На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА

Ирина Сергеевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ

ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ ПОСЛЕ УСПЕШНОГО

ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕГМАТОГЕННОЙ

ОТСЛОЙКИ СЕТЧАТКИ

14.01.07 – глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России (директор – Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В. В. Нероев)

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Нероев Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

Шишкин Михаил Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н. И.

Пирогова» Минздравсоцразвития России, руководитель клиники офтальмологии Степанов Анатолий Викторович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца»

Минздравсоцразвития России, отдел травматологии, реконструктивной, пластической хирургии и глазного протезирования, главный научный сотрудник

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «09» октября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГБУ «МНИИ глазных болезней им.

Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Адрес института: 105062 г. Москва, ул. Садовая – Черногрязская, 14/19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Московский научноисследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца»

Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «08» сентября 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук И. А. Филатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Отслойка сетчатки остается в настоящее время значимой медико-социальной проблемой. Частота регматогенной отслойки сетчатки (РОС) в общей популяции достигает 6,1-17,9 случаев на 100 тыс. населения [Mitry D. et al., 2010]. Большинство пациентов с данной патологией составляют люди трудоспособного возраста.

В течение последних лет значительный прогресс хирургических технологий позволил уменьшить число осложнений и улучшить анатомические результаты операций при отслойке сетчатки. Однако, даже при использовании современных высокотехнологичных подходов, по данным различных авторов, процент успешных хирургических вмешательств составляет от 61,5 до 97,5 в зависимости от тяжести исходного состояния глаза [Salicone A. et al., 2006; Heimann H. et al., 2006].

Одной из основных причин неудач хирургического лечения РОС является прогрессирование пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) в послеоперационном периоде. По данным различных авторов развитие ПВР отмечается в 2,2 – 29,4% случаев [Bonnet M. et al., 1995; Kon C. H. et al., 2000], при этом частота рецидивов отслойки сетчатки составляет от 2,2 до 20,0% [Foster R. E. et al., 2002; Sharma Y. R. et al., 2005], большинство рецидивов развивается в первые три месяца после операции.

Кроме того, нередки локальные патологические пролиферативные процессы с формированием эпимакулярной мембраны, значительно ухудшающей функциональный результат операции.

В настоящее время диагностика ПВР основывается на обнаружении пролиферативных мембран на поверхности сетчатки, под сетчаткой и/или в витреальной полости. Возможности обычного офтальмологического обследования на начальной стадии формирования таких мембран весьма ограничены. Поэтому особую актуальность приобретает использование современных диагностических методик, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) и флюоресцентная ангиография (ФАГ), что расширит понимание начальных изменений при прогрессировании ПВР, повысит качество ранней диагностики и мониторинга процесса.

Интерес представляет изучение особенностей регионарного кровотока в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), латеральных и медиальных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) с помощью методов цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии (ИД), что позволит получить дополнительные сведения о причинах прогрессирования ПВР, и, возможно, прогнозировать развитие данного тяжелого осложнения.

На современном уровне понимания патогенеза ПВР особое значение отводится ростовым факторам. Именно им принадлежит ведущая роль в регуляции процессов пролиферации, ангиогенеза, хемотаксиса и воспаления. С точки зрения изучения витреоретинального пролиферативного процесса наибольший интерес представляют:

эндотелиальный фактор роста (VEGF) [Sy C. Y. et al., 2000], фактор, выделенный из пигментного эпителия (PEDF) [Abdiu O. et al., 2006], а также хемокины, главным из которых является интерлейкин-8 (IL-8) [Слепова О. С. и соавт., 2006].

Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы прогрессирования ПВР после успешно проведенного хирургического вмешательства по поводу РОС, а также совершенствования подходов к профилактике данной тяжелой офтальмопатологии.

Цель работы: Выявить клинико-иммунологические критерии прогнозирования и ранней диагностики прогрессирования пролиферативной витреоретинопатии после успешного хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки, обосновать подходы к профилактике.

1. На основании комплексного клинического исследования, включающего ОКТ и ФАГ, изучить особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, выявить ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. С помощью ЦДК и ИД изучить в динамике особенности регионарного кровотока при различном течении послеоперационного периода у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, выявить критерии прогноза прогрессирования 3. Изучить особенности продукции ростовых факторов (PDGF-АА, PDGF-АB, PDGFBB, VEGF, PEDF) и хемокина (IL-8), участвующих в регуляции процессов пролиферации при различном характере течения до- и послеоперационного периода у больных, успешно прооперированных по поводу РОС; определить их патогенетическую роль и прогностическую значимость в прогрессировании ПВР.

4. На основании полученных клинико-иммунологических данных обосновать подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС.

1. Впервые на основании комплексного клинического, томографического, ангиографического, допплерографического и иммунологического исследований изучены особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, определены ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. В результате детального анализа клинической картины у пациентов с РОС выявлено, что исходная ПВР С1-С2 является фактором риска прогрессирования послеоперационной ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы – диффузной ПВР.

