На правах рукописи

Лавренчук Руслан Александрович

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КЛАССИФИКАЦИИ

И СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

Москва 2013

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: САКАЕВА ИРИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА кандидат фармацевтических наук

Официальные оппоненты: КЕМЕНОВА ВЕРА АЛЕКСАНДРОВНА доктор химических наук, главный научный сотрудник лаборатории технологии лекарственных форм отдела фармацевтической технологии государственного научного учреждения «Всероссийский научноисследовательский институт лекарственных и ароматических растений» РАСХН

ПОТАНИНА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

доктор фармацевтических наук, директор Центра научных исследований и разработок Центра коллективного пользования (Научнообразовательного центра) ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « » _ 2013 года в часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 созданного при Государственном научном учреждении «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» Российской академии сельскохозяйственных наук (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного научного учреждения Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, Автореферат диссертации разослан « » _ 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор фармацевтических наук Алла Ивановна Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лекарственные препараты (ЛП) для парентерального применения занимают значительную долю фармацевтического рынка и играют огромную роль в терапии заболеваний различной этиологии.

В настоящее время, из более чем 14 тысяч ЛП, внесённых в Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации (ГРЛС) 21,1 % составляют препараты для парентерального применения, представленные различными лекарственными формами (ЛФ). В связи с особенностями путей введения (подкожно, внутримышечно, внутрисосудисто и др.), к данной группе ЛП предъявляются характерные требования, такие как стерильность, апирогенность или нормированное содержание бактериальных эндотоксинов, отсутствие видимых и ограничение содержания невидимых механических включений и др.

Действующие требования, предъявляемые к качеству ЛФ для парентерального применения, приведены в ОФС «Инъекционные лекарственные формы» Государственной фармакопеи СССР XI издания (ГФ XI) и Отраслевом стандарте «Стандарты качества лекарственных средств.

Основные положения» ОСТ 91500.05.001-00 (ОСТ).

В ГФ XI и ОСТ выделены следующие ЛФ для парентерального применения: растворы (подразделенные в зависимости от объёма введения на иньекционные и инфузионные), суспензии, эмульсии и порошки.

Ведущими стандартами качества лекарственных форм, в том числе и для парентерального применения, являются Международная (МФ), Европейская (ЕФ) и Японская Фармакопеи (ЯФ), а также Фармакопея США (ФСША). В каждой из них предложен свой перечень ЛФ для парентерального применения и требования к их качеству, которые определяются в зависимости от их классификационной группы. Подходы к классификации ЛФ для парентерального применения в зарубежных фармакопеях различны.

В ЕФ выделены жидкие инъекционные ЛФ (растворы, эмульсии и суспензии), жидкие инфузионные ЛФ (растворы и эмульсии), концентраты для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, порошки для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, гели для инъекционного введения и имплантаты. МФ приводит аналогичную классификацию, не выделяя в отдельную группу гели для инъекций и концентраты.

В монографии «Инъекции» ФСША описаны растворы для инъекций и жидкие действующие вещества как таковые, ЛФ для приготовления ЛФ для инъекций, эмульсии для инъекций, суспензии для инъекций, ЛФ для приготовления суспензий для инъекций. Имплантаты описаны в отдельной монографии, а гели для парентерального введения упоминаются в разделе «Гели» монографии «Фармацевтические дозированные формы».

В ЯФ нет обособленной классификации парентеральных ЛФ.

Определение ЛФ для инъекций, данное в ЯФ, распространяется на ЛФ для парентеральных инфузий, имплантаты, ЛФ для инъекций с пролонгированным высвобождением, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных ЛФ.

Таким образом, основные группы парентеральных ЛФ (растворы, эмульсии, суспензии, порошки) представлены в монографиях всех ведущих фармакопей, включая ГФ XI. Такие ЛФ, как лиофилизаты, гели для инъекций, имплантаты, концентраты описаны только в зарубежных фармакопеях, при этом ЛП в этих ЛФ внесены в ГРЛС, но их качество не нормируется отечественными нормативными документами (ОСТ, ГФ).

Таким образом, для стандартизации ранее не описанных в отечественных стандартах качества ЛФ необходимо правильно определить классификационные группы и подгруппы, к которым они относятся.

