WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ОСАДЧИЙ Станислав Александрович

Потенциально ценные для медицины нативные и синтетически

трансформированные алкалоиды, кумарины и гликозиды

флоры Сибири и Алтая

02.00.03 – органическая химия

02.00.10 – биоорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Новосибирск – 2008

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН академик РАН Толстиков Генрих Александрович

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор,

Официальные оппоненты:

член-корр. РАН Кучин Александр Васильевич доктор химических наук, профессор, член-корр. АН Республики Башкортостан Одиноков Виктор Николаевич доктор химических наук Шкурко Олег Павлович

Ведущая организация: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится «_» _ 2009 г. в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН - 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН Автореферат разослан «_» _ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Т.Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Современные лекарственные препараты можно разделить на две многочисленные гр уппы. В первую входят препарат ы, полученные чисто синтетическим путем на основе продуктов промышленного органического синтеза.

Вторая группа представлена природными метаболитами микробиального и растительного происхождения, а также продуктами их синтетических трансформаций. Препараты второй группы занимают существенную часть от мирового объема продаж лекарственных средств. Ведущее место занимаю антибиотики, получаемые путе микробиального т м синтеза, однако растительным метаболитам принадлежит достойное место. В последние два десятилетия синтетические трансформации растительных метаболитов стали научной основой важного направления ме дицинской химии, давшего медицине уникальные противораковые, противовирусные, противопаразитарные и другие препараты.

Флора Российской Федерации весьма богата растениями-продуцентами метаболитов, обладающих высокой фармакологической ценностью. К ним относятся лесные древесные и ландшафтные травянисто-кустарниковые растения. При оценке ресурсов продуцентов можно рассчитывать не только на промышленную заготовку растений, но и на введение перспективных видов в культуру.

Организованный в 1997 году Отдел химии природных и биологически активных веществ НИОХ СО РАН направленим своей деятельности поставил разработку отечественных лекарственных препаратов на основе синетических растительных веществ.

Важную роль в создании высокоэ фективных лекарственных средств играют выделяемые из растений веществ различных классов - алкалоидов, кумаринов гликозидов и др.

Особое место среди природных соединений занимают алкалоиды. Они привлекают внимание химиков и фармаколого полифункциональностью, высокой физиологической активностью и широкими возможностями получения на их основе биологически активных веществ.

В большом перечне структурных типов алкалоидов можно выделить дитерпеновые алкалоиды (ДА), относящиеся к весьма перспективным соединениям благодаря их широкому спектру действия. Многие ДА, продуцируемые расте иями семейства лютиковых (Ranunculaceae), в особенности родами живокостей (шпорник, Delphinium) и борцов (аконит, Aconitum), имеют высокую практическую ценность. Таковыми, на наш взгляд, являются метилликаконитин, элатин, лаппаконитин и зонгорин.

Метилликаконитин является дейс мелликтина, известного в качес ве метилликаконитину элатина, проявляющего, подобно метилликаконитину, выраженную миорелаксантную активность, изучались возможности медицинского применения для лечения заболеваний нервной системы, связанных с нарушением мышечного тонуса, в том числе и столбняка. В последнее время интерес к метилликаконитину и элатину возрос в связи с обнаружением у них выс никотинацетилхолиновыми рецепторами нервной системы млекопитающих и насекомых.

Такие свойства дают возможност использования этих алкалоидов при диагностике болезни Альцгеймера, а также открывают перспективы поиска активных инсектицидов среди их аналогов.

Лаппаконитин с 1987 г. применяется в медицинской практике для лечения сердечнососудистых заболеваний антиаритмического характера в качестве действующего агента фармакопейного лекарственного средства аллапинина. Обнаружено также психотропное и обезболивающее действие лаппаконитина.

Антиаритмик и антидепрессант зонгорин является синтоном для получения гидрохлорида 1-бензоилнапеллина – местного анестетика, превосходящего по активности и длительности действия новока намид и не гидрохлорид можно использовать также в качестве антидота при случайных отравлениях людей и животных аконитоподобными алкалоидами. До настоящего времени ни зонгорин, ни его производные не используются в производстве лекарственных средств.

Кумарины, продуцируемые высшими растениями и грибами, а также получаемые синтетически, могут служить биологически активными соединениями медицинской направленности и поэтому постоянно находятся в сфере внимания исследователей. В терапии кожных заболеваний исп обладающие фотосенсибилизирующим и фотозащитным действием. В ряду растительных и синтетических к маринов противовирусные (анти-ВИЧ) и противораковые агенты.



Наше внимание привлек фурокумарин пеуцеданин, содержащийся в горичнике Морисона (Peucedanum morisonii Bess., семейство зонтичных (сельде ейных) – Umbeliferae (Apiaceae)), противоопухолевую активность. Однако ни выраженная биологическая активность, ни доступность пеуцеданина не позволили предложить его в качестве л средства. Исследование химического соста родственного горичнику Морисона горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz.), произрастающего в Монголии в условиях, близких к условиям Алтая, является темой сотрудничества ИХХТ АН Монголии и НИОХ СО РАН.

Из множества гликозидов в последние годы внимание химиков и фармакологов стали привлекать гликозиды сложного строения, содержащиеся в разнообразных видах пионов (семейство пионовых – Paeoniaceae). К таким соединениям относятс монотерпеновые гликозиды пеонифлорин, альбифлорин, муданпиозиды, диглюкозид пеоновицианозид и ряд других. Особый интерес представляет пеонифлорин, содержание которого в корнях некоторых видов пионов достигает 2 %. Установлено гипотензивное и миотропное действие этого гликозида. Состав на основе пеонифлорина запатентован в качестве противоопухолевого ср потенциально полезное для лечения деменции. На основе пеонифлорина получен ценный продукт пеонон, обладающий противовоспалительным действием, превышающим эффект преднизолона.

Высокая фармакологическая ценность пеонифлорина и его производных, а также слабая изученность пеоновицианозида вызвали наш интерес к разработке технологичных методов их выделения из пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции.

растительного сырья, прежде всего в возобновляемой дикорастущей флоре Сибири и Алтая, а также разработка улучшенных методов препаративного выделения потенциально ценных для медицинского применния лаборатории медицинской химии НИОХ СО РАН решаются такие зад создания новых эффективных лекарственных средств.

растительных веществ, препятствует их активному терапевтическому использованию. В связи с этим, актуальной задачей является также получе ие на основе нативных растительных веществ новых малотоксичных соединений с высокой специфической физиологической активностью и минимальной токсичностью. Одним из перспективных путей создания соединений, представляющих ценность для медицины, является химическая модификация нативных растительных веществ путем их синте трансформаций. При этом наряду с получением нвых физиологически активных соединений выявляются и новые реакционноспособные синтоны.

Цель работы. Рассматриваемая работа посвящена:

- разработке оригинальных методик препаративного выделения потенциально ценных для медицины нативных соединен алкалоидов (метилликаконитин, элатин, лаппаконитин, зонгорин (пеуцеданин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая;

систематическому изучению синтетических трансформаций доступных алкалоидов различных типов (элатина, элат (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина для создания широкого круга потенциально ценных агентов медицинского назначения;

первичной фармакологической оценке (миорелаксирующего, центрального холино- и адреноблокирующего и антиаритмического действия) новых про выявления их пригодности в качестве лекарственных средств.

дитерпеновых алкалоидов элатин и лаппаконитина по реакции Купа, дающий соответствующие производные N-дезэтил-N-гидроксиламина, дегидрирование которых приводит к нитронам. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами пре полагаемых Разработаны методы синтеза меченного дейтерием лаппаконитина, моделирующего необходимый для изучения фармакодинамики лаппаконитин, меченный радиоактивным тритием.

Изучены процессы окисления и ацилирования элатидина. Из полученного набора продуктов окисления выбран элатидаль как ключевой хиральный альдегид в синтезах новых азотсодержащих производных – оксима и альдиминов на основе первичных аминов в том числе производных природ ых Восстановлением оксима и иминов элатидаля, производных первичных аминов, получены вторично-третичные диамины, при N-метилировании которых образуются двутретичные диамины. Полученные новые соед модификации и оценки их физиологической активности.

Азосочетанием диазонийхлоридов, полученных из продуктов дезацетилирования лаппаконитина и деметиллаппаконитинов, с -нафтолом синтезированы соответствующие 1-гидразоны 1,2-нафтохинона. Описанный способ азосочетания имеет перспективу применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

Разработаны селективные методы введения а омов галоида (брома и иода) в ароматическое кольцо лаппакони галоидпроизводные представляют интерес в качестве синтонов и для изучения их кардиотропной активности.

В ряду алкалоидов впервые осуществлены следующие каталитические процессы:

1. Катализируемое комплексом палладия взаимодействие дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа – дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина - с этилакрилатом, приводящее к производным этих алкалоидов, замещенным в ароматическом кольце карбоэтоксиэтенильной группой (реакция Меервейна).

2. Катализируемое палладием кросс-сочетание 5-иодлаппаконитина или 5-иоддезацетиллаппаконитина образованием ряда функциональных алкенильных производных лап дезацетиллаппаконитина (реакция Хека).

терминальными ацетиленами с обазованием лаппаконитина (реакция Соногаширы).

N-(3-арилпроп-2-инил)диалкиламинов, -2-(N-ацетиламино)-5этинилбензоата и содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов - (-)-анабазина, (-)цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина.

