На правах рукописи

ЗОЛОТЫХ МАКСИМ АЛЕКСЕЕВИЧ

Обоснование применения янтарной кислоты для

инфузионной терапии у больных острым

пиелонефритом с целью коррекции почечной ишемии

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

14.00.40 – урология Москва 2008 2

Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, г. Челябинск.

Научный руководитель Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии и андрологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования»

Н.И. ТАРАСОВ

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, кафедры нефрологи и гемодиализа факультета последипломного образования врачей ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова»

В.В. Борисов - доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии с курсом андрологии и урогинекологии ГОУ ВПО «Московский Государственный медикостоматологический университет» А.В. Зайцев

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования «Росздрава»

Защита диссертации состоится «_» 2008г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.01 в ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г.Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «» _ 2008г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор И.М. ОРДИЯНЦ

Общая характеристика работы

.

Актуальность темы исследования: Острый пиелонефрит является весьма частым заболеванием и составляет около 20% неотложных состояний в урологии (Лопаткин Н.А., 1998).

Гнойные его формы развиваются приблизительно у 1/3 больных острым пиелонефритом. Летальность при гнойном пиелонефрите у пациентов пожилого возраста достигает 30,2%, а при сахарном диабете - 33% (Яненко Э.К., 1995; Венцела Р.П., 1990; Гориловский Л.М., 1996; Борисов В.В., 2000;

Аляев Ю.Г., 2001).

За период выполнения настоящей работы в базовом урологическом отделении кафедры урологии и андрологии ГОУ ДПО Уральской (г. Челябинск) Государственной Медицинской Академии Дополнительного Образования – Челябинской городской клинической больницы №3, ежегодно с диагнозом острый гнойный пиелонефрит оперировали 24% из 250 пациентов поступавших в отделение с диагнозом острый пиелонефрит.

Несмотря на большое количество публикаций, проблема диагностики и лечения острого пиелонефрита далека от разрешения.

Современные лучевые методы исследования по-прежнему позволяют диагностировать в основном деструктивные формы заболевания. Роль метаболических нарушений в распознавании стадии процесса освещена лишь в отдельных публикациях (Павлов С.В.,1996).

Современными ультразвуковыми допплерографическими исследованиями установлена не только их важная роль в диагностике формы острого пиелонефрита, но и решающее значение нарушений кровообращения в развитии деструкции паренхимы почки (Максимов В.А., 2005).

В отдельных работах освещены возможности определения степени выраженности ишемии почки с помощью определения активности некоторых ферментов (Иващенко В.В., 2002; Салманов С.А., 2005).

В этих же работах представлены материалы об эффективности коррекции ишемии и функции почек с помощью инфузии гипохлорита натрия.

В работе А.И. Неймарка (2005), установлено, что благодаря инфузиям криопреципитата, позволяющим восстановить микроциркуляцию в почечной паренхиме, удается избежать операций при доказанных, с помощью ультразвуковых исследований, карбункулах почек.

Однако материалов о комплексных исследованиях активности ферментов и содержании продуктов гликолиза, в сочетании с определением активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), позволяющих судить о степени ишемии, дающих возможность оценить структуру и функцию клеточных мембран почек, в литературе отсутствуют. Нет так же данных об изучении эффективности других инфузионных сред, кроме гипохлорита натрия и криопреципитата, для коррекции почечной ишемии.

Следовательно, изучение эффективности применения современных биохимических методов для оценки степени выраженности ишемии почек при остром пиелонефрите и использовании иных препаратов для инфузионной терапии при этом заболевании является актуальной задачей клинической урологии.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ГОУ ДПО Уральской (г. Челябинск) государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава (номер государственной регистрации О 120.04088451).

Цель работы: Совершенствование эффективности лечения острого пиелонефрита с помощью исследований выраженности почечной ишемии и изучение возможностей коррекции ее при инфузионной терапии.

Задачи исследования:

изучить активность ферментов лактатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, содержания молочной и пировиноградной кислот в плазме крови и моче для оценки степени выраженности почечной ишемии у больных острым серозным и гнойным пиелонефритом;

изучить активность процессов перекисного окисления липидов в плазме крови и моче для оценки степени выраженности ишемического повреждения клеточных мембран почек при остром серозном и гнойном пиелонефрите;

изучить информативность исследования изменений активности процессов гликолиза и перекисного окисления липидов для диагностики стадии острого пиелонефрита;

изучить клиническую эффективность инфузий препарата янтарной кислоты в лечении острого гнойного пиелонефрита;

изучить в динамике активность ферментов лактатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, содержания молочной и пировиноградной кислот в плазме крови и моче пациентов острым гнойным пиелонефритом, после органосохраняющих операций, при применении инфузий янтарной кислоты в сравнении с использованием стандартных инфузионных сред;

изучить влияние инфузий препарата янтарной кислоты у больных острым гнойным пиелонефритом на активность процессов перекисного окисления липидов в плазме крови и моче, позволяющую оценить состояние клеточных мембран.