Принципы, положенные в основу выбранной классификации, позволят определить перечень требований к качеству анализируемых ЛФ.

Целью диссертационного исследования является разработка современных методических подходов к классификации, стандартизации и контролю качества ЛФ для парентерального применения.

Задачи исследования:

Разработать классификацию ЛФ для парентерального применения.

Провести анализ фармакопейных документов, устанавливающих основные требования, предъявляемые к качеству парентеральных лекарственных форм в России и за рубежом.

Определить перечень показателей качества различных парентеральных ЛФ в соответствии с предложенной классификацией.

Определить основные параметры стандартизации таких ЛФ, как растворы ВМС для парентерального применения, эмульсии для парентерального применения, масляные растворы для инъекций и методов их определения.

Разработать отдельные разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения», касающиеся классификации и перечня показателей качества парентеральных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на ЛП в ЛФ для парентерального применения.

Научная новизна. Предложена классификация ЛФ для парентерального применения на основе анализа номенклатуры ЛП для парентерального применения, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. В классификации учтены прежде всего физико-химические характеристики ЛФ, выделено 2 классификационные группы и 7 подгрупп парентеральных ЛФ, для каждой из которых определен перечень показателей качества.

Впервые предложено нормируемое значение показателя качества «Размер частиц» парентеральных эмульсий.

Предложены методы и методики оценки качества парентеральных ЛФ, которые включены в соответствующие разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения».

Практическая значимость и внедрение результатов в практику. В результате выполненного исследования определено влияние температуры на вязкость растворов ВМС на примере растворов гидроксиэтилкрахмала, обосновано использование показателя «Характеристическая вязкость» в контроле качества плазмозамещающих растворов для инфузий, представленных растворами высокомолекулярных соединений и показателя «Плотность» в контроле качества масляных растворов для инъекций.

В результате выполненного исследования разработаны:

- модификация методики определения вязкости для эмульсий для парентерального применения;

- разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения»;

- методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления нормативной документации на лекарственные препараты в лекарственных формах для парентерального применения».

Основные положения, выносимые на защиту.

Разработанные классификация и определения ЛФ для парентерального применения.

Показатели качества 10 ЛФ для парентерального применения.

Нормативные значения показателя качества эмульсий для парентерального применения «Размер частиц».

Разделы ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», касающиеся классификации и перечня показателей качества парентеральных ЛФ.

Модификация методики определения вязкости для эмульсий для парентерального применения.

Методические подходы к оценке качества ЛФ для парентерального применения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2, 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. В соответствии с планом НИР и государственным заданием на 2012- год по теме «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации темы 01201275290).

Апробация работы. Результаты исследования доложены на: 1-ой научнопрактической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России»

(г. Москва, 2012 г); 77-й Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины», (г. Уфа, 2012 г); II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (г. Белгород, 2012 г); международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика» (г. Новосибирск, г); международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины» (г. Новосибирск, 2012 г); научнопрактической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации», (г. Ташкент, Узбекистан, 2012 г); IV Всероссийском научнопрактическом семинаре молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012 г), 2-ой научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (г. Москва, 2013 г).

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личное участие автора в получении научных результатов. Автору принадлежит ведущая роль в определении цели и постановке задач и выборе объектов исследования, проведении экспериментальных исследований, теоретических изысканий, обобщении полученных результатов, а также их статистической обработке, представлении материалов диссертационной работы в виде докладов и публикаций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 24 таблицы, 9 рисунков, состоит из введения, 4 глав, списка литературы, включающего 113 источников, из них 30 на русском языке, 83 – на иностранных языках, приложения. Приложения содержат материалы по практическому внедрению результатов диссертационного исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение. Обоснованы актуальность, научная новизна, практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи исследования.

Глава 1. Лекарственные формы для парентерального применения.

Современное состояние и перспективы развития (обзор литературы) Начало развития ЛФ для парентерального применения положено в середине 17 века. В настоящее время данная группа ЛФ широко используются для лечения самых различных заболеваний.

