Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Красноярский государственный медицинский университет им. проф.

В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и

социального развития Российской Федерации

На правах рукописи

КРАПОШИНА

Ангелина Юрьевна

МАРКЕРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ФОРМИРОВАНИЯ

АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

14.01.04.-внутренние болезни 14.01.25.- пульмонология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент ДЕМКО Ирина Владимировна доктор медицинских наук, профессор САЛМИНА Алла Борисовна Красноярск -

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………..……....... ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….…….

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)………………………………………. 1.1 Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы………………………………………………………………….. 1.2 Системное воспаление у больных бронхиальной астмой…………. 1.3 Развитие артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой…………………....... Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………..………...... 2.1 Общая характеристика обследованных больных………………....... 2.2 Общеклинические методы обследования………………………....... 2.2.1 Методы исследования функции внешнего дыхания...........….. 2.2.2 Неинвазивная артериография…………………..…………...…. 2.2.3 Пульсоксиметрия………..…………………………………........ 2.2.4 АСТТМ……………………..…………………………………….. 2.2.5 Иммуноферментный анализ………..………………………….. 2.2.6 Исследование содержания СРБ…………..……………………. 2.2.7 Иммуноцитохимия (детекция CD38+ лимфоцитов)……......... 2.3 Статистическая обработка результатов исследования…………….. Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ…………........…………………………… 3.1 Клиническая характеристика обследованных больных БА в период обострения………………………………………………..… 3.2 Спектр сенсибилизации и сопутствующая патология у больных бронхиальной астмой……………………………………… 3.3 Анализ причин обострения, объем поддерживающей терапии и уровень контроля у больных БА тяжелого течения……………...

Глава 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО

ДЫХАНИЯ (ФВД), СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И

АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЕ……………………………………………………………...…….. 4.1 Изменение показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у больных БА тяжелого течения……………………………….……… 4.2 Измерение параметров артериальной ригидности у больных тяжелой бронхиальной астмой………………………………………. 4.3 Эндотелиальная дисфункция у больных БА тяжелого течения....... 4.4 Уровни цитокинов периферической крови в исследуемых группах……………………………………………………………....... 4.5 Содержание СРБ в сыворотке крови у больных БА……………….. 4.6 Изменение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в процессе динамического наблюдения…………………………………………. 4.7 Характеристика группы больных с легкой БА…………………....... ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………….. ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ…………………………………………....... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………....... ПРИЛОЖЕНИЕ 1…………………………………………………………………

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБА аллергическая бронхиальная астма АД артериальное давление АДФР аденозиндифосфатрибоза АЛТ антилейкотриеновые препараты БА бронхиальная астма ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ГБ гипертоническая болезнь ГКС глюкокортикостероид ГМК гладко-мышечные клетки ГМЭ гладкомышечный элемент ДДБА длительно действующие 2- агонисты ДП дыхательные пути ДС-ИФА диагностические системы для иммуноферментного анализа ЖЕЛ жизненная емкость легких ЖКТ желудочно-кишечный тракт ИА индекс аугментации ИБС ишемическая болезнь сердца иГКС ингаляционные глюкокортикостероиды ИМТ индекс массы тела ИНФ- интерферон ИПД индекс площади диастолический ИПИ индекс периода изгнания ИПС индекс площади систолический ИПС/ИПД соотношение индекса площади систолического к индексу площади диастолическому ИФА иммуноферментный анализ КВВ конденсат выдыхаемого воздуха НАБАТ Национальное исследование бронхиальной астмы тяжелого НАДН никотинамидадениндинуклеотид НБА неаллергическая бронхиальная астма НПВП нестероидные противовоспалительные препараты НСЗБА нестероидозависимая бронхиальная астма ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду маневра ОФВ1/ФЖЕЛ индекс Тиффно ПИЛЖ длительность периода изгнания левого желудочка ПОС выд. пиковой объемной скорости выдоха СГКС системные глюкокортикостероиды СЗБА стероидозависимая бронхиальная астма СПВА скорость пульсовой волны аорты ФВД функция внешнего дыхания ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких ФНО-а фактор некроза опухоли ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких ЧСС частота сердечных сокращений AIRE Asthma Insights and Reality in Europe АСТТМ Asthma Control Test молекула тромбоцитарно-эндотелиоцитарной клеточной CD31/PECAM- CD GINA Global Initiative for Asthma GOAL Gaining Optimal Asthma Control гиперчувствительный С-реактивный белок hsСРБ IgE NK –клетка естественные киллеры PBS SaO Treg сосудистая молекула клеточной адгезии VCAM-

ВВЕДЕНИЕ

здравоохранения - в мире живет около 300 млн. больных БА. Исследования в России, проведенные с использованием современных методологических подходов, также показывают широкую распространенность этого заболевания (около 7 млн. человек). От БА умирают 250000 человек в год, особое внимание в эпидемиологических исследованиях уделяется изучению причин смертности от БА и ее осложнений среди лиц трудоспособного возраста [Просекова Е.В. и др., 2000].

По данным эпидемиологических исследований, среди пациентов с тяжелой БА регистрируется самая высокая частота госпитализаций, незапланированных обращений за медицинской помощью и самый высокий Распространенность тяжелой БА по данным экспертов ВОЗ в Европе составляет 20%, при этом у 20% больных заболевание не контролируется, что обусловливает 80-85% смертельных исходов по причине астмы [Masoli M. и др., 2004]. Имеющийся арсенал терапевтических средств не позволяет адекватно контролировать тяжелую астму даже в странах с высоким доходом исследования AIRE [Rabe K.F., 2000].

