На правах рукописи

Раков Дмитрий Владимирович

СИНТЕЗ И МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

РЯДА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

С –ДИИМИНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань 2014 2 Р

Работа вы ыполнена в федеральном г а государств венном бюджетном образов м вательном м у учреждении высше профе его ессиональ ьного обр разования «Казанск наци я кий иональныйй и исследова ательский технолог й гический универсиитет»

Науч чный руко оводитель ь доктор химически наук, п их профессор р Мамедов Вахид А в Абдулла-огглы Офиц циальные оппоненты:

е Ившин Виктор Па В авлович доктор химически наук, п их профессор р, ФГБОУ ВПО «Ма арийский государс й ственный универсиитет», про офессор к кафедры химии х Курбангаалиева Ал льмира Рафаэловнна кандидат химичес т ских наук доцент, к, Химичесского инст титута им А.М. Бу м. утлерова ФГАОУ ВПО «К Казански (Прив ий волжский)) федераль ьный унииверситет» доцент кафедры », ы органиче еской хим мии Ведущ орган щая низация: ФГБУН Институт органич т ческой хим мии Уфимск 212.080.07 при ФГБ логически универ Ученого ссовета, АС диссерт циональнный исслледовател www.kstu.

Отзывы н авторе г Казань, ул. К. М Д212.080.0 и по e-m Авторефе Ученый ссекретарь диссертац

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гетероциклические системы на основе различных сочетаний бензимидазола, хиноксалина, имидазола и пиразина представляют значительный интерес в современной органической химии. Соединения, включающие в состав бензимидазольный фрагмент, обладают активностью относительно таких вирусов как ВИЧ, герпес, цитомегалавирус человека, грипп. Природные и синтетические производные имидазола действуют как ингибиторы p38 MAP киназы и BRAF-киназы. Соответствующие производные имидазола используются как глюкагоновые и CB1 каннабиноидные рецепторы, модуляторы Р-гликопротеина, антибактериальные и противоопухолевые препараты. Последние достижения в области «зеленой» химии и металлоорганического катализа расширили применение имидазолов как ионных жидкостей и гетероароматических синглетных карбенов. Различные производные хиноксалинов обладают антибактериальной, противоопухолевой и противовирусной активностью. Пиразины являются важными вкусовыми ингредиентами в продуктах питания, а также проявляют противораковую и противотуберкулезную активность. Хинолины и их производные обладают антималярийными, противовоспалительными, антибактериальными, противоастматическими и антигипертензивными свойствами.

На основе редокс-активных макроциклических систем получают электрохимические сенсоры на ионы металлов, селективные редокс-активные и изолирующие пористые полимерные пленки, а также органические электрохромные материалы.

В настоящее время, в качестве лекарственных средств, применяется 89 производных бензимидазола [M. Negwer, H.-G. Sharnow, Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms (An International Survey),8 ed., 2001,1-6 vol.; M.D. Mashkovskiy, Medicinal Agents, 15 ed., 2008, 1206 p.], из них 11 представляют собой бигетроциклические соединения, часть из которых содержит –дииминовый фрагмент. Таким образом, синтез и исследование таких соединений является актуальной задачей.

Одним из лидирующих методов, используемых для надежной и достоверной идентификации органических соединений, является масс-спектрометрия. Как правило, бигетероциклические системы имеют высокую температуру плавления и достаточно большую массу. Поэтому классические методы масс-спектрометрии, такие как электронная ионизация (ЭИ) и химическая ионизация (ХИ), не всегда применимы для их исследования. Используемые в настоящей работе методы – ионизация электрораспылением (ИЭР) и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ) являются наиболее перспективными методами масс-спектрометрии благодаря высокой чувствительности, информативности и быстроте.

Цель работы заключается в синтезе и систематическом исследовании новых гетероциклических систем с –дииминовым фрагментом с применением комплекса методов масс-спектрометрии, изучении реакций распада молекулярных ионов, корреляции отдельных и общих особенностей образования масс-спектра со структурой изученных соединений.

