На правах рукописи
Воробьева Екатерина Георгиевна
ХИРАЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ
НА ОСНОВЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПРИРОДНЫХ МОНОТЕРПЕНОИДОВ
02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Пермь - 2011
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт химии Коми научного центра Уральского Отделения РАН и на кафедре химии ФГБОУ ВПО Сыктывкарский государственный университет.
Научный руководитель: Залевская Ольга Александровна доцент, кандидат химических наук
Научный консультант: Кучин Александр Васильевич член-корреспондент РАН, профессор, доктор химических наук
Официальные оппоненты: Глушков Владимир Александрович доктор химических наук, старший научный сотрудник Институт технической химии Уральского отделения РАН, г. Пермь Яковлева Марина Петровна доктор химических наук, старший научный сотрудник Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, г. Уфа
Ведущая организация: Институт органической и физической химии им. А.Е.
Арбузова Казанского научного центра РАН, г. Казань
Защита состоится «23» декабря 2011 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии Уральского Отделения РАН по адресу: 614013,г. Пермь, ул. Академика Королва,3.
Факс (342) 237-82-62, e-mail: [email protected]
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.
Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.
Автореферат разослан 22 ноября 2011 г.
Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН http://itch.perm.ru 22 ноября 2011 г.
отправлен для размещения на сайте Минобрнауки РФ 22 ноября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Горбунов А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Поиск новых физиологически активных соединений является лидирующим направлением в современном органическом синтезе. Особенно актуальным является синтез энантиомерно чистых соединений. Энантиомерная чистота является самым важным параметром, определяющим качество лекарственных препаратов. Однако существует сложность получения таких соединений, так как требуется разнообразная функционализация при сохранении энантиомерной чистоты. Весьма перспективными в этом отношении являются природные соединения, их синтетические аналоги или их химически модифицированные формы. В качестве исходных стартовых реагентов используют природные оптически активные соединения различных классов. Особый интерес представляют терпеноиды, некоторые из которых широко распространены в природе. Без сомнения, рекордсменами в этом отношении являются бициклические монотерпеноиды -пинен и камфора.
Особенности строения -пинена и камфоры позволяют проводить самые различные синтетические трансформации этих молекул. Введение гетеродонорных групп, способных образовывать координационные связи с ионами металлов, позволяет использовать такие производные в качестве хиральных лигандов для получения комплексных соединений различного типа. В настоящее время выявлены уникальные синтетические возможности металлокомплексного катализа с участием палладия. Спектр известных реакций, катализируемых комплексами палладия, очень широк.
Подтверждением этого факта является Нобелевская премия по химии 2010 года, присужденная авторам реакций кросс-сочетания, реализуемых с помощью палладиевых катализаторов.
Хиральные комплексы палладия являются тем инструментом, с помощью которого возможно получение соединений высокой энантиомерной чистоты. В связи с вышеизложенным представляется весьма актуальной задача синтеза и исследования свойств новых комплексных соединений палладия.
Цель работы. Синтез и изучение строения хиральных комплексов палладия на основе азотсодержащих производных природных монотерпеноидов.
Научная новизна работы и практическая значимость. В качестве лигандов с целью получения хиральных комплексов палладия впервые исследован широкий спектр азотсодержащих производных природных терпеноидов -пинена и камфоры. Это 14 соединений различных классов.
Полученные соединения, имеющие высокую энантиомерную чистоту, представляют самостоятельный интерес с точки зрения возможной специфической физиологической активности. Известно, что терпеноидные фрагменты и азотистые основания являются эффективными фармакофорами. В представленной работе синтезированы новые устойчивые комплексные соединения палладия с хиральными лигандами – производными природных терпеноидов. Получены комплексы различного типа:
моно- и биядерные координационные соединения, хелаты, палладоциклы, саленовые комплексы. Отработаны оптимальные методики синтеза, выделения и очистки. Исследована стереохимия образования комплексов палладия. Полученные данные представляют интерес с точки зрения биокоординационной химии. Синтезированные хиральные комплексы палладия могут быть использованы в качестве катализаторов в асимметрическом синтезе.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в рекомендованных ВАК изданиях, тезисы 7 докладов, сделанных на научных конференциях.
