На правах рукописи

Чагай Наталья Борисовна

УДК: 618.11-008.6.64:615.27.272

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

ПРИ СИНДРОМЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИИ

14.01.02 – «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2012 2

Работа выполнена в Центре планирования семьи и репродукции Краевого клинического консультативно-диагностического центра г.

Ставрополя (главный врач д.м.н., проф. Г.Я.Хайт)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Фадеев Валентин Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Рожинская Людмила Яковлевна Доктор медицинских наук, профессор Чернуха Галина Евгеньевна Доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Ведущая организация: ГУ Московский областной научноисследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «30 мая» 2012 г. в …. часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: г. Москва, ул. Д.Ульянова,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан «» 20 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Трошина Е.А.

1.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1.АКТУАЛЬНОСТЬ Эпидемическая распространенность главных заболеваний XXI века, определяющих смертность в женской популяции – СД 2 типа, ишемической болезни сердца, рака МЖ – диктует необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома, дисплазии тканей молочной железы у больных с ановуляторной дисфункцией яичников.

Развитие овариальной гиперандрогении патофизиологически связано с генетически детерминированной ИР. Кроме того, существуют убедительные доказательства наличия обратной связи между гиперпродукцией андрогенов и ИР, в том числе, при ВДКН [Манухин И.Б., Геворкян М.А., 2006]. Необходим поиск наиболее эффективных комбинаций антиандрогенных препаратов с инсулинсенситайзерами при СПКЯ, а также наиболее безопасного глюкокортикоида, с точки зрения риска развития ИР, для длительной терапии НК-ВДКН. Проспективных исследований, направленных на изучение влияния независимых факторов – гиперандрогении, инсулинорезистентности и ожирения – на распространенность метаболического синдрома в группах СПКЯ и НК-ВДКН до настоящего времени не проводилось.

Синдром гиперандрогении является самой часто встречающейся формой эндокринного бесплодия. «Золотым стандартом» в дифференциальной диагностике источника гиперандрогении и верификации НК-ВДКН является короткий тест с 1-24-АКТГ-250 мкг, хотя известно, что пиковый уровень кортизола достигается введением 1-24-АКТГ уже в дозе 5 мкг и 1 мкг [Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., 2002]. Поиск новых высокочувствительных методов диагностики НК-ВДКН, исключающих сверхфизиологическое воздействие на надпочечник, является актуальной задачей современной эндокринологии.

Длительное гипоэстрогенное состояние потенциально влечет за собой развитие инсулинорезистентности и дислипидемии. По современным представлениям оптимальная длительность применения ГЗТ при гипогонадотропном и гипергонадотропном гипогонадизме определяется возрастом наступления естественной менопаузы. При этом публикации, отражающие результаты не краткосрочной, а долговременной ГЗТ на метаболизм жиров и углеводов при гипогонадотропном гипогонадизме [Иловайская И.А., 2010] и преждевременной недостаточности яичников [Ivanisevi M., 2005] единичны.

Основная концепция терапии больных с синдром ановуляции заключается не только в компенсации гормонального дисбаланса, но также в выявлении и предотвращении развития метаболического синдрома. Отсутствие однозначного ответа на вопрос о ведущих факторах риска формирования МС определяет потребность комплексной, динамической, долгосрочной оценки соответствующих параметров у больных с различными формами ановуляции.

МЖ является ключевым органом репродуктивной системы.

Процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза в адипостромально-железистом комплексе МЖ зависимы не только от овариальной функции, но и от собственной стероид-продуцирующей активности. Публикаций, посвященных интрамаммарной структурной трансформации в ответ на ГЗТ в группах больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нами не найдено. Однако, долговременное применение эстроген-гестагенных препаратов гипотетически можно относить к факторам риска преждевременного запуска процессов онкогенеза. Актуальность динамического исследования структуры паренхимы МЖ в названных группах больных очевидна.

Усовершенствование методов дифференциальной диагностики неопухолевой гиперандрогении, изучение риска развития метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными, гипоэстрогенными формами ановуляции в зависимости от длительности декомпенсации, тяжести гормонального дисбаланса, изучение возможности безопасного использования стероидных препаратов (КОК, ГК, ГЗТ) в отношении углеводно-жирового обмена и структуры МЖ являются предметом данного исследования.