Особенные требования предъявляются ко всем этапам обращения ЛП для парентерального применения – от разработки до реализации. В настоящем обзоре рассмотрены этапы обращения изучаемой группы ЛП, описанные в основном стандарте качества лекарственных средств – фармакопее. К ним относятся производство и контроль качества.

Производство в отечественной и ведущих зарубежных фармакопеях описано кратко. Основные требования к производству в России и за рубежом описаны в соответствующих национальных редакциях правил организации производства GMP. В свою очередь фармакопеи описывают требования к вспомогательным веществам и их содержанию, контролю качества готовых ЛП, упаковке и маркировке.

Перспективы развития ЛФ для парентерального применения связаны с имплантируемыми и другими ЛП с модифицированным высвобождением.

Глава 2 Материалы и методы исследований Описаны материалы и методы исследований. Дана подробная характеристика объектов исследования.

Глава 3 Разработка классификации лекарственных форм для парентерального применения 3.1 Сравнительный анализ номенклатуры лекарственных препаратов для парентерального применения Анализ ГРЛС показал, что в настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке представлено более 3 тысяч ЛП для парентерального применения в виде 136 ЛФ. Такое количество ЛФ обусловлено различием путей введения (внутримышечное, внутривенное, подкожное, внутриплевральное, внутриполостное и т.д.). Однако такое разнообразие не отражает различий в подходах к контролю качества изучаемой группы ЛП. Основных групп ЛФ для парентерального применения всего 12 – растворы, лиофилизаты, порошки, концентраты, суспензии, эмульсии, лиофилизированные порошки, гели, имплантаты, капсулы, микросферы и таблетки.

3.2 Разработка классификации лекарственных форм, для парентерального применения и определений Для определения необходимых классификационных признаков были изучены классификации, представленные в отечественных и зарубежных стандартах качества. Помимо этого, было рассмотрено несколько классификаций из литературных источников, характеризующих различные свойства ЛП.

На основе изученных классификаций, предложена объединённая классификация, отражающая структуру изучаемой группы ЛФ, в которую включены ЛФ для парентерального применения, как представленные в ГФ XI, так и ЛФ, которые зарегистрированы в РФ, но не описаны в действующих отечественных нормативных документах (рис.1).

В соответствии с ней можно выделить требования к качеству, относящиеся ко всей группе ЛФ для парентерального применения в целом, затем относящиеся к жидким или твёрдым ЛФ, а затем перейти к их конкретным разновидностям.

На основании разработанной классификации и анализа определений были сформулированы определения ЛФ для парентерального применения, некоторые из которых приведены ниже.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ

ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО

ПРИМЕНЕНИЯ

Для инъекций (в т.ч. масляные)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО

ПРИМЕНЕНИЯ – стерильные лекарственные формы, предназначенные для введения в организм человека путем инъекций, инфузий или имплантации (с нарушением целостности кожных покровов, минуя желудочно-кишечный тракт).

Инъекционные лекарственные формы – жидкие стерильные лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий или эмульсий.

Инфузионные лекарственные формы – внутрисосудистые инъекционные лекарственные формы объемом 100 мл и более в виде растворов или эмульсий типа «масла в воде».

классификационных группы и 7 подгрупп ЛФ для парентерального применения, каждой из которых даны свои определения.

Глава 4 Определение требований к качеству лекарственных форм для парентерального применения 4.1 Сравнительный анализ показателей качества, включённых в нормативную документацию на зарегистрированные ЛП для парентерального применения Для определения современного состояния стандартизации и контроля качества ЛП для парентерального применения, помимо анализа стандартов качества было необходимо проанализировать фактически действующую нормативную документацию на конкретные ЛП. Анализу подверглась нормативная документация на ЛП, внесённые в ГРЛС. В случае если количество зарегистрированных ЛП в изучаемой ЛФ было менее 20, то анализировались НД на все ЛП. При количестве ЛП более 20, для анализа случайным образом отбирались НД на 20 ЛП.

Первой изученной группой была нормативная документация на ЛП в ЛФ «Раствор для инъекций (водный)». Характерной особенностью большинства изученной НД (12 НД) для данной группы ЛП является отсутствие показателя «Невидимые механические включения», что является недопустимым, так как из них используются для внутривенного введения, в том числе два – вводятся в спинномозговую жидкость.