Научная новизна: впервые проведено комплексное исследование в плазме крови и моче активности важнейших ферментов энергетического обмена и процессов ПОЛ у больных острым серозным и гнойным пиелонефритом.

Обосновано положение о том, что динамика активности ферментов, содержание продуктов гликолиза и процессов ПОЛ свидетельствуют об ишемии почечной паренхимы и зависят от тяжести течения заболевания. Установлены достоверно более выраженные признаки ишемии при гнойном процессе.

Установлено, что использование препарата янтарной кислоты для инфузионной терапии больных острым гнойным пиелонефритом способствует устранению симптомов эндотоксикоза, нормализации анализов крови в более ранние сроки у достоверно большего количества больных по сравнению с применением стандартных инфузионных сред.

Доказано, что применение препарата янтарной кислоты для инфузионной терапии у больных острым гнойным пиелонефритом оказывает положительное влияние на динамику изменения активности ферментов и содержания метаболитов гликолиза. Эти показатели свидетельствуют о более ранней коррекции ишемии, по сравнению с использованием стандартных инфузионных сред.

Установлено, что под влиянием инфузий препарата янтарной кислоты при остром гнойном пиелонефрите в достоверно более ранние сроки по сравнению с использованием стандартных инфузионных сред достигается нормализация активности процессов ПОЛ в плазме крови и моче, что свидетельствует о стабилизации структуры и функции клеточных мембран почек.

Практическая значимость работы: определение активности ферментов лактатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, содержания молочной и пировиноградной кислот, а так же интенсивности процессов ПОЛ позволяет судить о степени выраженности почечной ишемии при остром пиелонефрите.

Представленные тесты являются объективными критериями для оценки эффективности инфузионной терапии. Обоснованная в работе целесообразность применения препарата янтарной кислоты позволяет повысить клиническую эффективность проводимой терапии острого гнойного пиелонефрита и в более ранние сроки купировать почечную ишемию. Это позволяет рекомендовать дальнейшее изучение применения янтарной кислоты, при остром пиелонефрите с целью ее возможного обязательного включения в комплекс терапии этого заболевания и изменения фармакопейной статьи на препараты янтарной кислоты, в частности «Реамберина», относительно показаний к их применению.

Положения, выносимые на защиту:

Обоснование положения о том, что выявленные с помощью исследования изменения активности ферментов и содержания продуктов гликолиза, активности процессов ПОЛ свидетельствуют об ишемии почечной паренхимы у больных острым пиелонефритом и достоверно более выражены при острых гнойных формах этого заболевания.

Контролируемое применение препарата янтарной кислоты для инфузионной терапии после органосохраняющих операций по поводу острого гнойного пиелонефрита способствует более раннему, по сравнению с использованием стандартных инфузионных сред купированию синдрома эндогенной интоксикации, нормализации общеклинических анализов крови.

Обоснование положения о том, что улучшение клинического течения острого гнойного пиелонефрита достигается благодаря коррекции почечной ишемии с помощью инфузии янтарной кислоты, что подтверждено достоверным снижением активности ферментов и содержания продуктов гликолиза, и активности процессов ПОЛ.

Апробация диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены на ежегодных межрегиональных научно-практических конференциях медицинских ВУЗов Урала (Челябинск 2002, 2003 г), урологов Тюменской области (Тюмень, 2003г), изложены в статьях рецензируемых журналов «Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова»

и «Урология», межкафедральной конференции кафедры урологии и андрологии УГМАДО, кафедры факультетской хирургии ЧелГМА, курса урологии кафедры факультетской хирургии ЧелГМА, врачей урологических отделений Челябинских городских клинических больниц №1, 3, 5, Челябинской областной больницы.

Реализация результатов исследования: результаты исследования внедрены в практику работы клиники кафедры урологии и андрологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, урологических отделений Челябинской областной больницы и Челябинских городских клинических больниц №1, 3, 5, а так же в учебный процесс кафедры урологии и андрологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 2-х глав излагающих собственные исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 212 отечественных и 50 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 30 рисунками.

