Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования

«Алтайский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Яворская Светлана Дмитриевна

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И БЕСПЛОДИЕ: ДИАГНОСТИКА,

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ МАТЕРИ И РЕБЁНКА

14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична Барнаул –

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………........

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ: РЕШЕННЫЕ

И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ………………………………. Из истории вопроса………………………………………………….. 1. Биология пролактина и его роль в жизни человека……………… 1. Гиперпролактинемии как клиническая проблема………………... 1. 1.3.1 Этиология и патогенез гиперпролактинемии……………………. 1.3.2 Клиника и диагностика гиперпролактинемии…………………… 1.3.3 Терапия гиперпролактинемии……………………………………... Течение и исходы беременностей, наступивших 1. после коррекции……………………………………………………. Состояние детей, рожденных матерями с бесплодием 1. и гиперпролактинемией……………………………………………. Отдаленные результаты коррекции гиперпролактинемии 1. для женщин…………………………………………………………. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………….. ГЛАВА Дизайн исследования и характеристика клинических групп…… 2. Методы обследования в гинекологии, акушерстве и педиатрии.. 2. 2.2.1 Методы обследования гинекологических пациенток……………. 2.2.2 Методы обследования беременных……………………………….. 2.2.3 Методы обследования новорожденных…………………………... 2.2.4 Методы обследования детей дошкольного возраста и девушек-подростков……………………………………………… 2.3 Методы статистической обработки………………………………..

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОК

ГЛАВА

С БЕСПЛОДИЕМ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА,

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ………………………… Клинические и гормональные характеристики пациенток 3. с гиперпролактинемией, выявленной при обследовании по поводу бесплодия……………………………………………….. 3.1.1 Анамнестическая характеристика пациенток с гиперпролактинемией …………………………………………… Клиническая характеристика пациенток с бесплодием 3.1. и гиперпролактинемией……………………………………………. Гормональная характеристика пациенток с бесплодием 3.1. и гиперпролактинемией……………………………………………. 3.2. Клинические и гормональные характеристики пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её генеза и наличия сочетанной патологии……………………………………………… 3.2.1 Установление генеза гиперпролактинемии и сопутствующей ей сочетанной патологии…………………….. 3.2.2 Клиническая характеристика пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её генеза и наличия сочетанной эндокринной патологии………………………………. 3.2.3 Гормональная характеристика пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её генеза и наличия сочетанной патологии……………………………………………… 3.3. Состояние органов репродукции у пациенток с гиперпролактинемией……………………………………………. 3.3.1 Состояние щитовидной железы у пациенток с гиперпролактинемией……………………………………………. 3.3.2 Состояние органов репродукции у пациенток с гиперпролактинемией…………………………………………….

ЛЕЧЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК

ГЛАВА С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ……………………………….. Эффективность коррекции гиперпролактинемии у пациенток 4. с бесплодием……………………………………………………….. 4.1.1 Лечение пациенток с гиперпролактинемией функционального генеза……………………………………………………………….. 4.1.2 Лечение пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза 4.2 Лечение бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией………. 4.2.1 Сочетанные причины инфертильности у пациенток с гиперпролактинемией……………………………………………. 4.2.2 Лечение бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией 4.3 Гиперпролактинемия у пациенток ВРТ…………………………..

БЕРЕМЕННОСТЬ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ

ГЛАВА

У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЕЙ

И ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ ЕЁ ИСХОДОВ………… Выявление предикторов невынашивания беременности, 5. наступившей после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией……………………………………………. Оценка эффективности нивелирования предикторов 5. невынашивания беременностей, наступивших после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией…………………………………………… 5.3 Состояние здоровья новорожденных у матерей с бесплодием и гиперпролактинемией в анамнезе………………

ГЛАВА 6 ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ

И ГИПЕРПРОЛАКТИКТИНЕМИИ ДЛЯ МАТЕРИ

И РЕБЕНКА………………………………………………………. 6.1 Соматическое и репродуктивное здоровье женщин с гиперпролактинемией и бесплодием в анамнезе, после родов………………………………………………………… 6.2 Развитие и особенности соматического здоровья детей дошкольного возраста, рожденных от матерей с гиперпролактинемией и бесплодием…………………………… 6.3 Особенности физического и полового развития девочек, рожденных после успешного лечения гиперпролактинемии у бесплодных пациенток………………………………………….. ГЛАВА 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ……… ВЫВОДЫ…………………………………………………………. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………….. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………….

ВВЕДЕНИЕ

Число бесплодных браков в мире с каждым годом растет [72, 89, 90, 156, 209].