3. Показана информативность ОКТ сетчатки для оценки структурных изменений нейроэпителия в макуле до и после хирургического лечения РОС, раннего выявления и мониторинга прогрессирования ПВР. Определены особенности нарушений структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов при различном течении послеоперационного периода. Впервые выявлена прямая зависимость длительности существования субретинального скопления остаточной жидкости от его высоты.

4. Впервые с помощью ФАГ выявлено, что развитие ПВР ассоциируется с активным экстравазальным выходом красителя из собственных сосудов в области ДЗН на ранних сроках послеоперационного периода. При прогрессировании диффузной ПВР нарушение гематоретинального барьера имеет стойкий характер.

5. Впервые с помощью ЦДК и ИД сосудов глаза и орбиты выделены нарушения регионарного кровотока при РОС, предрасполагающие к послеоперационному прогрессированию ПВР. Выявлен стойкий характер гемодинамических нарушений прогрессировании ПВР.

6. Установлено, что патогенетически значимый дисбаланс ростовых факторов и хемокина IL-8 при РОС проявляется преимущественно на локальном уровне (субретинальная (СРЖ) и слезная жидкости (СЖ)). Впервые показано, что прогрессирование послеоперационной ПВР ассоциируется с гиперпродукцией ангиогенных ростовых факторов PDGF-AA, PDGF-BB, VEGF и хемокина IL-8 при недостаточной выработке защитного фактора PEDF.

7. На основании комплекса полученных данных определены патогенетически ориентированные подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешно проведенной операции по поводу первичной РОС.

1. Выявлено, что прогрессирование послеоперационной ПВР чаще встречается у пациентов с исходными стадиями ПВР С1-С2, развитие эпиретинальной мембраны – при наличии клапанного разрыва, прогрессирование диффузной ПВР – множественных клапанных разрывов.

2. Обоснована целесообразность проведения ОКТ сетчатки у пациентов с РОС до и после операции с целью ранней диагностики и мониторинга возможных изменений макулярной области, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР. Оценка высоты резидуальной отслойки нейроэпителия через 7 дней после операции информативна для прогнозирования сроков ее резорбции.

3. Доказана значимость ФАГ у пациентов с РОС после хирургического лечения для прогнозирования прогрессирования ПВР. Активный экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН через 7 дней после операции ассоциируется с развитием локальной или диффузной ПВР, стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. Обоснована целесообразность оценки кровотока в сосудах глаза и орбиты с помощью ЦДК и ИД у пациентов с РОС с целью прогнозирования прогрессирования ПВР в послеоперационном периоде. Снижение гемодинамических показателей в ЦАС и ЗКЦА до хирургического лечения является фактором риска развития диффузной ПВР. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного периода ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. Показана информативность исследования локальной продукции факторов роста PDGF-АА, PDGF-BB, VEGF, PEDF и хемокина IL-8 у пациентов с РОС с целью прогнозирования ПВР после операции. Фактором риска диффузной ПВР является повышение в СЖ до операции и в СРЖ концентрации проангиогенных цитокинов PDGF-АА, PDGF-BB, VEGF и IL-8 на фоне низкого уровня антиангиогенного фактора PEDF, а также резкое повышение VEGF в СЖ через 3 месяца наблюдения.

6. Обоснована целесообразность дальнейших научных исследований, направленных на поиск способов медикаментозной коррекции гемодинамических и иммунных нарушений у пациентов с РОС с целью профилактики послеоперационного прогрессирования ПВР.

1. Исходная ПВР С1-С2 является фактором риска послеоперационного прогрессирования ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы – диффузной ПВР.

2. ОКТ информативна для ранней диагностики, прогнозирования и мониторинга возможных изменений макулярной области после хирургического лечения РОС, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР.

3. ФАГ в раннем послеоперационном периоде информативна для прогнозирования прогрессирования ПВР. Экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН ассоциируется с развитием ПВР.

4. Исследование гемодинамики в ЦАС и ЗКЦА до операции с помощью ЦДК и ИД рекомендуется использовать для прогнозирования послеоперационной ПВР.

Снижение показателей скорости регионарного кровотока у пациентов с РОС является фактором риска развития диффузной ПВР.