Работа выполнена в соответствии с объединенными планами Института химии Коми НЦ УрО РАН и кафедры органической химии СыктГУ как раздел комплексной темы лаборатории лесохимии «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. рег. 0120.0604259 и научноисследовательской темы кафедры органической химии «Синтез биологически активных веществ на основе возобновляемого растительного сырья» № гос. рег. 01.2.00314827. Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах, содержит 2 таблицы, 55 рисунков, 51 схему и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 149 наименований, и приложения.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В качестве стартовых хиральных реагентов для синтеза N-донорных лигандов мы использовали природные бициклические монотерпеноиды -пинен (1) и камфору (2). По описанным в литературе методикам окислением -пинена нами были получены: 2-гидроксипинан-3-он (3) и миртеналь (4).
На основе полученных карбонильных производных нами была синтезирована серия N-донорных лигандов, принадлежащих к классам иминов, аминов и оксимов (схемы 1, 2). Конденсацией 2-гидроксипинанона с различными аминосодержащими соединениями получены соответствующие производные этилендиамина (5-6), бензиламина (8) и оксим (9) (схема 1). Аналогичные производные (10-14) получены на основе миртеналя (схема 2).
Камфора уже имеет в своей структуре нужную функционализацию, вследствие этого как исходная матрица она наиболее интересна и удобна.
На основе камфоры нами синтезированы бензилимин камфоры (15), оксимы (18) и (17) (схема 3).
Все вышеназванные азотсодержащие производные исследовались в качестве лигандов с целью получения хиральных комплексов палладия различного типа. В качестве палладирующих реагентов мы использовали тетрахлоропалладат лития, который получали из хлорида палладия;
бромид палладия в форме ацетонитрильного комплекса и ацетат палладия. Для выделения и очистки полученных комплексных соединений в ряде случаев использовали метод колоночной хроматографии. Строение всех синтезированных комплексных соединений подтверждено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа. Для соединения (36) выполнен РСА.
Оксимы природных терпеноидов и комплексы палладия на их основе Оксимы обладают достаточно выраженной склонностью к образованию координационных соединений с палладием. Они широко используются как аналитические реагенты для количественного определения палладия, как экстрагенты для извлечения соединений палладия из смесей. Ранее исследовалась и установлена каталитическая активность комплексов палладия на основе оксимов.
Нами были получены оксимы путем конденсации соответствующих оксопроизводных природных терпеноидов с гидроксиламином солянокислым в присутствии карбоната натрия или пиридина по описанным методикам. Таким образом, в качестве лигандов синтезированы оксимы 2-гидроксипинан-3-она (9, схема 1), миртеналя (14, схема 2), камфоры (18, схема 3), камфорохинона (17, схема 3).
Взаимодействие оксимов с палладирующими реагентами может привести к образованию комплексных соединений различного типа. Наиболее вероятно образование моноядерных координационных соединений с монодентатно координированным лигандом. Причем во всех случаях при образовании плоскоквадратного комплекса, характерного для палладия, не исключена цис- и транс-изомерия. Следует отметить, что во всех исследуемых реакциях комплексообразования стереохимические проблемы имеют важнейшее значение.
Ряд оксимных лигандов, исследуемых нами, удовлетворяют структурным требованиям, необходимым для образования циклопалладированных комплексов (ЦПК). В настоящее время реакции циклометаллирования исследованы достаточно хорошо. Из всех известных способов синтеза ЦПК прямое палладирование предварительно координированного через гетероатом лиганда является наиболее простым и удобным. Оксим миртеналя (14) относится к числу пространственно затрудненных винилоксимов. Для таких соединений отмечена возможность циклопалладирования по винильному положению.