Следующая группа – ЛП в ЛФ «Раствор для инъекций (масляный)». Для данной группы ЛП можно отметить отсутствие в некоторых НД таких показателей как «Бактериальные эндотоксины» или «Пирогенность», а также неясность критериев включения или отсутствия показателя «Плотность».

В группе ЛП в ЛФ «Раствор для инфузий» (на примере растворов ВМС) в 11 из 20 проанализированных НД отсутствует показатель «Невидимые механические включения». Есть расхождения в значениях теоретической осмолярности и нормах по показателю «Осмоляльность». Кроме того, следует обратить внимание на вопрос контроля реологических свойств растворов ВМС, поскольку в различных документах контролируют такие показатели как «Относительная вязкость», «Вязкость», «Характеристическая вязкость».

Группа ЛП в ЛФ «Эмульсия для инъекций» и «Эмульсия для инфузий»

характеризуется обязательным контролем размера частиц дисперсной фазы эмульсии, но данный показатель не нашёл отражения в отечественных фармакопейных документах. Часть эмульсий контролируют по показателю «Плотность», при этом ни одну из эмульсий не контролируют по значимому для этой группы ЛФ показателю «Вязкость».

В группе ЛП в ЛФ «Суспензия для инъекций» характерными показателями качества являются «Ресуспендируемость», «Седиментационная устойчивость» и «Проходимость через иглу». Эти показатели характеризуют основные физико-химические свойства суспензий, тем не менее они включены не во все НД.

В НД на ЛП в виде твёрдых ЛФ для приготовления суспензий для парентерального применения, следует отметить те же особенности, что и для суспензий для парентерального применения. А именно, наличие или отсутствие в НД показателей «Ресуспендируемость», «Седиментационная устойчивость» и «Проходимость через иглу».

Если говорить об имплантатах, то в настоящее время зарегистрировано всего 3 ЛП в этой ЛФ, при этом один из них является интравитреальным и относится к глазным ЛФ. Основными отличительными особенностями контроля качества данных ЛП, являются геометрические размеры и пролонгированное высвобождение ЛС. И если геометрические размеры определяют для обоих ЛП, то высвобождение определяют только для одного.

парентерального применения В настоящее время перечень показателей качества ЛП для парентерального применения определяют в соответствии с ОСТом, ГФ XI и ОФС на методы анализа 1 части ГФ XII издания.

В ОСТе были приведены перечни показателей только для двух ЛФ для парентерального применения: ЛФ для инъекций (растворы для инъекций) и сухие ЛФ для инъекций (порошки для приготовления растворов или суспензий для инъекций). Несмотря на то, что требования к перечню показателей качества для порошков (в том числе порошков лиофилизированных) и лиофилизатов одинаковы, последние необходимо выделить в отдельную лекарственную форму в связи с особенностями технологии производства и характерными физико-химическими свойствами.

В действующей редакции ОСТа в примечании к перечням показателей качества приведены указания о том, какие из показателей являются обязательными. В разрабатываемых перечнях показателей качества будет целесообразно кратко указать, в каких случаях вводятся те или иные необязательные показатели.

На основе проведённого анализа действующих стандартов качества, можно сделать вывод о необходимости доработки существующих и разработке новых перечней показателей качества для всех ЛФ для парентерального применения, представленных на отечественном фармацевтическом рынке.

В соответствии с разработанной классификацией первым составлен перечень показателей качества растворов для инъекций и инфузий (таблица 1).

Таблица 1 – Сравнение предложенного перечня разделов нормативной документации и показателей качества для растворов для парентерального применения и требований ОСТа Механические включения Механические включения (видимые, Посторонние примеси (родственные Посторонние примеси (родственные Количественное определение Количественное определение Данный перечень отличается от перечня ОСТа для растворов для инъекций тем, что в него включены показатели качества «Удельное вращение (или Угол вращения)», «Осмоляльность (или Теоретическая осмолярность)», «Депрессорные вещества».