Материалы и методы исследования: для реализации целей и поставленных задач, был проведен анализ клинических симптомов заболевания;

изучены закономерности ферментемии и ферментурии, а также интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови и моче больных острым серозным и гнойным пиелонефритом. Определены возможности использования показателей ферментурии и ферментемии, концентрации продуктов ПОЛ для оценки степени выраженности ишемического повреждения почек при остром пиелонефрите. Дана оценка эффективности применения препарата янтарной кислоты для улучшения течения послеоперационного периода у пациентов острым гнойным пиелонефритом за счет скорейшей, по сравнению со стандартной терапией, коррекции сопровождающих ишемию метаболических изменений.

Клиническая характеристика больных: в рамках вышеуказанных задач нами был проведен анализ развития и течения острого пиелонефрита у пациентов. Группу сравнения составили 20 доноров-добровольцев. Все больные находились под наблюдением автора с момента поступления до выписки из стационара. Возраст пациентов варьировался от 15 до 83 лет, средний возраст составил 42,3 ± 3,4 лет. Из общего числа больных женщины составили 91 человек (76,5 %), мужчины - 28 человек (23,5 %).

Для реализации вышеуказанной цели и задач пациенты были разделены на 4 группы:

Группа 1 – сравнения, ее составили 20 доноров-добровольцев, сопоставимые по полу и возрасту, неизмененными показателями крови и мочи, отсутствием соматических и хронических заболеваний.

Группа 2 - 70 человек (58,8%), у которых консервативная терапия, включавшая антибактериальные, противовоспалительные, десенсибилизирующие препараты, позволила добиться купирования процесса, и был диагностирован острый серозный пиелонефрит.

Группа 3 - 30 человек (25,2%), оперированных по поводу острого гнойного пиелонефрита, диагноз подтверждён гистологическим исследованием, а в послеоперационном периоде проводилась медикаментозная инфузионная терапия в стандартном объеме.

Группа 4 - 19 (16,0%) пациентов, оперированных по поводу гнойного пиелонефрита, диагноз был подтвержден гистологическим исследованием, в послеоперационном периоде для инфузионной терапии применялся "Реамберин " - 1,5% раствор янтарной кислоты, изготавливаемый научнотехнологической фармацевтической фирмой "Полисан", г. Санкт- Петербург.

Этот препарат применялся внутривенно в суточной дозе 400 мл, со скоростью введения 50-80 капель в минуту, в течение 5 суток после операции, согласно инструкции Р№0010488/01-2002, утвержденной Фармакологическим Государственным комитетом Минздрава России 24.05.2001. Все пациенты были информированы о характере, целях и методах проводимой им терапии, о чем имеется их письменное согласие.

Все группы, основные и сравнения, были сопоставимы между собой по половой принадлежности, среднему возрасту.

Диагноз острого пиелонефрита устанавливался в соответствии с классификацией, разработанной Н.А. Лопаткиным и В.Е. Родоманом (1972 г.), с использованием методов клинической, лабораторной и инструментальной диагностики.

Всего у наблюдавшихся нами пациентов и в группе сравнения выполнено 320 общих анализов крови, 289 общих анализов мочи, 194 проб Нечипоренко, 324 бактериологических, 10211 биохимических, 140 ультразвуковых, 119 рентгенологических исследований и 49 гистологических исследований.

Серозный пиелонефрит диагностирован у 70 (58,8%) пациентов. Диагноз острого гнойного пиелонефрита был установлен у 49 (41,2%) пациентов.

Первичный пиелонефрит был диагностирован у 69 пациентов (58,0%), вторичная форма пиелонефрита диагностирована у 50 (42,0%) пациентов.

Всем пациентам, у которых, по совокупности клинических симптомов, был диагностирован острый гнойный пиелонефрит, было выполнено оперативное лечение. При первичном пиелонефрите операция заключалась в декапсуляции почки, рассечении апостем, иссечении карбункулов, вскрытии абсцессов и дренировании забрюшинного пространства. Чашечно-лоханочная система не дренировалась.

У всех пациентов острым вторичным гнойным пиелонефритом операцию завершали дренированием чашечно-лоханочной системы, накладывая, как правило, нефропиелостому. Если причина обструкции (чаще всего конкремент) локализовалась в пределах операционной раны, ее устраняли, в остальных случаях восстановление оттока мочи откладывали до улучшения состояния больных.

В нашем исследовании мы были вынуждены разделить оперативное лечение 14 пациентов острым вторичным гнойным пиелонефритом на 2 этапа. В разные сроки после декапсуляции и нефропиелостомии отток мочи у них был восстановлен следующие образом: оптическая уретеролитоэкстракция или контактная литотрипсия произведены у 11 (78,6%), уретеролитотомия – у 3 (21,4%) пациентов. Во время операции были обнаружены:

Диагноз гнойного пиелонефрита у всех больных был подтвержден гистологическим исследованием.

