June, 2013.

Оргхим-2013, Санкт-Петербург, Россия, 17-21 июня, 2013.

Frontiers in Chemistry, Yerevan, Armenia, 25-29 August, 2013.

Структура и объём работы.

Материал диссертации изложен на 152 станицах и включает 93 схемы, 8 таблиц и 5 рисунков.

Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список состоит из 230 наименований.

Работа выполнена при поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки российских ученых и по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации (гранты МД-1151.2011.3, МД-4750.2013.3) и Президиума Росссийской Академии наук (программа №8).

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и реакции,-дифторнитрилов.

II.1.1. Дегидратация первичных амидов карбоновых кислот.

Стандартный метод синтеза нитрилов заключается в дегидратации соответствующих амидов карбоновых кислот (Схема II.1). Для осуществления этого превращения в настоящее время известно множество методов [16]. Однако, только некоторые из них были применены для получения фторированных нитрилов.

Использование оксида фосфора при повышенной температуре является самым первым [17] и распростаненым способом дегидратации фторированных амидов. Субстрат смешивают с оксидом фосфора без растворителя и сильно нагревают. При этом продукт, как правило, отгоняется и собирается в охлаждаемую ловушку. Немногие функциональные группы способны выдержать столь жесткие условия, поэтому метод хорош только для синтеза легких пергалоалкилнитрилов. Методика может применяться также для получения динитрилов. В числе заместителей, устойчивых к нагреванию с P2O5 находятся, прежде всего, галогены, эфирная, нитрильная и фторсульфонильная группы. Иногда реакцию можно провести в присутствии карбоксильной и диазеновой групп, а также двойной связи. Продукты в этом случае получаются с довольно низкими выходами. В таблице II.1 приведены данные по дегидратации амидов и диамидов описанным способом.

Таблица II.1 Дегидратация амидов.

В 2004 году Паркер и сотрудники предложили мягкие условия для получения трифторацетонитрила путем дегидратации трифторацетамида [33]. Метод состоит в обработке раствора трифторацетамида в пиридине трифторуксусным ангидридом при комнатной температуре. Газообразный трифторацетонитрил, образующийся в реакции, конденсировали и использовали в дальнейших превращениях.

Дегидратация нефторированных амидов этим способом уже была описана в литературе [34]. В 2008 году данный метод синтеза был распространен на другие перфторированные субстраты [35]. Выход нитрилов авторами не определялся, вместо этого они сразу же вводились в реакцию с азидом натрия (Схема II.2). Выход соответствующих тетразолатов натрия составлял 90-97%.

Очень интересным является метод дегидратации амидов в условиях окисления по Сверну [16]. Согласно описанной методике, амиды вводились в реакцию с оксалилхлоридом и ДМСО в присутствии триэтиламина. Процесс протекал в очень мягких условиях при -78 С в хлористом метилене (Схема II.3).

В предложенном авторами механизме, изначально, как и в реакции окисления по Сверну, из диметилсульфоксида и оксалилхлорида образуется диметилхлорсульфониевая частица a (уравнение 1 на cхеме II.4). Эта частица реагирует с имидной формой первичного амида b, давая сульфониевую соль c. Далее, под действием триэтиламина получается илид d, распадающийся на нитрил и диметилсульфоксид (уравнение 2, Схема II.4).

Авторы исследовали эту реакцию на многих субстратах, но, к сожалению, фторированные нитрилы не выделялись в индивидуальном виде из-за их низкой температуры кипения. Они вводились в реакции со спиртами с образованием перфторацилимидатов (Схема II.5). Предложенный метод [16], по-видимому, является наиболее мягким способом отщепить воду из амидов.

II.1.2 Электрофильное фторирование -положения нитрилов.

Идея данного подхода заключается в замещении атомов водорода в исходном нитриле 1 на атомы фтора с помощью различных электрофильных фторирующих реагентов (схема II.6).

Самый очевидный способ осуществления этой реакции – воздействие молекулярным фтором – оказался очень неэффективен из-за многочисленных побочных процессов и разрушения субстрата. Тем не менее, такой процесс был описан в литературе для -кетонитрилов [36]. Авторы использовали фтор, многократно разбавленный азотом. В качестве катализатора использовался водный нитрат меди или фторид калия в ацетонитриле (Схема II.7).

дифторфенилуксусной кислоты [37]. В качестве исходного вещества был взят бензилцианид, который был обработан тионилхлоридом с образованием,-дихлорнитрила. Далее атомы хлора замещались на фтор действием трифторида сурьмы при нагревании. Эффективность фторирования была невысока и продукт был выделен с выходом всего 42% (Схема II.8).

Д. Риджу и сотрудникам удалось синтезировать,-дифторбензоилацетонитрил в одну стадию из бензоилацетонитрила [38]. Продукт получали действием ClO3F на раствор бензоилацетонитрила в этаноле в присутствии двух эквивалентов этилата натрия (уравнение 1, Схема II.9). Повидимому, исходное соединение 2 в процессе реакции депротонируется основанием, а затем получившийся анион реагирует с электрофильным атомом фтора. В отсутствии основания реакция не идет.

Пентафторфенилацетонитрил в сходных условиях дает в основном продукт монофторирования и небольшое количество дифторида (уравнение 2, Схема II.9) [39]. Альтернативный метод синтеза вещества 5 через замещение хлора, не получился из-за того, что реакция хлорирования давала сложную смесь продуктов. Этот результат может объясняться меньшей кислотностью -протонов в пентафторфенилацетонитриле по сравнению с бензоилацетонитрилом.

В 1998 году был описан метод получения бензильных,-дифторнитрилов, состоящий в электрофильным фторировании бензильных карбанионов с использованием N-фторбензолсулфонимида (NFSI) [40], который является доступным коммерческим реагентом. Ключевое влияние на реакцию оказывает выбранное основание. С большинством оснований (LDA, KDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS и n-BuLi) выходы были на уровне 10% и только трет-бутиллитий давал порядка 50% ожидаемого продукта (Схема II.10). Методика также позволяет получать монофторнитрилы, при использовании 1.1 эквивалента трет-бутиллития и 1.3 эквивалента NFSI.

В 2005 году был предложен удобный способ фторирования нитрилов реагентом SelectFluor [41]. Реакция нитрилов с SelectFluor также не происходит в нейтральных условиях и требует первичного получения аниона. Поскольку кислотность -протонов в нитрилах невысока, основности гидроксида калия или аммония недостаточно для образования аниона.

Авторы использовали избыток гидрида натрия и фторирующего реагента чтобы получить дифторированный продукт с выходом 60% (уравнение 1, Cхема II.11). Для проведения реакции с менее активным субстратом использовалось еще более сильное основание - n-бутиллитий. Однако, получить продукт дифторирования не удалось. Монофторацетонитрил 7 был выделен из реакционной смеси с выходом 35% (уравнение 2, Cхема II.11).

Стоит отметить, что чем лучше стабилизирован карбанионный центр в субстрате, тем выше эффективность всего процесса электрофильного фторирования.

Кетогруппа в бензоилцианиде может быть заменена на два атома фтора [42]. Этот процесс происходит при действии трифторида диэтиламиносеры на бензоилцианид при нагревании. Было замечено, что без каталитических количеств иодида цинка реакция практически не происходит, в то время как с этим катализатором был получен выход 65% (Cхема II.12).

В 2009 году был найден еще один интересный подход к получению таких нитрилов [43]. Было замечено, что бензилсульфиды способны взаимодействовать с пентафторидом иода, при этом атом водорода и алкилсульфидный остаток замещаются на два атома фтора. В данных условиях получается только дифторированный продукт с хорошим выходом и без примеси монофторированного нитрила (Схема II.13).

Наряду с чисто химическими методами фторирования развивались и электрохимическом фторировании фенилтиоацетонитрила 8 в присутствии тетраэтиламмонийфторида в ацетонитриле [44]. На выходе была получена смесь моно- и дифторированного продуктов в соотношении 1:1 (уравнение 1, схема II.14). п-Метоксифенилацетонитрил в сходных условиях давал продукт 9 с выходом 50% [45] (уравнение 2, Схема II.14).

подходом к синтезу,-дифторнитрилов. В настоящее время методы, описанные выше, имеют ряд существенных недостатков. К самым серьезным из них можно отнести чрезвычайно ограниченный круг субстратов (наличие арильного или бензоильного заместителя в -положении нитрила во многих случаях обязательно), достаточно жесткие условия реакции, низкую селективность и невысокие выходы целевых продуктов.

II.1.3 Другие методы синтеза,-дифторнитрилов.

В разделе рассмотрены редко используемые методы синтеза,дифторнитрилов. В 1964 году было показано, что перфтор-1-аминобутан восстанавливается при действии дикумолхрома, давая перфторбутиронитрил с количественным выходом [46]. Для достижения полной конверсии авторы брали 4.5 эквивалента комплекса хрома, что снижает практическую значимость данной реакции (уравнение 1, Схема II.15).

использован трифенилфосфин [47]. Реакция проходила при комнатной температуре в бензоле с использованием двух эквивалентов трифенилфосфина и давала нитрил с выходами 80-90%. В качестве единственного побочного продукта получался дифтортрифенилфосфоран, который выпадал в осадок и отделялся фильтрованием (уравнение 2, Схема II.15).

Было показано, что аддукты тетрафторгидразина с алкенами отщепляют HF под действием фторида натрия [48]. Если возможно элиминирование двух молекул HF, то образуется нитрильная группа. Так, в результате реакции тетрафторгидразина с 1,1-дифторэтиленом в присутствии фторида калия был получен перфтораминоацетонитрил (Схема II.16).

Присоединение цианид аниона к тетрафторэтилену обычно приводит к анионной полимеризации последнего. Однако, в присутствии углекислого газа первоначальный фторированный карбанион 10 взаимодействует с ним, давая стабильный карбоксилат-анион [49]. Реакцию тетрафторэтилена с цианидом натрия и углекислым газом проводили в диметилсульфоксиде при 50 С и умеренном давлении примерно 70 атмосфер (Схема II.17).

Образующуюся натриевую соль 11 обрабатывали диметилсульфатом и продукт выделяли в форме метилового эфира.

Конденсация фторированных реактивов Гриньяра с фенилцианатами дает перфторированные нитрилы [50] (Схема II.18). Побочными продуктами этой реакции являются имидаты, которые возникают в основной среде из-за присоединения фенолят аниона к нитрильной группе (См. также раздел II.2.2.1.1).

Галогенангидриды фторированных тиокарбоновых кислот реагируют с азидом натрия с образованием нитрилов [51]. На примере взаимодействия фторангидрида дифторхлортиоуксусной кислоты с азидом натрия установлено, что азиды тиокарбоновых кислот превращаются в нитрилы этих кислот и выделяют свободную серу (схема II.19).

II.2 Свойства,-дифторзамещенной цианогруппы.

II.2.1,-Дифторзамещенные нитрилы как основания.

Из-за сильного электроноакцепторного влияния двух атомов фтора, атом азота в,-дифторнитрилах является очень слабым донором электронной пары, а следовательно обладает чрезвычайно слабой Льюисовской и Бренстедовской основностью.

Трифторацетонитрил не образует устойчивых координационных соединений с тетрахлоридами титана и олова, а также с эфиратом трифтористого бора и дибораном [52]. При обработке трифторацетонитрила бромидом или хлоридом бора происходит присоединение связи B-X по нитрильной группе с образованием стабильных димерных комплексов, которые существуют в виде равновесной смеси двух изомеров 12 и 13 (Схема II.20). Эти соединения термически стабильны и перегоняются без изменения состава. В воде комплексы гидролизуются до борной кислоты с регенерацией исходного нитрила.

Перфторированные нитрилы также способны образовывать ионные комплексы с дифторидами криптона и ксенона [53] (Схема II.21).

Полученные комплексы 14 оказались устойчивы только при низких температурах. Они были охарактеризованы методом ЯМР-спектроскопии.