Синтезированные в каталитических процессах новы соединения могут быть испытаны в качестве кардиотроп ферментов – обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

применения в качестве синтона в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена – реакции Соногаширы и окислит льного сдваивания по методу Глазера. Полученные бивалентные лиганды аконитанового типа представляют интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

перегруппировки под воздействием пятихлорида фосфора. Изучены состав и строение продуктов взаимодействия 2-бромореозелона с аминами - пиридином, триэтиламином и морфолином, а также с ацетатом натрия и гидроксидом калия. Установлено образование изобутирата пеурутеницина – соединения-спутника пеуцеданина в горичнике Морисона предшественником пеурутеницина.

Научная значимость. Определены промышленно перспективные растения флоры Сибири и Алтая как источники соединений медицинской направленности – нативных дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и монотерпеновых гликозид программа систематических исследований синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов с использованием методов металлокомплексного катализа. Создан широкий круг потенциально ценных агентов медицинского назначения на основе трансформаций доступных растительных веществ - алкалоидов различных типов и фурокума пеуцеданина. Исследован ряд но холино- и -адреноблокаторов и антиаритмических средств. Изучен и предложен для гидробромид 5-бромлаппаконитина.

Практическая значимость. Разработаны эффективные препаративные методики дитерпеновых алкалоидов (метил кумаринов (пеуцеданин, (+)-птериксин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, з нтичных и пионовых флоры Сиби и и Алтая.

Препаративная методика выделения лаппаконитина послужила основой технологического регламента производства аллапинина в условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН.

По результатам первичного фарм производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и N,Nбис-элатидил-1,6-гександиамина, не проявляя выраженного миоре действия, оказывают центральный холино- и -адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

Установлено, что наиболее акти лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагмене 5-бромлаппаконитина.

токсичностью (для крыс) по сравнению с исользуемым в медицинской практ аллапинином, предотвращает развитие аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы аллапинина.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Межд. совещ. «Физиолого-биологические аспекты изучения лекарственных растений»

(Новосибирск, 1998), I-ой Межд. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), науч. конф. «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), науч. конф., посвященных 40-летию Монгольской АН и Монгольского Медуниверситета (Улан-Батор, 2001), II-ой Межд.

конф. по химическому исследованию и использованию природных ресурсов (Улан-Батор, 2003), Межд. конф. по природным продуктам и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 2004), конф. РФФИ «Фундаментальная наука в интер критических технологий» (Новосибирск, 2005), IV-ой Всероссийской конф. «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), 4-ом Евразийском съезде по гетероциклической химии (Греция, Тессалоники, 2006), II-ой Межд. конф. «Химия, структура и функция биомолекул «Современные проблемы органической химии (Новосибирск, 2007), VI-ом Всероссийском науч. семинаре с молодежной науч. школой (Уфа, Гилем, 2007), II-ой Межд. конф.

«Natural Products: Chemistry, Technology & Medicinal Perspectives» (Алматы, Казахстан, 2007), 7-ом Межд. симпозиуме по химии природных продуктов (Ташкент, Узбекистан, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе статей, 1 патент и тезисы 21 доклада на конференциях.

машинописного текста и состоит из введения, литературного об результатов, экспериментальной части, выводов, заключения и списка цитируемой литературы из 390 наименований. Работа содержит 21 таблицу, 17 схем, 6 рисунков и диаграмм. Литературный обзор включает рассмотрение систематики, физических методов исследования и особенностей химических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

Работа выполнена в соответстви с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 17 „Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения“, по программе СО РАН № 5.6.1.

«Химия растительных метаболито «Синтетические трансформации растительных алкалоидов, терпеноидов и фенольных соединений с целью создания перспективных для медицины агентов», при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 97-03-32876, 99-07и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки научных школ (проекты №№ НШ-1188.2003.3 и НШ 1589.2006.3), проектов ОХНМ РАН (№№ 5.10.1 и 5.10.2) и междисциплинарных интеграционных проектов СО РАН (№№ 43, 54, 146).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Флора Сибири и Алтая как ис метилликаконитина (1), элатина (2), лаппаконитина (3) и зонгорина (4).

Выше приведены примеры, демонстрирующие разнообразную биологическую Недостатком алкалоидов метилликаконитина, элатина, лаппаконитина и зонгорина является их высокая токсичность. В связи с этим возникает не новых соединений с высокой спе ифической физиологической активностью, но с представляющих ценность для ме ицины, является проведение целенаправленных синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

необходимо выбрать надежные отечественные растительные источники. Флора Сибири и Алтая содержит такие источники.

1.1. Живокость шерстистая (Delphinium retropilosum Sambuk) флоры Алтая – Метилликаконитин 1 продуцируется растениями рода Delphinium (живокость, метилликаконитина считались живокости D. dictiocarpum D.C. (надземная часть) и elatum L. (семена). Что касается растений рода Delphinium, произрастающих в регионах Сибири и Алтая, то изучению их алкалоидного состава уделено недостаточно внимания.

ликоктонин (5). Алкалоиды надземной части представлены элазином 8 и дельретином 9.

N HOOC HN

Нами предпринято выделение алкалоидов из живокости шерстистой (D. retropilosum Sambuk), собранной в августе и сентябре 1997 г. в Алтайском крае. Общее содержание смеси алкалоидов в воздушно-сухой корневой части (сбор сентября) составило 1.02 %. Из этой смеси выделены метилликаконитин 1, нудикаулин (6) и 14-дезацетилнудикаулин (7) (54, 28 и 5 % соответственно от суммы оснований). Экстракция сухой надземной части, собранной в августе, дала с выходом 0.27 % сумму алкалоидов, в которой основными составляющими являются элазин 8, дельретин 9 и метилликаконитин 1. Гидролиз суммы алкалоидов из корней (КОН в метаноле) привел, как и ожидалось, к ликоктонину 5, делектинину (11), а также к смеси 2-[(2S)-3-карбокси-2-метилпропионил]аминобензойной (12) и 2-[(3S)-3-карбокси-3-метилпропионил]амино-бензойной (13) кислот соответственно, в соотношении ~ 55: 45). Щелочной гидролиз суммы алкалоидов из надземной части дал ликоктонин и неописанный ранее дезацетилэлазин (10), и также смесь кислот 12 и 13.

Очевидно, что источником дезацетилэлазина 10 послужили элазин 8 и дельретин 9 с конфигурацией обладает и дезацетилэлазин 10. Полученный нами набор алкалоидов позволил применить метод ВЭЖХ для идентификации оснований в корнях и надземной части растения, а также образу щихся в результате щелочного гидролиза суммы оснований.

1.2. Живокость высокая (Delphinium elatum L.) как источник элатина Элатин впервые выделен в 1954 г. из сухой надземной части живокости высокой (Delphinium elatum L.) с выходом 0.03-0.04 %. Установлено, что максимальное содержание элатина в сухой надземной част D. elatum составляет 0.2 % (в листьях до 0.3 %).

Надземная часть растения служила источником сырья для промышленного получения элатина.

Мы предприняли попытку выделения элатина из корневищ живокости высокой (D.

elatum L.), собранной в августе 1998 г. в Алтайском крае. Экстракцией сухих корневищ кипящим ацетоном и последующей обычной процедурой извлечения нами выделена сумма алкалоидов с выходом 0.96 %. Из нее при обработке эфиром удается выделить в качестве основного продукта элатин (0.74 % от массы сухих корневищ).

Немаловажную роль в повышении интереса к химии и фармакологии лаппаконитина играет широкая распространенность продуцирующих его нескольких видов растений рода борцов (Aconitum, A. septentrionale K. - борец северный, A. leucostomum Worosch. - борец белоустый и др.). Запасы этих аконитов и скорос их восстановления в рег Южного Урала, Западной Сибири и Алтая составляют промышленный ресурс России для организации экологически сбала лаппаконитина и, следовательно, выпуска лекарственных препаратов на его основе.

В лабораторных условиях и условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН выход лаппаконитина, выделяемого из A. septentrionale K., A. leucostomum Worosch. или их смеси описанным выше методо экстракции суммы алкалоидов из корневищ живокости высокой с последующей обработкой эфиром, зависит от качества сырья и составляет 0.5-0.95 % от массы сухих корней.

Зонгорин впервые выделен совместно с алкалоидом-аритмогеном аконитином в 1948 г. из корней произрастающего в Средней Азии борца джунгарского (Aconitum soongoricum Stapf.). Ранее из сухих корней борца бородатого (Aconitum barbatum Pers.) сибирского происхождения выделена сумма алкалоидов (выход 1. %), из которой зонгорин выделен хроматографией. Нами из сухих корней борца бородатого алтайского происхождения выделена сумма алкалоидов с выходом 1.76 % (от массы сухих корней), из которой зонгорин выделен с выходом 0.63 % от массы сухих корней.

2. Превращения дитерпеновых алкалоидов – получение новых структурных 2.1. N-Дезэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана С целью получения новых структурных типов биологически активных агентов мы осуществили превращения алкалоидов аконитанового типа, направленные на изменение строения одного из ключевых це качестве объектов выбрали элатин 2 и лаппаконитин 3.

