Министерство здравоохранения и социального развития

Российской Федерации

Омская государственная медицинская академия

На правах рукописи

Максимишин Сергей Валентинович

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОРЫ

БОЛЬШОГО МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА

(экспериментально-клиническое исследование) 03.00.25 – гистология, цитология, клеточная биология 14.00.37 – анестезиология и реаниматология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Семченко, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.В.Мороз Омск -

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………….. Глава 1. ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО ИШЕМИЧЕСКОМУ ТИПУ (обзор литературы) …………………………………..………………………… 1.1. Частота, эпидемиология и исходы острого нарушения мозгового кровообращения ………………………….…………………. 1.2. Структурно-функциональные механизмы повреждения и восстановления головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения ……………………………….………………..………. 1.3. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения. 1.4. Использование перфторана как перспективное направление лечения ишемических повреждений ………………………………….. 1.4.1. Свойства перфторана …………………………………………. 1.4.2. Перфторан в экспериментальной и клинической медицине.. Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………. 2.1. Экспериментальная модель ……………………………………. 2.2. Методы исследования ……..…………………………………… 2.3. Клиническая характеристика больных ……………………….. 2.4. Статистический анализ …………………………………………. Глава 3. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

СЕНСОМОТОРНОЙ КОРЫ БОЛЬШОГО МОЗГА БЕЛЫХ КРЫС

ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ БЕЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА ………………………………. 3.1. Психоневрологический статус …………………………………. 3.2. Ангиоархитектоника …………………………………………….. 3.3. Цитоархитектоника ……………………………………………… 3.4. Синаптоархитектоника ………………………………………….. Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ НАРУШЕНИЕМ МОЗГОВОГО

КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО ИШЕМИЧЕСКОМУ ТИПУ БЕЗ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА ….

4.1. Неврологический статус и энцефалографичекий мониторинг. 4.2. Центральная гемодинамика …………………………………….. 4.3. Гемостаз …………………………………………………………. 4.4. Парциальное напряжение газов крови и кислотно-основное состояние ……………………………………………………………….. 4.5. Клинические примеры применения перфторана ……………… Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ……….. ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений, использованных в диссертации АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время АТ-III – антитромбин III ВЧД – внутричерепное давление ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови) ИТТ – инфузионно-трансфузионная терапия ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов МОК – минутный объем кровообращения

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Выяснение закономерностей структурнофункциональных изменений головного мозга при острой ишемии является важной проблемой современной нейроморфологии. Более глубокое системное изучение реакции мозга на острую ишемию необходимо для теоретического обоснования целенаправленной коррекции механизмов пато- и саногенеза в процессе реабилитации больных в постишемическом периоде (Боголепов Н.Н., 1979; Аврущенко М.Ш., 1994; Семенов В.Н., Гурвич А.М., 1994; Неговский В.А., Мороз В.В., 1999; Самойлов М.О., 1999; Семченко В.В. и др., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Kuroda S., Siesjo B.K., 1997; Iadecola C., 1999; Neumar R.W., 2000; Leker R.R., Shohami E., 2002 Narayan R.K. et al., 2002).

Одной из основных причин ишемического повреждения головного мозга человека является острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу (ишемический инсульт) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). По своему медико-социальному значению ОНМК остается одной из актуальных проблем современной медицины. Это связано с неуклонно возрастающей частотой и тяжестью ОНМК, сложностью диагностики, высокими показателями смертности и инвалидизации больных во всех странах мира. Заболеваемость инсультом составляет 2,5-3 случая на 1000 населения в год, смертность – 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 на населения (Верещагин Н.В., 1993).

Внедрение новых методов нейровизуализации (прежде всего компьютерной и магнитно-резонансной томографии) принципиально изменило подходы к постановке диагноза ОНМК, трансформировало тактику ведения больных на всех этапах заболевания. Тем не менее особенностей повреждения и восстановления головного мозга, остаются неудовлетворительными, требуют дальнейшего изучения закономерностей структурно-функциональной реорганизации и функционирования поврежденного мозга, а также поиска новых нейропротекторных препаратов (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; White B.C. et al., 2000). Особое значение при этом имеет изучение структурнофункционального состояния коры большого мозга, которая обеспечивает высшие функции ЦНС и обладает высокой чувствительностью к ишемии (Семченко В.В. и др., 1999).