В соответствии с целью работа направлена на решение следующих задач:

- разработка простых и эффективных методов синтеза бигетероциклических соединений с –дииминовым фрагментом на базе доступных исходных реагентов;

- изучение процессов распада молекулярных ионов гетероциклических соединений в условиях электронной ионизации;

- разработка методики получения масс-спектров мягкими методами ионизации, такими как ИЭР и МАЛДИ;

- изучение масс-спектров метастабильных ионов в условиях МАЛДИ и процессов распада протонированных молекул при ИЭР;

- определение структурных признаков объектов исследования: пиков характеристичных ионов, общих и специфических реакций распада молекулярных ионов.

Научная новизна работы. Разработан простой, высокоэффективный метод синтеза 2,4,5-тризамещённых имидазолов и имидазо[1,5-a]хиноксалинонов с использованием 3-ароилхиноксалин-2(1Н)-онов в качестве функционально замещённых производных -иминокетонов в трёхкомпонентный системе с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония. Установлено, что реакция идёт c раскрытием пиразинонового цикла в 3-ароилхиноксалин-2(1Н)-онах (перегруппировка Мамедова[Hassner, A.; Namboothiri, I. Organic Syntheses Based on Name Reactions; 3th ed.; Elsevier: Amsterdam, 2012, pp. 299Впервые получены и интерпретированы масс-спектры ЭИ, МАЛДИ, ИЭР большого ряда новых производных гетероциклических соединений с –дииминовым фрагментом (89 соединений). В результате масс-спектрометрических исследований установлены общие и характерные пути диссоциации соединений, предложены и обсуждены реакции образования наиболее распространенных и характеристичных ионов, произведена корреляция масс-спектров изученных соединений с их строением.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют достоверно устанавливать строение азотсодержащих гетероциклических соединений и предсказывать пути их диссоциативной ионизации. Установленные закономерности образования масс-спектров ЭИ, МАЛДИ и ИЭР могут быть применимы для идентификации бигетероциклических систем. Методом МАЛДИ установлены точные значения масс протонированных молекул 50 соединений, что позволяет использовать подобранные условия определения масс для широкого круга соединений.

Положения, выносимые на защиту.

• Синтез новых бигетероциклических соединений с –дииминовым фрагментом по методологии, лежащей в основе перегруппировки Мамедова.

• Пути фрагментации 2,4,5-замещенных имидазолов в условиях различных методов масс-спектрометрии (ЭИ, МАЛДИ и ИЭР).

• Зависимость доли фрагментных ионов 2-(2(3,4)-галогенфенил)-4-(бензимидазолил)хинолинов от положения атома хлора в условиях МАЛДИ и ИЭР.

• Пути фрагментации хиноксалинаиндолизинациклофанов в условиях МАЛДИ.

Апробация работы. Результаты были представлены на IV и V Всероссийских конференциях-школах «Фундаментальные основы масс-спектрометрии и её аналитические применения» в 2010г. (Звенигород) и 2013 г. (Санкт-Петербург); на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Масс-спектрометрия и её прикладные проблемы» в 2011 и 2013 гг. (Москва); на XV Молодежной школеконференции по органической химии в 2012 г. (Уфа); на научной сессии КНИТУ в г. (Казань) и итоговых конференциях КазНЦ РАН в 2010, 2013 и 2014 гг. (Казань).

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, и тезисах 6 докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Работа оформлена на 192 страницах, содержит схем, 4 рисунка, 16 таблиц, библиографический список (222 наименования).

Первая глава представляет собой описание основ метода масс-спектрометрии и обзор литературных данных по масс-спектрам производных имидазола, бензимидазола, хиноксалина и индолизина. Вторая глава посвящена обсуждению результатов изучения бигетероциклических систем. Третья глава содержит описание методики эксперимента, приведены физико-химические характеристики синтезированных и исследованных соединений. В приложении представлены масс-спектры исследованных соединений.