Палладирование проводили по методу Коупа и Фридриха, в основе которого лежит взаимодействие соответствующего органического лиганда с тетрахлоропалладатом щелочного металла в присутствии основания. Взаимодействие оксима миртеналя с тетрахлоропалладатом лития проводили в присутствии ацетата натрия в метаноле при мольном соотношении реагентов 1:1:1 (схема 4).
Есть основания считать, что образовался циклопалладированный комплекс (19) (выход 16%). В спектре ЯМР 1Н свободного лиганда (14) сигнал винильного атома водорода наблюдается как однопротонный мультиплет при 5,85 м.д., который исчезает в спектре ЯМР 1Н полученного комплекса. Состав комплекса (19) подтвержден данными элементного анализа.
Палладирование оксима 2-гидроксипинан-3-она проводили в аналогичных условиях (схема 5). Взаимодействие оксима 2-гидроксипинан-3она (9) с тетрахлоропалладатом лития в присутствии основания приводит к образованию циклопалладированного комплекса (20) (выход 38%).
Отличительной особенностью этого соединения является его низкая растворимость, как в полярных, так и в неполярных растворителях, что затрудняет проведение ЯМР спектральных исследований.
Рис.1. Спектры ЯМР Н комплекса (21) и исходного лиганда (9) в ДМСО координационного соединения (21) (выход 41%). В спектрах ЯМР 1Н (рис. 1) полученного комплекса (21) присутствуют сигналы всех протонов исходного лиганда. Причем следует отметить, что не происходит существенных изменений в положении сигналов. Это дает основание считать, что при координации не происходит структурных изменений в лиганде и эти данные согласуются с предполагаемой структурой. Состав соединений (20) и (21) подтвержден данными элементного анализа.
В случае оксима камфоры (18) стерически возможно металлирование СН3-группы в первом положении. В литературе описана попытка циклопалладирования оксима камфоры, но она была неуспешной. Действительно, нами установлено, что в присутствии ацетата натрия в качестве основания образуется только моноядерный комплекс (22) (выход 62%) (схема 6). В спектре ЯМР 1Н полученного координационного соединения (22) присутствуют сигналы всех протонов монодентатно координированного лиганда. Для стимулирования циклопалладирования мы использовали более сильное основание – метилат натрия. В результате удалось получить моноядерный циклопалладированный комплекс (23) (выход 17%) (схема 6). В спектре ЯМР Н этого соединения наблюдаются сигналы и монодентатно связанного лиганда и циклометаллированного.
Состав (23) подтвержден данными элементного анализа.
Нередко более эффективным реагентом в реакциях циклопаладирования является ацетат палладия. Взаимодействие оксима камфоры с ацетатом палладия мы проводили в бензоле при нагревании. В результате был получен циклопалладированный комплекс (24) (выход 34%) с ацетатной мостиковой группой (схема 7). В спектре ЯМРН полученного соединения (рис.2) наблюдаются четыре синглета, соответствующие двум метильным группам терпенового фрагмента, метиленовой группе металлоцикла и метильной группе ацетатного мостика.
В ИК-спектре комплексного соединения (24) отмечаются полосы, соответствующие асимметричным и симметричным колебаниям С=О связей мостиковой ацетатной группы при 1574 см-1 и 1428 см-1, что согласуется с литературными данными для таких структурных фрагментов. С целью трансформации ацетатного мостика в хлоридный, реакционную смесь без выделения ацетатного комплекса обработали избытком хлорида лития. Однако в исследуемых условиях был получен циклопалладированный моноядерный комплекс (25) (выход 24%). В спектре ЯМР Н этого соединения (рис.3) сохраняются сигналы метильных групп циклопалладированного фрагмента и добавляются сигналы еще трех метильных групп, практически совпадающие с сигналами свободного лиганда, что позволяет предположить структуру несимметричного комплекса (25), в котором присутствуют циклометаллированный и монодентатно связанный лиганды. Наличие монодентатной ацетатной группы подтверждено данными ИКспектроскопии. В ИК-спектре комплексного соединения (25) полосы, соответствующие валентным колебаниям С=О и С-О связей, отмечаются при 1640 см-1 и 1316 см-1, что согласуется с литературными данными.