физиологии и патофизиологии показано, что эндотелиальная дисфункция участвует в формировании недостаточности кровообращения, а также нарушении функции других органов и систем. Эндотелий играет важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний органов дыхания [Рывкин А.И. и др., 2005]. Патофизиологическое значение повышения ригидности центральных артерий заключается, прежде всего, в снижении изменяющиеся условия гемоциркуляции, в увеличении постнагрузки на миокард и нарушении коронарного кровотока [Dzau, V.J. 2004; Kass D.A., 2005]. В настоящее время доказано, что одним из надежных критериев стратификации риска кардиоваскулярных осложнений является показатель прогностическую ценность для общей и сердечно-сосудистой смертности среди лиц с артериальной гипертензией и в общей популяции [Laurent S., 2003;

Zieman S.J., 2005].

продемонстрировано транзиторное повышение ригидности аорты при обострении БА [Бродская Т.А., 2007]. Однако многие функциональные аспекты изменения механических свойств аорты у данной категории больных до сих пор не изучены. Эндотелиальная дисфункция во внелегочных сосудах имеет патогенетическую взаимосвязь с развитием бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Надежным маркером эндотелиальной дисфункции является sPECAM-1 – растворимая форма молекулы клеточной адгезии (PECAM-1/CD31), появляющаяся в кровотоке при повреждении клеток эндотелия [Newton-Nash D.K., 1999], а системного воспаления - цитокины ФНО-, ИЛ-6, СРБ [Takemura M., 2006]. Ранняя диагностика и фармакологическая коррекция повреждения эндотелия и сосудистой стенки, в целом, при бронхиальной астме – важная клиническая задача.

На данный момент найдено и описано достаточно много клеточномолекулярных механизмов, играющих роль в патогенезе БА. В то же время, полностью не изучена роль лейкоцитарного СD38, несубстратным лигандом персистирующего воспаления и, возможно, в ремоделировании дыхательных путей при БА. В связи с этим, является актуальным изучение специфического взаимодействия про- и противовоспалительных цитокинов, экспрессии CD38/АДФ-рибозилциклазы при БА как для более полного понимания патогенетических механизмов формирования этого заболевания, так и оценки эффективности проводимой противовоспалительной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить взаимосвязь процессов формирования артериальной ригидности и системного воспаления у больных бронхиальной астмой тяжелого течения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить характер и степень изменения скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации у больных с тяжелой бронхиальной астмой в период обострения и на фоне длительной противовоспалительной терапии в течение 12 месяцев.

2. Оценить характер и степень изменения продукции цитокинов, СРБ в периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в период обострения и на фоне длительной противовоспалительной терапии в течение месяцев.

3. Изучить экспрессию CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных тяжелой БА в период обострения и в динамике через 12 месяцев.

4. Установить характер взаимосвязей между клинико-функциональными параметрами, показателями системного воспаления и артериальной ригидностью у больных тяжелой бронхиальной астмой.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Впервые показано, что бронхиальная обструкция, гипоксия, системное воспаление и эндотелиальная дисфункция являются факторами, влияющими на формирование артериальной ригидности при тяжелой бронхиальной астме.

2. Впервые показано, что у больных стероидозависимой бронхиальной астмой в период обострения увеличивается индекс периода изгнания (ИПИ, мс) и соотношение систолического индекса площади/ диастолический индекс площади (ИПС/ИПД%), свидетельствующее об ухудшении коронарного кровотока и повышении риска кардиоваскулярных осложнений.

3. Впервые у больных тяжелой бронхиальной астмой независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с CD31/PECAM-1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях формирования патологических изменений в сосудистой стенке и развития эндотелиальной дисфункции при тяжелой бронхиальной астме, что дополняет фундаментальные исследования по изучению механизмов иммунологических реакций.

Показана целесообразность определения сывороточного уровня ИЛ-6 у больных тяжелой бронхиальной астмой в динамике заболевания, для объективной индивидуальной оценки эффективности проводимой терапии.

Обосновано включение в комплексный план обследования пациентов с тяжелой бронхиальной астмой исследование артериальной дисфункции, так как неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней диагностики сердечно-сосудистого риска у больных тяжелой бронхиальной астмой.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод определения артериальной ригидности внедрен в практику аллергологического, пульмонологического отделений и отделения функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.

Красноярска. Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для студентов 6 курса по специальности 060101.65 - лечебное дело «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» применяются в учебном процессе студентов 6 курса лечебного факультета по дисциплине «внутренние болезни».

Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение:

«Способ прогноза количества обострений у больных бронхиальной астмой»

№2011131338. 2012г. Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней №2 и кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных БА тяжелого течения нарушены механические свойства артерий, что выражается в повышении скорости пульсовой волны в аорте и индекса аугментации. Прием СГКС не влияет на выраженность повышения жесткости аорты, что отчетливо регистрируется в процессе динамического наблюдения. Повышение артериальной ригидности усугубляется при сочетании БА и гипертонической болезни, ожирении и не зависит от формы бронхиальной астмы.

2. Отрицательные взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и основными показателями жесткости аорты могут свидетельствовать о том, что системное воспаление влияет на функциональную активность и целостность сосудистого эндотелия, приводя к подавлению его активности и структурной дезорганизации.

3. У больных с тяжелой БА имеет место повышение экспрессии СD38 на лимфоцитах периферической крови, как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев, вне обострения, что не зависит от сопутствующей гипертонической болезни или повышенной массы тела и может характеризовать иммуновоспалительный процесс при этом заболевании.