- «Удельное вращение (или Угол вращения)» (вводится для растворов оптически активных веществ, в тех случаях, когда действующее вещество имеет неактивный оптический изомер и определение оптической активности не используется для определения количественного содержания действующего вещества);

- «Осмоляльность (или Теоретическая осмолярность)» (вводится обязательно для растворов для инфузий, решение об экспериментальном определении осмоляльности необходимо принимать в каждом конкретном случае, в зависимости от состава ЛП);

- «Депрессорные вещества» (вводится для ЛП, полученных из субстанций микробиологического или животного происхождения и предназначенных только для внутрисосудистого введения, которые в своём составе могут иметь или приобретать в процессе производства примеси, обладающие депрессорным действием).

Следующий разработанный перечень показателей качества отражает требования к эмульсиям для парентерального применения (таблица 2).

Таблица 2 – Перечень разделов нормативной документации и показателей качества для эмульсий для парентерального применения Подлинность Механические включения (видимые, невидимые) Размер частиц Осмоляльность (или Теоретическая осмолярность) Посторонние примеси Извлекаемый объем Аномальная токсичность Бактериальные эндотоксины/Пирогенность Депрессорные вещества Стерильность Количественное определение Маркировка Срок годности Данный перечень предложен впервые. Характерные особенности контроля качества эмульсий отражены в следующих показателях качества:

- «Описание» – необходимо указывать тип эмульсии (эмульсии типа в/м можно вводить внутримышечно, подкожно или внутрисосудисто; эмульсии типа м/в можно вводить только подкожно или внутримышечно) и отметить отсутствие признаков фазового разделения;

- «Вязкость» – данный показатель необходимо включать в НД на эмульсии для парентерального внутрисосудистого введения, поскольку он позволяет характеризовать не только реологические свойства ЛП, но и отражает такие свойства эмульсии, как состав, соотношение дисперсионной фазы и среды, размер частиц и другие;

- «Размер частиц» – критический показатель качества для эмульсий для парентерального внутрисосудистого введения, размер частиц эмульсии. При размере частиц более 5 мкм (по разным данным до 7 мкм) появляется риск возникновения тромбов в сосудах лёгких.

Следующий разработанный перечень показателей качества отражает требования к суспензиям для парентерального применения (таблица 3):

- Раздел «Описание» необходимо дополнить требованием однородности (суспензия должна представлять собой жидкость с однородно распределёнными в ней частицами);

- «Проходимость через иглу» – показатель одновременно характеризует реологические свойства, отсутствие комков и усилие, которое необходимо приложить для извлечения суспензии из первичной упаковки и/или введения в организм;

- «Размер частиц» в суспензиях является одним из важнейших показателей качества. Тем не менее, в отечественных стандартах качества такой показатель не встречается. Практически во всех ведущих зарубежных фармакопеях (за исключением ФСША), руководствах ICH и EMEA, а также многих литературных источниках есть указания о необходимости контроля размера частиц в суспензиях. Увеличение размеров частиц суспензии может являться признаком нестабильности суспензии. Фактически этот показатель качества введён в НД большинства внесённых в ГРЛС ЛП (9 из 12 НД);

- «Седиментационная устойчивость» – показатель характеризует способность суспензии восстанавливаться после осаждения при хранении и устойчивость к расслаиванию и гарантирует точность дозирования ЛП.

Таблица 3 – Перечень разделов нормативной документации и показателей качества для суспензий для парентерального применения Описание Подлинность Проходимость через иглу Механические включения Размер частиц суспензии Седиментационная устойчивость Посторонние примеси Извлекаемый объем Аномальная токсичность Бактериальные эндотоксины/Пирогенность Стерильность Однородность дозирования Количественное определение Упаковка Маркировка Хранение Срок годности Разработанный перечень показателей качества твёрдых ЛФ для приготовления ЛФ для парентерального применения в основном повторяет требования к растворам и суспензиям, но содержит и характерные показатели качества: «Время растворения», «Однородность массы», «Потеря в массе при высушивании или Вода», «Остаточные органические растворители», «Однородность дозирования».

Последний разработанный перечень показателей качества относится к ЛП для имплантации (таблица 4). В связи с тем, что требования к качеству данной ЛФ практически не описаны в отечественных и зарубежных стандартах качества, а в ГРЛС в этой ЛФ внесены только 3 ЛП приведен только примерный перечень показателей, основанный на анализе литературных источников и НД.