Оксим камфорохинона (17) является N,O-бидентатным лигандом.
Таким образом, возможно образование и хелатных комплексов.
Действительно нами установлено, что при взаимодействии оксима (17) с тетрахлоропалладатом лития образовалось бисхелатное комплексное соединение (26) (выход 15%) (схема 8). Это вполне объяснимо, так как благодаря сопряжнному состоянию С=О и С=N связей, в растворе возможно равновесие между изомерными формами. Таким образом, оксим имеет достаточно подвижный протон и реализуется как ацидный лиганд даже в отсутствии основания.
Данные элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии не противоречат строению (26). В ИК-спектре комплекса (26) полоса, соотвеетствующая валентным колебаниям группы ОН отсутствует. Наблюдается смещение полосы, соответствующей валентным колебаниям связи C=N к более низким частотам (от 1657 см-1 в спектре исходного оксима до 1591см-1 в спектре комплекса). Также смещение отмечается для полосы, соответствующей валентным колебаниям связи С=О (от 1746 см-1 в спектре исходного оксима до 1736 см-1 в спектре комплекса), что подтверждает участие е в координации.
Терпеновые производные бензиламина и комплексы палладия на их основе Лиганды (8, 12, 13, 15), имеющие бензиламинный фрагмент, представляют интерес с точки зрения возможности получения ортопалладированных комплексов. Анализ литературных данных свидетельствует, что легче всего металлирование идет по ароматическому кольцу в орто-положение по отношению к гетерофукциональному заместителю по типу электрофильного замещения.
На основе миртеналя были синтезированы лиганды (12) и (13) (схема 9).
Имин (12) получили по реакции конденсации миртеналя с бензиламином в присутствии безводного сульфата натрия с выходом 45%. Амин (13) получили путем восстановления исходного имина (12) борогидридом натрия с выходом 50%. Строение полученных соединений (12) и (13) подтверждено данными ЯМР- и ИК-спектроскопии.
Палладирование имина (12) и амина (13) проводили по стандартной методике тетрахлоропалладатом лития в метаноле в присутствии основания. В качестве оснований мы использовали ацетат натрия и метилат натрия. Прежде всего следует отметить, что бензилимин (12) не образует устойчивых комплексных соединений. Для амина (13) было установлено, что в присутствии оснований наблюдается интенсивное образование палладиевой черни. Взаимодействие амина (13) с тетрахлоропалладатом лития в отсутствии основания приводит к образованию комплексного соединения (27) с выходом 20 % (схема 10).
В спектре ЯМР Н полученного комплекса (27) наблюдается сохранение мультиплетности и интегральной интенсивности протонов монозамещенного бензольного кольца, как и в спектре исходного лиганда (13), что исключает орто-палладирование. Сохранение сигнала третьего (винильного) протона при 5.7 м.д. позволяет исключить циклопалладирование по винильному положению. Удвоение этого сигнала, а также усложнение сигналов протонов в десятом и одинадцатом положении позволяет предположить, что образуется смесь диастереомерных комплексов, поскольку при координации с металлом возникает тетрагональный атом азота, который становится при этом дополнительным центром хиральности.
Бензилимин 2-гидроксипинан-3-она (8) и бензилимин камфоры (15) были синтезированы по описанной методике путем конденсации соответствующего терпеноида и бензиламина в абсолютном бензоле в присутствии эфирата трехфтористого бора с выходом 49 %. В спектре ЯМР1Н имина (8) наблюдается один набор сигналов, что свидетельствует об образовании одного из геометрических изомеров. На основании двумерных корреляционных спектров NOESY было установлено, что реализуется E-конфигурация.