Личный вклад соискателя. Автор активно участвовал во всех этапах выполнения представленной работы: постановке цели и задач исследования, анализе литературы, выполнении эксперимента, обсуждении результатов и оформлении публикаций и диссертации. Автором лично синтезированы соединения 1-18, а также получены массспектры всех исследованных соединений. Автор выражает глубокую признательность и благодарность своему научному руководителю, доктору химических наук профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы, а также заведующему лабораторией физикохимического анализа ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН кандидату химических наук Ризванову Ильдару Хамидовичу за помощь в формировании стратегии исследований и постоянное внимание к работе. Автор благодарит коллективы лабораторий химии гетероциклических соединений (ХГС) и физико-химического анализа (ФХА) ИОФХ им.

А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Объекты и методы исследования. Изученные в данной работе соединения синтезированы в лаборатории ХГС. Масс-спектры получены на масс-спектрометрах DFS (Thermo Electron Corporation, Германия), Ultraflex III TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Германия) и AmazonX (Bruker Daltonik GmbH, Германия) в лаборатории ФХА.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Масс-спектрометрия позволяет решить следующие задачи: установить молекулярную массу соединений, определить элементный состав соединения и функциональные группы, входящие в состав вещества, а также установить общую структуру молекулы. Методами масс-спектрометрии изучено большое количество гетероциклических соединений, однако отсутствуют данные о фрагментации гетероциклических систем с –дииминовой группировкой в составе. Число работ, содержащих детальную интерпретацию данных масс-спектрометрических исследований, крайне ограничено. Особенно это утверждение касается использования современных методов ионизации (ИЭР и МАЛДИ). Анализ имеющейся информации указывает, что масс-спектрометрические исследования данных систем не выходили за рамки определения значений m/z молекулярных ионов (ЭИ) или протонированных/катионизированных молекул (ИЭР и МАЛДИ). В то же время детальное исследование реакций распада при ЭИ и особенностей образования ионов в «мягких» методах ионизации необходимо для решения широкого круга структурно-аналитических задач, а именно, для идентификации неизвестных соединений, количественного анализа, мониторинга реакционных смесей.

1. Синтез и масс-спектрометрическое исследование 1.1 Синтез тризамещенных имидазолов Был проведен одностадийный трехкомпонентный синтез ряда три-замещенных имидазолов из 3-ароилхиноксалин-2-онов и ароматических альдегидов в присутствии ацетата аммония.

2,4,5-замещенных имидазолов 1-7 и имидазо[1,5C6H5 H 49, a]хиноксалин-4-онов 8-14 представлена на схеме. Об- 2, 10 4-FC6H4 H 45, разование диаминового интермедиата A дает начало 3, 11 4-ClC6H4 H 40, реакции. Он реагирует с 3-ароилхиноксалин-2-оном с 4, 12 4-BrC6H4 H 47, образованием иминоинтермедиата B при отщеплении 4-O2NC6H4 H воды. Далее реакция протекает по двум различным на- 7, 14 пиридин-3-ил H 38, правлениям. Первое направление включает в себя каскадные реакции: кислотно-катализируемое замыкание цикла с образованием спиросоединения D; кислотно-катализируемое раскрытие цикла спиросоединения с образованием производного имидазола F с дальнейшей [1,5] миграцией водорода; реакцию с альдегидом с образованием соединений 1-7. Второе направление: таутомерный интермедиат H в условиях кислотного катализа вступает во внутримолекулярную циклизацию I.

Конечные продукты 8-14 образуются при элиминировании аммиака из интермедиата.

Наличие орто-иминоанилидного заместителя в карбоанилиновом фрагменте позволило использовать соединения 1-7 в дальнейших синтезах. Реакция соединений 1, 2, 6, 7 с ацетатом аммония в уксусной кислоте привела к образованию 2-(имидазол-4ил)бензимидазолов 15-18. Формирование соединений 15-18 включает аммонолиз имидазолов для формирования соответствующих орто-аминоанилидов. Следующим шагом является внутримолекулярная нуклеофильная атака аминогруппой карбонильной группы с образованием гидрокси-производного и дальнейшее элиминирование воды.