4. Тяжелое течение бронхиальной астмы, выраженная бронхиальная обструкция, гипоксия, как следствие системного воспаления, приводят к формированию эндотелиальной дисфункции, ремоделированию сосудистой стенки и развитию артериальной ригидности.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней №2 с курсом ПО, биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии и в Научно-исследовательском институте молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский здравоохранения и социального развития РФ. Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы: в сборе информации, во внесении в электронную базу данных, в выделении лимфоцитов и сыворотки из цельной непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника АСТтм. Автор провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и критический анализ литературы по теме диссертации, написание публикаций, учебного пособия, патента на изобретение и диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Краевой клинической больницы 2009, 2010гг.; Третьем конференции «Встреча академика А.Г.Чучалина с молодыми учеными»

г.Красноярск 2009, 2012гг.; Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва 2010, 2011гг.; общегородской выставке инновационных проектов и научно-технических разработок в МВДЦ «Сибирь» г. Красноярск 2010, 2011, 2012гг.; ХХ Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания пульмонологии» г. Красноярск 2010г.; конференция «Актуальные вопросы функциональной диагностики» г.Железногорск 2011г.; конференции:

«Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии, посвященной 60-летию КБ №51 г.Железногорска ФМБА России» г.Железногорск 2011г.; на European Respiratory Society Annual Congress, Amsterdam 2011г., научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (2009-2012 гг.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 32 печатных работ, в том числе 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирован 25 рисунками, 30 таблицами, 1 приложением.

Работа состоит из введения, глав: современные представления о патогенезе бронхиальной астмы (обзор литературы), материалы и методы, клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, взаимосвязь показателей функции внешнего дыхания (ФВД), системного воспаления и артериальной ригидности при бронхиальной астме, изменение содержания CD38+ лимфоцитов периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой в динамике заболевания; заключения, выводов, практической значимости, списка литературы. Список литературы состоит из 182 источников, в том числе 46 отечественных и 136 зарубежных.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о патогенезе В настоящее время бронхиальная астма является одной из важных проблем общественного здравоохранения, решение которой вынуждает государство идти на большие экономические затраты, обусловленные в первую очередь длительной и дорогостоящей медикаментозной терапией, а также оказанием экстренной и стационарной помощи, мероприятиями по реабилитации инвалидов и пр.[8].

По определению глобальной стратегии GINA 2006, бронхиальная астма — «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратима либо спонтанно, либо под действием лечения»[132].

Несмотря на разнообразие клинических проявлений бронхиальной астмы, и клеток, участвующих в патогенезе заболевания, неизменной чертой бронхиальной астмы является воспаление дыхательных путей. Хотя симптомы астмы возникают эпизодически, воспаление дыхательных путей имеет хронический характер, не установлено четкой связи между степенью тяжести астмы и интенсивностью воспаления[93]. Воспаление вызывает содружественное увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы[44]. Непременной чертой бронхиальной астмы является формирование состояния повышенной гиперреактивности бронхов на специфический аллергенный стимул и на разнообразные неспецифические воздействия (холодный воздух, физическая нагрузка, раздражающие запахи, пыль и пр.).

В последнее время особое внимание уделяется проблеме тяжелой бронхиальной астмы, которая является причиной высокой смертности больных.

Тяжелые формы бронхиальной астмы имеют отличные от других форм клинические и биологические характеристики, и требуют более тщательного изучения[4].

В Глобальной стратегии лечения и профилактики астмы[8] тяжелым считается заболевание, для которого характерны ежедневные симптомы, ограничивающие физическую активность, частые обострения и ночные проявления, а также снижение ОФВ1 менее 60 % от должных величин и суточные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 30 %.

Тяжелая астма - это гетерогенное заболевание. Генетические и экологические элементы, которые могут быть самыми важными в развитии тяжелой болезни, плохо изучены, но вероятно включают и аллергические и неаллергические элементы[179].

Тяжелая астма должна рассматриваться врачом с позиций трудно контролируемого заболевания, резистентного к терапии, плохой контроль над которым подтверждается персистирующими симптомами, частыми обострениями и постоянной вариабельной бронхиальной обструкцией, несмотря на применение высоких доз кортикостероидов в ингаляционной форме или системных глюкокортикостероидов.

Тяжелые формы бронхиальной астмы (БА) в современных условиях являются актуальной медицинской и социальной проблемой. Это определяется ростом заболеваемости и смертности от астмы, сложностями диагностики и лечения, недостаточностью исследований по гетерогенности и социальным аспектам тяжелых форм этого заболевания[44].

По некоторым данным, у части пациентов причиной тяжелой астмы может быть повышенный метаболизм лейкотриенов[16].

С современной точки зрения БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание. Активно обсуждается процесс морфологической перестройки бронхиального дерева[65]. Для ремоделирования характерна выраженная десквамация эпителиальных клеток[140]; оголение базальной мембраны, которая утолщена, и в ретикулярной ее части отмечается фиброзный ангионеогенез[115,120,176]. Тяжелые формы БА связывают с процессом ремоделирования, при котором происходят не только морфологические изменения, но также видоизменяются функции многих клеток (эозинофилов, тучных клеток, миофибробластов) [33,94,97,135] (рис.1).

Рис.1. Воспалительный ответ и ремоделирование при бронхиальной астме.

Для тяжелых форм БА характерна массовая гибель эпителиальных клеток и большое количество слизистых пробок, порой полностью обтурирующих просвет дыхательных путей[105,128,132,161].

Тяжелые формы заболевания сопровождаются более выраженными изменениями в базальной мембране[68], считается, что значительное утолщение базальной мембраны – характерная черта тяжелых форм БА.

Большие изменения происходят со стороны бокаловидных и серозных желез, которые находятся в состоянии гипертрофии и гиперплазии. Описываемые изменения тем более выражены, чем тяжелее протекает болезнь. Более всего коррелирует с тяжестью течения заболевания гипертрофия гладких мышц бронхов. При тяжелых формах БА мышечная масса возрастает более чем на 200%.