1.2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ: разработать основные принципы дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии ановуляторной дисфункции яичников с учетом профилактики отдаленных последствий метаболических нарушений (СД 2 типа и атеросклероза) и рака МЖ.

Изучить возможности применения низкодозированного теста с 1АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике СПКЯ и НК-ВДКН и определить распространенность НК-ВДКН в структуре синдрома неопухолевой гиперандрогении и ановуляторной дисфункции яичников.

Оценить распространенность метаболических нарушений у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в момент верификации заболевания.

Исследовать роль гиперандрогении в патогенезе инсулинорезистентности.

Изучить отдаленный риск развития МС и СД 2 типа в когорте больных с синдромом гиперандрогении неопухолевого генеза.

Изучить динамику метаболических нарушений на фоне длительной ГЗТ при гипогонадотропном гипогонадизме и преждевременной недостаточности яичников.

Изучить распространенность и определить основные факторы риска развития ДДМЖ у пациенток СПКЯ.

Оценить безопасность и особенности эхоструктурной трансформации МЖ на фоне комбинированной циклической ГЗТ с различными прогестагенными составляющими у больных репродуктивного возраста с гипоэстрогенными формами ановуляции.

Впервые продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность низкодозированного теста с 1-24-АКТГ (синактен-5 мкг) в дифференциальной диагностике неопухолевой гиперандрогении у женщин.

Впервые проведено комплексное исследование, позволившее выделить предикторы развития метаболического синдрома, ДДМЖ у больных с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции.

По результатам анализа простой и многофакторной зависимости между уровнем стероидных гормонов и чувствительностью к инсулину в естественных гиперандрогенных моделях, подтверждено существование ассоциации между продукцией ДГА-С и индексом НОМА у больных без признаков МС.

Впервые по результатам проспективного исследования показано, что при СПКЯ высокий риск развития СД 2 типа не связан с собственно гиперандрогенией.

Впервые продемонстрировано, что вторичное снижение чувствительности к инсулину у больных ВДКН, гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом не является предиктором развития СД 2 типа.

Впервые обозначены структурные особенности МЖ у больных, длительно получающих эстроген-гестагенные препараты (КОК - при СПКЯ, ГЗТ – при гипо- и гипергонадотропном гипогонадизме) с различными прогестагенными составляющими (антиандрогенными, андрогенными, прогестероноподобными).

1. Показано, что больные с гиперандрогенными и гипоэстрогенными формами ановуляции в репродуктивном возрасте составляют группу риска по развитию МС.

Обоснована целесообразность широкого применения теста с 1АКТГ в дозе 5 мкг для дифференциальной диагностики НК-ВДКН, исключающего сверхфизиологическое воздействие на ткань надпочечника аналога кортикотропина.

У больных СПКЯ-ИР получены доказательства эффективности длительного применения Метформина (в течение 24 месяцев) в дозе, равной или превышающей 1500 мг в сутки, для достижения целевых показателей индекса НОМА, биоТСТ, редукции объема стромы яичников.

У больных ВДКН выявлены преимущества использования таблетированного гидрокортизона, в сравнении с преднизолоном, в плане прогрессирования метаболических нарушений.

Обоснована целесообразность динамического обследования больных с гипоэстрогенными формами ановуляции на предмет наличия ИР и дислипидемии, предполагая индивидуальные различия реактивности углеводно-жирового метаболизма на комбинированную циклическую ГЗТ.

Выделены основные изменения эхопараметров молочной железы при СПКЯ на фоне коррекции гиперандрогении, ИР, редукции веса.

Дана характеристика ранней и отдаленной структурной гипергонадотропным гипогонадизмом на фоне ГЗТ.

Подтверждена безопасность длительной ГЗТ у больных с гипоэстрогенными формами ановуляции в отношении развития ДДМЖ.

1.5. Внедрение результатов исследования в практику Разработанные методы диагностики НК-ВДКН, профилактики и лечения МС и ДДМЖ у больных с ановуляторной дисфункцией яичников внедрены в практику отделения Центра планирования семьи и репродукции Краевого клинического консультативнодиагностического центра г. Ставрополя.

Материалы диссертации внедрены в лечебно-педагогическую деятельность кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного Медикостоматологического Университета (зав. каф. д.м.н., проф. Манухин И.Б.), Ставропольской Государственной медицинской Академии (зав.