1.2 Масс-спектрометрическое исследование тризамещенных имидазолов Основные пути фрагментации молекулярных ионов соединений 1-18 были определены по масс-спектрам ЭИ, после чего были изучены масс-спектры метастабильных ионов МАЛДИ и ИЭР при диссоциации, индуцированной соударением (ДИС).

1.2.1 Исследование 2,4,5-замещенных имидазолов В масс-спектрах ЭИ соединений 1-7 наблюдаются малоинтенсивные пики молекулярных ионов (4–7%), более интенсивны (10–20%) пики ионов, образующиеся в результате элиминирования воды от молекулярного иона. Для всего ряда соединений наиболее интенсивным является пик фрагментного иона с m/z [118+mAr].

В масс-спектрах МАЛДИ соединений 1-7, в отличие от масс-спектров ЭИ, наблюдается три интенсивных пика фрагментных ионов, которые образуются при разрыве С(O)–NH связи в системе. При анализе масс-спектров метастабильных ионов прослеживается взаимосвязь между природой арильного заместителя в соединениях 1-7 и двумя близкими по массе (разница в 2 Да) фрагментами. В случае соединения 5 с парайодфенильным заместителем таким фрагментам соответствуют пики с m/z 321 и 323.

Фрагмент с меньшей массой – это, по-видимому, катион-радикал, образующийся при разрыве связи С(O)–NH и дальнейшем замыкании в бензимидазольный цикл. Фрагмент с большей массой образуется в результате прототропной перегруппировки к фрагментному иону, при этом его структура соответствует протонированному бензимидазолу.

В случае фенильного (1) и фторфенильного (2) заместителей наблюдается только перегруппировочный ион, а при пиридинильном заместителе (7) – только катионрадикал. При других заместителях регистрируются как перегруппировочный ион, так и катион-радикал (рисунок).

Рис. Масс-спектры МАЛДИ метастабильных ионов соединений 1 (а), 7 (б), 3 (в) и 4 (г) При ионизации электрораспылением фрагментация соединений 1-7 протекает с образованием большего по сравнению с МАЛДИ количества заряженных фрагментов.

В масс-спектре ИЭР при ДИС соединения 2 фиксируется фрагментный ион с m/z 461, который не наблюдался в масс-спектре МАЛДИ. Он, как и при ЭИ, обусловлен элиминированием молекулы воды из протонированной молекулы. В отличие от масс-спектров МАЛДИ, в масс-спектрах ИЭР при ДИС для всего ряда вне зависимости от арильного заместителя образуются только перегруппировочные фрагментные ионы.

1.2.2 Исследование имидазо[1,5-a]хиноксалин-4-онов В масс-спектрах ЭИ соединений 8-14 наиболее интенсивными являются пики молекулярных ионов. При разрыве связей С1-N2 и С3-С3а имидазольного цикла происходит образование двух фрагментных ионов (для соединения 10 это катион-радикалы с m/z 252 и 103). Отщепление замещенного цианоарильного ион-радикала происходит при разрыве связей С1-N10 и N2-С3, однако при этом процесс протекает с образованием перегруппировочных ионов с m/z 205 и 206. Разрыв связей имидазольного цикла – ожидаемый процесс, данное направление фрагментации описано в литературе.

Фрагментация соединений 8-14 методом МАЛДИ происходит с образованием иона, обусловленного отрывом арильного (пиридильного для соединения 14), заместителя. Пик данного иона является наиболее интенсивным для всего ряда соединений, вне зависимости от природы арильного заместителя. В условиях ИЭР фрагментация проходит с разрывом связей С1-N10 и N2-С3 имидазольного цикла с элиминированием замещенного цианоарила.