Несмотря на малую основность, трифторацетонитрил всё таки протонируется в суперкислых средах (Схема II.22). Например, получены соли трифторацетонитрилия, которые были охарактеризованы методами ИК и ЯМР спектроскопии [54].

металлокомплексном катализе, так как они обладают сильно акцепторной -системой. Иногда введение акцепторных лигандов в комплекс необходимо для тонкой настройки свойств катализатора. По этой причине реакциям фторированных нитрилов с комплексами переходных металлов посвящено трифторацетонитрила с платиной [55, 56], железом [57, 58], иридием [58], рутением [59, 60], рением [61], молибденом [62], титаном [63] и осмием [64].

II.2.2. Реакции нуклеофильного присоединения к,-дифторнитрилам.

II.2.2.1.1 Реакции с реактивами Гриньяра.

Основные отличия фторзамещенных нитрилов от алифатических аналогов появляются благодаря сильному индуктивному эффекту акцепторных атомов фтора. Вследствие этого эффекта нитрильный атом углерода теряет часть своей электронной плотности и становится более электрофильным и подверженным атаке нуклеофилов.

нефторированными нитрилами протекает гладко и с хорошими выходами, аналогичная реакция -фторнитрилов имеет ряд дополнительных трудностей.

Так, было обнаружено, что выходы соответствующих фторзамещенных кетонов были часто ниже 50% [65].

При этом после кислотной обработки кроме ожидаемого продукта получались какие-то густые, высококипящие масла. При детальном изучении этих побочных продуктов [66] было установлено, что взаимодействие фторнитрилов с реактивами Гриньяра может протекать весьма сложно и неоднозначно. Дело в том, что чрезвычайно акитивный перфторалкилнитрил может последовательно присоединяться к первично образующейся магниевой соли 15. Образовавшийся таким образом аддукт 16 присоединяет ещё одну молекулу нитрила и затем циклизуется, давая после кислотной обработки 1,2-дигидротриазин 19, который и является главным побочным продуктом (Схема II.24).

Кроме того, процессы, отраженные на схеме II.24, обратимы, а промежуточные продукты 15-18 могут сами присоединять ещё одну молекулу реактива Гриньяра и участвовать в дальнейших процессах конденсации с образованием изомерных 1,2-дигидро-симм-триазинов, симмтриазинов и других продуктов. 1,2-Дигидро-s-триазины 19 были позднее выделены в индивидуальном виде из аналогичной реакции с выходом 18-26% [67].

Кроме тримеризации существует ещё несколько проблем в этом процессе [68]. К примеру, реакция вторичных реактивов Гриньяра, содержащих -атом водорода, с фторированными нитрилами давала, как правило, значительные количества продуктов восстановления (уравнение 1, Схема II.25). Если же на перфторбутиронитрил подействовать изопропилмагнийбромидом, то присоединения не происходит вообще.

Вместо этого образуется продукт восстановления - перфторбутиральдегид (уравнение 2, Схема II.25). Однако, изменяя порядок смешения реагентов, перфторпропилизопропилкетон. Присоединение трет-бутилмагнийхлорида вообще не происходит. Основной становится обменная реакция, которая приводит к фторалкилмагнийгалогениду и трет-бутилнитрилу. После водной обработки был выделен гептафторпропан и трет-бутилнитрил наряду со следовыми количествами кетона 20 (уравнение 3, Схема II.25).

МакЭвен и сотрудники впервые провели присоединение илидов фосфора к ароматическим и алифатическим нитрилам [69], и сообщили, что при этом получается неизвестный интермедиат X (Схема II.26), после гидролиза которого образовывались соответствующие кетоны.

В дальнейшем структура этого интермедиата была установлена Э. Сиганеком в 1970 году [70]. Оказалось, этот интермедиат представлял из себя соединение 21, которое было сложно однозначно идентифицировать, так как оно образовывалось в виде смеси изомеров по двойным связям.

Также был предложен механизм образования интермедиата 21 (Схема II.27). Илид 22 атакует по нитрильной группе, при этом получается частица 23, которая затем перегруппировывается через четырехчленное переходное состояние в продукт 21. Механизм реакции фторированных нитрилов, вероятно, не сильно отличается от приведенного.

Илиды фосфора можно условно разделить на две группы. Это стабилизированые илиды 24, в которых отрицательный заряд стабилизирован соседней акцепторной группой, и реакционнособные илиды 25, в которых такая стабилизация отсутствует (Схема II.28).

Алифатические и ароматические нитрилы вступают в реакцию только с активными илидами 25. Со стабилизированными илидами реакция не идет.

Фторированные нитрилы ведут себя по-другому. Они сами по себе настолько активны, что их реакция с илидами 25 приводит к полимерным продуктам и выделить продукты типа 21 или кетоны не удается. В случае менее реакционноспособных стабилизированных илидов 24 реакция идет гладко и приводит к иминофосфоранам.

Взаимодействие фторированных нитрилов со стабилизированными илидами фосфора применялось для синтеза иминофосфоранов и 1,3дикарбонильных соединений.

Rf = n-C5F11, n-C7F перфторалкилнитрилами. Реакция проходила при 30 °С за 15 часов. Без обрабатывали соляной кислотой и выделяли уже продукт гидролиза дикетон 26 [71] (уравнение 1, Схема II.29). В следующей работе авторы расширили круг субстратов для этой реакции и выделили промежуточно образующийся иминофосфоран 27 [72] (уравнение 2, Схема II.29). Следует отметить, что если R = Me, Ph реакция идет значительно хуже и требует продолжительного нагревания в ацетонитриле.

азотсодержащих гетероциклических систем [73, 74]. Они вступают в реакцию аза-Виттига с альдегидами (уравнение 1, Схема II.30). Продукты этого взаимодействия - азадиены 28 могут быть введены в реакцию ДильсаАльдера с енаминами.

Образующиеся продукты 29 не очень стабильны и элиминируют пирролидин. При действии окислителя, напимер, п-бензохинона на заместитель во втором положении. Также фторалкилзамещённые азадиены вводились в реакцию с различными диенофилами, что приводило к гетероциклам типа 31 и 32 [75].

II.2.2.1.3 Реакции со стабилизированными карбанионами.

фторалкилнитрилов приводит к важному классу активных соединений – 1амино-1-фторалкилэтиленам 33. Эти соединения сами по себе проявляют биологическую активность [76], однако, в основном они используются как полупродукты для дальнейшего синтеза (Схема II.31).

EWG EWG

EWG EWG

Были изучены некоторые реакции этих стабилизированных енаминов включая ацилирование аминогруппы и её замещение на другие нуклеофилы [77]. Была показана возможность восстановления продуктов 33 боргидридом натрия [78]. Гидролиз соединений 33 происходит при действии соляной кислоты.

Впервые реакция стабилизированных карбанионов с фторнитрилами была осуществлена в 1964 году, когда было найдено, что присоединение малоннитрила, цианоуксусного и малонового эфиров к цианогруппе кристаллические продукты с выходом 55-100% [78] (схема II.32). В этих продуктах енаминовый фрагмент стабилизирован сопряжением с двумя электроноакцепторными группами [79].

По мере развития интереса к сопряженным енаминам в данную реакцию вовлекались различные карбанионы. Для их генерации подбирались, как правило, ненуклеофильные основания. В некоторых случаях процесс протекал и в нейтральных условиях при катализе ацетилацетонатом никеля [80] (Схема II.33).

Конденсация фторированных нитрилов с метилкетонами проводилась в присутствии N-этиланилиномагнийбромида и позволяла получать -(аминовинил)кетоны, применяемые в синтезе различных гетероциклических систем. Причем эти метилкетоны могут содержать некоторые дополнительные функциональные группы. Так, наличие в молекуле метилкетона сопряженной двойной связи или гидроксильной группы не препятствует реакции с нитрилами [81].

Кетоны, содержащие амидную группу, также использовались в реакциях с фторнитрилами, давая продукты 34 с невысоким выходом [82] (Схема II.35).

Также допускается присутствие свободной гидрокигруппа в субстратах [83, 84], хотя при действии основания она может реагировать с нитрилом с образованием имидата. На самом деле, магниевый енолят является более сильным нуклеофилом по сравнению с алкоголятом, и поэтому удается провести реакцию по обычному пути (Схема II.36). Аминовинилкетоны, содержащие в своем составе дополнительную функциональную группу являются ценными синтонами и обладают большим потенциалом к функционализации.

Использование анионов фосфонатов в качестве нуклеофилов в реакции с фторированными нитрилами приводит к енаминам 35. Они, в свою очередь, были предложены как удобные строительные блоки в синтезе фторорганических соединений [85, 86]. Вещества 35 вступают в реакцию Хорнера-Уодсворда-Эммонса [87] с альдегидами с образованием иминов 36.

Эти имины сами по себе неустойчивы, однако их можно подвергнуть полезным трансформациям. Обработка 36 кислотой приводит к,ненасыщенным кетонам 37, а восстановление незамещенной иминной группы боргидридом натрия дает аллиламины 38. Возможно также провести полное каталитическое восстановление всех двойных связей в 35, либо селективно восстановить С=С связь комплексом BH3/Me2S и получить после гидролиза кетон 39 (Схема II.37).

Фосфонаты 35 были применены также для создания циклических 2,5дигидро-1,5,2-диазафосфининов 40 [88, 89]. Эти фосфорсодержащие аналоги енаминофосфонатов и фторированных нитрилов (Схема II.38).

Было установлено, что нитрилы с акцепторными заместителями предложено использовать эти лабильные соединения для дальнейшего синтеза.

Продукты, образующиеся в результате присоединения различных нуклеофилов к фторалкилнитрилам, находят чрезвычайно широкое применение в построении важных гетероциклических систем, причем наибольшее число работ по данной теме сосредоточено на синтезе производных пиримидиновых оснований. Два основных подхода к синтезу подобных гетероциклов приведены на схеме II.40. В первом подходе (уравнение 1) замыкание цикла происходит при взаимодействие енамина 42 с субстратом А-В, содержащем нуклеофильный и электрофильный центры. В другом случае 42 реагирует с диэлектрофилом А.

Примером первого подхода может служить синтез производных урацила по реакции веществ типа 42 с изоцианатами и изотиоцианатами [91] (Схема II.41).

Также в роли А=В может выступать акцепторный алкин [92] (Схема II.42).

O COOR HN

Второй подход также использовался для синтеза пиримидинонов [93, 94] (Схема II.43).

Органические нитрилы реагируют со спиртами в безводных условиях в присутствии хлороводорода [95]. Продукт этой реакции – имидат получается при обработке гидрохлорида 43 основанием (Схема II.44).

Следует отметить, что чем более электроотрицательным является заместитель R1, тем труднее протекает эта реакция. При наличии двух фторов в -положении ожидаемые имидаты вообще не образуются в условиях кислотного катализа. Вместо этого гидрохлорид 43 претерпевает перегруппировку Пиннера, давая соответствующий амид 45 и алкилхлорид [95] (Схема II.45).

В работе [96] было показано, что перфторалкилимидаты можно получать в условиях основного катализа. В то время как реакция фторнитрилов с анионами карбоновых кислот не протекает до конца [97], алкоголят-анионы реагируют с такими нитрилами очень легко и дают хорошие выходы имидатов (Схема II.46).

При использовании в этой реакции 1,2-диолов получаются 2-амино-1,3диоксоланы [98] (Схема II.47).

Что касается применения имидатов в синтезе, то можно выделить три основных направления их использования [99].

Трифторметилимидаты аллиловых спиртов. претерпевают перегруппировку Овермана при 150 С в ксилоле, или каталитически на PdCl2(MeCN)2 при комнатной температуре (уравнение 1, Схема II.48).

Циклизация 2,3-эпокситрифторацетамидатов при действии кислот Льюиса приводит к образованию пятичленных дигидрооксазолов 46, или шестичленных дигидрооксазолинов 47. В зависимости от заместителей в субстрате 48 и от катализатора может селективно получаться тот или другой продукт (уравнение 2, Схема II.48).