Нами изучено термическое расщепление N-оксидов соединений 2 и 3 по реакции Коупа (схема 1). Неизвестный ранее элатин-N-оксид (17) в виде сольвата с СНС получили окислением элатина 2 раствором надбензойной кислоты в СНСl3. Строение соединения 17 подтверждается данными спектров ЯМР. При окислении надбензойными кислотами ДА элатина 2 или лаппаконитина 3 - аминов, содержащих атом азота с тремя различными углеводородными заместителями, можно ожидать образования в каждом случае двух диастереомеров с хиральными N-оксидными фрагментами. Однако, каждый из алкалоидов - элатин 2 и лаппаконитин 3 - образует только один диастереомерный N-оксид (17 и 14 соответственно). Конфигурация тетраэдрического атома азота образующихся диастереомеров нами не определена. Термолиз N-оксидов 14 и 17 в гидроксиламина 18 уксусным ангидридом дает N-дезэтил-N-ацетоксиэлатин (19) с количественным выходом. Под де образуют нитроны N-дезэтиллаппаконитина (16) и N-дезэтилэлатина (20). Нитрон получен также окислением гидроксиламина 15 с помощью MnO2. Необходимо отметить, что получение нитрона N-дезэтилэлатидина (22) из элатидина (23) через стадию N-оксида осложняется образованием ряда побочных продуктов. Этот нитрон получен нами другим способом. Гидролиз соединения 18 спиртовым раствором NaOH приводит к смеси N-дезэтил-N-гидроксиэлатидина (21) и соответствующего ему по строению нитрона (соотношение 21: 22 3: 1). Очевидно, что последний образуется при аутоокислении гидроксиламина 21 в щелочной среде. Нами найдено что соединение 21 нацело окисляется в нитрон 22 под действием K3 Fe(CN)6/NaHCO3. В свою очередь, нитрон образует соединение 21 с выходом 87 % при восстановлении боргидридом натрия.

Таким образом, разработан метод N-дезэтилирования дитерпеновых алкалоидов типа аконитана по реакции Коупа и педложен удобный способ получе N-дезэтилированных лаппаконитина (3), элатина (2) и элатидина (23).

OH OH OH

O OH OH OH

C O C O C O

Реагенты, условия и выход продуктов: a. m-Cl-PhCO3H, CHCl3, 20 oC, 4 ч, 14 (92 %); b. 100-140 oC, 5 Topp, 2 ч, 15 (94%); c. MnO2, CHCl3, 20 oC, 9.5 ч, 16 (77 %); d. K3Fe(CN)6/NaHCO3, CHCl3, 20 oC, 3 ч, (77 %); e. PhCO3H, CHCl3, 20 oC, 16 ч, сольват (17 CHCl3) (82 %); f. 95 oC, 3 Topp, 1ч, 18 (76 %); g. Ac2O, 95 oC, 15 мин, 19 (100 %); h. NaOH/EtOH, ~80 oC, 0.5 ч, 21 (~60 %); i. NaBH4/MeOH, 0.5 ч, 21 (87 %).

Ниже представлены результаты исследования некоторых превращений элатидина – продукта гидролиза доступного алкалоида элатина 2. Элатидин химически малоизучен.

Описано лишь получение его ацетата и продукта отщепления метилендиоксигруппы – ликоктонина 5. Нами изучена реакционная способности элатидина по от окислителям KMnO4 и CrO3, а также получены новые азотсодержащие производные на основе продуктов окисления.

Реагенты, условия и выход продуктов: a. KMnO4, Me2CO, 24 (59 %), 25 (3 %); b. CrO3, AcOH, 26 (39 %);

c. гидроксиламин, 27 (76 %); d. анилин, 28 (87-90 %); е. аллиламин, 29 (87-90 %); f. метиловый эфир глицина, 30 (89-90 %); g. NaBH4, 31, 32 (87-90 %).

Установлено, что элатидин 23 взаимодействует с упомянутыми окислителями аналогично ликоктонину (cхема 2). Основным продуктам окисления соединения 23 даны тривиальные названия, подобные названиям веществ, получаемых из ликоктонина. Так, окисление элатидина с помощью KMnO4 в Me2CO привело к лактаму 24, названному нами элатидамом. В качестве примеси удалось выделить продукт дальнейшего окисления элатидама – элатидамовую кислоту 25. Окисление элатидина с помощью CrO3 в AcOH протекает с образованием элатидаля 26, который при взаимодействии с гидроксиламином дает оксим карбометоксиметилимин 30 соответственно. Имины 28 и 29 гладко восстанавливаются с помощью NaBH4 с образованием соответствующих 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина - диаминов 31 и 32.

В развитие наших работ по синтезу производных элатина, перспективных в качестве нейротропных и кардиоактивных агентов, мы обратились к соединениям, содержащим азотистые функции в боковой цепи. Нами описаны синте других представителей 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26. В качестве исходных соединений использовали оксим 27 и имины элатидаля 33-36.

Реагенты, условия и выход продуктов: i.RNH2 (-H2O): a) MeNH2, MeOH, H2O, 33 (97 %);

b) H2NCH2CH2OH, MeOH, 34 (91 %); c) тирамин, МеОН, 35(90 %); d) S-аланинол, СНСl3, (1S)-36 (95 %);

ii. LiAlH4, THF, 37 (78 %). iii. NaBH4, MeOH: a) 38 (88 %); b) 39 (89 %); c) 40 (90 %); d) (1S)-41 (87 %) или (1RS)-41 (83 %).

Альдимины 33-36 образуются с высокими выходами при конденсации элатидаля с первичными аминами - метиламином, этаноламином, тирамином, S-аланинолом и (±)-аланинолом (схема 3). Восстановлением оксима элатидаля 27 с помощью LiAlH4 и Восстановлением диастереомерных иминов, полученных взаимодействием элатидаля с (±)-аланинолом, приводит к эквимолярной смеси диаминов (1R)- и (1S)-41.

В продолжение работ по синтезу 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26 нами использованы имины 42-47 элатидаля с метиловыми эфирами S–метионинолом, которые получаются с высокими выходами при коненсации с перечисленными аминами (схема 4). Согласно данным спектров ЯМР 1Н, при полном превращении элатидаля в оксим или в альдимины каждое из полу образуется в виде единственног геометрического изомера с прдположительной стерическими затруднениями при образовании иминной связи.

Реагенты, условия и выход продуктов: i.RNH2 (-H2O): a) метиловый эфир S-аланина, СНCl3, 42 (95 %);

b) метиловый эфир S-валина, СНCl3, 43 (92 %); c) метиловый эфир S-тирозина, СНCl3, 44 (87 %);

d) S-валинол, МеОН, 45 (90 %); e) S-тирозинол, МеОН, 46 (92 %); f) S-метионинол, МеОН, 47 (94 %);

ii. g) Н2, Pd/C, EtOH, 48 (71 %); iii. NaBH4, MeOH: h) 49 (80 %); i) 50 (82 %); j) 51 (81 %); iv. MeI, затем NH4OH (-HI): k) 52 (90 %); l) 53 (90 %); m) 54 (85 %).

Диамин 48 получен при каталитическом гидрировании (Н2, Pd/C) имина 42.

Восстановлением иминов 45-47 с помощью NaBH4 получены соответствующие диамины 49-51, содержащие вторичные и третичные аминогруппы в одной молекуле.

N-Метилированием двутретичные диамины 52 и 53, не склонные к кватернизации с метилиодидом. Нами 18-диметиламинопроизводное (54), также не способное к кватернизации с метилиодидом.

По-видимому, отсутствие координационной реакционной способности у ациклического третичного атома N соединений 52-54 обусловлено стерическими причинами.

метилиминогруппы метилимнна элатидаля 33 на основе данных РСА о молекулярной аконитановом скелете молекул и о Е-конфигурации метилиминогрупп, а также являются косвенным подтверждением Е-конфигурации алкилиминогрупп в соединениях 28-30,34так как в этих иминах пространственные требования заместителей, связанных с атомом иминного азота простой связью, выше, чем метильной группы в имине 33.

метилликаконитин (1), зависят от природы заместит частности от природы заместителя в положении 18 аконитанового скелета.

Для фармакологической оценки токсичности и миорелаксирующего и центрального ликоктонина 5 - элатидина 23 - некоторые производные элатина, имеющие различные Реагенты, условия и выход продуктов: a. 4-диметиламинопиридин, ДМФА, 100 оС, 9 ч, 56 (95 %);

b. Ac2O, Py, 100 оС, 4 ч, 57 (95 %); c. PhCOCl, Py, 20 оС, 16 ч, 58 (88 %); d. 1,6-гександиамин, CHCl3, 0.5 ч, 59 (95 %); е. NaBH4, MeOH, 20 оС, 1 ч, 60 (80 %).

заместителя в положении 18 ако производные элатидина - ранее неописанные антраноилэлатидин (56) и бензоилэлатидин (58) (схема 5). Соединение 56 получено нами ацилированием элатидина 23 с помощью изатойного ангидрида (55) в присутствии 4-диметиламинопиридина как катализатора в растворе ДМФА и охарактеризовано в виде N-ацетилпроизводного (57). Бензоилэлатидин (58) получен взаимодействием элатидина с бензоилхлоридом в присутствии пиридина.

1,6-гександиамина. Интерес к такой модификации молекулы элатидина обусловлен тем, что фрагмент 1,6-гександиамина с кватернизованными атомами азота содержится в известном недеполяризующем миорелаксанте квалидиле.

В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН изучены фармакологические свойства водорастворимых хлороводородных солей элатина ( антраноилэлатидина бензоилэлатидина ( 8HCl), и N,N-бис-(18-элатидил)-1,6-гександиамина (604HCl).

Установлено, что хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина, а также N,N-бис-элатидил-1,6-гександиамина при подкожном введении обладают меньшей острой токсичностью по сравнению со с андартом дитилином. В отличие от дитилина и хлороводородной соли элатина, не проявляют выраженного миоре аксирующего действия, однако проявляют синергический эффект по вли аминазина; кроме того, они оказывают центральное холино- и -адреноблокирующее действие.