центральное место в повреждении нейронов мозга при острой ишемии занимают прогрессирующее нарушение внутриклеточного кальциевого гомеостаза, механизмы эксайтотоксичности и окислительный стресс, которые у больных с ОНМК реализуются на фоне вторичных нарушений микроциркуляции и в конечном итоге активируют механизмы некроза и апоптоза (Siesjo B.K. et al., 1995; Koc R.K. et al., 1999; Shohami E. et al., 1999; Katsura K. et al.,. 2000; Kulkarni M., Armstead W.M., 2000; Lewen A.

et al., 2000). При ОНМК формируется своеобразный «порочный круг»

патологических механизмов, разорвать который можно только воздействуя на все его звенья при нормализации церебральной и системной гемодинамики (Плотников М.Б. и др., 1991, 1994; Рыжов А.И., Логвинов С.В., 1991; Баpкаган З.С., 1992; Логвинов С.В. и др., 1994; Попова Л.М., 1994; Семенов В.Н., Гурвич А.М., 1994; Золотокрылина Е.С., 1999;

Семченко В.В. и др., 1999; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Пугаченко Н.В., 2000; Астахов А.А., Бубнова И.Д., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Neumann-Haefelin T. et al., 2000).

Перспективным в этом плане является системное использование в качестве средства инфузионно-трансфузионной терапии перфторана (Мороз В.В., 1995), который обладает выраженной газотранспортной функцией, положительным влиянием на микроциркуляцию, реологические свойства крови и системную гемодинамику, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, кардиопротекторным, действием и повышает иммунологическую реактивность организма (Белоярцев Ф.Ф., 1984; Голубев А.М., 1993; Усенко Л.В. и др., 2000).

Кузнецова И.Н., Гербут К.А., 1987; Хонда К. и др., 1993; Мороз В.В., 1995;

Хрупкин В.И. и др., 1997; Усенко Л.В. и др., 2000).

Имеются лишь единичные фрагментарные работы по использованию перфторана в практике лечения больных с ОНМК по ишемическому типу.

В связи с этим с позиций доказательной медицины необходимо изучение влияния этого препарата на структурно-функциональную организацию головного мозга для обоснования его клинического применения в комплексной схеме интенсивной терапии ОНМК.

Цель исследования. Изучить влияние перфторана на структурнофункциональные изменения коры большого мозга при острой ишемии для обоснования его использования в комплексном лечении пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

1. Изучить структурно-функциональные изменения коры большого мозга белых крыс в постишемическом периоде без использования и с использованием перфторана.

2. Оценить неврологический статус и биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу без использования и с использованием перфторана.

3. Определить основные закономерности изменения гемодинамики, гемостаза, системы транспорта кислорода у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу без использования и с использованием перфторана.

синаптоархитектонику коры большого мозга при острой ишемии.

Выявлены структурно-функциональные механизмы нейропротекторного действия препарата и обосновано его положительное влияние на психоневрологический статус животных в постишемическом периоде. У ишемическому типу впервые показано положительное влияние перфторана на психоневрологический статус, магнитно-резонансную томографическую картину ишемического инсульта, гемодинамику, гемостаз, систему транспорта кислорода.

Практическая ценность. Результаты проведенного исследования показали целесообразность включения в комплексную терапию ОНМК по ишемическому типу кровезаменителя с газотранспортной функцией – перфторана. Оптимальным временем для начала использования перфторана являются первые 6 часов с момента начала заболевания.

Применение перфторана в эти сроки улучшает микроциркуляцию головного мозга, предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синаптических контактов, улучшает прогноз и исход ОНМК по ишемическому типу.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии Омской государственной медицинской академии при изучении разделов «Нервная ткань» и «Органы нервной системы», анестезиологии и реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи последипломного образования Омской государственной медицинской академии при изучении разделов «Постреанимационной болезнь» и «Профилактика и лечение ишемических повреждений мозга»; использованы при написании Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение): 2-е изд., доп. и перераб. – Омск: Омская областная типография, 2002. - 152с.; 3-е изд., доп. и перераб., 2003. – 152 с.; Семченко В.В., Войнов А.Ю., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. – Омск-Надым:

Омская областная типография, 2003. – 168 с.; внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1 г.Омска, МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи № г.Омска, МУЗ городская клиническая больница №1 г.Омска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование перфторана в раннем постишемическом периоде более быстро восстанавливает ориентировочно-исследовательскую деятельность и эмоциональное состояние экспериментальных животных, улучшает микроциркуляцию, снижает содержание необратимо поврежденных нейронов и синапсов, уменьшает дефицит их общей численной плотности в коре большого мозга экспериментальных животных.

2. Включение перфторана в комплексную интенсивную терапию пациентов с ОНМК по ишемическому типу улучшает общее состояние организма, нормализует психоневрологический статус, МРТ картину головного мозга, гемодинамику, гемостаз, систему транспорта кислорода и сокращает срок пребывания пациентов в отделении реанимации.