Гликозил перфторимидаты исследовались в качестве гликозил доноров остатка. Их реакция со спиртами в присутствии эфирата трифтористого бора дает -гликозиды (уравнение 3, Схема II.48).

Все реакции на схеме II.48 были изначально разработаны для трихлорметилимидатов (1 – [100], 2 – [101], 3 – [102]) и, в целом, они идут примерно также для трифторметилимидатов. Однако, фторированные имидаты зачастую обладают гораздо большей термической и гидролитической стабильностью по сравнению с хлорированными аналогами. Таким образом, они тоже находят свое применение в синтезе, поскольку их легче выделять колоночной хроматографией или перегонкой.

Было показано, что перфторированные нитрилы реагируют с аммиаком при низкой температуре [103], давая стабильные амидины 49 (Схема II.49) в то время как аналогичная реакция алкилнитрилов не приводит к какому либо стабильному продукту.

Реакция трифторацетонитрила с первичными и вторичными аминами была исследована и обсуждена в работе [104]. Образование амидинов из нитрилов и аминов зависит как от основности амина, так и от электрофильности нитрильной группы. Ацетонитрил не реагирует с аминами, поскольку электрофильности его нитрильной группы оказывается недостаточно для протекания этой реакции. А вот фторированные нитрилы, как выяснилось, реагируют не только с первичными и вторичными алифатическими но и с первичными ароматическими и гетероциклическими аминами при комнатной температуре [105], давая продукты присоединения с отличными выходами (Схема II.50). Реакция фторированных нитрилов с аминами была исследована на широком круге субстратов [106].

Азиридин реагирует с трифторацетонитрилом необычным образом [107]. Он дает стабильный продукт двойного присоединения 50 (Схема II.51).

Однако, при переходе к другим нитрилам реакция начинает идти неоднозначно и давать смеси продуктов.

Исследовалась реакция трифторацетонитрила с диаминами и выяснилось, что результат этой реакции зависит от порядка смешения реагентов и от количества CH2-групп в диамине [108, 109]. При взаимодействии 1,2-этилендиамина или 1,3-пропандиамина можно получать циклические производные 51 (уравнение 1, Схема II.52), в случае добавления нитрила к диамину. Если же наоборот, добавлять амин к избытку нитрила, то получаются линейные диамидины 52 (уравнение 2, Схема II.52). В реакции с длинноцепочечными диаминами (n > 3) линейные диамидины образуются вне зависимости порядка смешения реагентов.

Гидроксиламин присоединяется к перфторалкилнитрилам с образованием перфторацил имидоксимов, которые использовались для создания бис(перфторалкил)-1,2,4-оксадиазолов и их производных [110].

Свободный гидроксиламин генерировался из гидрохлорида добавлением эквивалентного количества метанольного раствора метилата натрия.

Перфторалкилнитрилы быстро реагировали при комнатной температуре, давая имидоксимы 53 с хорошими выходами (схема II.53).

Далее, авторы изучали ацилирование этих имидоксимов разными агентами и установили, что ацилирование происходит исключительно по атому кислорода. Интересным свойством этих амидоксимов является их способность образовывать бис(перфторалкил)-1,2,4-оксадиазолы 54 при взаимодействии с перфторалкилкарбоновыми кислотами в присутствии дегидратирующего агента (Схема II.54).

синтезировать бис(оксадиазолы) 55 из нитрилов перфтордикарбоновых кислот [111].

Фосфазогидриды легко присоединяются к перфторацетонитрилу, превращаясь в фосфазоацетилимины 56 [112].

Присоединение гидразина к перфторалкилнитрилам было изучено в 1960 году [113]. Результаты, полученные для серии различных нитрилов, были разделены на две категории. К первой категории относятся гетероциклические соединения типа 57. Ко второй категории относятся нитрилы с большей длинной фторированной цепи, которые давали соответствующий перфторалкилимидоилгидразид 58. Несимметричный N,Nдиметилгидразин легко реагировал со всеми нитрилами и давал N,Nдиметилгидразиды 59 (Схема II.56).

Сероводород легко взаимодействует с перфторалкилнитрилами при комнатной температуре с образованием тиоамидов [114].

Перфторалкилнитрилы вводились в реакцию с алкилмеркаптанами в запаянных ампулах в присутствии малых количеств сухого карбоната калия [115]. В результате реакции получались соответствующие перфторалкилтиоимидаты с хорошими выходами (Схема II.58). Без добавки K2CO реакция не шла даже при 100 С. Продукты 60 могут быть переведены в перфторксантогенаты действием сероводорода и HCl.

В литературе известна реакция присоединения диэтилфосфита к фторированным нитрилам с образованием С-фосфорилированных иминов со свободной NH группой [116]. Эта реакция быстро проходит в присутствии каталитических количеств триэтиламина. Продукт 61 находится в виде равновесной смеси изомеров с преимущественным содержанием Z-изомера.

полученного имидоилфосфоната 61. Было изучено присоединение различных нуклеофилов к иминной группе соединения 61, её восстановление, и взаимодействие с изоцианатами. Также обсуждалось использование 61 для построения гетероциклических систем [117] (Схема II.59).

II.2.3 Реакция,-дифторнитрилов с аренами.

Реакция Гёша, открытая ещё в начале 20-ого века [118] – представляет из себя реакцию электрофильного замещения в ароматических системах (Схема II.60). В настоящее время реакция стала рутинной процедурой в органическом синтезе [119, 120]. По сути процесс является частным случаем реакции Фриделя-Крафтса, в которой в качестве электрофильного компонента выступает органическая цианогруппа. Нуклеофильными компонентами в этой реакции могут быть преимущественно донорные ароматические соединения. Также для активации цианогруппы необходим катализатор – кислота Льюиса.

Реакция Гёша особенно хорошо применима к фторалкилнитрилам так как они более электрофильны благодаря акцепторным атомам фтора. В трифторацетонитрила к резорцинам [121], бензофуранам [122] и индолам [123]. Реакцию проводили при 0 °С в эфире в присутствии хлорида цинка и хлороводорода. После щелочной обработки выделяли соответствующие кетоны с выходами порядка 70%.

Нужно подчеркнуть, что в бензофуранах присоединение нитрила происходит по второму положению, а в индолах – по третьему (Схема II.61).

В случае наличия заместителей в первом или втором положении этих соединений реакция происходит по незамещенному положению.

В 2011 году было предложено проводить реакцию Гёша с участием фторированных нитрилов в суперкислой среде [124]. Арены вводились в реакцию с нитрилами в смеси хлороформа с трифторметансульфокислотой 2:1 при температуре 50 С (Схема II.62). Вовлечение в реакцию не слишком активных аренов, таких как бензол и алкилбензолы, можно считать существенным достижением данной методики.

Также стоит отметить, что многие продукты реакции Гёша можно получить при взаимодействии арилмагнийгалогенидов с теми же самыми нитрилами (См. раздел II.2.2.1.1).

II.2.4 Реакции восстановления,-дифторнитрилов.

Ранние упоминания в литературе о восстановлении фторнитрилов относятся к 1943 году, когда Гилман и Джонс провели реакцию трифторацетонитрила с водородом [19].

Каталитическое гидрирование трифторацетонитрила проводили при температуре 50–60 С и давлении примерно 68 атмосфер в присутствии катализатора Адамса (Схема II.63). В 1947 году было проведено гидрирование динитрила перфторадипиновой кислоты в аналогичных условиях, но в присутствии уксусного ангидрида (Схема II.64).

Образующийся диамид гидролизовали щелочью и выделяли продукт 62 с выходом 40% [125].

Восстановление трифторацетонитрила алюмогидридом лития при низкой температуре применяли для получения трифторацетальдегида [126].

Однако, данный метод не был воспроизведен последующих работах.

Например, Сандер проводил восстановление фторированных нитрилов в амины алюмогидридом лития [18]. Реакция проходит гладко и с хорошим выходом (Схема II.66).

Нитрилы обычно не восстанавливаются под действием боргидрида натрия, однако при наличии акцепторной группы нитрильная функция становится более активной по отношению к восстановителям. Так, фторированные нитрилы неплохо восстанавливатся боргидридом натрия до аминов [127].

II.2.5 Электроциклические реакции с участием,-дифторнитрилов.

II.2.5.1 Реакции [3+2] циклоприсоединения.

Реакции [3+2] циклоприсоединения, ведущие к образованию пятичленных циклов – классический процесс в органической химии [128]. В этой главе кратко изложены реакции циклоприсоединения с участием,-дифторнитрилов.

Как уже упоминалось выше, превращение нитрилов в 5-замещенные тетразолы по реакции с азид-ионом [35] и азотистоводородной кислотой перфторалкилзамещенные [129] и другие акцепторные [130] нитрилы наиболее легко вступают в реакцию, давая соответствующие продукты с хорошими выходами (уравнение 1, Схема II.68). Трифторацетонитрил реагирует уже при -20 С, для высших перфторалкилнитрилов может потребоваться небольшое нагревание. Однако, аналогичные реакции нитрилов с органическими азидами требуют гораздо более жестких условий [131] (уравнение 2, Схема II.68). Было установлено, что циклизация происходит гладко только с достаточно активными нитрилами. Всегда получается только один из двух возможных изомерных тетразолов - 1, дизамещенный тетразол. С неактивными нитрилами реакция не идет даже при использовании различных катализаторов – кислот Льюиса.

Азидные комплексы переходных металлов, по-видимому, реагируют с фторированными нитрилами аналогично органическим азидам давая тетразолатные комплексы. Реакция, представленная в общем виде в уравнении 3 на схеме II.68, известна для азидных комплексов серебра, меди, золота [132], платины и палладия [132-135], родия и иридия [136].

,-Дифтортетразолы, полученные из соответствующих нитрилов упомянутыми выше способами, проявляют некоторую биологическую активность. Например тетразолы 64 оказались эффективными ингибиторами тирозинфосфатазы (PTP1B) [137]. Вещество 63 синтезировалось как возможный ингибитор стероидсульфатазы [138].

Было установлено, что реакция перфторированных нитрилов с гетероциклическими N-илидами протекает очень сложно и неоднозначно.

Попытки провести реакцию [3+2] циклоприсоединения с циклическими илидами приводили в большинстве случаев к смеси веществ (Схема II.69).

Доля ожидаемых продуктов в этой смеси была невысока и не превышала 30% считая на два вещества 65 и 66 с преобладанием 66 [139, 140].

Р. Бэнкс и сотрудники детально исследовали данный процесс на перфторалкилнитрилами [141, 142]. Илид 67 генерировался из соответствующей пиридиниевой соли действием гидрида натрия в ацетонитриле. Оказалось, что реакция [3+2] циклоприсоединения идет не как электроциклический согласованный процесс, а постадийно.

На первой стадии образуется интермедиат 68, который реагирует по трем основным направлениям. Во первых, он может протонироваться, давая соль 69. Присоединение второй молекулы нитрила к 68 с последующей циклизацией и отщеплением трет-бутанола приводит к илиду 70. Третий путь реакций интермедиата 68 – внутримолекулярная циклизация с образованием ожидаемого продукта [3+2] присоединения 71, который легко окисляется в продукт 72, являющийся основным. Отмечалось, что ароматический продукт 72 преобладает даже при полном отсутствии кислорода в системе. Вероятно, окислителем для изначально образующегося 71 служил сам трифторацетонитрил, который брался в избытке.

В более поздних публикациях эта реакция была проведена на нескольких подобных илидах и перфторнитрилах, но в общем, в подобных процессах не удалось достичь хороших выходов для какого-нибудь индивидуального продукта [143, 144].