Снижение эффективности глюкокортикостероидов при тяжелых формах БА связывают с изменениями спектра клеток воспаления, аккумулирующихся в слизистой оболочке дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация уступает место преимущественной миграции нейтрофилов, что, возможно, оказывает влияние на биологические эффекты стероидов.

Существует несколько фенотипов воспаления при бронхиальной астме:

эозинофильный, нейтрофильный, смешанный и агранулоцитарный[61]. Многие исследователи считают, что часто встречающаяся нейтрофилия в периферической крови и мокроте является фактором хронизации течения БА с формированием необратимых изменений в бронхах, что характерно для тяжелой БА[52].

инфильтрацию эозинофилами, активированными тучными клетками и активированными Т-лимфоцитами. Есть характерные структурные изменения с депонированием коллагена под эпителием, описанные как утолщение базальной мембраны и утолщение ГМК дыхательных путей в результате гиперплазии и гипертрофии. Процесс сопровождается увеличением числа секретирующих слизь бокаловидных клеток в эпителии, гипертрофии подслизистых желез и гиперваскуляризацией. Это указывает на то, что эпителий хронически поврежден и неспособен восстановиться, главным образом у больных тяжелой БА[62,133].

Одним из важных звеньев, сопутствующих хроническому воспалению являются процессы нарушения клеточного метаболизма, и, в частности, свободнорадикального окисления, что ведет к развитию оксидативного стресса и повреждений[35].

клеточные мембраны эпителиоцитов слизистой респираторного тракта в присутствии ИНФ- происходит при высоких концентрациях NO[37].

Воспаление при бронхиальной астме является результатом изменений в иммунной системе: при наличии сенсибилизации длительное воздействие антигена вызывает активацию специфических Т лимфоцитов-хелперов, которые стимулируют синтез иммуноглобулина Е (IgE) В-клетками, а также, посредством секреции различных цитокинов, привлекают в воспалительный процесс разные группы лейкоцитов[146]. Т лимфоциты могут непосредственно усиливать рост, дифференциацию, активацию и выживание клеток, которые принимают участие в воспалительной реакции, т.е. осуществляют провоспалительный эффект и действуют как клетки хелперы (Тh). В настоящее время известны два подтипа Тh (СD4+) — Тh1 и Тh2. Они отличаются по своему действию, антагонистичны и ответственны за разные механизмы иммунного ответа, конкурируют между собой. Считается, что Тh ответственны за развитие немедленных реакций (1 тип). У больных атопической бронхиальной астмой наблюдается увеличение Тh2 лимфоцитов в периферической крови и дыхательных путях. В отличие от Т хелперов, большинство СD8+ Т лимфоцитов супрессоров распознают эндогенные антигены, внутриклеточную инфекцию, онкоантигены. При БА их функция обычно угнетена[42]. Нарушения в состоянии субпопуляций. Т лимфоцитов могут носить динамический характер и зависеть от использования ГКС в терапии БА[136]. Под воздействием длительной терапии ингаляционных ГКС (ИГКС) выявлялось снижение относительного количества лимфоцитов, абсолютного и относительного количества Т лимфоцитов СD4 периферической крови, уровня общего иммуноглобулина Е, что совпадало с улучшением общего состояния наблюдаемых пациентов, нормализации функции внешнего дыхания (ФВД), уменьшении использования 2 агонистов, снижении суточной вариабельности пиковой объемной скорости выдоха (ПОС выд.), снижении содержания оксида азота (NO) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ)[136].

Воспалительный процесс в бронхиальном дереве является результатом действия медиаторов и цитокинов, которые секретируются разными клетками.

Цитокины могут иметь отношение к хронизации воспаления в дыхательных путях и в комплексе обеспечивать неиммунологические механизмы усиления и поддержки воспалительных реакций[42]. В частности, интерлейкины (ИЛ) являются важными гетерогенными медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе[46]. С иммунологической точки зрения, это белки, вырабатывающиеся преимущественно активированными клетками иммунной системы, без специфичности по отношению к антигенам[46].

Эпителий является источником ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, фактора некроза опухоли (ФНО-). Эндотелий вырабатывает ИЛ-8, ИЛ-5, а фибробласты факторы роста тучных клеток, фактор стволовых клеток и ИЛ-8. Секреция ИЛИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 осуществляется подтипом Тh2[42].

характеризует, с одной стороны, интенсивность выраженности воспалительного ответа, но, одновременно является индикатором запуска протективных механизмов, ограничивающих иммуновоспалительную реакцию, тогда как антивоспалительный ответ, но, одновременно свидетельствует о развитии аллергической реакции. При бронхиальной астме именно профиль продукции цитокинов определяет низкую чувствительность к действию ГКС[119].

Смещение функциональной активности в сторону Т хелперов 2-го типа сопровождается повышением содержания в сыворотке крови таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8 и снижением уровня ИНФ- и ИЛ-10. Выявление механизмов формирования аллергического воспаления, особенно на ранних стадиях развития заболевания, позволяет определить объем, характер и длительность противовоспалительной терапии[28,74].

Все больший опыт изучения цитокинов при атопических аллергических заболеваниях и, в частности, при астме, свидетельствует о том, что роль ИЛ-4 в регуляции синтеза иммуноглобулина Е (IgЕ) бесспорна[5]. Известно, что высокие концентрации сывороточных ИЛ-4 и ФНО- являются маркерами БА и в целом отвечают за атопическое воспаление[101]. В условиях in vitro ИЛ- оказался единственным из использованных цитокинов (добавленным в рекомбинантной форме), способным индуцировать синтез IgЕ. Инактивация ИЛ-4 в условиях in vivo тормозила развитие IgЕ-ответа[10]. Продукция ИЛ- также претерпевает значительные изменения при обострении БА, а выявленная корреляционная взаимосвязь гиперпродукции IgE и активации синтеза ИЛ- подтверждает его участие в регуляции синтеза IgE[11]. В таблице представлены основные маркеры хронического воспаления дыхательных путей.