2.3. Синтез производных N-(20)-дезэтиллаппаконитина, Для изучения фармакодинамики л радиоактивной меткой препараты микроколичеств в организме и проследить пути их метаболизма. Получение меченного радиоактивной меткой лап лаппаконитина в N(20)-дезэтиллаппаконитин с последующим этилированием последнего бром- или йодэтаном, меченными изотопами 14С или 3Н.

Нами разработаны методы N-дезэтилирования лаппаконитина и получения меченного дейтерием лаппаконитин радиоактивным изотопом водорода (тритием). Предложены два варианта превращения лаппаконитина 3 в N(20)-дезэтиллаппаконитин 61 (схема 6).

Первый - трехстадийный – окисление лаппаконитина 3 в N-оксид 14 под действием м-Cl-пербензойной кислоты, последующий термолиз в соответствующий гидроксиламин и восстановление последнего Zn-пылью в АсОН во вторичный амин 61. На каждой из стадий образуется только один продукт с выходами 85, 94 и 75 % соответственно.

HO HO HO

OH OH OH

Реагенты, условия и выход продуктов: a. m-Cl-PhCO3H, CHCl3, 20 oC, 4 ч, 14 (85 %); b. 100-140 oC, 5 Topp, 2 ч, 15 (94 %); c. Zn, HOAc, 20 0C, 5 ч, 61 (75 %); d. N-бромсукцинимид, H2O, 50 0C, 1 ч, 61 (58 %);

e. CH3CD2Br, 20 0C, 96 ч, 3* (70 %); f. КОН, EtOH.

В результате продукт N(20)-дезэтилирования 61 образуется с общим выходом 60 % в расчёте на лаппаконитин 3.

Второй вариант - одностадийный – окисление лаппаконитина 3 под действием N-бромсукцинимида в водной среде - приводит к N(20)-дезэтиллаппаконитину 61 (выход произрастающего в Китае аконита (Aconitum sinomontanum).

Вторичный амин 61 является ключевым соединением для введения различных фрагмента и для проведения других химических трансформаций по атому азота.

исходному лаппаконитину по величине удельного оптического вращения, температуре можно получить меченый лаппаконитин 3 как со стабильными ( C и 2 H), так и с радиоактивными (14C и 3 H) изотопами. В качестве приме нами выполнен синтез [21,21-D2]- лаппаконитина (3*).

необходимо было сделать точное отнесение сигналов в спектрах ЯМР исходного лаппаконитина 3. Нами сделано отнесение сигналов углеродных атомов в спектре ЯМР C лаппаконитина 3 и родственного ему лаппаконина 62 прямым экспериментом – полное отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР 1H соединений 3 и 62. В отнесениях сигналов в спектрах ЯМР C лаппаконитина, опубликованнных ранее, содержатся неточности, так как прямых экс ериментов по установлению пос связывания скелетных атомов углерода не проводилось.

2.4. Дезацетиллаппаконитин, диазотирование, азосочетание с Для получения диазопроизводного из дезацетиллаппаконитина (63), содержащего фрагмент первичного ароматического амина, гидролизом лаппаконитина 3 (конц. HCl) получены продукт 63, а также 16-деметил- (64) и 14-деметил-дезацетиллаппаконитин (65), выделенные с выходами 46, 17 и 9 % оответственно (cхема 7). Кристаллическая и молекулярная структура соединений 64 и 65 установлена методом РСА. Щело гидролиз соединений 64 и 65 привел к соответственно (выходы 74-75 %).

Дезацетиллаппаконитин 63 подвергли диазотированию. Чтобы доказать образование диазониевой соли, провели азос (NaOH, NaOAc), в результате чего был получен гидразон 69 (выход 95 %). По-видимому, электронной плотности в сопряженной полиненасыщенной системе.

Диазотирование смеси соединений 63-65, полученной при гидролизе лаппаконитина 3, с последующим азосочетанием c -нафтолом в аналогичных условиях приводит к смеси азосоединений 66-68. Индивидуальные гидразоны 69-71 выделены хроматографией; их яркая красная окраска позволяет следить за ходом хроматографии визуально.

соединение - гидразон 74 (выход 44 %) - азосочетанием хлорида диазония, полученного из метилантранилата 75, с -нафтолом.

Вывод об образовании производных 1,2-нафтохинона (соединения 69-71 и 74) сделан на основании значений химических сдвигов атомов С нафтильных фрагментов в спектрах ЯМР 13С.

2.5. Дезацетиллаппаконитин и антраноилэлатидин, реакция Меервейна с этилакрилатом в условиях металлокомплексного катализа Наши последующие работы посвящены новым превращениям а калоидов антранилатного типа. В частности, осуществлена одна из модификаций реакции Меервейна, катализируемой комплексом палладия.

диазотирование которого t-BuОNO в уксусной кислоте дало ацета диазония (76), который вводили в реакцию с эт (схема 8). Реакция арилирования акрилата проходит гладко, давая производное этилового эфира Е-коричной кислоты (77) с выходом 81 %. Второй объект - антраноилэлатидин (56) - в аналогичных условиях, через с этилового эфира Е-коричной кислоты (79) с выходом 82 %.

Для отнесения сигналов атомов водорода и углерода во фрагменте эфира коричной кислоты спектров ЯМР 1Н и выше модификации реакции Меервейна, исходя из метилантранилата (75), нами получено модельное соединение – этиловый эфир 3-[(2-метоксикарбонил)фенил]-2Е-пропеновой кислоты (81) с выходом 85 %. Очевидно, что интермедиатом в последнем процессе служит ацетат диазония (80).

2.6. Синтез новых производных лаппаконитина, содержащих алкенильные Целью наших дальнейших исследований явилась разработка методов синтеза новых производных лаппаконитин алкенильные заместители в ароматическом кольце. Удобным способом введения таких фрагментов в ароматическое ядро представляется реакция Хека. Однако для решения поставленной задачи необходимо получить производные лаппакон тина дезацетиллаппаконитина 63, содержащие в ароматическом ядре атомы брома или иода.

Нами проведено бромирование с использованием растворов лаппаконитина и брома в конц. соляной кислоте. При мольном соотношении алкалоид: Br2 = 1: 1.2 получен 5'бромлаппаконитин (83) с выходом 76 % (схема 9). Побочным продуктом является 3',5'-дибромдезацетиллаппаконитин (84) (выход 4 %). Кислотный гидролиз соединения привел к 5'-бромдезацетиллаппаконитину (85) с выходом 81 %.

Как оказалось, бромирование метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты в аналогичных условиях дает 5-бромпроизводное с выходом 93 %.

Согласно литературным данным иодирование метилантранилата под действием ICl в HOAc приводит с выходом 49 % к метиловому эфиру 5-иодантраниловой кислоты (86).

Использование этой методики в случае дезацетиллаппаконитина 63 позволяет получить иодпроизводное 87 с выходом 74 %. Ацетилирование иодида 87 уксусным ангидридом приводит к 5'-иодлаппаконитину (88) (выход 96 %). Аналогично из метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) с выходом 97 % получен соответствующий ацетамид 89.

Прямое иодирование метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты дает соединение 89 с выходом лишь 37 %.

Условия осуществления реакции Хека предварительно отработаны нами на примере метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) и N-ацетамида 89. В качестве олефиновых компонент использовали этилакрилат и Выбор последнего обусловлен тем, что известное производное 2-метил-5-этилпиридина – димебон – является перспективным антиаритмическим препаратом. Нами найдено, что реакция метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) с этилакрилатом в среде Реагенты и условия: i. CH2=CHCO2Et, Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА. ii. CH2=CHCO2Et, Pd(dba)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА. iii. 5-Винил-2-метилпиридин (82), Pd(dba)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА.

ДМФА в присутствии Pd(OAc)2 и трис(о-толил)фосфина, а также триэтиламина в качестве основания приводит к производному коричного эфира 90 с выходом 63 %. Подобным образом метиловый эфир 5-иод-N-ацетилантраниловой кислоты (89) конденсируется с этилакрилатом в присутствии Pd(dba)2, давая продукт 91 с выходом 71 %. Иодид 89 в реакции Хека с 5-винил-2-метил-пиридином в присутствии Pd(dba)2, P(o-tol)3, Et3N и ДМФА дает производное стирилпиридина 92 с выходом 72 %.

(Pd(dba)2, P(o-tol)3, Et3N, ДМФА) приводит к соединению 93 с выходом 65 % а 5-иодлаппаконитин (88) в тех же условиях образует эфир 94 с более высоким выходом 5-бромлаппаконитина (83) в целевой продукт 94 составляет только ~ 30 % (данные спектра ЯМР 1Н реакционной смеси). В случае конде 86 %.

2.7. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина В последующих сообщениях нами описан синтез ацетиленовых производных лаппаконитина. При этом преследовались две цели. Первая – проследить влияние ацетиленовых фрагментов на базовую антиаритмическую активность алкалоида. Вторая – попытаться вывести производные дитерпеновых алкалоидов в группу противоопухолевых агентов. Среди азотсодержащих ацетиленовых соединений обнаружены эффективные противораковые агенты и противоопухолевые антибиотики.