В 1996 году реакция [3+2] циклоприсоединения была предложена для синтеза имидазолинов, которые служили для мягкого введения трифторацильной группы в пептиды [145, 146]. В качестве предшественника азометинилида использовался имин 73, содержащий триметилсилильную группу. При действии на 73 ангидридом карбоновой кислоты происходит генерация азометинилида с последующим присоединением трифторацетонитрила. Авторам удалось добиться хороших выходов имидазолинов 74 (Схема II.71).

II.2.5.2 Реакции [4+2] циклоприсоединения.

Газофазная циклизация фторированных нитрилов с диенами происходит при температурах порядка 400 С [147]. Эта реакция является разновидностью реакции Дильса-Альдера, в которой цианогруппа проявляет свойства диенофила. Обычным электронным требованием к реакции ДильсаАльдера является наличие донорного диена и электрондефицитного диенофила, поэтому наличие акцепторного заместителя в нитриле облегчает процесс циклоприсоединения.

Изначально образующийся 2,5-дигидропиридин 75 самопроизвольно теряет водород в условиях реакции с образованием пиридина 76.

Конкурирующим процессом является полимеризация самих диенов. Реакция хлордифторацетонитрилом она практически не идет, что связано с термической нестабильностью последнего.

В качестве диена был использован перфторциклогексадиен [149, 150].

образованием перфторированного пиридина 78. Выход в этом процессе не несимметричные диены [151]. К сожалению, изомерный состав продуктов не устанавливался.

В 1998 году было показано, что данная реакция может быть проведена в жидкой фазе и в более мягких условиях [152]. Авторами был выбран более донорный 2,3-диметилбутадиен и относительно высококипящий н-перфтороктаннитрил. При температуре 50 С и атмосферном давлении получалась смесь продуктов содержащая 27% дигидропиридина 79 и 10% пиридина 80. Повышение давления до 1500 бар существенно не повлияло на реакцию, выход 79 почти не изменился, а выход 80 – возрос до 20% (Схема II.74).

В целом, реакция [4+2] циклоприсоединения фторнитрилов к диенам не находит на сегодняшний день широкого применения в органическом синтезе из-за жестких условий протекания.

II.2.5.3 Реакции [2+2+2] циклоприсоединения.

Реакции [2+2+2] циклоприсоединения с участием нитрилов – хорошо изученный процесс [153]. Как правило, в реакцию вводят диины и нитрилы, в результате образуются замещенные пиридины. Катализатором этой реакции могут служить самые разные комплексы переходных металлов.

Что касается фторнитрилов, то в литературе описаны подобные реакции с их участием [154] (Схема II.75).

Нитрилы служат предшественниками целого класса важных гетероциклических соединений – 1,3,5-триазинов. Фторалкилзамещенные триазины обладают широким спектром биологической активности [155, 156], и уникальными оптическими свойствами [157]. Благодаря термической стабильности и устойчивости к окислению соединения этого класса могут использоваться как высокотемпературные смазки [158], антикоррозийные добавки [159], а также являются ценным сырьем для создания устойчивых полимеров [160].

О синтезе фторалкилтриазинов сообщалось еще в 1947 году [161], однако, только через 10 лет они впервые были получены напрямую из фторалкилнитрилов посредством их высокотемпературной тримеризации [162]. Реакцию проводили при нагревании до 300-350 °С и давлении 48- атмосферы без катализатора. Конверсия нитрилов в этом процесссе не превышала 30% (уравнение 1, Схема II.76). Гораздо более удачным оказался путь, представленный в уравнении 2, который состоял в предварительном синтезе амидинов с их последующей тримеризацией.

Дальнейшие исследования показали, что процесс тримеризации можно проводить более эффективно. Так, добавление нескольких эквивалентов сухого HCl к трифторацетонитрилу приводит к значительному смягчению условий реакции и увеличению выхода триазина до 90% [163]. В литературе есть пример катализа подобной реакции оксидом серебра (I) [164]. Процесс проходит при 120 °С и нормальном давлении с хорошим выходом (Схема II.77).

фторалкилтриазинов, содержащих три разных заместителя в кольце [160].

изображенную на схеме II.78.

Нитрил 81 обрабатывали аммиаком при -78 °С. При низкой температуре амидин уже может образовываться, но дальнейшая реакция ещё не происходит. Далее, на 82 действовали другим нитрилом и отогревали смесь до 0 °С. Образующиеся несимметричные имидоиламидины обрабатывали ангидридом кислоты, что приводило к триазинам 84 с выходом до 50%. Если было необходимо синтезировать триазин с двумя одинаковыми заместителями, то вторая стадия на схеме II.78 опускалась. Следует отметить, что в этой реакции всегда получались примеси триазинов с нежелательными заместителями.

Примерно по такому же принципу впоследствии были синтезированы фтораллильными [167, 168] и фенильными [169] заместителями. Хотя в некоторых случаях данный подход оказывался весьма неэффективен.

Например, в последовательной реакции динитрила 85 с аммиаком, бромдифторацетонитрилом и трифторуксусным ангидридом целевой продукт 86 был получен с выходом всего 6% [170] (Схема II.79).

Следует также упомянуть несколько частных случаев синтеза триазинов. Они могут быть получены реакцией нитрилов с замещенными амидинами [171] (уравнение 1, Схема II.80) а также амидинов с имидатами [172] (уравнение 2, Схема II.80). Эти реакции идут в очень мягких условиях и с количественными выходами.

Был изучен синтез фосфатриазинов из имидоиламидинов 87 и трихлорфосфоранов [159]. Фосфатриазины – термически очень стабильные деструкции фторорганических жидкостей кислородом при повышенных температурах. Добавление всего 1% фосфатриазина снижало долю продуктов окисления в таких жидкостях в 60 раз.

фторалкиламидинов (уравнение 2, Схема II.81). Позже теми же авторами были синтезированы и описаны гантелевидные фосфатриазины 90 [173] и [174].

*****************************************,-дифторзамещенные нитрилы обладают достаточно высокой активностью и могут использоватся в синтезе широкго круга продуктов, а с другой — реакции прямого введения дифторцианометильной группы (CF2CN) в органическую молекулу неизвестны.

Поскольку процессы нуклеофильного фторалкилирования обладают широкой областью применения, представлялось целесообразным разработать методы нуклеофильного дифторцианометилирования.

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ*.

В настоящей работе изучаются функционализированные фторкремниевые реагенты 1a-d. В то время как силаны 1b-d были известны ранее [10-13], реагент 1a в литературе не был описан. Поэтому нашей первоначальной задачей был синтез этого нового соединения.

Затем были изучены новые методы образования С-С связи с участем реагентов 1a-d, а также показаны трансформации получаемых при этом первичных продуктов в гетероциклические и ациклические фторсодержащие соединения.

III.1 Синтез нового фторкремниевого реагента – Наш первоначальный план синтеза (триметилсилил)дифторацетонитрила 1а состоял в силилировании доступного бромдифторацетонитрила (Схема III.1). Однако попытки провести это превращение не привели к хорошему результату, хотя были детально исследованы самые разнообразные условия данной реакции. Даже в тех случаях, когда силан 1a удавалось зафиксировать методом ЯМР спектроскопии, мы не могли выделить его в чистом виде.

*Нумерация соединений начата заново.

Двигаясь по альтернативному пути, мы выбрали в качестве исходного вещества реагент Руперта – Me3SiCF3, который был восстановлен по литературной методике [175] в соответствующий дифторметилсилан.

Последующее радикальное бромирование Me3SiCHF2 с использованием системы HBr/H2O2 в водном растворе [176, 177] при освещении лампой триметилсилилцианидом в присутствии 5 мол % триэтилбензиламмонийхлорида приводило к чистой реакции, дающей на выходе эквимолярную смесь силана 1a и Me3SiBr, которую очень сложно разделить перегонкой. Бромсилан отделялся от продукта обработкой смеси окисью стирола (при взаимодействии Me3SiBr с окисью стирола образуется нелетучий продукт [178]). После перегонки был получен аналитически чистый силан 1a с выходом 80% в виде прозрачной бесцветной жидкости (Схема III.2).

Мы предполагаем три возможных механизма протекания реакции силана 2 с триметилсилилцианидом. Самая первая стадия одинакова во всех предложенных механизмах и представляет из себя генерацию дифторкарбена из 2 в результате его анионной активации [179]. Для протекания процесса образования дифторкарбена достаточно каталитических количеств хлориданиона, поскольку в результате активации возникает бромид-анион, который также способен активировать распад силана 2.

Мы предполагаем несколько возможных путей реакции. Во-первых, триметилсилилцианида, протекающее через трехчленное переходное состояние (уравнение 1, Схема III.3) Также представляется разумным взаимодействует с дифторкарбеном, приводя к частице a, которая, в свою очередь, силилируется под действием Me3SiX, давая продукт реакции 1a (уравнение 2, Схема III.3). Данный механизм представляется нам менее вероятным, поскольку предполагает взаимодействие двух частиц (CF2 и CN-), находящихся в малой концентрации в реакционной смеси. Наконец, третий возможный путь реакции основан на способности триметилсилилцианида равновесно давать изонитрильную форму b. При реакции b и дифторкарбена получается частица c, которая после миграции триметилсилильной группы к атому углерода приводит к силану 1a (уравнение 2, Схема III.3). Этот последний механизм мы считаем наиболее вероятным для обнаруженной реакции.

Генерация дифторкарбена:

Схема III.3 Предполагаемые механизмы реакции образования III.2 Реакции нуклеофильного фторалкилирования.

III.2.1 Нуклеофильное фторалкилирование в основных условиях.

Отработав удобную методику синтеза силана 1a в мультиграммовых количествах, мы сосредоточились на изучении его химии. Поскольку для фторкремниевых реагентов характерны реакции с карбонильными соединениями [4, 5, 180] (в том числе и реакции силанов 1b-d [9]), мы решили изучить взаимодействие силана 1a с альдегидами. В качестве модельного субстрата был выбран бензальдегид 3а, который вводился в реакцию с силаном в тетрагидрофуране с использованием 10 мол% различных активаторов (см. Табл. III.1). Сильные катализаторы, такие как TBAT (Bu4NPh3SiF2), CsF, или Bu4NOAc инициировали быструю реакцию, которая, к нашему большому сожалению, давала не только ожидаемый продукт фторалкилирования 4а, но и значительные количества примеси 6.

Эта примесь, вероятно, получается через нуклеофильное присоединение 1a к первичному продукту 4а.

Нам не удалось сделать соединение 6 основным продуктом, так как увеличение количества силана 1a в реакции приводило к сложной смеси продуктов. Соединение 6 также нельзя выделить хроматографически из-из его гидролитической неустойчивости. В лучшем случае нам удалось получить смесь соединений 4а и 6, содержащую 40% 6, перегонкой реакционной смеси. Строение вещества 6 было установлено на основе анализа ЯМР спектров 1H, 19F, 13C для этой смеси.

Применение ацетатов щелочных металлов позволило уменьшить количество побочного продукта 6, хотя при этом и требовалось большее время реакции. Оптимальным катализатором оказался ацетат лития. Реакция с ним проходила наиболее чисто и побочный продукт практически не образовывался. Для достижения полной конверсии мы брали 2 эквивалента силана 1a, и после обработки реакционной смеси KHF2 и трифторуксусной кислотой и колоночной хроматографии выделили спирт 5а с выходом 82%.

(опыт №9 в таблице III.1). Наконец, была разработана наиболее быстрая и дешевая методика, в которой использовали всего 1.05 эквивалентов силана 1a при слегка повышенной температуре (50 °С). Время реакции в этом случае составляло 3 часа (опыт №10 в Таблице III.1).

Таблица III.1 Реакция силана 1a с бензальдегидом.

Растворитель ДМФ. b Выход выделенного вещества 5a.

В оптимальных условиях была проведена серия реакций силана 1a с различными альдегидами (Таблица III.2). Все исследованные субстраты, включая ароматические, гетероароматические,,-ненасыщенные и алифатические альдегиды давали хорошие выходы продуктов. В реакции с ацетофеноном была замечена низкая конверсия (примерно 70%) и образование сложной смеси продуктов. Такой результат можно объяснить пониженной активностью карбонильной группы наряду с протекающей побочной реакцией первичного продукта.

