На правах рукописи

Болховитина

Ольга Александровна

НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.03.03 – патологическая физиология

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена на кафедре патологии и кафедре внутренних болезней №2 медицинского факультета ФГАОУ ВПО" Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Павлова Татьяна Васильевна доктор медицинских наук, профессор Прощаев Кирилл Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, гериатрии и апитерапии Факультета последипломного образованияМГМСУКонев Юрий Владимирович доктор медицинских наук, профессор кафедры общей патологии и патологической физиологии медицинского факультета РУДНДемуров Евгений Аркадьевич.

Государственное бюджетное

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.

Сеченова

Защита диссертации состоится «13» марта 2013г. в 13_ часов на заседании диссертационного совета Д. Государственном 212.203.06при образовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" по адресу:117198, Москва, ул.

Миклухо-Маклая, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу:117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «12» февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Дроздова Галина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования Актуальность. В XXI веке хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из важнейших проблемных разделов современной медицины и имеет огромное социальное значение в связи с широкой распространенностью, неуклонно прогрессирующим, прогностически неблагоприятным течением и высокими экономическими потерями (Беленков Ю.Н. и соавт., 2011). Характерной чертой сегодняшнего состояния этой проблемы является значительное увеличение числа больных с ХСН. Это обусловлено большей выживаемостью больных после острого инфаркта миокарда, созданием более эффективных методов лекарственной терапии ХСН и увеличением числа пожилых людей.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН составляет 3,9% у лиц старше 55 лет, увеличиваясь до 10% среди лиц старше 60 лет и до 13% – от 75 до 84 лет. В европейской части РФ 65,5% больных ХСН в возрасте от 60 до 79 лет (Фомин И.В., 2010). Смертность от ХСН остается очень высокой и, независимо от причины и функционального класса относительно постоянной, составляя 10% в течение одного года.

Средний срок выживаемости при ХСН составляет 1,7 лет у мужчин и 3,2 года у женщин. Учитывая сохраняющуюся тенденцию к росту данной заболеваемости и ее высокую социальную значимость, особо актуальной видится ранняя диагностика хронической сердечной недостаточности, что имеет важное практическое значение(Поскребышева А. С., 2013).

В последние несколько лет изменились взгляды на патогенетические механизмы развития и прогрессирования ХСН. Особое внимание уделяется участию в патологических процессах нейроиммуноэндокринной системы (Темникова Е. А., 2012). Описаны нейрогуморальные маркеры (ренин, эндотелин-1, натрийуретические пептиды, цитокины) определение которых может быть использовано для уточнения риска и прогноза ХСН (Егорова Е.Н., 2011). Есть все основания полагать, что сигнальное молекулярное взаимодействие и оксидативные процессы являются вовлеченным в механизмы формирования полиморбидности. При этом следует подчеркнуть, что сигнальное молекулярное взаимодействие осуществляется в рамках нейроиммуноэндокринной системы (Косарев М. М.,2011).

развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются «белыми пятнами» (Ольбинская Л. И., 2007). Не изучены пусковые факторы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН, их повреждающее действие на миокард и механизмы взаимодействия с нейрогуморальными системами. Неясной остаётся прогностическая ценность повышения уровня цитокинов. На сегодняшний день в литературе все еще небольшое количество работ затрагивает такую важную проблему, как нейроиммуноэндокринные взаимодействия и качество жизни при сердечнососудистой патологии у лиц пожилого возраста. Практически отсутствуют нейроиммуноэндокринного дисбаланса, клинических и клинико-социальных характеристик. Учитывая приведенные выше данные, можно сделать заключение о том, что целый ряд вопросов, касающихся проблем патофизиологии ХСН у больных пожилого возраста, остаются недостаточно освещенными. Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интерес и могут способствовать оптимизации ведения пожилых больных с ХСН с целью улучшения их клинического состояния, качества жизни и прогноза.

Цель работы: изучить механизмы развития хронической сердечной недостаточности во взаимосвязи с состоянием нейроиммуноэндокринной системы и клинико-социальными аспектами заболевания у пожилых больных.

маркеров: эндотелина-1 (ET-1), мозгового натрийуретического пептида (BNF), N-концевого фрагмента предсердного натрийуретического пептида (N-pro-АNF), фактора некроза опухоли - a (ФНО-a), интерлейкина-6 (ИЛ-6), иммуноглобулинов М и G (IgM и IgG) в сыворотке крови людей пожилого возраста, страдающих ХСН, и у здоровых людей этого возраста.