Апробация. Материалы диссертационной работы представлены на выездном пленуме Межведомственного Научного совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и Минздрава России (Москва-Омск 2000), научно-практической конференции «Сосудистые заболевания головного и спинного мозга» (Омск, 2000), научной конференции «Морфологические основы гистогенеза и регенерации тканей» (СанктПетербург, 2001), ХХХV юбилейной межвузовской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга»

(Москва, 2001), 4-й Международной конференции по функциональной нейроморфологии "Колосовские чтения 2002" (Санкт-Петербург, 2002), IV конгрессе международной ассоциации морфологов (Санкт-Петербург, 2002), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии» (Омск, 2002), на выездных заседаниях проблемных комиссий «Гипоксия критических состояний», «Гипоксия мозга» РАМН (Омск, 2002), VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), международной научной конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003), научно-практической кноференции «Неотложные состояния в неврологии и нейрохирургии»

(Омск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и результатов внедрения в практику. Фактические данные иллюстрированы 49 рисунками и 27 таблицами. Список литературы включает 301 источник (183 отечественных и 118 иностранных авторов). Все материалы, проанализированы лично автором.

ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МОЗГОВОГО

1.1. Частота, эпидемиология и исходы острого нарушения мозгового Лечение больных с острой цереброваскулярной патологией, несмотря на существенные достижения медицинской науки, продолжает оставаться весьма актуальной проблемой. Нет оснований оспаривать высказывание Президента Всемирной Федерации неврологов Лорда Волтона (1998): «Инсульт, … остается одним из ведущих расстройств, убивающих и калечащих людей».

ОНМК и их последствия в большинстве развитых стран занимают 2места среди причин смертности. В России и странах СНГ в течение ближайшего месяца от начала заболевания умирает около 30%, а к концу года 40-45%. Инвалидами до конца жизни остается 25-30%, перенесших инсульт (Виленский Б.С., 1995). По данным исследований лаборатории популяционных основ этиопатогенеза терапевтических заболеваний института терапии СО РАМН, с 1981 года по 1994 год смертность от инсульта в нашей стране увеличилась на 43% (Фейгин В.Л., 1998).

Инвалидизирующие последствия острого нарушения мозгового кровообращения оставляют нетрудоспособными на всю последующую жизнь до 30% заболевших, «… а экономические прямые и непрямые расходы на каждого больного инсультом в течение жизни после инсульта в разных странах составляют от 55000 до 73000 долларов США» (Фейгин В.Л., 1998).

В России общее число регистрируемых инсультов ежегодно превышает 300000, в результате чего инвалидами становятся порядка 100000 (Гусев Е.И. и др., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В ряде городов России число госпитализированных с инсультом стало равным или даже превысило число поступивших за тот же период в клиники с инфарктом миокарда (Верещагин Н.В. и др., 1991; Верещагин Н.В., 1993).

В наиболее крупных городах России частота возникновения ОНМК составляет 3,0-4,0 на 1000 населения (Виленский Б.С., 1995), а заболеваемость инсультом в городах Сибири самая высокая в мире. При этом в структуре инсульта увеличивается доля геморрагических форм, а стандартизированная, по возрасту, частота инсульта заметно возрастает (Фейгин В.Л., 1998).

Изучение эпидемиологии ишемического инсульта, проведенное на основании унифицированной методики ВОЗ «Регистр мозгового инсульта»

в Тюменской области и среднем приобье показало, что уровень заболеваемости и смертности для определенных возрастных категорий населения данного региона существенно превышает таковой для европейской части России. Кроме того, среди населения в возрасте 50 лет и старше этот показатель имеет тенденцию к росту приблизительно на 5% в год (Богданов А.Н., Кравцов Ю.И., 1998).

соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 5,3и 15%) (Гусев Е.И. и др., 1997).

ишемических и геморрагических инсультов в Омской области было на уровне 2:1. Это свидетельствует о том, что в Сибирском регионе весьма высок процент геморрагического инсульта, а проблема лечения ОНМК остается весьма сложной.

Успешному лечению больных с ОНМК препятствует то, что при уже случившимся инсульте реальные возможности его лечения достаточно ограничены (Лорд Волтон, 1998).

Все это требует внедрения более эффективных форм помощи больным с ОНМК на ранних этапах лечения.

1.2. Механизмы повреждения головного мозга при остром нарушении опубликованы еще в прошлом столетии (Сеченов И.М., 1859; Пашутин В.В., 1881; Альбицкий П.М., 1884, 1911; Пеккер В.А., 1887). Одной из самых частых причин гипоксии в клинике безусловно является ишемия вследствие сосудистых нарушений. Локализация и выраженность повреждений в центральной нервной системе зависит от причины, длительности, глубины и полноты ишемии, состояния организма в период воздействия и сроков повреждения (Шикунова Л.Г., Миротворская Г.Н., 1981, Хучуа А.В., 1982; Неговский В.А. и др., 1987). При гипоксии и ишемии происходит диффузное повреждение структурных элементов мозга на всех уровнях организации — нейронном, модульном, системном — во всех областях мозга (Аврущенко М.Ш., 1980, 1994; Семченко В.В. и др., 1992, 1999).

