На правах рукописи

Горева Любовь Анатольевна

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

ЗОФЕНОПРИЛА И ПЕРИНДОПРИЛА, ВКЛЮЧАЯ ВЛИЯНИЕ НА

СОСТОЯНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА

И ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного Образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Моисеев Валентин Сергеевич профессор Павликова Елена Петровна доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии Морозова Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Аверков Олег Валерьевич доктор медицинских наук

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 29 ноября 2012 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) Автореферат разослан 10 октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Киякбаев Гайрат Калуевич доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Также в масштабах глобальной эпидемии растет заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа, что, соответственно приводит к стремительному росту числа больных ИМ и СД 2 типа. Летальность при ИМ и СД существенно превышает аналогичные показатели среди лиц без нарушений углеводного обмена (Brener S., et al 2012). Повышенная смертность больных с СД 2 типа обусловлена различными механизмами, влияющими на функцию и кровоснабжение миокарда, а также более высокой склонностью к тромбозу, характерной для этих больных (Sander GE., 2011).

Сахарный диабет ускоряет процессы формирования систолической дисфункции ЛЖ у больных ИМ, приводя к увеличению частоты развития сердечной недостаточности в 3 раза, по сравнению с пациентами без СД (Kamalesh M., 2011; Hayden MR., 2011).

Для этих больных характерны расширение зоны некроза и рецидивирующая ишемия миокарда на фоне ускоренного распространенного атеросклероза коронарных артерий и диабетической кардиопатии, связанных с оксидативным стрессом (ОС), развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) (Sander GE, 2011). Окислительный, или оксидативный, стресс, приводящий к резкой интенсификации свободнорадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования активных форм кислорода. С дисфункцией сосудистого эндотелия в свою очередь связана повышенная продукция свободных радикалов (Eckers A, 2012).

В ряде рандомизированных исследований (CONSENSUS II, SAVE, AIRE, ISISGISSI-3, CCS-1, SMILE, PREAMI, TRACE) получены доказательства того, что благоприятное влияние на течение и исходы ИМ, достоверно уменьшая риск развития сердечной недостаточности и смертельного исхода. Причем протективные эффекты иАПФ наиболее отчетливо проявлялись в подгруппах больных с СД. Кроме того, они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у этой категории пациентов. Однако ни в одном из исследований оценка эффективности иАПФ у больных с СД не являлась первичной целью, эти данные были получены только в результате ретроспективного анализа.

Имеются основания полагать, что не все иАПФ могут оказаться одинаково эффективными у данной категории пациентов. Так в исследованиях с лизиноприлом, трандолаприлом и зофеноприлом отношение риска по развитию первичной конечной точки было наименьшим на фоне лечения зофеноприлом (0.88, 0.78 и 0. соответственно) (Borghi C., et al, 2003).

В исследовании PREAMI у больных ИМ прием периндоприла достоверно снижал комбинированный показатель, включающий смертность и ремоделирование ЛЖ (Терещенко С.Н., 2005).

Зофеноприл является пролекарственной формой иАПФ, в молекуле которого содержится свободная сульфгидрильная группа, а его активный метаболит зофеноприлат отличается высокой липофильностью и оказывает антиоксидантное действие (Manzo F., et al, 1999). Зофеноприл среди иАПФ является одним из самых липофильных препаратов с высокой пенетрантностью в ткани миокарда и сосудов, а так же более выражено (даже в сравнении с сульфгидрильным каптоприлом) снижает уровень оксидативного стресса и улучшает эндотелиальную функцию (Subissi A., et al, 1999).

Особенно полезными кардио- и васкулопротективные свойства зофеноприла могут оказаться при СД, наличие которого у больных с ИМ ассоциируется с более высоким уровнем напряжения ренин-ангиотензиновой системы (РАС), оксидативного стресса и сердечно-сосудистых осложнений (McGuire DK., et al, 1999).

Цель исследования.

Изучить эффективность и безопасность назначения зофеноприла и периндоприла у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа, а также их влияние на оксидативный стресс и эндотелиальную функцию.

Задачи исследования.

1. Изучить гемодинамические параметры, состояние оксидативного стресса и эндотелиальной функции у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД типа.

2. Оценить клиническую эффективность терапии иАПФ зофеноприлом и периндоприлом в составе комплексной терапии больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.

Изучить влияние зофеноприла и периндоприла на параметры гемодинамики, развитие систолической дисфункции и уровень NT-proBNP у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.

Оценить динамику состояния оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции на фоне приема зофеноприла и периндоприла у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа.