Поскольку в качестве базовой реакции мы избрали кросс-сочетание арилгалогенидов с ацетиленами, то еще одним доводом, определившим наш интерес к указанному синтезу, является изучение возможности приложения кросс-сочетания, катализируемого комплексными солями палладия, к соединениям сложного строения. Удобным способом введения алкинильных групп в молекулу лаппаконитина представлялась реакция Соногаширы (катализируемое палладиевым комплексом и солями меди I) кросссочетание терминальных алкинов с арилгалогенидами). Отметим, что ни реакция Хека, описанная выше в применении к лаппаконитину, ни реакция Соногаширы на таких мультифункциональных веществах, какими являются дитерпеновые алкалоиды, не проводились.

Для оптимизации условий кросс-сочетания мы изучили взаимодействие алкинов с модельными соединениями - сложными эфирами 2-(N-ацетиламино)-5-иодбензойной кислоты (метил- и этил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоатами 86 и 97 соответственно), после чего провели реакцию с участием 5-иодлаппаконитина (88) (схема 10).

Установлено, что модельные арилиодиды 86 и 97 гладко реагируют с проп-2-ин-1олом, 2-метилбут-3-ин-2-олом, фенилацетиленом и 5-этинилпиримидином (96) в бензоле в присутствии каталитических количеств Pd(PPh3)2Cl2, СuI и триэтиламина в качестве основания. При этом получены рилацетилены Распространение данной процеду модифицированные алкалоиды 101-104 (выходы 67-76 %).

R' = CH2OH (98, 101), CMe2OH (99, 102), Ph (100, 103), 5-пиримидил (96, 104) 2.8. Гидробромид 5-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке антиаритмических препаратов, относящихся к различным классам химических соединений. Относительно большой набор таких препаратов необходим для усовершенствова профилактики различного рода нарушений ритма сердца. Как уже упоминалось выше, основным недостатком высокоактивного антиаритмического средства - аллапинина (гидробромида лаппаконитина) является его высокая токсичность.

Для испытаний антиаритмической активности нами получен аналог аллапинина – гидробромид 5-бромлаппаконитина (83HBr). Эта соль, в отличие от аллапинина, хорошо фармакологических исследований.

В лаборатории фармакологии НИО СО РАН изучены острая токсич ость и Острая токсичность LD50 соединения 83HBr составила 28.7 мг/кг (крысы). Для исходного 5-бромлаппаконитина (83) LD50 составляет 14.0 мг/кг. Эталонный препарат – аллапинин (3HBr) имеет LD50 6.0 мг/кг. Таким образом, среднесмертельная доза соединения 83HBr в 4.8 раза ниже, чем у препарата сравнения.

Установлено, что новое соединение - гидробромид 5-бромлаппаконитина (83HBr) обладает выраженной антиаритми хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на пор терапевтической дозы используемого в медицинской практике препарата аллапинина.

2.9. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН получены данные по изучению антиаритмической активности новых производных лаппаконитина, модифицированных бромоводородная соль 5-бромида (83HBr), хотя его основание (83) в интервале доз 0.035-3.5 мг/кг неактивно. Не обладают антиаритмическим действием на испытанных моделях в пределах доз 0.035-3.5 мг/кг лаппаконитин (3) и его хлороводородная соль (3HCl).

Дезацетиллаппаконитин проявляет антиаритмическую активность, сопоставимую с таковой для лаппаконитина. Этот факт позволяет предположить наличие выраженной антиаритмической активности и у других производных дезацети дезацетиллаппаконитина (852HCl и 632HCl соответственно) в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии демонстрируют активность, равную активности аллапинина в дозе ЕД50 (0.290 мг/кг).

Дигидрохлорид 5-иоддезацетиллаппаконитина (872HCl) в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритми Дигидробромид 872HBr в диапазоне доз 0.00035-3.5 мг/кг активности не проявляет.

Гидробромид 5-иодлаппаконитина (88HBr) в дозе 0.00035 мг/кг обнаруживает достаточно высокую активность на модели хлоридкальциевой аритмии, предотвратив гибель 80 % животных (крыс).

Введением в ароматический фраг строения получены основания 95, 101 и 102. Производное стирилпиридина 95 проявило активность в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии. Ацетиленовые производные лаппаконитина 101 и 102 в дозах 3.5-0.00035 мг/кг и 3.5-0.35 мг/кг соответственно не проявили антиаритмической активности.

Производное лаппаконитина, модифицированного в гетероциклическом фрагменте молекулы, – гидробромид N-дезэтиллаппаконитина (61HBr) на двух моделях аритмии проявил активность, равную эффекту аллапинина.

Из полученных данных следует, что наиболее активными антиари являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в роматическом фрагменте молекулы. Антиаритмическая активность лаппаконитина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

2.10. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа Известно, что бивалентные лига селективность связывания с опиоидными рецепторами по сравнению с моновалентными.

лигирующими моно и диацетиленовыми цепями с целью замены бензодиазепинов средств против состояний тревоги, бессонницы и алкоголизма.

Нами осуществлен синтез соединения 108, содержащего 2 фрагмента лаппаконитина, связанные моноацетиленовой цепью (схема 11). Конденсация 5-иодлаппаконитина 88 с триметилсилилацетиленом в условиях реакции Соногаширы - в токе аргона в бензольном растворе c применением каталитических количеств Pd(PPh3)2Cl2, трифенилфосфина и 5?-триметилсилилэтиниллаппаконитину (105) (выход 77 %). При десилилироании соединения (105) с помощью Bu4NF в СН2Сl2 образуется 5-этиниллаппаконитин (106) (выход 72 %). Конденсация (106) с 5-иодлаппаконитином (88) в условиях реакции Соногаширы приводит к двузамещенному ацетиленовому призводному 108 (выход 75 %).

содержащего 2 фрагмента лаппак нахождения условий окислительного сдваивания соед модификация реакции Глазера на примере модельного соединения – метил-2-(Nацетиламино)-5-этинил-бензоата (109). Окисление последнего с помощью безводного Cu(OAc)2 при нагревании в смеси пиридин – метанол привело к бис-(4-N-ацетиламино-3метоксикарбонилфенил)бутадиину (110) (выход 85 %). Окислительное сдваивание 5этиниллаппаконитина (106) в найденных условиях привело к образованию производного бутадиина (111), содержащего два остатка лаппаконитина, связанных в 5-положениях (выход 76 %).

OH OH OH

Реагенты, условия и выход продуктов: a. Me3SiCCH, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 6.5 ч, 105 (77 %); b. Bu4NF, 25 0C, 10 мин, затем H2O, 106 (72 %); c. 86, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 85-90 oC, 4 ч, 107 (80 %); d. 88, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 60-65 oC, 5 ч, 108 (75 %); e. Cu(OAc)2, Py, MeOH, 60-65 oC, 3 ч, 110 (85%), 111 (76%).

модификации с целью получения новых струк агентов, является зонгорин 4. Нами стандартным методом оксимирования с выходом 77 % получена смесь изомерных Z- и E- оксимов зонгорина ((Z)-112) и (E)-112 соответственно Z: E равно 1.67: 1.00. При охлаждении раствора смеси в СD3OD/CDCl3 до 0 оС образуются кристаллы сольвата индивидуального оксима (Z)-112 состава С22Н32N2О3 CDCl3, что установлено методом РСА для монокристалла.

Строение изомера (Z)-112 подтверждается также спектральными данными (ЯМР установлено сопоставлением его ЯМР спектров (1Н и 13С) со спектрами (Z)-112 изомера.

нейротропной активности исходных оксимов и продуктов их модификации.

3. Синтез третичных N-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов азотсодержащие соединения, рас - обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы млекопитающих, а также важных синтетических интермедиатов.

Ингибиторы сквален-эпоксидазы млекопитающих обнаружены среди производных 3-арилпроп-2-инилдиалкиламинов (АрПр) общей формулы Ar-CC-CH2-N(Alk)2. В связи с важностью проблемы расширения ряда таких ингибиторов нами осуществлен синтез АрПр исходя из эфиров 2-(N-ацетиламино)-5-иодбензойных кислот и вторичных аминов, в том числе на основе доступных алкалоидов флоры Алтая.

Одним из подходов к синтезу АрПр может служить использованная нами ранее реакция Соногаширы. В нашем случае в качестве терминальных алкинов выступают 3-диалкиламинопроп-1-ины. Другим подходом к синтезу таких соединений может стать классическая реакция Манниха, включающая взаимодействие трех компонентов терминального арилалкина, формальдегида (генерируемого in situ из параформа) и вторичного амина. Применение катализаторов CuCl или CuI существенно расширило возможности реакции Манниха, особенно в случае малоактивных алкинов.

Реагенты и условия: a. 3-N-морфолинопропин (113), Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 6 ч. b. Me3SiCCH, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 8 ч. c. Bu4NF, CH2Cl2.

Первоначально нами испытан вариант синтеза соединений типа АрПр на примере кросс-сочетания этил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоата (97) с 3-N-морфолинопропином (схема 13). Для получения АрПр практичнее оказалась конденсация Манниха вследствие большей доступности исходных с (-)-цитизином (115f), (-)-эфедрином (115g) и (+)-псевдоэфедрином (115h).

Полученный при этом метил-2-(N-ацетиламино)-5-(триметилсилилэтинил)бензоат (116) (выход 95 %) далее десилилиров целевому соединению 109 (выход 77 %). Применение более дешевого реагента - K2CO3 для расщепления силильного производного 116 также дает продукт 109 (выход 76 %), но при этом образуется ~2 % 2-(N-ацетиламино)-5-этинил-бензойной кислоты (117).

Строение последней подтверждено спектральными данными, а также превращением в соединение 109 при метилировании диазометаном.