Гемодинамические расстройства, связанные с острой фокальной ишемией мозга и реперфузией становятся причиной повреждения мозга и последующей активации компенсаторно-восстановительных процессов, которые в мозге имеют выраженную специфику. Сочетание активации механизмов повреждения и восстановления в динамике постишемического периода приводит к формированию и длительному существованию своеобразного комплекса взаимосвязанных механизмов реорганизации межнейронных взаимоотношений на всех уровнях структурнофункциональной организации головного мозга (Самойлов М.О., 1999;

Семченко В.В. и др., 1999; Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При этом функциональным императивом саногенеза в этом комплексе механизмов являются сами повреждающие факторы (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999).

Известно, что среди всех видов острого нарушения мозгового кровообращения преобладают ишемические поражения мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Для успешного лечения больных с сосудистыми поражениями мозга на ранних этапах необходимы четкие представления о причинах формирования острой недостаточности мозгового кровообращения.

Выделяют четыре группы основных патогенетических факторов, приводящих к острому ишемическому повреждению головного мозга:

- морфологические изменения сосудов, кровоснабжающих головной мозг (окклюзирующие поражения, аномалии крупных сосудов мозга, нарушение формы и конфигурации сосудов);

- расстройства общей и церебральной гемодинамики, которые способствуют снижению мозгового кровотока до критического уровня с формированием сосудисто-мозговой недостаточности;

- изменения физико-химических свойств крови, в частности ее свертываемости, агрегации форменных элементов, вязкости, других реологических свойств, содержания белковых фракций, электролитов, недоокисленных продуктов обмена;

- индивидуальные и возрастные особенности метаболизма мозга, вариабельность которых обусловливает различия реакций на локальное ограничение мозгового кровотока (Боголепов Н.К., 1971; Бадалян Л.О., 1975; Гусев Е.И. и др., 1979, 1992; Верещагин Н.В., 1980; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

кровообращения по ишемическому типу являются тромботическим или эмболическим осложнением атеросклеротического процесса в артериях крупного и среднего калибра (атеротромботический инсульт и артериоартериальная эмболия), около 25% связано с патологией мелких интракраниальных сосудов (лакунарный инсульт), около 20% — с кардиогенной эмболией (кардиоэмболический инсульт), примерно 5% — с редкими или необычными причинами (гемодинамический инсульт, связанный с острым инфарктом миокарда или другим падением системной гемодинамики; сосудистые нарушения первично воспалительного генеза, травма и расслоение артерий, гематологические нарушения, инфекции; рак и облучение, синдром мойа-мойа) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Существенно то, что независимо от причины и патогенетического варианта развития ишемического инсульта воздействие патогенного сосудистого фактора на ткань мозга приводит к острой фокальной ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Именно острая ишемия является стартовым этапом патогенеза последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга при ишемии и в постишемическом периоде (Семченко В.В. и др., 1999, 2002; Siesjo B.K., Bengtsson F., 1989; Siesjo B.K., 1993; Szatkowski M., Attwell D., 1994; Bazan N.G. et al., 1995; Siesjo B.K. et al., 1995; Siesjo B.K., Siesjo P., 1996; Choi D.W., Koh J.Y., 1998; Kristian T., Siesjo B.K., 1998; Siesjo B.K. et al., 1999; White B.C. et al., 2000). На основание чего сформировалось положение о том, что в большинстве случаев понятие «церебральная ишемия» подразумевает динамический процесс и потенциальную обратимость острых ишемических изменений в большем объеме ишемизированной при инсульте ткани мозга.

В настоящее время не вызывает сомнений то, что трансформация обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект — инфаркт мозга —это процесс растянутый во времени с последовательным включением механизмов некроза, апоптоза и глиомезинхемального замещения тканевого дефекта. Несмотря на наличие универсальных закономерностей ишемического повреждения мозга, процесс церебральной ишемии всегда индивидуален, особенности его течения определяются состоянием метаболизма мозга, статусом и реактивностью нейро-иммуно-эндокринной системы организма и объемом зоны необратимого повреждения мозга (полное прекращение кровотока). Поэтому только постоянный мониторинг за всеми жизненно важными системами организма и соответствующая коррекция состояния этих систем в условиях специализированного стационара позволяет правильно и эффективно лечить больных этой категории (Семченко В.В. и др., 1999; Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Некоторая отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения дает возможность оказывать эффективную медицинскую помощь только в период «терапевтического окна». Использование в этот период гипопротеинемии, анемии, нарушений реологических свойств крови, восстановление регионального кровотока, устранение гипоперфузии тканей, водно-электролитных нарушений, гипоксии во всех ее вариантах, обеспечение энергией и пластическим материалом делает возможным в последующем более полную реабилитацию функций мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Выявлены закономерностями этапного развития патологического процесса в мозге после локального снижения мозгового кровотока до критического уровня. Экспериментально установлено, что прогрессивное сопровождается последовательно снижением белкового синтеза, селективной экспрессией генов быстрого реагирования (40-60 мл/ гмин-1), появлением лактоацидоза и цитотоксического отека ткани мозга механизмов эксайтотоксичности (10-20 мл/100 гмин-1), аноксической деполяризацией и инфарктом мозга (0,05, что свидетельствует об отсутствии различий между группами.