5. Изучить состояние углеводного баланса у больных ИМ и СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом.

Научная новизна.

Установлено, что при сопоставимом клинико-демографическом профиле пациенты с ИМ и СД 2 типа характеризуются более выраженной систолической дисфункцией, напряженностью нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункции, повышением показателей оксидативного стресса и снижением антиоксидантной защиты по сравнению с пациентами без СД. Установлено неблагоприятное прогностическое значение нарушений углеводного обмена на частоту кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ИМ. Пациенты с СД 2 типа характеризуются максимальными показателями сердечнососудистых событий в течение 6-месячного наблюдения.

При изучении кардио- и васкулопротективных свойств ингибиторов АПФ сульфгидрильным зофеноприлом и карбоксильным периндоприлом в группе больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа показано, что терапия зофеноприлом в сравнении с периндоприлом сильнее активизирует антиоксидантные защитные механизмы, снижает интенсивность эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и инсулинорезистентность.

Терапия как периндоприлом так и зофеноприлом в ранние сроки (1-е сутки) ИМ у больных с СД 2 типа безопасна, сопровождается улучшением функционального состояния, является эффективной в профилактике ранних и отдаленных сердечнососудистых осложнений.

Практическая значимость.

Ингибиторы АПФ зофеноприл и периндоприл, при отсутствии серьезных осложнений, могут назначаться больным с ИМ в том числе и с СД 2 типа в ранние сроки ИМ, то есть в течение первых суток. Зафеноприл в большей степени замедляет процессы постинфарктного ремоделирования миокарда, устраняет дисфункцию эндотелия и снижает инсулинорезистентность. Назначение как периндоприла так и зофеноприла в ранние сроки ИМ миокарда не приводит к развитию симптомной гипотонии или снижению почечной функции, требующей отмены препарата.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Наличие СД 2 типа у больных ИМ сопровождается более выраженными процессами оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, снижением ФВ ЛЖ и повышением уровня NT pro BNP, а также приводит к более тяжелому клиническому течению заболевания с более высокой летальностью в сравнении с пациентами ИМ без СД 2 типа.

• У больных ИМ, вне зависимости от наличия СД 2 типа, назначение зофеноприла и периндоприла приводит к достоверному сопоставимому снижению АД и уровня NT pro BNP, повышению ФВ ЛЖ и пройденной за 6 минут дистанции.

• Назначение зофеноприла в сравнении с периндоприлом больным ИМ приводит к более выраженному позитивному влиянию на активность показателей оксидативного стресса, антиоксидантной системы и эндотелиальной функции.

• Прием зофеноприла в сравнении с периндоприлом сопровождается достоверным улучшением гликемического профиля, снижением уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина и выраженность инсулинорезистентности.

• Назначение зофеноприла и периндоприла характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности.

Внедрение в практику. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации внедрены в практическую работу и учебный процесс кафедры факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ№64 г. Москвы.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и сотрудников ГКБ №64 г.Москвы 18 апреля 2012г.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, результаты исследования, обсуждения). В тексте содержится 12 таблиц, рисунков. Список литературы содержит 45 отечественных и 126 зарубежных источников.

Работа выполнена на базе реанимационного и кардиологического отделений ГКБ№ г. Москвы в период с 2008 г. по 2010 г. В исследование были включены пациентов старше 18 лет с ИМ, подтвержденным биохимическими и ЭКГ данными, давностью ангинозного приступа менее 24 часов. В исследование не включались больные с систолическим АД менее 90 мм рт ст, СД 1 типа, тяжелой декомпенсацией СД (кома, кетоацидоз), гемодинамически значимыми пороками сердца, окклюзионными заболеваниями периферических сосудов, противопоказаниями к назначению иАПФ.

Были сформированы 2 группы наблюдения:

-1-ая группа – пациенты ИМ без СД 2 типа (n=70).

-2-ая группа – пациенты ИМ с СД 2 типа (n=69).

По клинико-демографическим характеристикам, показателям АД группы пациентов были сопоставимы, однако, в группе больных с СД 2 типа достоверно меньше курильщиков (23,2% против 47,4% соответственно, р=0,01), больные чаще переносили ИМ в анамнезе (52,1% против 27,6%, р=0,02) и имели более низкую систолическую функцию 38,7% против 45,5% (р=0,05).

Таблица №1. Клинико-демографическая характеристика больных представлена Препараты, n (%) Примечание: данные представлены M±SD - среднее значение и стандартное отклонение при