Одной из наиболее частых причин женской инфертильности является хроническая ановуляция, которая в 40% случаев обусловлена гиперпролактинемией [17, 41, 53, 70, 73, 87, 90, 119, 137, 168, 182, 231], поэтому определение уровня пролактина, согласно рекомендациям ВОЗ, входит в перечень обязательных исследований при бесплодном браке [90, 157].

Пролактин – древний гормон гипофиза, первый определяющийся в филогенезе у позвоночных, ген которого дал начало более чем десятку других гормонов [152, 212]. Он имеет общую основу с гормоном роста, пролиферином и плацентарным лактогеном [68, 159, 183, 254, 307, 310]. Пролактин – гормон широкого спектра действия. Ему принадлежит более 80 различных биологических действий, и он имеет 300 точек приложения. Это больше, чем у всех других гипофизарных гормонов в совокупности [23, 27, 73, 124, 164, 188, 190]. Пролактин принимает участие в адаптации организма к краткосрочному стрессу, в регуляции липидного, водно-солевого обменов и гемопоэза [67, 164, 310] и является иммуномодулятором на всех этапах гуморального и клеточного ответов [49, 127, 264, 295, 297].

Пролактин – универсальный регулятор в сетевой интеграции нервной, эндокринной и иммунной системах организма [12, 128, 310]. Он способствует реализации репродукции за счёт поддержки желтого тела яичника, участвует в процессах децидуализации эндометрия, подготовки его к имплантации плодного яйца, поддерживает его развитие в ранние сроки беременности [21, 96, 153, 208] и отвечает за подготовку молочных желез к лактации, формирование материнского инстинкта и поведенческих реакций [19, 188]. Физиологическое действие пролактина столь многообразно, что G. Nicoll (1979) предложил переименовать его в «версатилин» (от англ. versatile – многосторонний) [27, 188].

В гинекологической практике при выявлении гиперпролактинемии у пациентки, обратившейся по поводу бесплодия, у врача закономерно возникает вопрос:

«Почему повышение уровня пролактина – гормона, обладающего множеством жизненно важных влияний на организм человека и сопровождающего реализацию репродуктивной функции на всех её этапах, ассоциировано с бесплодием?» Общеизвестно, что повышение уровня пролактина блокирует овуляцию [50, 52, 103, 120, 310]. Высокая эффективность применения агонистов дофамина в снижении уровня пролактина демонстрируется более трёх десятилетий [56, 171, 206, 228, 238]. Восстановление овуляций после нормализации уровня пролактина у инфертильных пациенток далеко не всегда завершается беременностью [118, 120, 231, 253, 379], а при её наступлении высок риск репродуктивных потерь [62, 64, 94, 116, 164]. В клинической практике нередки парадоксы: при незначительном повышении уровня пролактина лечение бесплодия у пациентки продолжается годами и завершается применением вспомогательных репродуктивных технологий, тогда как при высоких уровнях пролактина и классической картине синдрома аменореи-галактореи беременность может наступить в первом месяце применения агонистов дофамина. Отсутствие связи между степенью выраженности гиперпролактинемии у пациентки и эффективностью восстановления у неё фертильности заставляют врача сомневаться в роли гиперпролактинемии, как главной причины формирования женского бесплодия.

Принимая во внимание вышеизложенное, можно предположить, что выяснение механизмов индукции и прогрессирования гиперпролактинемии у бесплодных пациенток позволит найти новые эффективные подходы к их обследованию и лечению с целью не только восстановления фертильности, но и снижения репродуктивных потерь, перинатальной патологии новорожденных, а также профилактики рецидивов после родов.

Определить значение повышения уровня пролактина в формировании женского бесплодия и на основе полученных результатов обосновать программу восстановления и сохранения репродуктивного здоровья у инфертильных пациенток при выявлении у них гиперпролактинемии.

Соответственно цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить анамнестические особенности и клинические проявления гиперпролактинемии у инфертильных пациенток.

2. Определить степень выраженности и генез гиперпролактинемии, сопутствующие ей нарушения в нервной и эндокринной системах у инфертильных пациенток.

3. Оценить состояние щитовидной железы и органов репродукции у пациенток с бесплодием в зависимости от генеза гиперпролактинемии.

4. Установить причины бесплодия, определить предикторы неэффективности его лечения у пациенток с гиперпролактинемией и разработать программу восстановления фертильности.

5. Определить исходы беременностей, наступивших после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией, и разработать программу по их улучшению для матери и новорожденного.

6. Оценить состояние репродуктивного здоровья после родов у пациенток с гиперпролактинемией и определить факторы риска её рецидива.

7. Характеризовать особенности состояния здоровья детей дошкольного возраста и особенности течение пубертата девочек, рожденных материями после лечения гиперпролактинемии.