Интерлейкин 2 (ИЛ-2) - цитокин с молекулярной массой 15 kDa играет исключительно важную роль в реализации механизмов иммунного ответа.

Продуцентами ИЛ-2 являются Th1-клетки. Помимо участия ИЛ-2 в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, этот лимфокин принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, ИЛ-2 повышает литическую активность NK-клеток, а также индуцирует клетки системы ЛАК (лимфокинактивированные киллеры). Кроме того, ИЛ -2 усиливает секрецию ИНФ- Т-лимфоцитами. Определение ИЛ- является наилучшим показателем активации Т-клеток в in vitro тестах[110].

Интерлейкин 4 (ИЛ-4) - лимфокин (молекулярная масса 15-20 kDa) продуцируется Т-клетками (Th2) и является фактором дифференцировки для Ти В-лимфоцитов. ИЛ-4 является ключевым цитокином в развитии аллергического воспаления.

Маркеры хронического воспаления дыхательных путей ФНО- продуцируется Стимулирует образование других активных Thomas P.S., Т-лимфоцитами, веществ - лейкотриенов, простагландинов, эозинофилами, и Участвует в увеличение проницаемости эпителиальными мембран, повреждение эндотелия сосудов и ИЛ-6 продуцируется Способствует созреванию В-лимфоцитов в Kamimura ИЛ-4 продуцируется Является фактором дифференцировки для Т- Dabbagh K., Дополнительный механизм, за счет которого ИЛ-4 способствует обструкции дыхательных путей при астме, через индукцию экспрессии гена слизистого секрета и гиперсекрецию слизи[123]. ИЛ-4 увеличивает экспрессию и других воспалительных цитокинов от фибробластов, которые могли бы вносить вклад в воспаление и ремоделирование бронхов при астме[122]. В мышиных моделях воспалительной реакции на аллергены, которая увеличивает бронхиальную гиперреактивность[145,153]. ИЛ-4 играет важную роль в поддержании клеточного воспаления в легком при астме и индукции сосудистой молекулы взаимодействие с VCAM-1, ИЛ-4 направляет миграцию T лимфоцитов, моноцитов, базофилов, и эозинофилов к воспалительным очагам. Существенная биологическая активность ИЛ-4 в развитии аллергического воспаления - это способность стимулировать дифференцирование простых лимфоцитов T хелперов типа 0 (Th0) в Th2 лимфоциты[91,173]. Эти Th2-клетки в состоянии продуцировать ИНФ-[63].

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) - мономер с молекулярной массой 19-34 kDa является фактором дифференцировки В-клеток, способствуя созреванию Влимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. ИЛ-6 - цитокин, который, вместе с ФНО- и ИЛ-1, традиционно рассматривали как биомаркер модулирующий иммунный ответ[129]. Повышение уровня ИЛ-6 наблюдается при многих патологических состояниях, в том числе при аутоиммунных заболеваниях. Однако недавние исследования предполагают, что ИЛ-6 играет важную роль в определении типа иммунного ответа, прежде всего в показывали, вызвал дифференцирование Th2 CD4+ Т-лимфоцитов, подавляя дифференцировку Th1[89]. ИЛ-6 может также модулировать интенсивность иммунного ответа, ингибируя T регулирующее развитие клетки (Treg)[149].

Взятые вместе, эти результаты исследования предполагают, что вместо того, чтобы быть маркером персистирующего воспаления, у ИЛ-6 может быть более функциональная роль. До настоящего времени экспериментальные исследования о роли ИЛ-6 в аллергическом воспалении дыхательных путей показывали противоречивые результаты. Исследования с использованием ИЛ- у мышей, предполагают, что ИЛ-6 защищает от воспаления дыхательных путей, в то время как другие исследования, предполагают, что ИЛ-6 вызывает аллергическое воспаление дыхательных путей[172]. Существуют данные, согласно которым ИЛ-6 способствует снижению функции легких при аллергической астме. Поэтому ИЛ-6 больше чем провоспалительный маркер[95].

Фактор некроза опухоли (ФНО)- - провоспалительный цитокин, который был вовлечен во многие аспекты патологии дыхательных путей при астме, и который был недавно выдвинут на первый план как потенциально важный при рефрактерной астме[178]. Много различных клеток высвобождают ФНО-, включая Т-лимфоциты, моноциты/макрофаги, тучные клетки, эозинофилы и эпителиальные клетки. Известно, что без участия нейтрофилов, ФНОподдерживает воспалительные ответ в легком, увеличивая экспрессию молекул адгезии, вызывающих увеличенное накопление нейтрофилов и эозинофилов в дыхательных путях. Их активация с помощью ФНО- вызывает запуск цитотоксических медиаторов и NO, далее повреждающих дыхательные пути[155]. ФНО- также способствует ремоделированию дыхательных путей, вызывая активацию и пролиферацию фибробластов, подэпителиальный фиброз, производство внеклеточных матричных гликопротеидов и метаплазию кубических клеток[177]. В результате высвобождения ФНО повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов, возникает внутрисосудистый тромбоз.

АДФ-рибозилциклаза/НАД-гликогидролаза/CD38 представляет собой бифункциональный фермент, экспрессируемый клетками различной природы, являющийся компонентом клеточных сигнальных систем, сопряженных с рецепторами ряда гуморальных регуляторов (брадикининовые, адренергические, пуринергические, гистаминовые, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы и другие), катализирующим образование циклической АДФ-рибозы (цАДФР) и адениндинуклеотидфосфата никотиновой кислоты, выполняющих функцию мобилизаторов кальция из внутриклеточных депо через рианодиновые каналы рецептора[98, 162].