Наряду со стандартными, были применены дополнительные биохимические исследования. Биологические объекты для исследования: плазма крови и моча.

1. Для определения активности ферментов в плазме крови и моче использовали наборы фирмы «Хьюман» на анализаторе ФП-901М фирмы «Labsystems» (Финляндия).

2. Определение содержания продуктов ПОЛ в плазме крови: диеновых конъюгатов (ДК), сопряженных кетотриенов (СКТ) и шиффовых оснований (ШО) по методу Р.И. Лифшица и соавт. (1985); в моче экстракция липидов по методу Фолча. Относительное содержание соответствующих продуктов выражали в условных единицах, рассчитывая их как отношение Е 232/Е 220, Е 278/Е220, Е400/Е220. Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли на основании реакции по образованию окрашенного комплекса при взаимодействии МДА с тиобарбитуровой кислотой. Интенсивность окраски измеряли при длине волны 540 нм, 535нм (на спектрофотометре СФ-46).

Биохимические исследования выполнялись в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ДПО УГМАДО, заведующая лабораторией кандидат биологических наук Н.С. Орлова. Лаборатория входит в состав проблемной научно исследовательской лаборатории мембранной патологии урогенитального тракта Южноуральского научного центра Российской Академии Медицинских Наук, руководитель профессор Н.И.Тарасов.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность за помощь в организации исследований и интерпретации полученных результатов заведующей лабораторией Н.С. Орловой.

Обработка и анализ данных проводились с помощью прикладных статистических пакетов Statistica 5.5, SPSS 10.5.5 (Гланц С., 1999; Платонов А.Е., 2000; Боровиков В.В, 2001). Данные представлены в таблицах: непрерывные данные с распределением близким к нормальному – выборочное среднее ± стандартная ошибка выборочного среднего (внутри таблиц обозначается как M±m). Проверка гипотезы о равенстве средних для 3-х групп производилась с использованием однофакторного дисперсионного анализа, при обнаружении различий, группы сравнивались попарно с использование критерия Стьюдента с поправкой Ньюмена-Кейлса. Для данных, с распределением, отличающимся от нормального, использованы соответственно критерий Фридмана и критерии Манна-Уитни с поправкой Бонферрони.

Результаты исследований и их обсуждение: в первом разделе работы нами было проанализировано развитие и течение острого пиелонефрита у пациентов. Мы провели анализ информативности диагностических методов при остром пиелонефрите. Оценили роль каждого из них в дифференциальной диагностике стадии этого заболевания.

Ультразвуковое сканирование, являющееся наиболее информативным для диагностики деструктивных форм пиелонефрита оказалось неэффективным у 20 (40,8%) из 49 пациентов гнойным пиелонефритом. При ультразвуковом исследовании у них не было обнаружено признаков деструкции паренхимы, однако во время операции был установлен диагноз гнойного пиелонефрита.

При рентгенологическом исследовании симптомы гнойного воспаления отсутствовали у 25 (43,1%) больных, у которых в последствии во время операции был верифицирован диагноз гнойного пиелонефрита.

Эти методы исследования оказались малоинформативными у пациентов с начальными (апостематоз) деструктивными изменениями паренхимы почки, основным патогенетическим моментом в развитии которых является развитие ишемии, циркуляторной гипоксии (Айвазян А.В., Войно-Ясенецкий А.М., 1985; Есилевский Ю.М., 2007). Одним из основных следствий, возникающего кислородного голодания является чрезмерное образование свободных радикалов, дестабилизирующих физиологические процессы ПОЛ, в результате чего происходит нарушение нормального функционирования и разрушение мембран клеток. Исследование состояния этих процессов и активности ферментов антиоксидантной системы, контролирующих эти процессы, является своеобразным отражением состояния клеточных мембран (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972; Catapano A.L., Tragini E., 1999).

На основании исследования плазмы крови и мочи здоровых доноров добровольцев можно отметить, что в обеих биологических средах присутствует определенная активность изучаемых ферментов и незначительное содержание продуктов ПОЛ, что отражает физиологические процессы метаболизма, происходящие в организме, связанные с процессами энергообеспечения клеток и обновлением липидной фазы мембран. Результаты патологического ишемии влияния представлены ниже.

При остром пиелонефрите выявлены следующие изменения, представленные в табл. 1.

Показатели активности ферментов и содержания продуктов гликолиза в плазме крови пациентов острым пиелонефритом до начала терапии Показатель Лактатдегидрогеназа Малатдегидрогеназа Молочная кислота Пировиноградная кислота (ммоль/с)