Установлено, что гиперпролактинемия у инфертильных пациенток представляет собой прогрессирующий процесс от уровня менее 1001 мМЕ\л в 54,0% случаев до уровня более 6000 мМЕ/л в 2,7% случаев, при этом имеет функциональный генез в 77,3% случаев, опухолевый – в 22,7% случаев. Гиперпролактинемия в 22,2% случаев сочетается с неопухолевыми изменениями в структурах головного мозга, в 33,7% случаев – с гиперандрогенией и\или гипотиреозом, в 48,6% случаев – с воспалительными заболеваниями органов малого таза и является единственной причиной инфертильности в 29,8% случаев.

Показано, что у инфертильных пациенток с гиперпролактинемией частота пролиферативных процессов в эндометрии и молочных железах, степень выраженности которых обратно пропорциональна уровню пролактина, не превышает таковую у женщин репродуктивного возраста.

Определены прогностически негативные факторы для наступления беременности в естественном цикле у пациенток с гиперпролактинемией (спаечный процесс в малом тазу, наружный генитальный эндометриоз, длительность бесплодия более 5 лет), факторы риска невынашивания и недонашивания беременности (гипоплазия матки, хронический эндометрит, длительность терапии агонистами дофамина менее трёх месяцев и гипотиреоз) и факторы риска рецидивов гиперпролактинемии после родов (её опухолевый генез, наличие галактореи до родов и роды через естественные родовые пути).

Установлено, что особенностью развития детей, рожденных матерями после успешного лечения гиперпролактинемии, к семилетнему возрасту являются нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (66,0% и 36,2%; р6000 мМЕ/л Рисунок 14 – Распределение пациенток в зависимости от исходного уровня пролактина Средние уровни ФСГ и ЛГ у пациенток с ГПРЛ и женщин контрольной группы были в нормативных пределах, значимо не различались в зависимости от уровня пролактина, но имели определенные особенности (таблица 7).

Таблица 7 – Средние значения гипофизарных гормонов в зависимости от уровня пролактина у пациенток основной и контрольной группы Группы по уровню ПРЛ (мМЕ\л) > 600 п=100 (контрольная группа) 315± 58,5 7,2±0,8 10,2±1,3 1,9±0, При среднем уровне ПРЛ более 4000 мМЕ\л отмечалось снижение среднего уровня ЛГ на 43,2% и ФСГ на 22,3% от таковых в контрольной группе. Средние уровни ТТГ, независимо от уровня выраженности ГПРЛ, превышали таковой в контрольной группе. Среднее максимальное значение ТТГ было при уровне ПРЛ от 1001 до 2000 мМЕ\л, что на 52,0% больше, чем в контрольной группе, где он был минимальным.

При проведении коррелиционного анализа взаимосвязи пролактина с другими гонадотропными и периферическими гормонами мы не установили.

Таким образом, выраженность гиперпролактинемии, выявляемой у пациенток с бесплодием, варьирует в пределах – от 600 мМЕ\л (28,5 нг\мл) до 8800мМЕ\л ( нг\мл) и её уровень находится в обратной зависимости от доли пациенток в их общем количестве.

Нарушение менструальной функции, как специфический симптом ановуляции, встречается при незначительной ГПРЛ более, чем в половине случаев (57,0%), а при уровне ПРЛ более 6000 мМЕ\л выявляется в 1,6 раза чаще (93,7%) (х2=7,7;

р=0,005). Аменорея как проявление снижения стероидогенеза в яичниках, при минимальной ГПРЛ выявляется всего лишь в 3,7% случаев, тогда как при уровне пролактина более 6000 мМЕ\л – уже в 22 раза чаще (81,3%) (х2=122,3; р=0,00001).

Частота выявления галактореи также прогрессивно увеличивается при возрастании уровня ГПРЛ, но не так значительно, как аменорея 2 (41,1%-93,7%; х2=15,1;

р=0,0001). Симптомы со стороны ЦНС встречаются у пациенток с ГПРЛ реже, но их частота при ведущей роли головных болей также возрастает пропорционально росту уровня ПРЛ в 3 раза (21,5%-62,5%; х2=12,1; р=0,0005). Таким образом, частота всех вышеперечисленных симптомов нарастает с ростом уровня ПРЛ, что свидетельствует об их специфичности (рисунок 15).

100, 90, 80, 70, 60, 50, 30, Рисунок 15 – Частота выявления клинических симптомов у пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её уровня Частота выявления гирсутизма (от 4,3% до 10,3%; х2=0,28; р=0,5) и отклонения от нормы массы тела (от 13,0% до 31,2%%; х2=1,14; р=0,2) не имеет связи с уровнем пролактина, что свидетельствует о неспецифичности этих симптомов (рисунок 16).

35, 30, 20, 15, 10, Рисунок 16 – Частота выявления клинических симптомов у пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её уровня