Таблица III.2 Фторалкилирование альдегидов.

Выход выделенного вещества.

Следует обсудить механизм реакции силана 1a с альдегидами. Логично предположить, что он подобен описанному в литературе механизму реакции реагента Руперта (Me3SiCF3) с карбонильными соединениями [181, 182]. В нашем механизме, ацетат-анион атакует по триметилсилильной группе реагента 1а, давая пятикоординационный интермедиат d, который реагирует с альдегидом через переходное состояние e с образованием алкоголята f.

Анион f может сам взаимодействовать с силаном 1а, промотируя протекание каталитической реакции (Cхема III.4). На выходе получается силилированный продукт 4.

Необходимо отметить важную роль катиона лития в данной реакции.

При использовании ацетатов натрия, калия и тетрабутиламмония получается много продукта двойного присоединения 6 в то время как с ацетатом лития реакция идет гораздо чище (Таблица III.1). Такой результат можно объяснить тем, что ион лития обладает значительной Льюисовской кислотностью и координируется по атому кислорода альдегидной группы, активируя её и ускоряя тем самым процесс фторалкилирования альдегида. В то же время, координация лития по нитрильной группе практически не происходит (См.

главу II.2.1), таким образом, побочная реакция первичного продукта не ускоряется.

Каталитический цикл:

Побочная реакция:

Схема III.4 Механизм реакции силана 1а с альдегидами.

Затем мы сосредоточились на реакциях силана 1a c субстратами, содержащими связь C=N. N-Тозилимины были введены в реакцию с 1a. В использованием 1.3 эквивалента силана и 1.3 эквивалента ацетата лития при комнатной температуре в течение 18-48 часов (Таблица III.3). Следует отметить, что побочные продукты последовательного присоединения силана в данном случае не были зафиксированы. Высокие выходы продуктов 8a-е были получены из "неенолизуемых" иминов. В то же время, тозилимины, полученные из дигидрокоричного альдегида и изобутиральдегида и содержащие кислый -протон, давали сложные смеси продуктов. N-Метил- и N-фенилимины бензальдегида абсолютно не реагировали в данных условиях.

Таблица III.3 Реакции N-тозилиминов с силаном 1a.

Выход выделенного вещества.

Что касается механизма реакции силана 1а с N-тозилиминами (Схема III.5), то он во многом схож с механизмом, предложенным для альдегидов (Cхема III.4). Однако, здесь имеются существенные отличия. Для полного протекания реакции требуется 1.3 эквивалента активатора – с меньшим количеством активатора наблюдалась неполная конверсия N-тозилимина.

Этот факт говорит о том, что данная реакция не проходит как каталитический процесс. По-видимому, образующийся анион i достаточно стабилен и не активирует исходный силан 1a. Отсутствие продуктов присоединения силана к цианогруппе также хорошо согласуется с наличием стабильного аниона i и обьясняется трудностью сближения двух анионных частиц (d и i), взаимодействие которых может привести к побочным продуктам. После кислотного гидролиза анион i превращается в продукт реакции 8.

Схема III.5 Механизм реакции 1а с N-тозилиминами.

III.2.2 Нуклеофильное фторалкилирование в кислых условиях.

Обычно фторкремниевые реагенты проявляют нуклеофильную активность только в присутствии основных катализаторов, способных генерировать активный пятикоординационный интермедиат [4-6, 183]. Такие реакции проводятся в апротонных условиях, поскольку фторированный карбанион может легко забирать протон из среды. Недавно в нашей лаборатории было обнаружено, что N-алкилзамещенные имины и енамины, которые неактивны в стандартных основных условиях, могут подвергаться нуклеофильному трифторметилированию в присутствии HF [6]. Поскольку безводная HF очень опасна, в разработанной ранее методике она генерируется in situ при смешивании доступных и удобных реагентов – KHF и трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Более того, реакции можно проводить в стандартной химической посуде без заметного разрушения поверхности стекла.

(триметилсилил)дифторацетонитрилу 1a, а также к описанным -фенилтио, -фенилсульфонил, -диэтилфосфорил замещенным кремниевым реагентам 1b–d (Рис. III.2). Отметим, что реакции силанов 1b–d с N-алкилзамещенными иминами и енаминами ранее были неизвестны.

Рисунок III.2 Реакция кремниевых реагентов с иминами и енаминами.

промотируемого HF, приведен на схеме III.6. Фтороводородная кислота генерируется in situ из гидродифторида калия и трифторуксусной кислоты.

Взаимодействие субстрата А (имина 9 или енамина 10) с HF приводит к равновесному образованию иминиевых катионов и аниона гидродифторида.

интермедиат 11, который реагирует с иминиевыми ионами. Принято считать, что перенос фторированного карбаниона от кремния к иминиевому электрофилу происходит через согласованное переходное состояние. В случае образования свободного карбаниона, он очевидно, быстро реагировал бы с избытком трифторуксусной кислоты, находящимся в системе. Тем не менее, протонирование кремниевого комплекса 11 является побочной реакцией, приводящей к необратимому распаду кремниевого реагента.

Схема III.6 Механизм реакции фторалкилирования в кислой среде.

профторалкилировать по стандартной методике катализа "голыми" фторид или ацетат анионами [4-6]. Это имины 9, имеющие у атома азота алкильный или бензильный заместитель, и енамины 10. Были изучены их реакции с (триметилсилил)дифторацетонитрилом, а также фенилтио-, фенилсульфонили диэтилфосфорилзамещенными силанами (реагенты 1a, 1b, 1c и 1d).

Результаты приведены в таблице III.4.

Таблица III.4. Реакции иминов и енаминов с кремниевыми реагентами.

Таблица III.4. (продолжение) Таблица III.4. (продолжение) Выход выделенного вещества Реакция енаминов с силаном 1a проводилась в модифицированных условиях: 2 часа, температура от -20 до 0 °С.

Реакции были проведены в стандартных условиях – 18 часов при комнатной температуре с использованием 1.5 эквивалента кремниевого реагента и 1.5 эквивалента HF. Реакции силана 1а с енаминами проводились в модифицированных условиях: время реакции составляло 2 часа при медленном повышении температуры от -20 до 0 °С. Как следует из полученных результатов, реагенты 1a и 1c дают повышенные выходы продуктов по сравнению с сульфидным реагентом 1b. Это можно объяснить большей восприимчивостью этих силанов к основной активации благодаря большему акцепторному эффекту фенилсульфонильной и нитрильной группы по сравнению с фенилсульфидной. Енамины 10a-f давали высокие выходы продуктов во всех изученных случаях. Конечно, енамины, в сущности, более активны, чем имины, поскольку в кислых условиях они легче образуют иминиевые катионы. Фторалкилирование с фосфорным реагентом 1d было исследовано в реакции с имином 9с в стандартных условиях, и ожидаемый продукт 12e образовался с выходом всего 30 % (№5 в таблице III.4) Низкий выход может быть связан с конкурирующим процессом протодесилилирования исходного силана. Попытки увеличить выход были безуспешны. А вот енамины 10a, 10b и 10d хорошо реагировали с силаном 1d, давая продукты 13c, 13g и 13j соответственно с хорошими выходами.

Было интересно оценить стабильность реагентов 1a-1d в присутствии фтороводородной кислоты (Схема III.7). В типичном эксперименте силан добавляли при комнатной температуре к гомогенному раствору KHF2 и CF3CO2H в дейтероацетонитриле. За разложением силанов следили с помощью спектроскопии ЯМР на ядрах 1H и сульфонилсилана 1c с образованием CHF2SO2Ph происходило достаточно быстро, и конверсия 90% была достигнута за 5 часов. Силаны 1b и 1d реагировали гораздо медленнее и через 24 часа наблюдалось их разложение примерно на 30%. Силан 1а разлагался удивительно быстро. Через 1 минуту сохранилось всего 5% исходного вещества 1а. В то время как единственным путем реакции силанов 1a, 1c и 1d было протодесилилирование, приводящее к продуктам типа CHF2Y, разложение фенилтиозамещенного силана 1b протекало более сложно и приводило к образованию 6% продукта протодесилилирования (CHF2SPh) и других неидентифицируемых примесей.

Строго говоря, стабильность реагентов 1a-d не коррелирует с эффективностью реакции фторалкилирования. К примеру, фосфонат 3d разлагается медленно, но, к сожалению, его реакция с имином 9с идет с плохим выходом (Таблица III.4, №7). Подобный результат можно объяснить, тем, что протодесилилирование пятикоординационного кремниевого интермедиата из силана 1d происходит быстрее, чем взаимодействие с иминиевым катионом (побочная реакция на Схеме III.3). В то же время, силан 1a разлагается очень быстро, но реагирует с иминами и енаминами, давая хорошие выходы. Чем ниже устойчивость кремниевого интермедиата, тем выше его активность, поэтому основываясь только на скорости распада кремниевого реагента нельзя судить об эффективности процесса фторалкилирования. К тому же разница в реакционной способности силанов 1b и 1d по отношению к иминам может возникать из-за большего стерического эффекта фосфонатной группы по сравнению с тиофенильной, что вполне согласуется с предложенным механизмом взаимодействия пятикоординационного интермедиата с иминиевым электрофилом.

Схема III.7. Стабильность силанов в присутствии HF.

Мы показали, что фторкремниевые реагенты 1a-1c, можно эффективно применять для нуклеофильного фторалкилирования иминов и енаминов в кислой среде. Фосфорилдифторметилсилан 1d хорошо работает только на более реакционноспособных енаминах.

III.3 Синтез фторированных пиримидинонов на основе (триметилсилил)дифторацетонитрила.

Среди различных классов фторированных гетероциклов пиримидиноны противораковую, антивирусную и фунгицидную активность [184-188, 15].

Первыми успешными лекарствами данного типа были фторированные урацил и цитозин (Рис. III.3) и их многочисленные аналоги. Общепринятым подходом к синтезу моно- и дифторированных пиримидинонов является электрофильное фторирование исходных гетероциклов с использованием элементарного фтора или фторирующих реагентов с N-F или O-F связями [189-194]. Альтернативный метод получения дифторзамещенных пиримидинонов (дигидроурацилов), описанный в литературе, состоит в построении гетероциклического кольца из ациклических фторированных предшественников [195], но этот метод осуществлён только на ограниченном числе примеров.

Рисунок III.3 Фторированные пиримидиноны.

шестичленных гетероциклов, основанный на сочетании трех компонентов – иминов, аниона дифторацетонитрила и реагента A=B (Схема III.8). В (триметилсилил)дифторацетонитрилом, приводящая к продуктам 12. Эти соединения содержат нуклеофильную аминогруппу и электрофильную нитрильную группу, и реакция данной 1,4-диполярной системы с подходящим субстратом типа A=B должна приводить к образованию гетероциклических молекул.

Схема III.8 Подход к шетичленным гетероциклам.

Вначале были исследованны реакции аминов 12 с изоцианатами нуклеофильность аминов 12 сильно понижена по сравнению с обычными N,N-диалкиламинами. По этой причине, для протекания реакции с изоцианатами необходимы достаточно жесткие условия: нагревание при 130 °C без растворителя. Мочевины 14 были получены с отличными выходами и хорошей чистотой, кроме мочевины 14d, которая содержала 10% гетероцикла 15d. Циклизация мочевин 14a-d в иминопиролидиноны 15a-d происходит легко и количественно в присутствии триэтиламина (1.2 экв) при комнатной температуре. Однако, мочевина 14е, содержащая N-пропильный заместитель, не циклизовалась в стандартных условиях, и для получения 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ДБУ). В растворе соединения 15 существуют как смесь геометрических изомеров по двойной связи C=N, в то время как рентгеноструктурный анализ отдельного кристалла гетероцикла 15а показал наличие лишь одного изомера (Рис. III.4). При растворении кристалла, содержащего индивидуальный структурный изомер, в дейтерохлороформе, ЯМР спектр F показал образование смеси изомеров. Этот факт говорит о том, что инверсия неподеленной пары атома азота во фрагменте C=N–H имеет невысокий энергетический барьер. Таким образом, положение равновесия между изомерами может меняться в зависимости от среды.