Со стороны эндокринной системы у 5 пациентов группы I - 16,6%, и у 2 пациента группы II – 20% был установлен сахарный диабет II тип средней степени тяжести в стадии компенсации.

Многофакторный кластерный анализ не выявил статистически значимых различий между распределением по кластерам пациентов группы I и II со средней степенью тяжести ОНМК.

Таким образом, характерными клиническими признаками пациентов с ишемическим повреждением головного мозга средней степени тяжести были следующие:

неврологической симптоматики над общемозговой, 2) наличие субкомпенсированной сердечно – сосудистой недостаточности, которая не требовала инотропной либо вазопрессорной поддержки адреномиметиками, 3) субкомпенсированное проявление смешанной гипоксии, которое не требовала протезирования внешнего дыхания с помощью ИВЛ.

В группы I и II пациентов с повреждением головного мозга тяжелой степени вошли пациенты (n=40) с давностью заболевания не более 6 часов до времени поступления в отделение нейрореанимации. Нарушение сознания в данной группе было от 4 до 10 баллов по шкале Глазго, и до баллов по Скандинавской шкале при оценке неврологического статуса. В группы не были включены пациенты находящиеся в терминальном состоянии. В группу I (n=30) были включены 13 женщин и 17 мужчин.

Возраст колебался от 43 до 68 лет, средний возраст составил 56±2,9 лет. По нозологическим формам пациенты распредилились следующим образом:

ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии (n=10), ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии (n=14), ОНМК по ишемическому типу в вертебробазилярном бассейне (n=6).

В группу II (n=10) были включены четверо женщин и шестеро мужчин. Возраст пациентов колебался от 45 до 69 лет, средний возраст составил 57,3±1,8 лет. По нозологическим формам пациенты распредилились следующим образом:

ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой средней мозговой артерии (n=3), ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии (n=3), ОНМК по ишемическому типу в вертебробазилярном бассейне (n=4).

Характерной особенностью данной категории пациентов была декомпенсация экстрацеребральной патологии со стороны прежде всего сердечно сосудистой системы, органов дыхания, системы гемостаза. У (использование перфторана) наблюдалась гиповолемия, как правило в виде гипертонической внутрисосудистой дегидратации, признаки сердечной недостаточности по типу малого сердечного выброса левого желудочка в сочетании с высоким периферическим сосудистым сопротивлением, и гипертензией по малому кругу кровообращения.

У большего числа пациентов с тяжелым течением ОНМК наблюдались клинические и лабораторные признаки гипоксии, носившей вентиляционный и циркуляторный характер. Со стороны системы гемостаза наблюдалась гиперкоагуляция, которая проявлялась укорочением времени свертывания, увеличением фибриногена, протромбинового индекса, количества тромбоцитов. На фоне такой неблагоприятной соматической картины имелись выраженные изменения сознания пациентов и их неврологического статуса.

охарактеризовать как синдром малого сердечного выброса на фоне гиповолемии, повышенного периферического сосудистого сопротивления.

Из сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы в 93,2% случаев встречалась гипертоническая болезнь, в 46,7% случаев мерцательная аритмия, в 68,9% ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения, постинфарктный кардиосклероз в 38,2%, желудочковая экстрасистолия в 29,6% (табл. 4).

При анализе показателей свертывающей системы крови обнаружена гиперкоагуляция с заинтересованностью сосудисто-тромбоцитарного звена в 98,1% случаев, в 57,2% случаев отмечены нарушения ферментативного гемостаза с признаками начинающегося ДВС синдрома в стадии гиперкоагуляции.

метаболический ацидоз на фоне артериальной гипоксемии, как следствия циркуляторной и смешанной гипоксии, в стадии компенсации. Как следствие компенсации развивался дыхательный алколоз при наличии признаков напряжения метаболического звена компенсации нарушения КОС.

Сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы в группах пациентов с повреждением головного мозга тяжелой степени Нозологическая форма Группа I (n=30) Группа II (n=10) Примечание. По данным анализа с использованием метода Хиквадрат для всех нозологических форм p>0,05, что свидетельствует об отсутствии различий между группами.

Многофакторный кластерный анализ не выявил статистически значимых различий между распределением по кластерам пациентов группы I и II с тяжелым ОНМК при поступлении.