Конденсацию метил-2-(N-ацетиламино)-5-этинилбензоата (109) со вторичными аминами 115a-h и формальдегидом, генерируемым in situ из параформа, проводили с использованием модификации реакции Манниха и приме ением каталитических количеств СuI в диоксане при 85-90 оС. Выходы целевых соединений 118a-g в расчете на исходный арилацетилен 109 составили 75-92 %, выход соединения 118h несколько ниже – 51 % (схема 14). В случае (-)-эфедрина (115g) кроме целевого основания продукта 118h (выход 51 %) обнаружен (4S,5S)-3,4-диметил-5-фенилоксазолидин (120).

Факт образования побочных прод (122) ацетиламино)-5-этинилбензоатом 109 приводит к целевым основаниям Манниха 118g,h.

циклизацию, приводящую к побочным продуктам – оксазолидинам 119 и ведущая к оксазолидину 120 с «незаслоненным» транс-расположением этих групп. Это объясняет тот факт, что соединение 122 расходуется в побочном процессе циклизации в оксазолидин 120 быстрее, чем соединение 121.

представить интерес в качестве фармакологически активных сое предшественников.

Флора Сибири богата растениями представляющими ценность в качестве источников кумаринов. К числу таких растений относится широко распространенный в Западной Сибири горичник Мориона (Peucedanum morisonii Bess., семейство сельдерейных или зонтичных). Простым способом - экстракцией корней кипящим трет-бутилметиловым эфиром нами выделен фурокумарин пеуцеданин (123) с выходом до 4 % от массы сухого материа Доступность и выраженная п активность этого кумарина обусловили наш интерес к исследованию его химических свойств.

Нами получен ряд производных пеуцеданина на основе модификации фуранового цикла. Согласно имеющимся данным бромирование пеуцеданина (123) эквимольным бромированием - ореозелона (124) в тех же условиях ( хема 16), однако выходы и бромида 3 при бромировании пеуцеданина и ореозелона эквимольным количеством молекулярного брома составляют 92 и 98 % соответственно.

Изучено поведение бромида 125 в реакциях с аминами. При его к 95 %-ном 2-(1-пиридиний)-7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диона моногидрата. Реакция сопровождается образованием известного 2-(1-метилэтилиден)Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диона (127) - продукта отщепления НBr от исходного бромида 125. Кроме того, выделен 2-этоксиореозелон (2-этокси-2-(1-метилэтил)-7Нфуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-дион (128)). Выходы соединений 126, 127 и составляют 67, 22 и 7 % соответственно. При кипячении в хлороформе в аналогичных условиях образуются соединения 126 и 127 с выходами 62 и 17 % соответственно.

Кипячение бромида 125 с более основным триэтиламином в хлороформе в сходных условиях дает соединение 127 с выходом 47 %. При выдерживании бромида 125 с морфолином в хлороформе в тече замещение атома брома. При этом выделен 2-морфолино-2-(1-метилэтил)-7Н-фуро[3,2g][1]бензо-пиран-3,7-дион (131) с выходом 72 %. При кипячени соединения 125 в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного AcONa атом брома претерпевает нуклеофильное замещение, что приводит к 2-ацетоксиореозелону - 2-ацетокси-2-(1метилэтил)-7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диону (129) - с выходом 27 %. Основным Реагенты и условия: a. Конц. НСl, MeOH, 60 oC. b. Br2, CHCl3, 25 oC. c. C5H5N, EtOH, 78 oC. d. C5H5N, CHCl3, 63 oC. e. Et3N, CHCl3, 63 oC. f. AcONa, AcOH, 118 oC. g. 10 %ный раствор KOH, 100 oC, затем H2SO4. h. Морфолин, CHCl3, 25 oC. i. МСРВА.

j. a) NaOH, MeOH, 25 oC, затем H2SO4.

продуктом при этом оказывается непредельный кетон 127 (выход 44 %). Растворение бромида 125 в 10 %-ном растворе КОН при нагревании с последующей нейтрализацией раствора приводит к 2-гидроксиореозелону - 2-гидрокси-2-(1-метилэтил)-7Н-фуро[3,2g][1]бензопиран-3,7-диону (130) - с выходом 83 %.

Несколько неожиданное превраще окислении м-хлорнадбензойной кислотой (МСРВА). Продуктом его взаимодействия с двумя эквивалентами надкислоты является известный изобутират пеурутеницина (134) (выход 57 %), полученный ранее синтетически, а затем выделенный из растения.

Возможный механизм процесса, представленный на схеме 16, вкючает следующие стадии: 1) образование промежуточного 2,3-эпоксида пеуцеданина (132);

2) раскрытие эпоксицикла путем присоединения МСРВА, дающее пероксиэфир 133;

3) последующее отщепление м-хлорбензойной кислоты, приводящее непосредственно к соединению 134. Согласно существующим данным, аналогичное расщепление под действием надкислот претерпева Альтернативный механизм предус производное 1,2-диоксетана 136, распадающееся с образованием изобутирата 134. В растении окисление пеуцеданина (123) начинается, скорее всего, с присоединения синглетного кислорода с образованием диоксетана 136 и заканчивается распадом последнего с возникновением со описанных нами условиях возвращается из реакционной смеси в неизменном виде.

Щелочной гидролиз изобутирата 134 в мягких условиях с выходом 94 % приводит к соединению, идентичному природному пеурутеницину (135).

Таким образом, получен ряд производных пеуцеданина для фармакологической оценки их противоопухолевой активности для различных типов опухолей.

4.2. Перегруппировка Бекмана E- и Z-оксимов ореозелона Для расширения круга производных, потенциально перспективных в качестве синтонов для получения противовирусных (анти-ВИЧ) и противоопухолевых агентов, мы попытались получить производные из оксимов рацемического ореозелона (124) – легко доступного продукта гидролиза пеуцеданина.

конфигурации. Нами исследовано оксимирование рацемического ореозелона кипячением его со спиртово-пиридиновым раствором гидрохлорид гидроксиламина (мольное отношение ореозелон - гидрохлорид гидроксиламина - пиридин 1.00:1.05:2.00). В результате реакции с выходом 52 % получили кристаллическую смесь (Z)-137 и (E)- оксимов ореозелона в соотношении E:Z 1:0.7 (схема 17). Невысокий выход смеси изомерных оксимов (E)-137 и (Z)-137 в данных условиях обусловлен, по-видимому, лактонным кольцом ореозелона и (или) его гидроксииминопроизводных.

индивидуального соединения с т.пл. 242-244 оС (с разл.) методом РСА устано Z-конфигурация.

Строение изомерного оксима (E)-137 [т.пл. 193-195 оС (с разл.)] установлено на элементного анализа.

Мы попытались вовлечь полученные оксимы в перегруппировку Бекмана (ПБ) с использованием на первой стадии в качестве реагента пятихлористого фосфора. При взаимодействии оксимов ( кристаллического продукта (выходы 70-71 %) образуется 7-(1-хлор-2-метилпропилокси)оксо-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил (138), образование которого можно представить в рамках ПБ II рода, предполагающей расщепле образующихся из оксимов (E)-137 или (Z)-137 (схема 18).

Строение соединения 138 установлено методом РСА для мо непродолжительном (0.5 ч) кипячении в водном спирте соединение 138 расщепляется с образованием 7-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила (139) (выход 92 %) и изомасляного альдегида.

Нами начато изученние состава кумаринов горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz., синоним P. deltoideum (Makino)) из семейства зонтичных (сельдерейных) (Umbelliferae (Apiaceae)) монгольской флоры. Имеются сведения о выделении из корней этого вида фурокумаринов дельтоина и пеуцеданина. Из плодов этого растения выделен дипиранокумарин декурсин.

Из ацетонового экстракта сухих корней нами выделен хроматографией продукт в виде вязкого масла с []20578 = + 10.7 (с 5.4, ЕtOH). Данные спектров ЯМР 1Н и 13С этого молекулярного иона и относительной интенсивности его осколков) близки к известным данным соответствующих спектров (+)-птериксина (140) {(+)-3-ацетокси-4-ангелоил-цискеллактона или ( R,10R)-9-(aцетилокси)-9,10-дигидро-8,8-диметил-2-оксо-2Н,8Нбензо[1,2-b:3,4-b]-дипиран-10-илового эфира 2-метил-2Z-бутеновой кислоты}. Близки к литературным данным и полосы поглощения нашего образца в спектрах ИК и УФ. В пользу цис-расположения ангелоильной и ацетильной групп свидетельствует малое значение разности химических сдвигов геминальных диметильных групп в спектре ЯМР Н (0.03 м.д.), а также небольшое значение вицинальной КССВ Н-9,Н-10 (J = 5.0 Гц),. Для модельных (-)-цис- и (+)-транс-келлактонов разности химических сдвигов геминальных диметильных групп составляют 0.01 и 0.22 м.д., а значения вицинальных констант – 4.9 и 6.7 Гц соответственно Наличие ангелоильного фрагмена подтверждается близостью значения химического сдвига олефинового протона (6.19 м.д.) к соответствующему значению в метиловом эфире ангеликовой кислоты (5.97 м.д.). Для изомерного метилового эфира тиглиновой кислоты соответствующее значение составляет 6.72 м.д.

Структура выделенного нами (+)-птериксина подтверждена данными двумерного спектра ЯМР 13С-1Н, записанного в режиме COLOC. В литературе (+)-птериксин описан как кристаллическое соединение или как масло. Нам не удалось полчить образец (+)-птериксина в кристаллическом в затрудняющих кристаллизацию примесей.