Таблица III.5. Реакции 3-амино-2,2-дифторпропионитрилов с изоцианатами.

Выход выделеного вещества.

Дополнительно образовалось примерно 10% гетероцикла 15d.

Использовалось 3 эквивалента PrNCO.

Рисунок III.4. Молекулярная структура соединения 15a. Все атомы кроме водорода представлены в виде тепловых эллипсоидов с вероятностью 50%.

Данные рентгеноструктурного анализа доступны через интернет в Кембриджском центре кристаллографических данных (CCDC-934724) по адресу: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Возможность синтеза фторурацилов была показана на примере превращений иминопиримидинона 15b. Так, иминогруппу в 15b гидролизовали в кислых условиях и получили дион 16, из которого отщепляли HF действием карбоната цезия. В результате был получен замещенный 5-фторурацил 17 (Cхема III.9).

Представленная методология также оказалась полезна для построения более сложных фторированных гетероциклов. Для дальнейшей иминопиримидинонов 15. Так, использование арилизоцианата, содержащего атом йода в орто-положении, приводит к мочевинам 14 (Таблица III.6). Было обнаружено, что нагревание иод-замещенных мочевин 14 при 90 °C в присутствии Cs2CO3 и каталитических количеств CuI и пролина [196] приводит к монофторированным 4-фторпиримидо[1,6-a]бензимидазол-1(2H)онам 18 с хорошими выходами. Реакция, по-видимому, происходит как медькатализируемая циклизация иминопиримидинонов 15, а образующийся подтверждение данного механизма мы смогли выделить дифторированный гетероцикл 19е, проведя медь-катализируемое сочетание при 50 °C.

Структура гетероцикла 18a была подтверждена рентгеноструктурным анализом (Рисунок III.5). Таким образом, мы показали, что по нашей методике можно легко получать фторзамещенные пиримидо[1,6a]бензимидазол-1(2H)-оны. [197-200].

Таблица III.6 Синтез гетероциклов 18.

MeOC6H Выход выделенного вещества.

Время реакции 5 часов.

Рисунок III.5. Молекулярная структура соединения 18a. Все атомы кроме водорода представлены в виде тепловых эллипсоидов с вероятностью 50%.

Данные рентгеноструктурного анализа доступны через интернет в Кембриджском центре кристаллографических данных (CCDC-934723) по адресу: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

дифторированных иминопиримидинонов из изоцианатов и вторичных аминов, полученных из иминов и (триметилсилил)дифторацетонитрила. Эта методология может быть применена для синтеза как производных 5-фторурацила, так и для построения сложных фторзамещенных гетероциклов.

В продолжение развития подхода, представленного на схеме III.8, мы предложили использовать в качестве реагента A=B циануксусную кислоту (Схема III.10). Соединения 20, образующиеся после стадии ацилирования, претерпевают циклизацию (реакция Торпа–Циглера), приводя к фторзамещенным 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1H)-онам 21. Следует отметить, что 5,6-дигидропиридин-2(1H)-оновый фрагмент представляет интерес для получения биологически активных соединений [201].

Построение дигидропиридиноновой системы, не содержащей фторов, конденсацией цианозамещенных амидов цианоуксусной кислоты было описано в литературе [202]. Однако известные методы получения 5,5-дифторированных 5,6-дигидропиридин-2(1H)-онов весьма сложны [203Кроме того, такие 5,5-дифтор-замещенные гетероциклы, содержащие 4амино-группу, в литературе не описаны.

Ацилирование иминов 12 проводили при действии циануксусной кислотой в присутствии гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (EDC·HCl) в хлористом метилене в течение времени, приведенного в таблице III.7. Затем в реакционную массу добавляли хроматографической очистки получали продукты 21. Необходимость использования гидрохлорида EDC в реакции ацилирования вместо более дешевого аналога – дициклогексилкарбодиимида (DCC) обусловлена трудностью отделения продуктов реакции от дициклогексилмочевины, в то время как мочевина, образующаяся из EDC легко отмывается водной соляной кислотой.

Скорость ацилирования иминов 12 зависит от стерического эффекта группы R2, а стадия образования цикла протекает быстро вне зависимости от характера заместителей. В случае наименее стерически затрудненной метильной группы (соединения 12f, 12k) ацилирование завершается за 18 ч, в то время как в случае бензильного или циклогексильного заместителей (соединения 12o, 12b) даже после выдержки в течение семи дней выходы целевых продуктов невысоки.

Таблица III. Выход выделенного вещества.

фторированных 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1H)-онов по реакции цианодифторметил-замещенных аминов с циануксусной кислотой. Метод наиболее эффективен при использовании аминов, содержащих на атоме азота неразветвленную алкильную группу.

III.4 Другие превращения продуктов реакции фторкремниевых полученных продуктов мы провели десульфирование сульфидной и сульфонильной групп (Схема III.11). Так, сульфонильный фрагмент был удален из продукта 12m под действием металлического магния в метаноле Фенилтиогруппа удалялась из продукта 13i в радикальных условиях с использованием трибутилоловогидрида и азобисизобутиронитрила (АИБН) [208], в результате после кислотной обработки был выделен кристаллический гидрохлорид амина 23.

Восстановление нитрильной группы продукта 5f алюмогидридом лития позволило выделить амин 24 в форме гидрохлорида. Мы также пытались получить продукты со свободной аминогруппой восстановительным снятием бромоводородной кислоты в присутствии фенола. К сожалению, даже при происходит быстрее снятия тозильной защиты, что приводит в амиду 25.

Снять п-метоксифенильную группу с азота в продукте 12q под действием церийаммонийнитрата также не удалось, реакция приводила к сложной смеси продуктов.

Схема III.12 Превращения нитрильной группы первичных продуктов.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Общие экспериментальные процедуры:

Все реакции были проведены в атмосфере аргона. Тетрагидрофуран перегоняли над LiAlH4 и хранили в герметичном сосуде над натрием.

Ацетонитрил перегоняли над CaH2 и хранили над молекулярными ситами 4.

ДМФ перегоняли в вакууме над P2O5 и хранили над молекулярными ситами 4. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (230-400 mesh).

CDCl3 перегоняли над CaH2. Константы спин-спинового взаимодействия (J) указаны в Герцах (Гц). ЯМР спектры регистрировали на приборах Bruker AM-300 и Bruker AM-200. ИК спектры регистрировали на приборе «Brukeralpha». Элементный анализ проводили на приборе KarloErba 1106. Масс спектры высокого разрешения (HRMS) снимали с использованием ионизации электрораспылением (ESI) и времяпролетного масс-анализатора (TOF). Для аналитической хроматографии использовались покрытые силикагелем пластинки F-254, которые проявлялись под УФ излучением и/или в подкисленном водном растворе KMnO4. Для случаев перегонки малых количеств веществ указана температура бани.

Беляков П. А. (ИОХ РАН). Рентгеноструктурный анализ выполнили Корлюков А. А. и Архипов Д. Е. (ИНЭОС РАН).

Дифторметил(триметил)силан Был получен по литературной методике [175]. F ЯМР спектры совпали с литературными данными [175].

(Бромдифторметил)триметилсилан (2) В колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой добавили NaBr (10.8 г, 105 ммоль), 30% водную H2O2 (14.2 г, ммоль) и разбавили водой (7 мл). Смесь охладили до 0 °C на ледяной бане и по каплям прибавили концентрированную серную кислоту (6.7 мл, ммоль). Охлаждающую баню убрали и добавили TMSCHF2 (12.4 г, ммоль) к образовавшейся коричневой смеси. Колбу поместили на водяную баню при 40 °C и перемешивали при данной температуре при облучении лампой накаливания (75 Вт) до тех пор, пока суспензия по большей части не обесцветилась (приблизительно 1 час). Верхний слой отделили, профильтровали через МgSO4 и перегнали. Т.кип. 106–108 °C. Выход: 16.2 г (80%), бесцветная жидкость. 1H и 19F ЯМР спектры совпали с литературными данными [230].

(Триметилсилил)дифторацетонитрил (1a).

Смесь Me3SiCN (3.96 г, 40 ммоль), силана 2 (8.12 г, 40 ммоль), BnNEt3Cl (372 мг, 2 ммоль) и бензонитрила (15 мл) выдерживали при 110 °C в течении 80 минут. Затем смесь охладили до 0 °C и по каплям прибавили окись стирола (5.5 мл, 48 ммоль), после чего выдержали ещё 1 час при комнатной температуре. Колбу поместили в баню комнатной температуры и летучие компоненты отогнали в вакууме (1 Торр), собирая продукт в холодную ловушку (–100 °C). Собранную жидкость дефлегматором при атмосферном давлении. Т.кип. 106–108 °C. Выход: 4.76 г (80%), бесцветная жидкость. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 0.34 (с, 9H). ЯМР (75 МГц, CDCl3), : –5.8 (т, J = 1.5), 113.3 (т, J = 37.1), 116.4 (т, J = 264.9). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –115.4 (с, 2F). Вычислено для C5H9F2NSi (149.21): C, 40.25; H, 6.08; N, 9.39. Найдено: C, 40.50; H, 6.13; N, 9.62.

Смесь соединений 4a и 6 (соотношение 1.6 : 1).

реакцию перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Летучие компоненты упарили в вакууме (температура бани не превышала 25 °C), остаток разбавили гексаном (10 мл) и профильтровали через вату. Фильтрат упарили в вакууме, остаток перегнали в коротком воротничке 85–100 °C (температура бани)/0.078 Торр и получили 200 мг смеси 4a и 6 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 0.09 (с, 9H), 0.20 (с, 14H), 0.36 (с, 9H), 4.99 (т, 2H, J = 8.5), 5.14 (дд, 1H, J = 17.8, 5.9), 7.39–7.57 (м, 13H).

C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : –0.34, –0.26, 0.1 (уш), 75.3 (дддд, J = 32.2, 24.8, 2.9, 1.0), 75.6 (дд, J = 27.6, 25.9), 105.3 (т, J = 254.8), 111.0 (т, J = 259.6), 111. (тм, J = 44.1), 111.4 (т, J = 44.9), 116.1 (ддт, J = 259.1, 250.5, 2.0), 127.7, 128.17, 128.24, 128.5, 129.1, 129.7, 134.0 (дд, J = 3.5), 135.4 (д, J = 1.7), 151. (дддд, J = 56.4, 34.5, 28.4). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –89.6 (ддд, 1F, J = 308.4, 17.8, 8.5), –92.5 (дт, J = 308.4, 8.5), –98.2 (дд, J = 284.0, 8.5), –102.9 (дд, J = 284.0, 8.5), –104.7 (ддд, J = 260.3, 17.8, 8.5), –114.1 (дм, J = 260.3).

Реакция силана 1a с альдегидами 3. Общая методика.

Метод A. Сухой ацетат лития (17 мг, 0.25 ммоль) прибавили к раствору альдегида 3 (0.5 ммоль) и силана 1a (149 мг, 1.0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0 °C, и реакцию перемешивали 18 часов при комнатной температуре.

При обработке, летучие компоненты упарили в вакууме (температура бани не превышала 25 °C). Остаток растворили в ацетонитриле (1 мл) и обработали CF3CO2H (77 мкл, 1.0 ммоль) и KHF2 (47 мг, 0.6 ммоль), затем перемешивали метилтретбутиловым эфиром (33 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4, упарили, сырой продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле.

Метод B. Сухой ацетат лития (17 мг, 0.25 ммоль) прибавили к раствору альдегида 3 (0.5 ммоль) и силана 1a (78 мг, 0.525 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при комнатной температуре и реакционную массу перемешивали 3 часа при 50 °C. Обработку производили аналогично Методу А.