Таким образом, характерными особенностями пациентов с тяжелым ишемическим повреждением мозга были:

1) преобладание общемозговой симптоматики над очаговой в неврологическом статусе, 2) нарушение сознания как минимум до уровня сопор-кома, 3) декомпенсированные нарушения со стороны центральной гемодинамики, которые проявлялись малым сердечным выбросом левого желудочка, высоким ОПСС, малым МОК, гиповолемией на фоне высокого ЦВД, 4) гиперкоагуляция как в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, так и системе ферментативного гемостаза с признаками ДВС синдрома в стадии гиперкоагуляции, 5) состояние газового состава крови и КОС расценивалось как метаболический ацидоз компенсированный как за счет дыхательного, так и за счет метаболического звеньев компенсации.

В целом состояние пациентов с ОНМК тяжелой степени можно было охарактеризовать как состояние полиорганной недостаточности с напряжением всех компенсаторных механизмов.

Диагностика и лечение. В основе диагностики и лечения больных группы I и II с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу лежал комплекс лечебно-диагностических мероприятий и четкий алгоритма действий, разработанный сотрудниками медицинской академией и Омской городской клинической больницей скорой медицинской помощи № 1, при консультативном участии Венской клиники восстановительной неврологии. Алгоритм внедрен в г. Омске как этапное лечение больных с острой цереброваскулярной патологией.

Основным принципом ведения больных с ОНМК являлась этапность оказания медицинской помощи. Принцип этапности распространялся на организационные мероприятия, то есть где и в какие сроки должен оказываться необходимый объем медицинской помощи. Данному цереброваскулярной патологии.

реорганизации поврежденного мозга приобретает фазный характер и возникает необходимость постоянной коррекции этого процесса на всех этапах лечения подобных больных.

На догоспитальном этапе (1-й этап) неотложная квалифицированная помощь, включающая и респираторную поддержку, больным с острыми гипоксическими повреждениями головного мозга осуществлялась специализированными неврологическими бригадами скорой медицинской помощи, которые транспортируют этих больных в Омскую ГКБСМП №1.

В нейрореанимации (2-й этап) проводилась адекватная состоянию больного интенсивная терапия, искусственная вентиляция легких и соответствующий уход, включая элементы нейрореабилитации, на фоне постоянного контроля жизненно важных функций. Через отделение нейрореанимации проходило до 70% поступающих больных с различной степенью острого нарушения мозгового кровообращения.

неврологическое отделение (3-й этап), где продолжается соответствующее нейрореабилитационной терапии.

В отделении ранней нейрореабилитации (4-й этап) в схеме лечения нейрореабилитационные мероприятия, которые позволяли достигнуть существенного регресса патологического процесса.

Догоспитальный этап. Основные мероприятия: 1) диагностика инсульта, 2) проведение комплекса неотложных лечебных мероприятий, 3) осуществление экстренной госпитализации больного.

На данном этапе помощь оказывается специализированными неврологическими бригадами скорой медицинской помощи.

Неотложные лечебные мероприятия определяются необходимостью поддержания или замещения витальных функций и коррекцию основных видов гипоксии: дыхательной, циркуляторной, что обеспечивается достаточной вентиляцией легких, оксигенацией и поддержанием стабильной системной гемодинамики. От четкой организации первого этапа во многом зависит дальнейший прогноз у пациентов с данной пациентов в стационар, так и качество оказания помощи на госпитальном этапе. Так, пациенты поступившие в центр экстренной неврологии в течении 6 часов от начала заболевания имеют более благоприятный прогноз, чем больные попавшие в стационар позже этого срока. В качестве иллюстрации привожу следующие цифры летальность:

– у пациентов с геморрагическим инсультом, поступивших после часов от начала заболевания, летальность составила 77,8%, а у пациентов, доставленных в течении 6 часов, – 38,9% – при ишемическом инсульте соответственно – 42,6 и 25,3%.

Противопоказанием для госпитализации больного с ОНМК является только состояние агонии. На этом этапе лечебно-диагностические мероприятия для пациентов группы I и II были полностью идентичны.

Госпитальный этап. Все пациенты с острой цереброваскулярной патологией в экстренном порядке были госпитализированы в многопрофильный стационар, имеющий необходимую структурную и материальную базу. В структуре клиники отделение неврологии, отделение нейрореанимации, отделение нейрохирургии, отделение лучевой диагностики. Материальное обеспечение включало компьютернную или магнитно-резонансную томографию, ангиографию и ультразвуковое оборудование.

Основными задачами

госпитального этапа были: 1) диагностика характера инсульта, 2) уточнение патогенетического подтипа ОНМК, 3) выбор и проведение оптимальной лечебной тактики.