При исследовании галогенсодержащих соединений 10-13 установлено, что в случае Br- и I-производных (12 и 13) происходит отрыв атомов галогена, а в случае F- и Clпроизводных (10 и 11) отрыва не наблюдается. Сопоставительный анализ масс-спектров показал, что это согласуется с энергий связей СHal для галогенбензолов [Yu-Ran Luo, Comprehensive handbook of chemical bond energies, CRC Press. 2007, рp. 211-254], приведенных в таблице. Как видно, разрыв связи происходит при значении энергии связи 350 + - + Сопоставительный анализ данных (таблица) показал, что - метод ЭИ применим только для низкомолекулярных соединений. В ряде случаев велика доля депротонированных ионов, что может привести к ошибочной идентификации новых производных. Следует отметить, что из-за высоких температур плавления исследованных соединений необходимо использовать прямой ввод образца в источник ионов, а широко используемый и распространенный метод газовой хромато-массспектрометрии практически неприменим. Использование прямого ввода образца исключает количественное определение, а также приводит к быстрому загрязнению источника ионов.

- метод МАЛДИ применим практически для всех изученных соединений. Он позволяет получить данные для структурного анализа, однако его нельзя использовать в совокупности с ВЭЖХ для количественного анализа. В силу фотохимических свойств [Novakova, V., Kobak, R.Z.U., Kuera, R., Kopecky, K., Miletin, M., Krepsov, V., Ivincov, J., Zimcik, P. // Dalton Transaction, 2012, vol. 41, pp 10596-10604] соединений 30-40 метод оказался неприменим для их исследования.

- применение метода ИЭР показало высокую чувствительность и информативность при анализе структуры исходных соединений. Возможность сочетания данного метода с ВЭЖХ позволяет производить количественный анализ, что выводит данный метод на лидирующие позиции при исследовании подобных соединений. Тем не менее, в рамках исследования метод оказался неинформативным при исследовании макроциклических соединений на основе хиноксалинона и индолизина.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан простой однореакторный (“one-pot”) высокоэффективный новый метод синтеза 2,4,5-тризамещённых имидазолов и имидазо[1,5-a]хиноксалинонов с использованием 3-ароилхиноксалин-2(1Н)-онов в качестве функционально замещённых производных -иминокетонов в трёхкомпонентный системе с ароматическими альдегидами и ацетатом аммония. Установлено, что реакция идёт c раскрытием пиразинонового цикла в 3-ароилхиноксалин-2(1Н)-онах (перегруппировка Мамедова) под действием диаминоарилметанов, генерируемых in situ из альдегидов и аммоний ацетата. Введение 2-(арилидене)аминоанилидного фрагмента в положение 4 производных имидазолов с использованием этого метода позволило разработать новый метод синтеза 2бензимидазол-2-ил)хинолинов.

2. Впервые проведена сравнительная характеристика закономерностей фрагментации бигетероциклических систем с –дииминовым фрагментом в различных условиях ионизации (электронная ионизация (ЭИ), матрично активированная лазерная десорбция/ионизация (МАЛДИ), ионизация электрораспылением (ИЭР)). Разработаны быстрые и чувствительные методики получения масс-спектров, определены пути фрагментации, выявлены характеристичные пики, произведена корреляция масс-спектров изученных соединений с их строением.

3. Показано, что для 2-(бензимидазол-2-ил)хинолинов, 2-(бензимидазол-2ил)хиноксалинов, 2-(имидазол-4-ил)бензимидазолов и 2-(пиразин-2-ил)бензимидазолов характерными фрагментными ионами в условиях ЭИ являются ионы, обусловленные элиминированием атома водорода от молекулярного иона, в то время как в условиях ИЭР и МАЛДИ в зависимости от режима регистрации получены как протонированные, так и депротонированные молекулы.

4. Установлено, что фрагментация имидазолилбензимидазолов и имидазо[1,5a]хиноксалинонов в условиях ЭИ, МАЛДИ и ИЭР происходит с отщеплением цианоарильного фрагмента и разрушением имидазольного цикла. Фрагментации 2,4,5замещенных имидазолов как в МАЛДИ, так и в ИЭР сопутствует двойная прототропная перегруппировка к заряженному фрагменту, при этом в МАЛДИ процесс является селективным и зависит от природы арильного заместителя в иминном фрагменте.