3-Гидрокси-3- фенил-2,2-дифторпропаннитрил (5a).

Метод A, 78 мг, выход: 84%. Метод B, 77 мг, выход: 85%.

Масло. Rf 0.31 (гексан/EtOAc 5 : 1). Т.кип. 100–105 °C (температура бани)/0.091 Торр. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), :

2.98–3.06 (уш, 1H), 5.04 (т, 1H, J = 8.6), 7.43–7.56 (м, 5H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 74.9 (т, J = 26.2), 110.7 (т, J = 249.3), 111.0 (т, J = 44.6), 127.5, 128.9, 130.2, 132.6. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –99.4 (дд, 1F, J = 290.3, 8.6), –102.5 (дд, 1F, J = 290.3, 8.6). Вычислено для C9H7F2NO (183.15): C, 59.02; H, 3.85; N, 7.65. Найдено: C, 58.83; H, 3.65; N, 7.54.

3-Гидрокси-3-(4-нитрофенил)-2,2-дифторпропаннитрил (5b).

3.47 (уш, 1H), 5.24 (т, 1H, J = 8.4), 7.74 (д, 2H, J = 8.6), 8.31 (д, 2H, J =8.6).

C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 73.9 (т, J = 27.1), 110.3 (т, J = 250.5), 110.4 (т, J = 44.3), 123.9, 128.7, 139.3, 149.0. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –99.2 (дд, 1F, J = 290.3, 8.4), –102.6 (дд, 1F, J = 290.3, 8.4). Вычислено для C9H6F2N2O (228.15): C, 47.38; H, 2.65; N, 12.28. Найдено: C, 47.60; H, 2.66; N, 12.35.

3-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-2,2-дифторпропаннитрил (5c).

(уш, 1H), 3.84 (с, 3H), 4.98 (т, 1H, J = 8.6), 6.96 (д, 2H, J = 8.8), 7.43 (д, 2H, J = 8.8). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 55.3, 74.5 (т, J = 26.8), 110.8 (т, J = 249.0), 111.1 (т, J = 44.6), 114.3, 124.7, 128.8, 160.9. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : – 99.6 (дд, 1F, J = 288.2, 8.6), –102.5 (дд, 1F, J = 288.2, 8.6). Вычислено для C10H9F2NO2 (213.18): C, 56.34; H, 4.26; N, 6.57. Найдено: C, 56.23; H, 4.21; N, 6.51.

3-Гидрокси-3-[4-(Диметиламино)фенил]-2,2-дифтор-пропионитрил (5d) (с, 6H), 3.15–3.39 (уш, 1H), 4.87 (т, 1H, J = 8.7), 6.75 (д, 2H, J = 8.8), 7.33 (д, 2H, J = 8.8). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 40.3, 74.7 (т, J = 26.8), 110.9 (т, J = 249.0), 111.4 (т, J = 44.9), 112.3, 120.0 (д, J = 3.6), 128.4, 151.6. 19F ЯМР ( МГц, CDCl3), : –99.4 (дд, 1F, J = 288.2, 8.7), –102.3 (дд, 1F, J = 288.2, 8.7).

HRMS (ESI): Вычислено для C11H13F2N2O (M + H): 227.0990. Найдено:

227.0991.

3-(2-Бромфенил)-3-гидрокси-2,2-дифторпропионитрил (5e).

Метод B, 110 мг, выход: 84%. Бесцветное масло. Rf 0. (гексан/EtOAc 5 : 1). Т.кип. 110–125 °C (температура бани)/0.095 Торр. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 3.02–3.10 (уш, 1H), 5.70 (т, 1H, J = 7.6), 7.26–7.37 (м, 1H), 7.40–7.50 (м, 1H), 7.60–7.68 (м, 1H), 7.71–7.79 (м, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 73.0 (т, J = 27.0), 110.8 (т, J = 250.2), 111.0 (т, J = 44.3), 124.1, 128.1, 129.3, 131.5, 132.5 (д, J = 3.5), 133.2. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –98.2 (дд, 1F, J = 291.4, 7.6), –102.5 (дд, 1F, J = 291.4, 7.6). Вычислено для C9H6BrF2NO (262.05): C, 41.25; H, 2.31; N, 5.35. Найдено: C, 41.24; H, 2.24; N, 5.41.

3-Гидрокси-3-(1-нафтил)-2,2-дифторпропионитрил (5f).

Метод B, 84 мг, выход: 72%. Бесцветные кристаллы. Т.пл.

7.51–7.64 (м), 7.88–8.02 (м). C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 70.5 (т, J = 27.4), 111.1 (т, J = 44.6), 111.6 (т, J = 250.5), 122.4 (д, J = 2.9), 125.2, 125.9, 126.1, 127.0, 128.8 (д, J = 3.5), 129.1, 130.7, 131.1, 133.6. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –96.4 (дд, 1F, J = 290.3, 8.5), –101.0 (дд, 1F, J = 288.2, 6.4). Вычислено для C13H9F2NO (233.21): C, 66.95; H, 3.89; N, 6.01. Найдено: C, 66.81; H, 3.88; N, 5.96.

3-Гидрокси-3-пиридин-2-ил-2,2-дифторпропионитрил (5g).

7.53(м, 2H), 7.80–7.89 (м, 1H), 8.66–8.71 (м, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), :

72.7 (т, J = 26.8), 110.7 (т, J = 250.8), 110.8 (т, J = 44.3), 123.1, 125.0, 137.5, 148.7, 149.7 (д, J = 5.2). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –98.8 (дд, 1F, J = 292.5, 8.2), –103.2 (дд, 1F, J = 290.3, 8.2). Вычислено для C8H6F2N2O (184.14): C, 52.18; H, 3.28; N, 15.21. Найдено: C, 52.39; H, 3.31; N, 15.32.

3-Гидрокси-3-тиен-2-ил-2,2-дифторпропионитрил (5h).

1H), 5.25–5.39 (м, 1H), 7.05–7.19 (уш, 1H), 7.23–7.35 (уш, 1H), 7.42–7.52 (уш, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 71.6 (т, J = 27.9), 110.0 (т, J = 249.9), 110. (т, J = 44.6), 127.4, 127.8, 127.9, 134.7 (д, J = 3.4). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –99.9 (д, 1F, J = 288.2), –102.4 (д, 1F, J = 288.2). Вычислено для C7H5F2NOS (189.19): C, 44.44; H, 2.66; N, 7.40. Найдено: C, 44.21; H, 2.55; N, 7.27.

(4E)-3-Гидрокси-5-фенил-2,2-дифторпент-4-еннитрил (5i).

2.98 (уш, 1H), 4.68 (кв, 1H, J = 7.4), 6.19 (дд, 1H, J = 15.8, 7.4), 6.95 (д, 1H, J = 15.8), 7.34–7.51 (м, 5H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 73.7 (т, J = 26.8), 110. (т, J = 249.6), 111.2 (т, J = 44.3), 119.1 (дд, J = 3.5, 1.7), 127.0, 128.8, 129.1, 135.0, 137.8. F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –100.9 (дд, 1F, J = 290.3, 7.4), – 103.7 (дд, 1F, J = 290.3, 7.4). Вычислено для C11H9F2NO (209.19): C, 63.16; H, 4.34; N, 6.70. Найдено: C, 63.08; H, 4.45; N, 6.81.

3-Гидрокси-5-фенил-2,2-дифторпентаннитрил (5j).

(300 МГц, CDCl3), : 1.91–2.25 (м, 2H), 2.41–2.58 (м, 1H), 2.72–2.88 (м, 1H), 2.92–3.10 (м, 1H), 3.84–4.08 (м, 1H), 7.20–7.42 (м, 5H). C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 30.7, 30.8 (дд, J = 2.3, 1.2), 71.8 (дд, J = 26.5, 25.3), 111.2 (т, J = 44.6), 111.5 (т, J = 247.9), 126.6, 128.4, 128.7, 139,8. F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –101.7 (дд, 1F, J = 294.6, 10.6), –104.5 (дд, 1F, J = 292.5, 8.5).

Вычислено для C11H11F2NO (211.21): C, 62.55; H, 5.25; N, 6.63. Найдено: C, 62.57; H,5.31; N, 6.61.

3-Гидрокси-4,4-диметил-5-фенил-2,2-дифторпентаннитрил (5k).

CDCl3), : 1.11 (с, 3H), 1.18 (с, 3H), 2.64 (д, 1H, J = 13.2), 2.75 (д, 1H, J = 6.6), 2.92 (д, 1H, J = 13.2), 3.70 (тд, 1H, J = 10.8, 6.2), 7.16–7.45 (м, 5H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 22.6, 23.3 (дд, J = 2.3, 4.0), 38.1, 45.9, 76.7 (т, J = 23.9), 112.2 (дд, J = 253.9, 247.0), 112.3 (т, J = 44.6), 126.6, 128.2, 130.7, 136.9. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –91.1 (дд, 1F, J = 296.7, 10.6), –98.6 (дд, 1F, J = 296.7, 10.6). Вычислено для C13H15F2NO (239.26): C, 65.26; H, 6.32; N, 5.85.

Найдено: C, 65.21; H, 6.38; N, 5.68.

Реакция силана 1a с N-тозилиминами 7. Общая методика.

Сухой ацетат лития (43 мг, 0.65 ммоль) прибавили к раствору N-тозилимина 7 (0.5 ммоль) и силана 1a (97 мг, 0.65 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 25 °C и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение времени, указанного в Таблице III.3. Смесь обработали насыщенным водным раствором NaHSO4 (1 мл) и перемешивали в течение ещё 30 минут, затем разбавили водой (5 мл) и проэкстрагировали метилтретбутиловым эфиром (33 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4, растворитель упарили, сырой продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле.

N-(1-фенилэтил-2,2-дифтор-2-циано)-4-метилбензолсульфамид (8a).

(д, 1H, J = 11.0), 7.11–7.36 (м, 7H), 7.64 (д, 2H, J = 8.2). C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 21.4, 61.6 (т, J = 25.6), 109.5 (т, J = 251.0), 111.0 (т, J = 44.6), 127.0, 128.1, 129.0, 129.6, 129.8, 130.3, 136.6, 144.1. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : – 97.6 (дд, 1F, J = 287.2, 11.0), –99.1 (дд, 1F, J = 287.2, 11.0). Вычислено для C16H14F2N2O2S (336.36): C, 57.13; H, 4.20; N, 8.33. Найдено: C, 57.04; H, 4.20;

N, 8.20.

N-[1-(4-метоксифенил)-2,2-дифтор-2-цианоэтил]-4метилбензолсульфамид (8b).

4.90 (тд, 1H, J = 11.7, 9.7), 6.15 (д, 1H, J = 9.7), 6.77 (д, 2H, J = 8.8), 7.11 (д, 2H, J = 8.4), 7.17 (д, 2H, J = 8.2), 7.63 (д, 2H, J = 8.4). C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 21.4, 55.3, 61.1 (т, J = 25.6), 109.6 (т, J = 251.1), 111.1 (т, J = 44.6), 114.5, 122.2, 127.0, 129.4, 129.6, 136.7, 144.0, 160.7. F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –98.5 (м, 2F). HRMS (ESI): Вычислено для C17H16F2N2O3SNa (M+Na): 389.0742, C17H16F2N2O3SK (M+K): 405.0481. Найдено: 389. (M+Na), 405.0473 (M+K).

Метил-4-(1-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}-2,2-дифтор-2цианоэтил)бензоат (8c).