В клетках различной природы экспрессия CD38 регулируется ретиноевой кислотой, трийодтиронином, эстрогенами, глутаматом, интерлейкинами, а продукция циклической АДФ-рибозы - гормонами/нейротрансмиттерами, гладкомышечных клетках бронхов экспрессия гена CD38 регулируется фактором некроза опухоли и дексаметазоном[72,137,175].

Установлено, что бронхоспазм характеризуется увеличенной продукцией циклической АДФР в гладкомышечных клетках, а CD38-нокаутные животные демонстрируют редукцию гиперреактивности бронхов в ответ на ИЛ-13[92], что позволило ряду авторов считать CD38 мишенью для фармакологической коррекции бронхиальной астмы[112].

Экспрессия CD38 гладкомышечными клетками бронхиального дерева становится неуправляемой глюкокортикостероидами (ГКС) на фоне высокой локальной продукции провоспалительных цитокинов (в частности, интерферона), и такая стероидорезистентность определяется изменением транскрипционной активности рецепторов ГКС[112].

Ранее было показано, что в лимфоцитах периферической крови экспрессия CD38 увеличивается на пике концентрации ИЛ-6 при системном воспалительном ответе организма[71]. В мононуклеарах периферической крови экспрессия CD38 регулируется ФНО-[157], но не ИЛ-4 или ИЛ-10[121].

противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов и/или генез феномена стероидорезистентности, связанного с дисбалансом цитокинов или дезрегуляторными событиями в клеточном звене иммунитета? Мы полагаем, что возможны следующие патогенетические ассоциации: 1) регуляция направленной миграции гранулоцитов, моноцитов и дендритных клеток в очаг воспаления контролируется уровнем экспрессии в них CD38[77], в том числе при бронхиальной астме; 2) регуляция функциональной активности Т- и Влимфоцитов за счет кальций-мобилизующей активности цАДФР и тирозинкиназа-опосредованных механизмов сигнальной трансдукции[100]; 3) экспрессия CD38 на ДК необходима для оптимального прайминга аллергенспецифичных Т-лимфоцитов; экспрессия CD38 на CD4 Т-лимфоцитах необходима для их оптимальной экспансии, дифференцировки в Th2-клетки и миграции в легкие.

Известно, что продукция ФНО- и ИЛ-6 характеризует, с одной стороны, интенсивность выраженности воспалительного ответа, но, одновременно является индикатором запуска протективных механизмов, ограничивающих иммуновоспалительную реакцию, однако в последствие ИЛ-6 начинает подавлять секрецию ФНО-. По литературным данным, высокие дозы ГКС подавляют продукцию ФНО-, но не оказывают влияния на продукцию ИЛ-6.

воспалительного процесса при бронхиальной астме[164]. Известно, что бета агонисты тормозят секрецию ИЛ-2. Повышенный уровень ИЛ-4 и ИЛ- приводит к развитию резистентности лимфоцитов периферической крови к противовоспалительному влиянию кортикостероидов[112]. Кроме того показано, что в лимфоцитах периферической крови экспрессия CD38, которая участвует в развитие гиперреактивности бронхов, увеличивается на пике концентрации ИЛ-6 при системном воспалительном ответе организма (рис.2).

Рис.2. Клеточные и молекулярные механизмы развития аллергии и астмы (по: Holgate S.T., 1999).

Таким образом, по нашему мнению, является изучение взаимосвязей между клинико-функциональными параметрами и уровнем цитокинов в сыворотке крови у больных тяжелой бронхиальной астмой, а также наблюдение за больными в динамике, что позволит оценить эффективность проводимой терапии, необходимость проведения ее коррекции и влияние системных глюкокортикостероидов на уровень персистирующего воспаления.

1.2 Системное воспаление у больных бронхиальной астмой Астма характеризуется хроническим воспалительным процессом в дыхательных путях. Кроме воспаления дыхательных путей при астме также может быть и системное воспаление. СРБ, как известно, является чувствительным маркером низкосортного системного воспаления, не полностью изучен при астме[50,170]. Контроль уровня СРБ - хороший диагностический инструмент и очень полезен для исследования воспаления на ранней стадии, контроля лечения и болезней острой фазы[99,168]. Известно, что СРБ увеличивается во время инфекции и аутоиммунных нарушений[102]. В последние годы появились данные относительно измерения серологических уровней СРБ как инструмента диагностики системного воспаления при астме[84,116]. Несколько исследований указали положительную корреляцию между астмой и увеличенными уровнями СРБ[70,76,108,170], а также степенью выраженности дыхательной недостаточности[59,82,134] и бронхиальной гиперреактивности[60].

Полагается, что повышенные уровни hsСРБ связаны с бронхиальной обструкцией и воспалительным процессом в бронхах в группе больных не получавших ГКС[116]. Есть одно исследование, которое показало, что уровень СРБ более высок у больных с неаллергической астмой по сравнению с пациентами с аллергической астмой или контрольной группы[70]. В другом исследовании изучалась роль ожирения в формировании местного и системного воспаления у больных с астмой[169]. Sutherland T.J. и коллеги, 2008[169], нашли, что уровни СРБ были более высокими у больных с ожирением и астмой по сравнению с пациентами с ожирением или одной только астмой. Вместе с тем, не было выявлено различий в клеточном составе и содержании цитокинов в мокроте у больных БА в сочетании с ожирением. В исследовании, проведенном Olafsdottir I.S. с соавт., 2005, были найдены взаимосвязи между увеличенными уровнями CPБ и дыхательными симптомами, такими как стридор, приступы одышки после усилия и ночного кашля. Исследование Szalai A.J. и др., 2004[102], представляет особый интерес, поскольку авторы предположили, что увеличение концентрации CPБ может сопровождать острую фазу аллергического воспаления. Этот феномен может встречаться как вторичная реакция, связанная со способностью CPБ стимулировать экспрессию противовоспалительного цитокина-l0. В период обострения астмы было обнаружено повышение в сыворотке крови[17,53] и (КВВ) уровня СРБ[53], что, по мнению авторов, может свидетельствовать об активации дифференцировки макрофагов и Т-клеток, что характерно для индукции иммунного ответа[17], а также подтверждает наличие системного воспаления при этом заболевании[53].