Таблица 4 – Перечень разделов нормативной документации и показателей качества для имплантатов для парентерального применения Описание Размер имплантата Подлинность Однородность массы Растворение Посторонние примеси Однородность дозирования Бактериальные эндотоксины/Пирогенность Стерильность Количественное определение Упаковка Маркировка Хранение Срок годности Глава 5. Обоснование методик анализа и нормативных требований к качеству лекарственных форм для парентерального применения 5.1 Научно-методическое и экспериментальное обоснование использования показателя «Характеристическая вязкость» в контроле плазмозамещающих растворов для инфузий, представленных растворами высокомолекулярных соединений Согласно ОСТу показатель качества «Вязкость» не относится к обязательным для контроля качества растворов для парентерального применения. Тем не менее, данный показатель качества характеризует не только реологические свойства, но и, в некоторых случаях (в частности для высокомолекулярных соединений) размер молекул вещества и их поведение в растворе (ориентацию, подвижность).

Кроме того, данный показатель приобретает особое значение для ЛП, вводимых в больших объёмах в кровеносное русло и способных значительно влиять на реологические свойства крови.

Для обоснования необходимости контроля вязкости была выбрана группа инфузионных ЛП для плазмозамещения, поскольку в этой группе широко используются растворы высокомолекулярных соединений (ВМС).

В ГРЛС представлено 46 небиологических плазмозамещающих растворов, которые по МНН могут быть распределены по 5 группам (таблица 5).

Таблица 5 – Плазмозамещающие растворы, внесённый в ГРЛС № МНН (действующее вещество) Количество ЛП, внесённых в ГРЛС Гидроксиэтилкрахмал Декстраны Полиэтиленгликоль Сорбит+Натрия лактат Согласно данным таблицы – на две группы действующих веществ (гидроксиэтилкрахмал и декстраны) приходится около 87 % ЛП, поэтому для дальнейшего анализа была выбрана группа ЛП, где действующим веществом являлись гидроксиэтилкрахмалы различной молекулярной массы (ГЭК).

Данная группа ЛП представлена 6 и 10% растворами ГЭК с молекулярной массой 130 кДа и степенью замещения 0,42, молекулярной массой 200 кДа и степенью замещения 0,5, а также 6% растворами ГЭК с молекулярной массой 450 кДа и степенью замещения 0,7.

Изучение НД на ЛП гидроксиэтилкрахмала позволило установить, что реологические свойства изучаемой группы ЛП описываются показателями «Относительная вязкость» и «Характеристическая вязкость». По наличию или отсутствию этих показателей в анализируемой группе ЛП можно выделить подгруппы НД: 1 – не определяется ни один из показателей, 2 – определяется оба показателя, 3,4 – определяется один из показатель. При этом составы вспомогательных веществ изученных препаратов идентичны, только два из них (21 наименование) отличаются ионным составом. Сопроводительная документация практически не содержит обоснования введения того или иного показателя качества, лишь в одном случае указано, что эти показатели косвенно характеризуют молекулярную массу гидроксиэтилкрахмала. Таким образом, нет единых подходов к включению их в НД, введение показателей не обосновывается должным образом, тем более не обосновывается их нормирование.

Методы и методики определения вязкости описаны как в Государственной фармакопее Российской Федерации XII издания части 1 (ГФ XII), так и в ведущих зарубежных фармакопеях (МФ, ЕФ, ЯФ, ФСША).

Определение проводят на различных типах вискозиметров: в зависимости от типа вязкости и реологических свойств используют капиллярные (для определения кинематической вязкости, в основном для Ньютоновских жидкостей), ротационные (для определения динамической вязкости, в основном для Неньютоновских жидкостей) и вискозиметры с падающим шариком (для определения динамической вязкости, обычно для прозрачных Ньютоновских жидкостей).

Определение вязкости растворов ГЭК в терапевтических концентрациях проводится на капиллярных вискозиметрах В растворах полимеров вязкость зависит от молекулярных масс, формы, размеров и гибкости макромолекул. Уникальной функцией перечисленных свойств полимеров является характеристическая вязкость, которую рассчитывают путём экстраполяции приведенной вязкости к нулевой концентрации. Данная величина не зависит от концентрации раствора и является предельным значением приведённой вязкости.