Сопоставить уровень указанных молекул в сыворотке крови людей среднего возраста, страдающих ХСН, и их содержание у здоровых людей этого возраста.

Дать сравнительный возрастной анализ уровням указанных нейроиммуноэндокринных маркеров в сыворотке крови больных, страдающих ХСН.

оксидативного статусав процессах прогрессирования ХСН у лиц пожилого возраста.

формирования ХСН на клинические и клинико-социальные характеристики ХСН в пожилом возрасте.

Данная работа содействует расширению фундаментальных представлений о нейроиммуноэндокринныхмеханизмах развития ХСН.

Комплексное изучение состояния нейроиммуноэндокринного статуса у здоровых и больных ХСН лиц пожилого возраста позволило подтвердить теорию иммунного воспаления при сердечной недостаточности и выявить взаимосвязи с нейроиммуноэндокринными нарушениями. Определена роль гуморального иммунитета, а именно иммуноглобулинов (IgM и IgG) в прогрессировании ХСН у пациентов пожилого возраста. Установлены особенности оксидативного статуса при ХСН, заключающиеся в увеличении прооксидантных процессов при нарастании ФК и степени полиморбидности.

В исследовании использован комплексный подход к оценке выраженности ХСН с учетом концентрации в крови ряда сигнальных молекул. Показано, что высокий уровень ET-1, BNF, N-pro-АNF, IgM и IgGпри ХСН сопровождается достоверным усугублением тяжести состояния больных.

Изучение количественных параметров содержания ряда сигнальных молекул в сыворотке крови позволило выделить маркеры более тяжелого течения нейроиммуноэндокринного статуса людей пожилого возраста, страдающих ХСН и клинико-социальными характеристиками этого заболевания.

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации цитокинов, иммуноглобулинов, натрийуретических пептидов и ET-1. Определены маркеры тяжести течения ХСН, которые можно рационально использовать для улучшения диагностики, оценки прогноза и эффективности лечения ХСН при работе с пожилыми пациентами. Использование результатов диссертационного исследования в практике терапевтической, кардиологической и гериатрической служб будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим ХСН. Полученные данные могут использоваться в лечебных учреждениях терапевтическогопрофиля, в деятельности научноисследовательских подразделений, занимающихся проблемами нейроиммуноэндокринологии и патофизиологии, а также в учебном процессе в учреждениях дипломного и последипломного образования врачей. В настоящее время данные исследования используются в научной и педагогической деятельности Белгородского государственного национального исследовательского университета.

1. Усугубление нейроиммуноэндокринных изменений сопоставимо не только с клинической выраженностью заболевания, но и со снижением качества жизни пациентов, страдающих ХСН.

2. Повышение уровней Ig M и Ig G свидетельствует о важной роли иммунной активации в патогенезе ХСН.

3. Пожилой возраст является самостоятельным фактором риска возникновения и усугубления течения ХСН,что связано с постепенным снижением функции сердца и наличием множественной сопутствующей патологии.

4. Определение константы и динамики таких сигнальных молекул, как ET-1, BNF иN-pro-АNF может служить для комплексной оценки состояний больных с ХСН, а также для оценки прогноза и эффективности лечения.

5. Тяжесть ХСН в пожилом возрасте достоверно выше коррелирует с нарастанием напряженности нейроиммуноэндокринного гомеостаза в сравнении с лицами средних лет.

Результаты диссертационного исследования вошли в доклады, сделанные на конференциях:«Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2008), II Российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе Российского здравоохранения» (Ульяновск, 2008), 36-й конференции молодых ученых Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2008), 3-й международной Пироговской студенческой научной конференции студентов и молодых ученых-медиков (Москва 2008), Геронтологических чтениях – 2008, 2009, 2011 (Белгород, 2008, 2009, 2011), Весенней геронтологической конференции (Белгород, 2009), а также на 5-й Международной научнопрактической конференции «Геронтологические чтения -2012»(Белгород, 2012). По материалам диссертации опубликована 22 научных работы, из них 7 статей – в журнале из перечня ВАК Минобразования РФ, 15 тезисов докладов.

Материал диссертации представлен на 133 страницах. Работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Текст диссертации содержит 32таблицы и 16 рисунков. Библиографический список включает источников, из них 118 отечественных и 90 работ иностранных авторов.