5. Иммунологическими факторами риска диффузной ПВР является исходная гиперсекреция в СЖ и СРЖ PDGF-AA, PDGF-ВВ, VEGF, IL-8 на фоне низкого уровня PEDF, резкое повышение VEGF в СЖ через 3 месяца после операции.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «IV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «V Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 6 – в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Материалы диссертации включены в программы лекций на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей офтальмологов, проводимых на базе Института.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит таблиц, 40 рисунков. Указатель литературы включает 324 источника, из них отечественных и 304 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинические исследования выполнены на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель – д.м.н., профессор Нероев В. В.), исследование регионарной гемодинамики – на базе отдела ультразвука (руководитель – д.м.н., профессор Киселева Т. Н.), иммунологические исследования – на базе лаборатории иммунологии и вирусологии (руководитель – д.б.н., профессор Слепова О. С.) ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Под наблюдением находились 134 пациента (134 глаза) – 52 мужчины (38,8%) и 82 женщины (61,2%) – с первичной односторонней РОС. Возраст больных – от 16 до 74 лет (средний возраст – 47,9±13,1 лет). Давность отслойки сетчатки составляла от до 250 дней (68,7±42,1). Всем больным проводились однотипные операции – эписклеральное круговое и/или локальное пломбирование силиконовой губкой с выпусканием СРЖ. В исследование были включены пациенты, у которых в результате хирургического вмешательства удалось добиться полного прилегания сетчатки.

Интра- и ранние послеоперационные осложнения отсутствовали. Срок наблюдения в динамике – 12 месяцев.

В зависимости от особенностей течения послеоперационного периода пациенты были разделены на четыре группы. Диагностику и мониторинг изменений нейросенсорной сетчатки и пигментного эпителия (ПЭ), состояния витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов проводили с помощью ОКТ.

В первую группу были включены 66 пациентов с благоприятным течением послеоперационного периода. Возраст больных – от 20 до 74 лет (средний возраст – 44,5±14,1). У данной категории пациентов после хирургического лечения отмечалась стабильность ретинального статуса, томографически не было выявлено значимых изменений со стороны состояния стекловидного тела, витреоретинального интерфейса, толщины нейросенсорной сетчатки.

Во вторую группу вошли 37 пациентов в возрасте от 21 до 73 лет (средний возраст – 48,4±14,1 лет) с наличием длительно существующей резидуальной отслойки нейросенсорного эпителия в макулярной зоне. Срок резорбции остаточной жидкости – от нескольких дней до 1 года.

Третья группа включала 22 пациентов в возрасте от 25 до 73 лет (средний возраст – 55,4±8,4 лет) с локальной ПВР, которой соответствовало развитие эпимакулярной мембраны, вызывающей отек, тракционную деформацию или локальную отслойку сетчатки в макулярной области при сохранении общего прилегания сетчатки.

В четвертую группу вошли 9 пациентов в возрасте от 16 до 72 лет (средний возраст – 51,3±11,7 лет) с прогрессированием диффузной ПВР. Данный патологический процесс клинически выявлялся, как правило, на сроке свыше 1 месяца после операции и характеризовался формированием плавающих и фиксированных витреальных помутнений, распространенной тракционной деформацией сетчатки и, в 44% случаев, развитием рецидива отслойки сетчатки.

Всем пациентам кроме стандартного офтальмологического обследования проводили специальные исследования: фоторегистрацию глазного дна, ОКТ, ФАГ глазного дна, ЦДК с ИД сосудов глаза и орбиты, иммунологические исследования.

ОКТ сетчатки проводили на приборе Stratus OCT 3000 (Zeiss, Германия), спектральную ОКТ – на приборе «SOCT Copernicus +» (Optopol, Польша). Оценивали наличие или отсутствие отслойки нейроэпителия в макуле до операции, а также изменения нейросенсорной сетчатки и ПЭ, состояние витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов до и после хирургического вмешательства.

ФАГ глазного дна проводили на ретиноангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия) с целью выявления нарушений микроциркуляции глаза после операции.

ЦДК и ИД сосудов глаза и орбиты проводили с использованием ультразвукового диагностического прибора «Voluson 730 Pro» (Kretz, Австрия). Оценивали состояние кровотока в ГА, ЦАС, латеральных и медиальных ЗКЦА. Регистрировали спектр допплеровского сдвига частот и определяли основные количественные показатели кровотока: максимальную систолическую скорость (Vsyst), конечную диастолическую скорость (Vdiast), среднюю скорость кровотока (Vmean), индекс резистентности (RI), пульсационный индекс (PI).

иммуноферментного анализа (учет результатов – на спектрофотометре Мультискан, Финляндия). Определяли содержание PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, VEGF, PEDF и IL-8 в СРЖ, полученной во время операции, в СЖ из глаза с отслойкой сетчатки и в сыворотке крови (СК). Тест-системы: «Human/Mouse PDGF-AA Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human PDGF-AВ Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human PDGFВВ Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human VEGF ELISA Kit», BioSource International Inc., USA; «ChemiKineTM PEDF Sandwich ELISA Kit», Chemicon International Inc., USA; IL-8 «Вектор-Бест», Россия.

Статистический анализ проводился с помощью компьютерных программ Microsoft Excell, «BIOSTATD», «STATISTICA», версия 8.0 (StatSoft Inc., США).

Применялся t-критерий Стьюдента, критерий 2 Пирсона и точный критерий Фишера.

Также использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена, линейный