MeO2C 7.13 (д, 2H, J = 8.3), 7.30 (д, 2H, J = 8.3), 7.62 (д, 2H, J = 8.3), 7.91 (д, 2H, J = 8.3). 13C ЯМР (50 МГц, CDCl3), : 21.3, 52.4, 61.3 (т, J = 25.6), 109.2 (т, J = 251.2), 110.7 (т, J = 44.7), 126.9, 128.3, 129.7, 130.1, 131.4, 134.8, 136.3, 144.4, 166.1. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –97.2 (дд, 1F, J = 288.2, 10.2), –99.5 (дд, 1F, J = 288.2, 14.8). Вычислено для C18H16F2N2O4S (394.39): C, 54.82; H, 4.09;

N, 7.10. Найдено: C, 54.72; H, 4.07; N, 7.16.

N-[2,2-дифтор-1-(2-фурил)-2-цианоэтил]-4-метилбензолсульфамид (8d).

134 мг, выход: 82%. Бесцветные кристаллы. Т.пл. 147–150 °C (д, 1H, J = 10.3), 6.27 (уш, 1H), 6,31–6.37 (м, 1H), 7.23 (д, 2H, J = 8.1), 7. (уш, 1H), 7.69 (д, 2H, J = 8.1). 13C ЯМР (50 МГц, CDCl3), : 21.5, 55.7 (т, J = 27.7), 108.4 (т, J = 252.0), 110.9, 111.6, 127.0, 129.7, 136.5, 143.0, 144.3. F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –97.7 (дд, 1F, J = 286.1, 10.3), –99.0 (дд, 1F, J = 286.1, 10.3). Вычислено для C14H12F2N2O3S (326.32): C, 51.53; H, 3.71; N, 8.58.

Найдено: C, 51.38; H, 3.80; N, 8.50.

N-(3,3-Диметилбутан-2-ил-1,1-дифтор-1-циано)-4метилбензолсульфамид (8e).

120 мг, выход: 76%. Бесцветные кристаллы. Т.пл. 157–159 °C (гексан). Rf 0.27 (гексан/EtOAc 5 : 1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 1.11 (с, 9H), 2.43 (с, 3H), 3.86 (дт, 1H, J = 13.2, 9.5), 5.24–5. (м, 1H), 7.30 (д, 2H, J = 8.3), 7.78 (д, 2H, J = 8.3). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), :

21.5, 27.4, 34.5, 65.0 (т, J = 23.6), 111.0 (т, J = 251.6), 112.0 (т, J = 44.9), 126.9, 129.6, 138.0, 143.8. F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : –89.4 (дд, 1F, J = 292.5, 13.2), –92.5 (дд, 1F, J = 292.5, 10.1). Вычислено для C14H18F2N2O2S (316.37):

C, 53.15; H, 5.73; N, 8.85. Найдено: C, 53.14; H, 5.74; N, 8.79.

[(Фенилтио)дифторметил]триметилсилан (1b).

Получен по литературной методике [209].

[(Фенилсульфонил)дифторметил]триметилсилан (1c).

литературной методике. n-Бутиллитий (13.2 мл, 2.5 M раствор в гексане, 33.1 ммоль) был прибавлен по каплям к раствору PhSO2CF2Br (5. г, 18.2 ммоль) и Me3SiCl (4.7 мл, 35 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при -100 °C, затем эту смесь перемешивали 1 час при –70 °C. Далее реакционную смесь отогрели до комнатной температуры и упарили летучие вещества на роторном испарителе. Остаток разбавили гексаном (20 мл), отфильтровали выпавший осадок и промыли его небольшим количеством гексана. Сырой продукт, полученный после упаривания гексана, перегнали в вакууме и собрали 3.8 г 1с (Выход 78%). Т.кип. 114–115 °C/2 Торр. ЯМР спектры совпали с литературными данными [211].

Диэтил[(триметилсилил)дифторметил]фосфонат (1d).

Магниевые стружки (486 мг, 20 ммоль), тетрагидрофуран ( Шлёнка, полученную смесь охладили до –100 °C. Затем добавили диэтил(бромдифторметил)фосфонат [212] (2.52 г, 10 ммоль) и смесь перемешивали 1 час при –78 °C. Температуру повышали до –25 °C в течение 3 часов, затем оставили смесь перемешиваться на ночь при –25 °C. Летучие вещества упарили на роторе, к остатку прибавили 20 мл воды и 10 мл смеси эфир/гексан (1:1). Водную фазу экстрагировали смесью эфир/гексан (1:1, мл) и объединенную органическую фазу высушили над МgSO4. Растворитель упарили, остаток перегнали в вакууме и получили 2.0 г соединения 1d (Выход: 77%). Т.кип. 56–57 °C/1 Торр. ЯМР спектры совпали с литературными данными [12].

N-(Фуран-2-илметилен)циклогексиламин (9a).

Получен по литературной методике [213].

H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 1.04–1.36 (м, 3H), 1.40–1.82 (м, 7H), 2.92–3.14 (м, 1H), 6.30–6.40 (м, 1H), 6.53–6.67 (м, 1H), 7.35–7.46 (м, 1H), 7.98–8.07 (м, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 24.6, 25.3, 34.1, 69.8, 111.2, 113.3, 144.1, 147.0, 151.5.

Пропил-(3,4,5-триметоксибензилиден)амин (9b).

N-бензилиденметиламин (9c).

N-(2,2-Диметилпропилиден)-1-бензиламин (9d).

Получен по литературной методике [217]. 1H ЯМР спектр совпал N-[1-Нафтилметилен]метиламин (9g).

Получен по литературной методике [215] 1H ЯМР спектр N-Нафтален-1-ил-циклопропиламин (9h).

Получен по литературной методике [214].

4-Циклогекс-1-ен-1-илморфолин (10a).

Получен по литературной методике [220]. 1H ЯМР спектр 1-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)пирролидин (10b).

Получен по литературной методике [222]. ЯМР спектры совпали с литературными данными [223].

4-(1-Фенилвинил)морфолин (10c).

Получен по литературной методике [224]. 1H ЯМР спектр совпал с литературными данными [225].

1-Циклогекс-1-ен-1-илпирролидин (10d).

Получен по литературной методике [220]. 1H ЯМР спектр Метил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (10e).

Получен по литературной методике [227]. ЯМР спектры Енамин 10f. Смесь 4-(1-изопропилвинил)морфолина (10f-A) и 4-(1,2диметилпроп-1-енил)морфолина (10f-B),соотношение A : B = 2 : 1.

(20 мл), и смесь кипятили 1 час, после чего охладили до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровали и промыли небольшим количеством гексана, фильтрат упарили, сырой продукт перегнали в вакууме и получили 5.4 г (Выход: 70%) смеси енаминов (10f-A и 10f-B, 2 : 1). Т.кип.

90–92 °C/35 Торр. Продукт содержал примерно 10% неопределенных примесей. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : изомер 10f-A, 1.07 (д, 6H, J = 6.6), 2.38 (септ, 1H, J = 6.6), 3.87 (с, 1H), 4.00 (с, 1H), 2.73–2.93 (м, 4H); изомер 10fB, 1.6 (с, 6H), 1.73 (с, 3H), 2.48–2.61 (м, 4H). Оба изомера, 3.60–3.78 (м). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3), : 9.6, 18.7, 19.4, 22.4, 29.3, 48.9, 50.2, 66.9, 67.4, 84.9, 122.0, 137.5, 162.5. 1H ЯМР спектры совпали с литературными данными для смеси региоизомеров [229] Фторалкилирование иминов и енаминов (общая методика) Трифторуксусную кислоту (48 мкл, 0.625 ммоль) прибавили к раствору субстрата (0.5 ммоль) и KHF2 (29 мг, 0.375 ммоль) в ацетонитриле (1.5 мл) при 0 °C, и полученную суспензию перемешивали 5 минут. Затем добавили кремниевый реагент (0.75 ммоль), убрали охлаждающую баню и смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. При обработке, по каплям добавили насыщенный водный раствор Na2CO3 (1 мл), смесь перемешивали ещё 2 минуты, затем разбавили водой (7 мл) и экстрагировали смесью эфир/гексан (1 : 1, 34 мл). Объединенную органическую фазу профильтровали через Na2SO4, растворитель упарили в вакууме. Сырой продукт очищали одним из следующих методов.

Метод A. Колоночная хроматография на силикагеле.

Метод B. К раствору сырого продукта в диэтиловом эфире (2 мл) по каплям добавили раствор HCl в диоксане (150 мкл, 4 M, 0.6 ммоль), при этом выпал осадок гидрохлорида амина. Растворитель декантировали и соль промыли эфиром (21 мл) Остаток обработали насыщенным водным раствором Na2CO3 (2 мл), водную фазу экстрагировали смесью эфир/гексан (1 : 1, мл). Объединенную органическую фазу профильтровали через Na2SO4, растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в эфире, содержащем 0.5 об % триэтиламина и пропустили через 1 см силикагеля. После упаривания растворителя получили аналитически чистый продукт.

Метод С. К раствору сырого продукта в диэтиловом эфире (2 мл) по каплям добавили концентрированную соляную кислоту (1 мл). Смесь разбавили водой (3 мл) и сильно встряхнули. Водную фазу промыли смесью эфир/гексан (1 : 1, 101.5 мл) и затем по каплям добавили насыщенный водный раствор Na2CO3 до щелочной реакции среды. Водную фазу экстрагировали смесью эфир/гексан (1 : 1, 36 мл). Объединенную органическую фазу профильтровали через Na2SO4, растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в эфире, содержащем 0.5 об % триэтиламина и пропустили через 1 см силикагеля. После упаривания растворителя получили аналитически чистый продукт.

2,2-Дифтор-3-(2-фурил)-3-(циклогексиламино)пропионитрил (12a).

Очищен методом A. Выход 1.353 г (82%). Масло. Т.кип. 63– °C/0.18 Торр. Хроматография гексан/EtOAc (20 : 1). Rf 0. nD20 1.4729. Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3): 1.07–1.33 (м, H); 1.51–1.84 (м, 5H,); 1.85–1.97 (м, 1H,); 2.46–2.60 (уш., 1H,);

4.23–4.37 (м, 1H); 6.41–6.48 (м, 2H); 7.46–7.51 (м, 1H,). Спектр ЯМР 13C ( МГц, CDCl3): 24.3; 24.6; 25.8; 32.8; 33.9; 54.9; 57.9 (т, J = 25.4); 110.1; 110.68;

110.74 (т, J = 249.9); 112.1 (т, J = 44.9); 143.5; 147.3. Спектр ЯМР F ( МГц, CDCl3): –102.0 (дд, 1F, J = 281.9, 14.8), –95.4 (дд, 1F, J = 281.9, 7.5).

Вычислено для C13H16F2N2O (254.28): C, 61.41; H, 6.34; N, 11.02. Найдено: C, 61.49; H, 6.27; N, 11.09.

N-[2-(Фенилсульфонил)-2,2-дифтор-1-(2-фурил)этил]циклогексанамин (12b).

Хроматография гексан/EtOAc 10 : 1. Rf 0.25 (гексан/EtOAc 1.82 (м, 5H), 1.82-2.05 (м, 1H), 2.30-2,52 (м, 1H), 4.85 (дд, 1H, J = 20.9, 6.6), 6.28–6.50 (м, 2H), 7.42 (уш, 1H), 7.57 (т, 2H, J = 7.7) 7.71 (т, 1H, J = 7.7), 7.99 (д, 2H, J = 7.7). 13C ЯМР (50 МГц, CDCl3), : 24.4, 24.7, 25.8, 32.2, 33.9, 53.9 (дд, J = 23.4, 19.2), 54.4, 110.2, 110.5, 121.4 (дд, J = 296.0, 290.3), 128.9, 130.5, 134.3, 134.8, 143.1, 148.3. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3), : – 112.5 (дд, 1F, J = 234.2, 20.9), –101.7 (дд, 1F, J = 234.2, 6.6). Рассчитано для C18H21F2NO3S (369.43): C, 58.52; H, 5.73; N, 3.79. Найдено: C, 58.69; H, 5.79;

N, 3.76.

N-[2-(Фенилтио)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2,2-дифторэтил]-Nпропиламин (12c).