Аллергическое воспаление, повышение проницаемости сосудов с одной стороны и увеличение количества секрета в просвете бронхов оказывают влияние на содержание различных молекул в КВВ. При стабильном течении бронхиальной астмы уровень СРБ в КВВ и сыворотке крови не отличался от такового у пациентов с бронхиальной астмой легкого течения. Это доказывает эффективность ИГКС в терапии БА[53].

В целом, чем выше СРБ (в высокочувствительном диапазоне) - тем глубже дисфункция эндотелия[1,83,88]. В культуре эндотелиальных клеток артерий человека именно (мономерный С-реактивный белок) мСРБ вызывает быстрое повышение концентраций компонентов воспалительного ответа, таких как моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (monocyte chemoattractant proteinMCP-1), ИЛ-8 и др. Считается, что для индукции противоспалительного процесса необходим переход пентамерной формы СРБ в мономерную[80].

В ряде проведенных исследований было показано стимулирующее влияние ИЛ-1 на прокоагулянтную активность эндотелия; установлена связь между повышением уровня СРБ и нарушением эндотелийзависимой релаксации эндотелия, а также взаимосвязь между содержанием ФНО- и развитием эндотелиальной дисфункции[12].

1.3 Развитие артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой За последние 20 лет медицинская наука добилась больших успехов в изучении бронхиальной астмы (БА). Развитие методов функциональной диагностики позволило существенно продвинуться вперед в изучении клинической картины заболевания, улучшить диагностику и сделать ее более своевременной[40].

теле, диффузно рассеянный по всем тканям[36].

В норме эндотелий сосудов контролирует процесс пролиферации гладкомышечных клеток, обеспечивает адекватную вазодилатацию, угнетает активацию и адгезию тромбоцитов, участвует в процессах гомеостаза и препятствует воспалительным процессам[22,141]. Эти эффекты реализуются с участием факторов дилатации: фактор гиперплазии эндотелия, простациклин I2, монооксид азота, натрийуретический пептид С типа, адреномедуллин, и факторами констрикции: эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2, эндопероксиды и другие[142]. При различных сосудистых заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как сохраняется или даже увеличивается образование сосудосуживающих факторов; ухудшается функционирование брадикининовых рецепторов, то есть формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. Эндотелиальные клетки являются продуцентами ряда биологически активных веществ и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6).

Благодаря исследованиям последних лет в области сосудистой физиологии и патофизиологии показано, что эндотелиальная дисфункция участвует в формировании недостаточности кровообращения, а также нарушении функции других органов и систем. Сосудистый эндотелий играет исключительно важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний органов дыхания[20,38,75,107].

Артериальная ригидность (жесткость) – изменение диаметра сосуда в ответ на изменения давления. В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о важности определения ригидности артериальной стенки как показателя, характеризующего сосудистое ремоделирование[111].

Патофизиологическое значение повышения ригидности центральных артерий заключается, прежде всего, в снижении способности сосудистой гемоциркуляции, в увеличении постнагрузки на миокард и нарушении коронарного кровотока[93,130]. В настоящее время доказано, что одним из надежных критериев стратификации риска кардиоваскулярных осложнений является показатель ригидности центральных артерий, имеющих самостоятельную прогностическую ценность для общей и сердечно-сосудистой популяции[55,182].

Необратимое повышение ригидности сосудов связывают со структурноанатомическими изменениями, характеризующимися диффузным фиброэластическим утолщением интимы с ремоделированием эндотелия, изменением экстрацеллюлярного матрикса, повышением содержания коллагена, фрагментацией эластической мембраны, инфильтрацией стенок гладкими миоцитами, фиброзом и кальцификацией[19,54,93,73].

В формировании необратимых нарушений механических свойств сосудов определенное значение придается функциональным (транзиторным) факторам, к которым можно отнести увеличение напряжения сдвига на эндотелии, возрастание концентрации циркулирующих вазоактивных гормонов, медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса[54,73,130,180].

Сложная взаимосвязь этих компонентов приводит к повышению ригидности артерий не только во время непосредственного воздействия на сосудистую стенку, но и в течение длительного времени, провоцируя необратимое повышение ригидности[182].

функциональных и морфологических изменений, приводящих к нарушению основных сосудистых функций. Выделяют две основные функции артериального русла: проводящую и демпфирующую. Проводящая функция это доставка необходимого количества крови периферическим тканям в соответствии с их потребностями. Демпфирующая функция обеспечивает гашение осцилляций давления, создаваемых сердцем. В результате происходит передача относительно стабильного давления крови периферическим тканям.

Данная функция зависит от эластических свойств артерий. Нарушение демпфирующей функции связано с увеличением ригидности артериальной стенки, что приводит к повышению систолического и пульсового давления, снижению диастолического давления, ускорению отраженной волны[21].

Для оценки уровня кардиоваскулярного риска при БА целесообразнее ориентироваться на показатели скорости пульсовой волны аорты (СПВА) и индекса аугментации (ИА), которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью его системных проявлений[7].