Строение (+)-птериксина подтверждается также результатом его гидролиза в щелочной среде. Удается выдели ангеликовую кислоту и (+)цис- и (-)- трансть - келлактоны, а также обнаружить по спектру ЯМР 1Н уксусную кислоту. Очевидно, что бензильного атома С-10.

OOC OH OH

Метиловый эфир тиглиновой Найденное нами содержание (+)-птериксина составляет 0.9 % от массы сухих корней горичника скипидарного. Известно, что этот кумарин обладает ант коагулянтной и [(±)-3-ангелоил-4-ацетокси-цис-келлактон], Peucedanum praeruptorum Dunn., вызывает апоптоз клеток некоторых опухолей. В связи с келлактона, на основе которого синтезирован ряд противовирусных (анти-ВИЧ) агентов.

5. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции как источник гликозидов пеонифлорина (141) и пеоновицианозида (142) Корни и надземная часть нескольких видов пионов (сем. Paeoniaceae) используются в традиционной медицине различ изученность пеоновицианозида вызвали наш интерес к разработк технологичных методов их выделения из пионов сибирских популяций. В качестве сырья использованы корни пиона уклоняющегося, собранные в августе 1999 г. в Гор ом Алтае (Устьн Коксинский район, окрестности пос. Кайтанак). В результате рботы предложен технологичный метод выделения гликозидов – пеонифлорина и пеоновицианозида. В качестве метода выделения избрана экстракция сухих измельченных корней кипящим метанолом, позволившая получить гликозиды (141) и (142), а также метилгаллат и сахарозу с выходами 1.3, 0.5, 1.0 и 2.1 % соответственно.

Испытан также метод выделения термолабильного пеонифлоригенона (143).

Пеонифлоригенон проявляет блокирующее деполяризующее действие на диафрагмальные нейромускулатурные синапсы мышей, что позволяет рассматриват его в качест препарата, потенциально ценног для хирургии. Впервые экстракцией водой при комнатной температуре из P. anomala L.удалось выделить этот кетон с выходом 0.04 % от массы сухого сырья. Дальнейшая обработка водного экстракта дала пеонифлорин с выходом ~1.0 %. Низкий выход кетона 143 и необходимость переработки б объемов водного экстракта для последующего выделения пеонифлорина не позволяют считать метод водной экстракци препаративным. Гликозиды (141) и (142) ранее выделены из P. anomala L. европейской популяции с выходами 0.15 и 0.3 % соответственно. Представляет и гормональный препарат преднизолон, применяемый при ревматизме, бронхиальной астме и острой недостаточности надпочечников.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные препаративные методики выделения восьми нативных потенциально ценных для медицины соединений трех классов - дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и гликозидов - из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая. Тем самым заложена основа для расширения оценки фармакологического потенциала выделенных растительных веществ и для осуществления их синтетических трансформаций с целью получен я новых лекарственных средств.

медицинской направленности на основе селективных трансформаций доступных алкалоидов различных типов (эл (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина.

элатина и лаппаконитина по реа производных гидроксиламина в нитроны. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами предполагаемых биологически активных агентов. Разработан подход к синтезу меченного радиоактивной меткой лаппаконитина, необходимого для изучения его фармакодинамики.

4. С использованием цепи пре ращений элатин – элатидин – элатидаль – имины элатидаля с первичными аминами, в том числе с производными п 5. Описан способ азосочетания диазонийхлоридов дезацетилированных лаппаконитина и деметиллаппаконитинов с -нафтолом, перспективный для применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

6. Разработаны селективные мет ды процессах их кросс-сочетания с алкинами и функционализированными алкенами, а также для изучения их кардиотропной активности.

7. В ряду дитерпеновых алкалоидов впервые осуществлены важные каталитизируемые комплексами палладия процессы – реакции Меервейна, Хека и Сонгаширы.

Получен набор замещенных в ароматическом кольце функциональных алкенильных антраноилэлатидина. На основе содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов и (+)-псевдоэфедрина – осуществлен (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина каталитический (CuI) вариант реакции Манниха в синтезе третичных N-(3арилпроп-2-инил)диалкиламинов. Синтезированные в описанных каталитических процессах новые соединения могут быть испытаны в качестве ка противоопухолевых средств и ингибиторов ферментов – обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

8. С применением 5?-этиниллаппаконитина в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена (Соногаширы и окислительного сдваивания представляющие интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

Модификациией фуранового цикла пеуцеданина получен ряд производных для фармакологической оценки их противовирусной (анти-ВИЧ) и противоопухолевой активности для различных типов опухолей. Установлен факт образования изобутирата пеурутеницина при окислении пеуцеданина биогенетическим предшественником пеурутеницина.

10. Установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и N,N-бис-элатидил-1,6-гександиамина, не проявляя выраженного миорелаксант дитилин.

производных лаппаконитина, модифицированных в ароматиче ком фрагменте молекулы атомами брома, иода и заместителями более сложного строения.

Установлено, что наиболее акти лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагмен молекулы.

Антиаритмическая активность ла кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

токсичностью (для крыс) по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы алл результатам испытаний получен патент (№ 2295524, РФ).

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Осадчий, С.А., Яковлева, Е.Ю., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шерстистой. // Изв. АН. Сер. хим. -1999. - № 4. - С. 800-804.

2. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири соединений. – 1999. – C. 18.

3. Осадчий, С.А., Черняк, Е.И., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции как ист гликозидов пеонифлорина и пеоновицианозида. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2000. – Т. 8. - № 3. - С. 399-403.

4. Осадчий, С.А., Панкрушина, Н.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая Сообщ. 4. N-Деэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. АН. Сер. хим. – 2000. - № 3. - С. 552Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 5. Синтез новых производных элатидина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2001.

6. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 6. Кристаллическая и молекулярная структура Z-оксима зонгорина. // Изв. АН.

Cер. хим. - 2001. – № 11. – С. 2000-2002.

7. Osadchii, S.A., Ganbaatar, J., Shults, E.E., Tolstikov, G.A. Alkaloids of some Siberi n Aconitum and Delphinium species and their modifications. Mongolian Academy of Sciences.

Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar.

8. Ганбаатар, Ж., Батсурэн Д., Осадчий C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 7. Cинтез 18-амино-18дезоксипроизводных элатидина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2002. – N 3. – C. 493-496.

9. Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 8. Кристаллическая и мо екулярная структура метилимин элатидаля.

// Изв. АН. Cер. хим. - 2002. – № 10. – C. 1812-1814.

10. Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 9. Cинтез аминопроизводных элатидина. // Изв. АН.

Cер. хим. - 2002. – N 12. – С. 2127-2131.

11. Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстикова, Т.Г., Долгих, М.П., Толстиков, Г.А. Синтез и фармакологические свойства производных элатидина. // Хим.- фарм.

журн. – 2002. – T. 36. – N 9. – C. 20-25.

12. Ганбаатар, Ж., Батсурэн, Д., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Cинтетические трансформации алкалоида элатина. Mongolian Academy of Sciences.

Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar.

– 2003. – № 4 (30). - P. 158-160.

13. Панкрушина, Н.А., Никитина, И.А., Анферова, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 10. Синтез производных N-(20)-дезэтиллаппаконитина. // Изв. АН. Cер. хим.

– 2003. - № 11. - С. 2354-2362.

Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., 14.

Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 11. Синтез новых производных лаппаконитина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2003.

15. Малыхина, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Новые превращения дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа. // Докл. АН. – 2004.

16. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Осадчий, C.А., Мартынов, А.А., Шакиров, М.М., 2. Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона. // Химия природ. соединений.

– 2005. - № 6. - C.541-545.

17. Ganbaatar, J., Yamyansan, Ya., Batsuren, D., Osadchii, S.A., Shults, E.E., Tolstikov G.A., Shakirov, M.M. Investigations of plant coumarins. (+)-Pteryxin from Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz. // Mongolian Academy of Sciences. Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports, Ulaanbaatar. - 2005. - № 6 (32).

Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А.

18.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 12. Синез новых производных лаппаконитина, содержащих олефиновые заместители. // Изв. АН. Cер.

хим. – 2006. - № 6. - С. 1038-1044.

19. Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Тлстиков, Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщ. 1. Некоторые превращения пеуцеданина. // Изв. АН, сер. хим. – 2006. - № 2. - C. 362-366.

Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., 20.

Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 13. Синтез алкиниллаппаконитинов. // Изв. АН. Cер. хим. – 2007. - № 2. - С. 344-348.

21. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Шакиров, М.М., Василевский, С.Ф., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 14. Синтез третичных N-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов.

// Изв. АН. Cер. хим. – 2007. - № 6. - С. 1215-1221.

22. Василевский, С.Ф., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Синтез ацетиленовых прои – 2007. - Т. 415. - № 4. - С. 491-496.

23. Толстикова, Т.Г., Брызгалов, А.О., Сорокина, И.В., Долгих, М.П., Шульц, Э.Э., Осадчий, C.А., Толстиков, Г.А. Солеобразование с бромистоводородной кислотой как // Докл. АН. – 2007. - Т. 415.- № 6. - С. 837-838.

24. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Васильев, В.Г., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа. // Докл. АН. – 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 769-774.

25. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Брызгалов, А.О., Хвостов, М.В., Романов, В.Е., Осадчий, С.А., Толстиков, Г.А. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую активность. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2007. – Т. 15. – С. 599-607.

