На правах рукописи
ПОЛЯКОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С
ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ
И ИММУННОГО СТАТУСА
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саратов 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Заслуженный деятель науки РФ, академик
Научный руководитель:
РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Рубальский Олег Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Шаповалова Татьяна Германовна ГБОУ ВПО «Ростовский государственный меди
Ведущая организация:
цинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Защита состоится «06» марта 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при Саратовском государственном медицинском университете имени В.И. Разумовского по адресу: 410012, г. Саратов, ГСП, ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Саратовском государственном медицинском университете имени В.И. Разумовского.
Автореферат разослан « _ » 2012 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы В патогенезе ХОБЛ особое место занимает инфекционный процесс (Al-Houqani M., Jamieson F., Mehta M. et al., 2011; Montaigne E., Petit F.X., Gourdier A.L. et al., 2011;
Sandelowsky H., Stllberg B., Nager A. et al., 2011). Действие инфекционных агентов (бактерии, вирусы, грибы) многогранно: повреждающее, противовоспалительное, иммуномодулирующее. Около 1/3 пациентов с ХОБЛ подвергаются рецидивированию респираторной инфекции с нарастанием бронхиальной обструкции и активацией системного воспалительного ответа. Причем использование антибактериальных средств в данной ситуации не снижает числа обострений ХОБЛ в дальнейшем (Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2007; Конторщикова К.Н., Постникова Л.Б., Кубышева Н.И., 2008).
Несмотря на достигнутые успехи в лечении ХОБЛ и использование высокоэффективных препаратов, до сих пор нерешенным остается вопрос противовоспалительной терапии. Решение этой проблемы позволило бы в значительной мере уменьшить темпы прогрессирования хронического воспаления, снизить медицинские и социальные потери, частоту обострений, повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ.
Учитывая мультифакторность изменений иммунной системы оправданным шагом в терапии данного заболевания может быть дополнительное назначение иммуномодуляторов, что, вероятно, позволит повысить эффективность стандартной терапии, уменьшить частоту обострений, снизить темпы прогрессирования хронического воспаления и бронхиальной обструкции, затормозить развитие системных осложнений. Одним из главных триггерных факторов в патогенезе ХОБЛ и БА являются инфекции, поэтому необходимым является изучение влияния сочетанной патологии (ХОБЛ и БА) на иммунологические показатели – состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокиновом профиля (Чучалин А.Г, 2004; Соодаева С.К, 2003; Шмелев Е.И., 2005; Barnes P.J, 2005; Stockley R.A, 2002, Chung K.F, 2001).
В недавно проведенных клинических исследованиях показано, что Анаферон (сверхмалые дозы антител к ИФН человека) обладает выраженной лечебной и профилактической активностью в отношении ОРИ (Осидак Л.В. и др., 2003; МартюшевПоклад А.В., 2003; Учайкин В.Ф., 2003; Шаханина И.Л., Осипова Л.А., 2003; Эпштейн О.И., 2003). Клиническая эффективность Анаферона обусловлена повышением противовирусной резистентности организма, восстановлением функциональной активности регуляторных звеньев иммунного ответа. Одним из механизмов лечебного действия препарата является коррекция показателей интерферонового статуса (Мартюшев А.В., Шерстобоев Е.Ю., Эпштейн О.И., 2001; Шерстобоев Е.Ю., 2002; Мартюшев-Поклад А.В., 2003; Штарк М.Б., Эпштейн О.И., 2003; Эпштейн О.И., 2003).
При применении иммунотропного препарата на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) благодаря взаимодействию систем мукоцилиарной и иммунной защиты удается быстро элиминировать проникшие в организм патогенные микроорганизмы.
При этом особенно эффективны неспецифически действующие механизмы иммунной защиты – фагоцитоз и образование иммунных веществ с противомикробной активностью. ИPC®19 усиливает естественный иммунитет слизистых оболочек и способствует быстрому купированию симптомов инфекции, сокращает продолжительность заболевания и предупреждает распространение возбудителей (Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Леонова М.В., 2002; Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., 2000;
Лютов Н.Г., 2001; Шмелева Н.М., Сидорова В.П., Свиридов И.В., 2006).
Таким образом, изучение клинической эффективности иммунотропной терапии препаратами на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) и сверхмалыми дозами антител к гамма-интерферону человека у пациентов с изолированной ХОБЛ и при её сочетании с БА представляет большой практический интерес для оптимизации терапии и улучшения качества жизни пациентов с ХОБЛ.
Цель работы: определить значимые изменения у пациентов с ХОБЛ в клеточном, гуморальном и фагоцитарном звеньях иммунитета, цитокиновом профиле как предикторы особенностей назначения иммунотропных препаратов нового поколения.
Задачи исследования:
1. Исследовать клинико-функциональные показатели и состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокинового профиля у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью лёгких и её сочетании с бронхиальной астмой у пациентов, проживающих в Волгоградской области.
2. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологических и функциональных показателей при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
3. Провести сравнительную оценку иммунологических параметров, цитокинового профиля при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.