Диагностика характера инсульта. Первая госпитальная помощь больным с цереброваскулярной патологией оказывалась неврологом, реаниматологом, терапевтом и нейрохирургом в приемном отделении стационара. Всем больным с предположительным диагнозом инсульта была проведена компьютерная или магнитно-резонансная томография головы, эхоэнцефалоскопия. При отсутствии противопоказаний проводилась люмбальная пункция и исследование ликвора. Все это позволяло в большинстве случаев отличить геморрагический инсульт от ишемического и исключить другие заболевания ЦНС (опухоли, воспалительные заболевания, травмы). После подтверждения диагноза ОНМК и уточнения характера инсульта в отделение нейрореанимации поступали следующие пациенты:

а) больные поступившие в стационар в первые 6 часов после развития острого инсульта, независимо от его тяжести, характера и локализации;

б) больные с острым инсультом, поступившие в стационар в сроки превышающие 6 часов от момента развития инсульта, при наличии:

– нарушения сознания до уровня комы, – сочетанной острой кардиальной патологии (острого инфаркта миокарда, острой субэндокардиальной ишемии, острых нарушений ритма сердца или внутри сердечной проводимости, сердечной недостаточности), – эпилептических припадков;

в) больные с бульбарным синдромом;

г) больные с острой оклюзионной гидроцефалией, вне зависимости от уровня нарушения сознания;

д) больные с декомпенсацией сахарного диабета;

е) больные со вторичным ухудшением состояния или развитием осложнений в течении острого периода инсульта (до 21 сут) при отсутствии комы.

Уточнение патогенетического подтипа ОНМК. Как в отделении нейрореанимации, так и в отделении неврологии пациенты с ишемическим повреждением мозга продолжали обследоваться с целью уточнения патогенетического подтипа инсульта, который мог быть:

– атеротромботическим (включает ОНМК вследствие арткриоартериальной эмболии), – кардиоэмболическим, – гемодинамическим, – лакунарным, – по типу гемореологической микрооклюзии, – по типу острой гипертонической энцефалопатии.

Для этого в течение 1,5 часов от момента госпитализации проводились следующие обязательные исследования:

1) ультразвуковое исследование экстра- и интракраниальных сосудов, включая дуплексное сканирование;

2) экстренная церебральная ангиография (проводилась только в случаях, когда это было необходимо для принятия решения о медикаментозном тромболизисе);

3) эхокардиография;

4) консультация нейроофтальмолога (с целью осмотра состояния глазного дна).

Дополнительные исследования проводились в течении последующих 1-3 суток и включали:

1) плановую церебральную ангиографию – для уточнения причины инсульта, – объем исследования включал ангиограффию ветвей дуги аорты, магистральных артерий головы, интракраниальных сосудов;

2) холтеровское мониторирование ЭКГ;

3) суточное мониторирование АД.

Специальные исследования проводились при наличии показаний в течение острого периода заболевания, виды и объем их определялся консилиумом с участием соответствующих специалистов – гематолога, кардиолога-ревматолога и др. Результатом углубленной госпитальной диагностики являлось уточнение ведущего механизма развития ОНМК и патогенетического подтипа ишемического инсульта, выбор тактики ведения больного, в том числе решение вопроса о необходимости хирургической коррекции.

Выбор и проведение оптимальной лечебной тактики. Концепция защиты мозга при ишемии строилась на определяющем положении о необходимости прервать или замедлить каскад типовых патологических процессов, развивающихся в ответ на дисбаланс между доставкой и потребностью нейронов в кислороде и энергии. Известно, что основные направления преодоления дисбаланса между доставкой и потребностью нейронов в кислороде и энергии в остром периоде реализуются:

1) на уровне целостного организма:

– устранение дыхательной гипоксии, – устранение гемической гипоксии, – устранение циркуляторной гипоксии (обеспечение оптимального перфузионного давления);

2) на органном (церебральном) уровне:

– тромболитическая терапия, – улучшение микроциркуляции, – снижение энергетических потребностей мозга, – терапия нейропротекторами и антигипоксантами.

Устранение всех известных видов гипоксии осуществлялось общепринятыми методами и не отличалось от известных протоколов современной интенсивной терапии.

На органном уровне на первом месте стояла тромболитическая терапия:

а) рекомбинированный тканевой активатор плазминогена, вводился в/в в дозе 0,9 мг/кг (максимальная доза 90 мг/кг), но имел значительные ограничения, основные из которых – узкое окно терапевтических возможностей, жесткие протоколы использования, возможные тяжелые осложнения;

б) гепаринотерапия применялась у пациентов с противопоказаниями к терапии рекомбинированным активатором плазминогена или невозможности его использования (дозировка 5000 ЕД в/в болюсно, затем инфузия 800-1000 ЕД/час);

в) антиагрегантная терапия - аспирин (325 мг/сутки), либо тиклид (250 мг/2 раза/сутки), либо плавикс.