5. Установлено, что для 2-(2(3,4)-галогенфенил)-4-(бензимидазол-2ил)хинолинов в условиях МАЛДИ и ИЭР характеристичными являются ионы, образующиеся при отрыве арильного заместителя и бензимидазольного цикла, что также подтверждается введением атома фтора в 6-ое положение хинолина. Обнаружена зависимость доли фрагментных ионов от положения атома галогена (орто- или пара) в хинолиновом цикле.

6. Установлено, что в условиях МАЛДИ, в отличие от ЭИ, фрагментация хиноксалинаиндолизинациклофанов протекает с отрывом фенильных радикалов, тогда как для открытоцепных предшественников более характерны разрывы связей между индолизиновыми фрагментами.

Публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций:

1. Mamedov, V.A. Acid-catalyzed rearrangement of 3-(-2-aminostyryl) quinoxalin-2(1H)-ones – a new and efficient method for the synthesis of 2-benzimidazol-2ylquinolines / V.A. Mamedov, D.F. Saifina, A.T. Gubaidullin, V.R. Ganieva, S.F. Kadyrova, D.V. Rakov, I.Kh. Rizvanov, O.G. Sinyashin // Tetrahedron Letters. – 2010. – №51. – PP.

6503-6506.

2. Mamedov, V.A. A simple and efficient method for the synthesis of highly substituted imidazoles using 3-aroylquinoxalin-2(1H)-ones / V.A. Mamedov, N.A. Zhukova, T.N.

Beschastnova, A.T. Gubaidullin, D.V. Rakov, I.Kh. Rizvanov // Tetrahedron Letters. – 2011. – №52. – PP. 4280-4284.

3. Раков, Д.В. Сопоставительная характеристика методов масс-спектрометрии при исследовании имидазо[1,5-a]хинок-салин-4-онов / Д.В. Раков, Н.А. Жукова, И.Х.

Ризванов, В.А. Мамедов // Химия гетероциклических соединений. – 2014. – Т. 50. – №2. – C. 272-279.

Материалы конференций:

1. Раков, Д.В. MALDI – TOF масс-спектрометрия в исследовании структуры ряда замещенных 2,6–дихиноксалинонил-4-фенилпиридинов / Д.В. Раков, С.Ф. Кадырова, О.С. Плетнева, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // IV Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез.

докл. – 2011. – Москва – С. 110.

2. Раков, Д.В. Масс-спектрометрическое исследование структуры ряда хиноксалинаиндолизинациклофанов / Д.В. Раков, А.А Калинин, В.А. Мамедов // IV Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез. докл. – 2011. – Москва – С. 115.

3. Раков, Д.В. Изучение ряда циклофанов на основе 3-(1-фенил-индолизин-2ил)-1-децилхиноксалин-2-она методом масс-спектрометрии / Д.В. Раков, А.А. Калинин, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // XV Молодежная школа конференция по органической химии: тез. докл. – 2012. – Уфа – С.63.

4. Раков, Д.В. Исследование ряда пиразинилбензимидазолов методом ESI масс-спектрометрии / Д.В. Раков, Н.А. Жукова, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // V-ая Международная конференция-школа «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения»: сб. тез. докл. – 2013. – Санкт-Петербург – С. 60.

5. Раков, Д.В. Масс-спектрометрия MALDI и ESI ряда замещенных имидазолов / Д.В. Раков, Н.А. Жукова, И.Х. Ризванов, В.А. Мамедов // V-ая Международная конференция-школа «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения»: сб. тез. докл. – 2013. – Санкт-Петербург – С. 61.

6. Раков, Д.В. Масс-спектрометрия МАЛДИ и ИЭР ряда бис-бензимидазолилхиноксалинов (тригетероциклических соединений) / Д.В. Раков, И.Х. Ризванов, В.А.

Мамедов // V-ая Всероссийская конференция с международным участием «Массспектрометрия и ее прикладные проблемы»: сб. тез. докл. – 2013. – Москва – С. 79.