26. Пат. 2295524 Российская Федерация, МПК С07D 471/08, A61K 31/46. Гидробромид 5бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью. / Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Мартынов, А.А., Брызгалов, А.О., Толстикова, Т.Г., Долгих, М.П., Сорокина, И.В., Толстиков, Г.А.; заявитель и патентообладатель Новосибирский институт органической химии СО РАН. – Опубл. 20.03.2007, Бюл. № 8. – 7 с.

Формат бумаги 60х84 1/16. Объем 2 печ. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института Органической химии СО РАН им. Н.Н. Ворожцова 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева,



Похожие работы:

«МАНАГАРОВ Владимир Николаевич МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ОБЪЕМНЫХ ЭЛЕКТРОМАГНИТНЫХ СИЛ В МЕТАЛЛИЧЕСКИХ РАСПЛАВАХ (НА ПРИМЕРЕ ДУГОВОЙ ПЕЧИ ПОСТОЯННОГО ТОКА) 05.13.18 – математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Челябинск – 2009 Работа выполнена на кафедре вычислительной техники и прикладной математики Магнитогорского государственного технического университета им. Г.И....»

«Бабаев Антон Анатольевич СПИНОВЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПЛОСКОСТНОМ КАНАЛИРОВАНИИ РЕЛЯТИВИСТСКИХ ЭЛЕКТРОНОВ, ПОЗИТРОНОВ И ТЯЖЕЛЫХ ВОДОРОДОПОДОБНЫХ ИОНОВ Специальность 01.04.02 – теоретическая физика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Томск – 2009 Работа выполнена на кафедре теоретической и экспериментальной физики Томского политехнического университета и в НИИ Ядерной Физики Томского политехнического университета Научный...»

«ГОРБУНОВ Сергей Сергеевич ПРаВОВОй иНСтитУт ОСПаРиВаНия РешеНий, дейСтВий (БездейСтВия) тамОжеННых ОРГаНОВ РОССийСкОй ФедеРации: матеРиальНый и ПРОцеССУальНый аСПекты Специальность: 12.00.14 административное право, финансовое право, информационное право Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Екатеринбург 2012 Работа выполнена на кафедре административного права федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«ХОЛОДОК Галина Николаевна МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ 03.02.03 микробиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Хабаровском филиале Федерального государственного бюджетного учреждения Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН – Научно– исследовательском институте охраны материнства и детства Научные...»

«Байдина Ольга Юрьевна ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПРОКУРОРА ПО ОБЕСПЕЧЕНИЮ ЗАКОННОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ВЫБОРОВ В ОРГАНЫ МЕСТНОГО САМОУПРАВЛЕНИЯ Специальность 12.00.11 – Судебная деятельность, прокурорская деятельность, правозащитная и правоохранительная деятельность Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Москва – 2013 2 Работа выполнена в федеральном государственном казенном образовательном учреждении высшего профессионального образования Академия...»

«Королев Федор Анатольевич ИМПЕДАНС НАНОПОРИСТЫХ ОКСИДОВ АЛЮМИНИЯ И ТИТАНА С АДСОРБИРОВАННОЙ ВОДОЙ ВБЛИЗИ ФАЗОВОГО ПЕРЕХОДА ВОДА – ЛЕД Специальность 01.04.07 физика конденсированного состояния АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре общей физики и молекулярной электроники физического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор...»

«ЗАТЕВАЛОВАЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ...»

«ТУРЕЦКИЙ Игорь Владимирович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КОНСТРУКЦИИ МАСЛЯНЫХ НАСОСОВ ДИЗЕЛЕЙ ОАО ПО АМЗ 05. 04. 02 – Тепловые двигатели АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Барнаул 2006 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государствен-ный технический университет им. И. И. Ползунова (АлтГТУ) Научный руководитель : доктор технических наук, профессор Вагнер Виктор...»

«ЧЕРНЫШЕВ Иван Анатольевич ПРАВОВЫЕ ПОЗИЦИИ КОНСТИТУЦИОННОГО СУДА РОССИИ И ЕВРОПЕЙСКОГО СУДА ПО ПРАВАМ ЧЕЛОВЕКА: ГЕНЕЗИС И ВЗАИМОВЛИЯНИЕ Специальность 12.00.02 – Конституционное право; муниципальное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Санкт-Петербург – 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Томский государственный университет Научный руководитель - кандидат...»

«Барсунова Ольга Юрьевна ПРИРОДА ФОТОМЕТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПЕКУЛЯРНЫХ МОЛОДЫХ ОБЪЕКТОВ Специальность 01.03.02 – астрофизика, радиоастрономия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Санкт-Петербург 2008 г. Работа выполнена в Главной (Пулковской) астрономической обсерватории Российской Академии Наук Научный руководитель : доктор физико-математических наук...»

«КАЧАЛОВА ИННА ВЛАДИМИРОВНА ПРАВО СОБСТВЕННОСТИ И ИНЫЕ ВЕЩНЫЕ ПРАВА ГРАЖДАН НА ЖИЛЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ Специальность 12.00.03 – гражданское право; предпринимательское право; семейное право; международное частное право Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Москва – 2006 Работа выполнена в Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова (юридический факультет). - доктор юридических наук, доцент Научный руководитель Белов Вадим...»

«Мандра Юлия Александровна РАСТЕНИЯ КАК ИНДИКАТОРЫ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ СРЕДЫ КУРОРТНОГО РЕГИОНА (НА ПРИМЕРЕ ГОРОДА КИСЛОВОДСКА) 03.02.08 – Экология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2010 Работа выполнена в ФГОУ ВПО Ставропольский государственный аграрный университет Научный руководитель : кандидат биологических наук, доцент Глазунова Наталья Николаевна Официальные оппоненты : доктор биологических наук, профессор...»

«Красилов Артем Николаевич Анализ эффективности гибридного доступа к каналу в многошаговых беспроводных сетях 05.12.13 – Системы, сети и устройства телекоммуникаций АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте проблем передачи информации им. А.А. Харкевича Российской академии наук (ИППИ РАН). доктор технических наук, Научный руководитель : старший...»

«Акулова Галина Анатольевна ПРЯМОКРЫЛЫЕ НАСЕКОМЫЕ (ORTHOPTERA) ВОСТОЧНОГО ЗАБАЙКАЛЬЯ 00.03.09 – энтомология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Новосибирск – 2008 г. Работа выполнена в лаборатории экологии насекомых Института систематики и экологии животных СО РАН Научный руководитель : доктор биологических наук, профессор Сергеев Михаил Георгиевич Официальные оппоненты : доктор биологических наук Дубатолов Владимир Викторович...»

«Прохорова Дарья Александровна ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ РУКОВОДИТЕЛЕЙ СРЕДНЕГО ЗВЕНА В ПРОЦЕССЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Специальности 19.00.01 – общая психология, психология личности, история психологии 19.00.05 – социальная психология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Казань - 2006 Работа выполнена на кафедре педагогики и методики высшего профессионального образования Центра подготовки и повышения...»

«Свиридов Константин Сергеевич О СВОЙСТВЕ МАГНУСА И КОНЕЧНЫХ ПОДГРУППАХ ГИПЕРБОЛИЧЕСКИХ ГРУПП 01.01.06 – математическая логика, алгебра и теория чисел АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Новосибирск 2011 Работа выполнена в Институте математики им. С.Л. Соболева Сибирского отделения Российской академии наук. Научный руководитель : доктор физико-математических наук Олег Владимирович Богопольский Официальные оппоненты : доктор...»

«ЦЫСЬ Ольга Петровна Православные общественно-религиозные организации Тобольской епархии во второй половине XIX - начале XX вв. Специальность 07.00.02 - Отечественная история АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата исторических наук Екатеринбург 2003 Работа выполнена на кафедре истории России Нижневартовского государственного педагогического института. Научные руководители: доктор исторических наук, про фессор Н.С.Половинкин доктор исторических...»

«МАРКИДОНОВ АРТЕМ ВЛАДИМИРОВИЧ БЕЗДИФФУЗИОННЫЙ МЕХАНИЗМ МАССОПЕРЕНОСА В КРИСТАЛЛАХ, СОДЕРЖАЩИХ АГРЕГАТЫ ВАКАНСИЙ И МЕЖУЗЕЛЬНЫХ АТОМОВ Специальность 01.04.07 - физика конденсированного состояния Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Барнаул - 2009 Работа выполнена в Алтайском государственном техническом университете им. И.И.Ползунова и Кузбасской государственной педагогической академии Научный руководитель : заслуженный деятель...»

«УДК 376 Мельник Юлия Владимировна СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ОБЩЕГО ИНКЛЮЗИВНОГО ОБРАЗОВАНИЯ В СТРАНАХ ЗАПАДА (КАНАДА, США, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ) И РОССИИ 13.00.01 – общая педагогика, история педагогики и образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Пятигорск – 2012 Работа выполнена на кафедре психологии и педагогики Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Жмуров Владимир Витальевич ПОВЫШЕНИЕ РЕСУРСА ОДНОКОВШОВЫХ ГИДРОФИЦИРОВАННЫХ МАШИН ПУТЁМ МОДЕРНИЗАЦИИ ПРИВОДА КОВША РАБОЧЕГО ОБОРУДОВАНИЯ Специальность 05.02.13. – Машины, агрегаты и процессы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Братск 2009 Работа выполнена на кафедре Подъёмно-транспортные, строительные, дорожные машины и оборудование Братского государственного университета. Научный руководитель кандидат технических наук, доцент Кобзов...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.