распространения пульсовой волны - Pulse Wave Velocity (PWV), показатель которой является «золотым стандартом» измерения артериальной ригидности и независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов. С помощью метода золотого стандарта определяют время распространения пульсовой волны между сонной и бедренной артериями, отношение времени распространения пульсовой волны к расстоянию между двумя исследуемыми отрезками в м/сек. Однако, несмотря на определенные трудности, возникающие при регистрации качественного сигнала пульсовой волны сонной или бедренной артерии, данный метод является достоверным методом оценки артериальной ригидности крупных сосудов и стандартом, относительно которого должны оцениваться другие измерения[24].

продемонстрировано транзиторное повышение ригидности аорты при обострении БА[14]. Однако многие функциональные аспекты изменения механических свойств аорты у данной категории больных до сих пор не изучены.

эндотелиальной дисфункцией[125,143], характеризующейся дисбалансом между высвобождением вазоактивных веществ из эндотелия[96,144].

патогенетическую взаимосвязь с развитием бронхиальной астмы. Нарушение функции эндотелия ответственно за изменение продукции гуморальных факторов, регулирующих такие механические свойства артерий, как толщина и ригидность, что, в свою очередь, вызывает нарушения гемодинамики и может стать причиной серьезной кардиоваскулярной патологии[56,57].

Другим патогенетически значимым фактором в развитии артериальной ригидности является системное воспаление[174], что определяет высокую вероятность возникновения такой патологии при бронхиальной астме, сопровождающейся хроническим воспалительным процессом.

Клеточно-молекулярные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции достаточно разнообразны, в их числе - лейкоцит-эндотелиальные взаимодействия. Известно, что активированные лейкоциты периферической крови (в первую очередь, нейтрофилы и лимфоциты) экпрессируют ряд рецепторных молекул, специфически взаимодействующих с клетками эндотелия. Увеличение экспрессии этих молекул является одной из причин роллинга и адгезии лейкоцитов, повреждения и гибели эндотелиоцитов. В этом контексте интересен CD38 - трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый клетками различной природы, сочетающий НАД+-гликогидролазную и АДФрибозилциклазную активности. Субстратным лигандом CD38 является НАД+, и основной продукт каталитической активности фермента - циклическая АДФрибоза, выполняющая роль мобилизатора кальция из внутриклеточных депо[85,162].

Несубстратным лигандом CD38 является CD31/PECAM-1 - молекула тромбоцитарно-эндотелиоцитарной клеточной адгезии, относится к иммуноглобулинам, экспрессируемым на поверхности нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов. Растворимая форма РЕСАМ- (sPECAM-1) образуется путем альтернативного сплайсинга мРНК либо при активации протеаз, ассоциирована с повреждением клеток эндотелия. Роль РЕСАМ - трансмембранная передача сигнала межклеточного взаимодействия, что, в частности, приводит к тромбозу, диапедезу лейкоцитов через сосудистую стенку в очаг воспаления[181]. Молекула адгезии РЕСАМ является «ключом»

эндотелиальной дисфункции, открывающим процессы апоптоза, гиперкоагуляции и тромбоза, воспаления и иммунного ответа, нарушений гомеостаза[151]. Это позволяет рассматривать РЕСАМ в качестве маркера эндотелиальной дисфункции[47].

PECAM-1 (англ. platelet/endothelial cell adhesion molecule 1), или CD31, гликопротеин, мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, относится к классу молекул клеточной адгезии. Один из основных белков межклеточных контактов эндотелиальных клеток: одна клетка может содержать до 1 млн копий белка. Часто используется как маркер эндотелия при иммуногистологическом анализе ткани.

Возможная роль CD38-CD31 в развитии повреждения эндотелия была высказана F.Malavasi[100], и позднее подтверждена нами у больных гипертонической болезнью[49].

эндотелия, снижению продукции эндогенных релаксирующих факторов (оксид азота (N0), простациклин PGI2, простагландин PGE2) и потенциированию вазоконстрикции[2,69]. Развитие легочной гипертензии сопровождается развитием структурно-функциональных изменений правых отделов сердца[31,32,18]. Артериальная гипоксемия приводит к стимуляции волокон эластина и коллагена не только в миокарде, но и в легочных и периферических сосудах, что в свою очередь способствует их ремоделированию с фиброэластозом интимы, пролиферацией медии и утолщением адвентиции сосудов, постепенным исчезновением эффективного расслабления сердечной мышцы и развитием гипертрофии миокарда как правого, так и левого желудочков[160,150].

Хроническое персистирующее воспаление при бронхиальной астме вносит особый вклад в патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, чем обусловливает рост сочетанной кардиореспираторной патологии[27]. При бронхиальной астме формируется дисбаланс между обеспечением кислородом миокарда и потребностью в нем, происходит перестройка энергетического метаболизма, возникает особый режим функционирования миокарда.

В настоящее время появляется интерес к изучению эндотелиальной дисфункции как прогностического маркера развития сердечно-сосудистых осложнений, хотя в литературе встречаются единичные данные посвященные изучению данного вопроса у больных БА. Кроме того, мало изученным аспектом остается вопрос о наличии системного воспаления при БА, а также влиянии его на ремоделирование сосудистой стенки.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследования были выполнены с разрешения Локального этического комитета ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (протокол №20/2009 от «21»декабря 2009г.).

2.1 Общая характеристика обследованных больных Проведено обследование пациентов обоего пола, поступивших в аллергологическое отделение Красноярской краевой клинической больницы в 2009-2010гг с диагнозом персистирующей тяжелой БА.

Критерии включения:

БА тяжелого течения, легкая БА;