На втором месте стояли методики снижающие энергетические потребности мозга:

а) за счет использования препаратов, снижающих энергетические потребности (бензодиазепины, барбитураты, изофлюран, диприван, пропафол, наркотические анальгетики);

б) за счет использования метода общей и церебральной гипотермии, позволяющей снизить уровень метаболизма по кислороду на 5-7% от исходного при снижении температуры мозга на 1о С.

Еще одним механизмом, позволяющим защитить клетки головного мозга, является предупреждение гиперактивации нейронов. К ишемии весьма чувствительны тормозные механизмы, повреждение которых ведет к перевозбуждению нейронов, поэтому у пациентов обеих групп мы использовали:

а) прямое воздействие на тормозные механизмы ( ГОМК, баклофен, вальпроевая кислота, аденозин);

б) регулирование мембранной проницаемости для ионов натрия (лидокаин, карбамазепин, фенитоин);

в) блокирование токсического влияния возбуждающих аминокислот и NMDA-рецепторов (сернокислая магнезия, кетамин, ламиктал).

Улучшение микроциркуляции. Нарушения микроциркуляции при глобальных и фокальных повреждениях мозга чаще всего связаны с феноменом невосстановленного кровотока, сладжированием и агрегацией форменных элементов крови, формированием церебрального вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях и переваскулярным отеком. С целью улучшения микроциркуляции по показаниям использовались препараты разных фармакологических групп: эуфиллин, кавинтон, трентал, ницерголин, никотиновая кислота, низкомолекулярный гепарин.

В отличии от пациентов группы I, пациентам группы II проводили ИТТ с использованием перфторана, применение которого позволяло не только улучшить микроциркуляцию, но и оптимизировать доставку кислорода тканям. Препарат вводили в дозе 6-8 мл/кг в первые 6 часов (сеанс 1), через 2 (сеанс 2) и 5 суток (сеанс 3) после инсульта.

перекисного окисления липидов носит характер типового патологического процесса, обусловленного не только избытком свободных радикалов, но и недостаточностью антиокислительной системы. С целью блокирования перекисного окисления липидов и защитой мембран нейронов использовали антиоксиданты (токоферол, амтизол, мексидол, эмоксипин, метилпреднизолону.

Предупреждение кальциевой перегрузки нейронов. Нарушение кальциевого обмена в условиях ишемии приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации кальция в десятки раз. Именно при избытке кальция происходит объединение всех механизмов ишемического повреждения нейронов, что делало целесообразным использование блокаторов кальциевых каналов (нимодипин, нифедипин, верапамил) с целью противоишемической зашиты мозга.

Использование приведенного выше подхода в процессе диагностики и лечения ОНМК по ишемическому типу привело к уменьшению среднего койко-дня в нейрососудистом центре и летальности несмотря на ежегодное увеличение пациентов с данной патологией (рис. 1).

Таким образом, комплексное лечение пациентов группы I и II с ОНМК отличалось только тем, что ИТТ пациентов группы II включала применение перфторана. Все остальные лечебно-диагностические мероприятия были идентичными и выпонялись в рамках используемого в БСМП №1 алгоритма.

Рис. 1. Результаты оптимизации лечебно-диагностических мероприятий при ишемическом повреждении мозга (данные центра экстренной неврологии ГК БМСП №1 за 1992-2001 гг.).

Статистическую обработку полученного материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ ”STATISTICA-5” (Боровиков В., 2001; Реброва О.Ю., 2001) и EXCEL согласно современным требованиям к проведению анализа медицинских данных (Гланц С., 1998).

На первом этапе анализа полученных количественных данных определяли основные статистические характеристики изучаемых параметров (средняя, медиана, квартили, дисперсия, стандартное отклонение, стандартная ошибка, асимметрия и эксцесс). Затем проводили тест на нормальность распределения (критерии Kolmogorov-Smirnov, Lilliefors, Shapiro-Wilk W-test).

На втором этапе исследования, в случае нормального или близкого к нормальному распределения, при условии равенства дисперсий распределения признаков в двух сравниваемых группах, использовали методы параметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью t-критерия для независимых выборок и дисперсионного анализа, различия между зависимыми выборками – с помощью t-критерия для зависимых выборок и дисперсионного анализа (ANOVA). Степень связи между двумя переменными устанавливали с помощью коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена в зависимости от типа распределения. В случае ненормального распределения или, если не удалось установить тип распределения, использовали методы непараметрической статистики. Различия между независимыми выборками определяли с помощью таких критериев как критерий Вальда-Вольфовица, U критерий Манна-Уитни, двухвыборочный критерий КолмогороваСмирнова, рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса и медианного теста. Для установления различия между зависимыми выборками использовали критерий знаков и W-критерий Вилкоксона парных сравнений, а также ранговый дисперсионный анализ Фридмана или Q критерий Кохрена. При множественном сравнении использовали