каф. проф. Аксененко В.А.), кафедры эндокринологии ФПО Ставропольской Государственной медицинской Академии (зав. каф.

к.м.н., доцент Александрович Г.А.).

1.6. Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческой конференции Института Клинической Эндокринологии ФГБУ Эндокринологический Научный Центр МЗиСР РФ (15.11.2011), конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ (2003); конференциях эндокринологов Краевого эндокринологического диспансера (Ставрополь, 2002, 2004, 2005); ежегодной Краевой научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Ставрополь - Кисловодск 2002, 2003, 2004, 2006, 2009, 2010); городской осенней научно-практической конференции (Ставрополь, 2002, 2004, 2006, 2010); 3rd International Congress IVI Madrid. 2009, May 14-16 (poster); Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2010 (постерный доклад); XII Российском Форуме «Мать и Дитя», Москва, 2011.

1.7. Публикации. По теме диссертации опубликовано научных работ, из которых 18 в журналах, рекомендованных ВАК РФ;

в том числе 7 - в цитируемых за рубежом изданиях; 1 монография.

1.8. Объм и структура диссертации. Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 29 отечественных и 245 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 61 таблицей.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период с 2000 по 2010 год обследовано 564 больных (n=462 – на предмет синдрома гиперандрогении; n=102 – синдрома гипоэстрогении) (таблица 1).

В соответствии с поставленными задачами, структура исследования представлена 2 частями:

Проведение низкодозированного теста с 1-24-АКТГ 5 мкг для дифференциальной диагностики синдрома гиперандрогении, оценка его чувствительности и специфичности.

Рандомизация больных на группы по нозологическому признаку, продолженное исследование на предмет распространения метаболических нарушений и патологии МЖ.

Сформированы следующие группы пациентов:

1 группа – СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ - 243 больных.

В подгруппу 1А «Синдром поликистозных яичников» вошли 197 больных (21 (19; 25) лет), диагноз которых был верифицирован на основании критериев международного сообщества по вопросам ГА (AES) (2006 г.), предполагающие обязательное сочетание критериев (хотя бы одного) из каждого пункта, после исключения иных гиперандрогенных состояний: 1) гиперандрогения - гирсутизм и/или гиперандрогенемия; 2) овариальная дисфункция - ПКЯ по данным эхографии и/или олиго-ановуляция.

надпочечников» вошли 46 больных (24 (21; 26) лет): 9 пациенток с КВДКН (простая вирильная) и 37 – с НК-ВДКН. К-ВДКН установлена в раннем детском возрасте. НК-ВДКН верифицирована на основании теста с синактеном-депо 1 мг (до 2006 года) – n=14, синактеном-5 мкг (n=20), синактеном-250 мкг (n=3).

2 группа – СИНДРОМ ГИПОЭСТРОГЕНИИ – 68 больных.

В подгруппу 2А «Гипогонадотропный гипогонадизм» вошли больных (19 (18; 21) лет): 19 пациенток с изолированным ГГн (с гипоили нормосмией), 5 - с гипопитуитаризмом на фоне органической патологии гипофиза в состоянии компенсации надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, несахарного диабета, гиперпролактинемии (если имелась).

В подгруппу 2В «Преждевременная недостаточность яичников» вошли 44 пациентки (32 (29,5; 37,5) лет).

3 группа – КОНТРОЛЬ - 76 больных (29 (26; 32) лет) с нормогонадотропной ановуляторной дисфункцией яичников без признаков ГА и/или гипоэстрогении. Основные причины ановуляции:

стресс, перенесенные аборты, хронические ВЗОМТ, последствия длительного приема КОК, увеличение массы тела.

2.1. Лабораторные исследования (таблица 2).

2.2. Критерии диагностики ИР:

- базальная гиперинсулинемия (ГИ) (N до 12,2 мкЕд/мл) [Kirsten A., 2001];

- индекс НОМА>1,8 (нижний предел верхнего квинтиля индекса НОМА в группе женщин без метаболических расстройств) [Esteghamati A. et al. (2009)] 2.3. Критерии диагностики МС (International Diabetes Federation, 2005): наличие у больных с центральным ожирением (окружность талии у женщин>80 см) двух и более из ниже перечисленных