4. Оценить влияние комплексного лечения в сочетании с иммунотропными препаратами нового поколения (сверхмалыми дозами антител к гамма-интерферону человека (Анаферон) и топического иммунотропного препарата на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) на клиническое течение, функциональные показатели и состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокиновый профиль у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
5. Оценить сравнительную эффективность комплексного лечения в сочетании с иммунотропными препаратами нового поколения (сверхмалыми дозами антител к ИФН человека (Анаферон) и топического иммунотропного препарата на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
Новизна исследования 1. Впервые исследованы клинико-функциональные показатели и состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокинового профиля у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и её сочетании с бронхиальной астмой.
2. Впервые произведена сравнительная оценка клинико-иммунологических и функциональных показателей при изолированной хронической обструктивной болезни легких и при её сочетании с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.
3. Впервые оценено влияние комплексного лечения в сочетании с иммунотропными препаратами нового поколения (сверхмалых доз антител к гамма-интерферону человека (Анаферон) и топического иммунотропного препарата на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) на клиническое течение, функциональные показатели и состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, цитокиновый профиль у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
4. Впервые оценена сравнительная эффективность общепринятой терапии и комплексного лечения в сочетании с иммунотропными препаратами нового поколения (сверхмалых доз антител к гамма-интерферону человека (Анаферон) и топического иммунотропного препарата на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
5. Впервые определены предикторы эффективности иммунотропной терапии сверхмалыми дозами антител к гамма-интерферону человека (Анаферон) и топическим иммунотропным препаратом на основе бактериальных лизатов (ИРС®19) при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.
Практическая значимость исследования состоит в том, что выявленные особенности показателей иммунитета позволяют проводить комплексную терапию пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой с использованием иммунотропных препаратов нового поколения.
Полученные научные факты могут служить теоретической основой для разработки предложений по совершенствованию протоколов ведения пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Характер и степень выраженности изменений иммунологических показателей при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких зависит от тяжести заболевания, сопутствующей патологии (бронхиальной астмы) и проявляется наиболее выраженными изменениями содержания лимфоцитов и их субпопуляций (CD4+,CD8+,CD16+), уровня Ig A, IgM, ЦИК; нарушением фагоцитарной активности, спонтанной и стимулированной активности нейтрофилов, цитокиновым дисбалансом (ИЛ-5, ИЛ-8, ИФН).
2. Для фенотипа хронической обструктивной болезни лёгких в сочетании с бронхиальной астмой характерны дифференциально-диагностические признаки: более выраженные симптомы (кашель, одышка, отделяемая мокрота), приступы экспираторной одышки, более длительный стаж заболевания, дебют обструктивного синдрома в молодом возрасте, отягощенный личный и семейный аллергологический анамнез, осложненное течение заболевания (эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце).
3. Иммунотропная терапия ИРС®19 и Анафероном при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и её сочетании с бронхиальной астмой приводит к значительному уменьшению клинических симптомов, снижению количества и степени тяжести обострений, снижению эпизодов острых респираторных инфекций, продолжительности пребывания в стационаре, снижению средней курсовой потребности в системных глюкокортикостероидах, антибактериальных препаратах. Терапия Анафероном оказывает более быстрый и выраженный эффект.
4. Иммунотропная терапия ИРС®19 и Анафероном у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью лёгких и при её сочетании с бронхиальной астмой приводит к увеличению содержания иммуноглобулинов, повышению фагоцитарной активности, снижению уровня лейкоцитов, лимфоцитов, цитокинов. Терапия Анафероном превосходит эффективность ИРС®19 по всем изучаемым показателям.
5. Разработанная математическая модель позволяет прогнозировать эффективность иммунотропной терапии ИРС®19 и Анафероном при изолированной хронической обструктивной болезни лёгких и её в сочетании с бронхиальной астмой.
Апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолгГМУ, 69-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, апрель, 2011), на 3-ьем Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Достижения молекулярной медицины как основа разработки инновационных лекарственных средств» (Волгоград, сентябрь, 2011), XVI Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, ноябрь 2011).
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 169 источников, из них 78 отечественных и 91 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 1 рисунок.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа была выполнена в клинике на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (Ректор и зав. кафедрой, академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров) в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ. Клиникоинструментальная часть исследования осуществлялась в амбулаторных и стационарных условиях на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и в клинической диагностической поликлинике №2 Волгограда.Проведение настоящего клинического исследования одобрено Региональным независимым этическим комитетом (протокол №110-2010 заседания РЭНК от 20 февраля 2010 года). Поправок к исходному протоколу РЭНК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинской декларации, Европейским правилам по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.
Дизайн исследования: проспективное рандомизированное сравнительное одноцентровое открытое клиническое исследование в параллельных группах. Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 120 пациентов в возрасте от 40 до лет с ХОБЛ. Степень тяжести заболевания и обострения у больных ХОБЛ определялась по критериям GOLD (2008), а у пациентов с сопутствующей БА – по критериям GINA (2008).
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Возраст 40-75 лет.
2. Установленный диагноз ХОБЛ (GOLD, 2008) давностью не менее 5 лет.
3. Функциональные изменения – ОФВ1 80% 30% от должных величин,