Настоящее исследование проводилось в два этапа. Первый этап представлял собой изучение нейроиммуноэндокринного молекулярного взаимодействия и особенностей оксидативного статуса у пациентов среднего и пожилого возраста, страдающих ХСН. Целью являлось выявление нейроиммуноэндокринных особенностей течения ХСН в сравнительном возрастном аспекте. Второй этап представлял собой выявление клиникопатофизиологических и клинико-социальных корреляций при ХСН у лиц пожилого возраста. Цель данного этапа – доказать взаимосвязь между тяжестью течения ХСН, качеством жизни пожилых пациентов и их нейроиммуноэндокринным статусом.

Исследование проведено на базе кафедры патологии и кафедры внутренних болезней № 2 медицинского факультета Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Клиническими базами исследования явились муниципальная городская клиническая больница № 1 г. Белгорода с поликлиникой № 1 и муниципальная городская клиническая больница № 2 г. Белгорода с проводилась в лаборатории клеточной биологии и патологии СанктПетербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Исследование проходило в течение 2008-2011 гг. Часть исследования выполнена в рамках гранта федеральной аналитической ведомственной биологического возраста человека» и гранта АНО «НИМЦ «Геронтология»

№ 2012/2 «Нейроиммуноэндокринология старения».

Всего в исследование включено 258 пациентов. Все они были разделены на 2 группы. Первую группу (основную) составили люди пожилого возраста. В нее было включено 127 человек (мужчин – 78, женщин – 49) в возрасте от 60 до 74 лет; средний возраст обследуемых составил 64,8+2,9 года. Вторую группу (контрольную) составили люди среднего возраста. В нее было включено 129 человек (мужчин – 74, женщин – 55) в возрасте от 40 до 49 лет; средний возраст обследуемых больных ХСН составил 45,2+2,8 года. В зависимости от ФК ХСН в рамках каждой группы было выделено по 4 подгруппы. В группе пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН I-II ФК, причинами данного заболевания явились: ИБС у человек, ИБС + АГ у 14 человек, АГ у 3 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 6 и 1 человека соответственно. У пожилых лиц, страдающих ХСН III ФК, причинами заболевания явились: ИБС у 11 человек, ИБС + АГ у человек, АГ у 3 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 4 и 2 человек соответственно. У пожилых больных ХСН IV ФК причинами развития заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 12 человек, АГ у человека, кардиомиопатии и пороки сердца у 5 и 4 человек соответственно.

В группе пациентов среднего возраста, страдающих ХСН I-II ФК, причинами данного заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у человек, АГ у 11 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 5 и 3 человек соответственно. У пациентов средних лет, страдающих ХСН III ФК, причинами заболевания явились: ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 11 человек, АГ у 2 человек, кардиомиопатии и пороки сердца у 6 и 5 человек соответственно. У больных ХСН IV ФК причинами заболевания явились:

ИБС у 10 человек, ИБС + АГ у 10 человек, АГ у 1 человека, кардиомиопатии и пороки сердца у 7 и 3 человек соответственно.

Наличие ХСН было подтверждено результатами стационарного обследования пациентов на основании общепринятых критериев. Для оценки выраженности клинических проявлений ХСН использовали разделение по функциональным классам, предложенным Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов (NYHA, 1964, VII пересмотр, 1999) в модификации Российского общества специалистов сердечной недостаточности (ОССН, 2002). Качество жизни пациентов оценивали по стандартизированному опроснику SF-36, который предполагает изучение параметров по следующим шкалам: общего здоровья (GH), ролевого функционирования (RP), боли (P), физического функционирования (PF), жизнеспособности (VT), психологического здоровья (MH), ролевого эмоционального функционирования (RE) и социального функционирования (SF).

Определение содержания ET-1, BNF, N-pro-АNF, ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием тест-систем с учетом на фотометре «MultiskanPlus» при длине волны 450 нм.Для исследования иммунологических показателей кровь из локтевой вены брали утром, натощак, в первые сутки поступления в стационар в объеме 10 мл в две пробирки, одна из которых была предварительно смочена гепарином (200 ед/мл.) и высушена в термостате при 37° С.Уровни показателей оксидативного стресса (МДА, SH-группы) определяли ферментативным методом с использованием стандартных реактивов на биохимических автоанализаторах FP-901 «Labsystem»

(Франция), «Harizon» (Канада).

Статистическую обработку материала выполняли на персональном компьютере типа IBМ PC (программы MicrosoftExcel, Statistica 6.0). При статистическом анализе материала производили расчет интенсивных и экстенсивных показателей средних величин, определяли достоверность различий средних и относительных величин по критерию Стьюдента, проводили корреляционный анализ по методу Аптона. Достоверными считали различия при р0,05). У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН I-II ФК, этот показатель был достоверно выше по