Бензилимин 2-гидроксипинан-3-она (8) подвергается ортопалладированию по ароматическому кольцу (схема 11). В присутствии ацетата натрия, нам удалось получить биядерный циклопалладированный комплекс (28) с выходом 20%. В отсутствие основания, был получен моноядерный комплекс (29) с выходом 30%. Комплексные соединения (28) и (29) были выделены из реакционной смеси методом колоночной хроматографии.
В спектре ЯМР 1Н (рис. 4) полученного комплексного соединения (28) наблюдается один набор сигналов, что подтверждает образование одного диастереомера. Изменение мультиплетности и интегральной интенсивности протонов бензольного кольца позволяет сделать вывод о том, что произошло орто-палладирование. В спектре ЯМР1Н (рис. 5) комплексного соединения (29) наблюдается сохранение мультиплетности и интегральной интенсивности протонов однозамещенного бензольного кольца.
Рис.4. Спектр ЯМР 1Н комплекса (28) в CDCl Рис.5 Спектр ЯМР 1Н комплекса (29) в CDCl Бензилимин камфоры (15) теоретически может подвергаться циклометаллированию как по метильной группе терпенового фрагмента, так и в орто-положение ароматического кольца. Мы исследовали взаимодействие имина (15) с тетрахлоропалладатом лития в присутствии ацетата натрия и метилата натрия в качестве оснований. Было установлено, что бензилимин камфоры (15) в отличие от бензилимина 2-гидроксипинан-3-она (8) в исследуемых условиях не образует циклопалладированного соединения. Даже в присутствии ацетата натрия бензилимин камфоры реализуется как монодентатный лиганд, причем образуется биядерный комплекс (30) (выход 15%) (схема 12).
В спектре ЯМР 1Н комплексного соединения (30) наблюдаются все сигналы соответствующего лиганда без изменения интегральной интенсивности (рис. 6). Отмечается смещение синглета одной из метильных групп в слабое поле на 2 м. д. Этот сигнал можно отнести к метильной группе в десятом положении, так как она может находиться в зоне влияния атома хлора.
Рис. 6. Спектр ЯМР Н комплекса (30) в CDCl Терпеновые производные этилендиамина и комплексы палладия на их основе Терпеновые производные этилендиамина (5), (6), (7), (10), (11) синтезированы в лаборатории органического синтеза и химии природных соединений КомиНЦ УрО РАН. В настоящее время хиральные 1,2-диамины и их производные находят применение в области каталитического асимметрического синтеза. Диамин (11) и его синтетический предшественник диимин (10) были исследованы нами в качестве лигандов в реакциях комплексообразования с такими соединениями палладия как дибромо-бис-(ацетонитрил)палладий и тетрахлоропалладат лития.
Соединения (10) и (11) относятся к группе бидентатных N,N-донорных лигандов, способных образовывать хелатные комплексы. Взаимодействие диимина (10) и диамина (11) с тетрахлоропалладатом лития проводили в метаноле в присутствии ацетата натрия. Введение ацетата натрия в качестве основания позволяет обеспечить условия для возможного циклопалладирования данных лигандов. Для сопряженных оснований Шиффа, к которым относится диимин (10), известны примеры образования палладоциклов путем активации винильной группы и замещения винильного атома водорода. Лиганд (11) также удовлетворяет условиям, необходимым для образования пятичленного металлоцикла.
Внутримолекулярное циклопалладирование аллиламинов, описанное в литературе, реализуется по типу реакции присоединения. Однако нами было установлено, что лиганды (10) и (11) не подвергаются циклометаллированию. В исследуемых условиях образуются хелатные комплексы (31), (32) и (33) (схемы 13,14).
«