Значение характеристической вязкости для раствора данного полимера в определённом растворителе позволяет не только судить о примерном соответствии средней молекулярной массы молекул ГЭК заявленным величинам, но и характеризует форму молекул ГЭК и их поведение в растворе.

Так, например, для плазмозамещающих препаратов ГЭК с молекулярной массой 200 кДа при температуре 25 °С величина характеристической вязкости варьируется в диапазоне 0,15-0,22, для препаратов ГЭК с меньшей или большей молекулярной массой этот диапазон должен изменяться в ту или иную сторону соответственно.

Таким образом, показатель «Характеристическая вязкость» описывает молекулярно-массовые характеристики ГЭК на основе его реологических свойств.

В соответствии с ОФС «Вязкость» ГФ XII, ч.1 для измерения характеристической вязкости готовят не менее пяти различных концентраций испытуемого раствора. При этом должно выполняться условие возможности линейной экстраполяции приведённой вязкости к нулевой концентрации, т.е.

следует выбирать минимальные концентрации испытуемых растворов в пределах чувствительности и точности метода измерения. Для каждой концентрации определяют время истечения (tср) и рассчитывают приведённую вязкость (прив). Затем строят зависимость прив от концентрации (с) и графически или линейным методом наименьших квадратов экстраполируют приведённую вязкость к нулевой концентрации, т.е. находят характеристическую вязкость.

Целью экспериментальных исследований являлось обоснование необходимости методики определения характеристической вязкости плазмозамещающего раствора ГЭК, в котором этот показатель ранее не определялся, а также оценка влияния температуры на определение вязкости растворов ГЭК.

При проведении эксперимента за основу были взяты методики утверждённой НД на плазмозамещающие растворы ГЭК. Для определения вязкости был использован капиллярный стеклянный вискозиметр типа Убеллоде, оптимальный размер которого (К=0,005 мм2/с2) был установлен в соответствии с ОФС «Вязкость» по кинематической вязкости растворителя (0,9% раствор натрия хлорида).

На основе анализа методик, применяемых в контроле качества данной группы ЛП и результатов собственных экспериментальных исследований было установлено, что для определения характеристической вязкости раствора ГЭК со средней молекулярной массой 200 кДа и степенью молярного замещения 0, необходимо использовать растворы с концентрацией 0,5; 1,0; 1,5; 2,0 и 2,5%.

Определение процентной концентрации растворов ГЭК проводилось поляриметрически (поляриметр PolAAR 3001).

Температура проведения эксперимента составила (25±0,2) °С в соответствии с анализом литературных данных и НД.

Были определены величины относительной вязкости (отн.) по отношению к чистому растворителю (0,9% раствор натрия хлорида):

где tср – время истечения испытуемой жидкости, с;

tоср – время истечения жидкости, относительно которой проводят измерение, с;

– плотность испытуемой жидкости, мг/мм3;

0 – плотность жидкости, относительно которой проводят измерение, Затем, для каждого из растворов, было определено значение приведённой вязкости (прив) по формуле:

где С – концентрация ГЭК в каждом из приготовленных растворов.

истечения, с Время Характеристическая вязкость определялась графически. Был построен график зависимости приведённой вязкости от концентрации (ось абсцисс – концентрация ГЭК, ось ординат – приведённая вязкость) (Рис.2). Точка пересечения полученной прямой и оси ординат (С = 0) показывает характеристическую вязкость (на графике обозначена, как свободный член уравнения прямой – 0,1637).

Рисунок 2 – График зависимости концентрации ГЭК от приведённой вязкости для раствора 10% ГЭК (молекулярная масса 200 кДа, степень молярного Таким образом, предложенную методику можно использовать для оценки значения показателя «Характеристическая вязкость» в плазмозамещающих растворах ГЭК с молекулярной массой 200 кДа и степенью молярного замещения 0,5. Кроме того, согласно литературным данным, данная методика может быть использована для растворов ГЭК другой молекулярной массы.

Перед проведением методики определения характеристической вязкости было исследовано влияние температуры на ход определения. Контроль температуры растворов имеет большое значение при определении характеристической вязкости растворов ГЭК, поскольку даже незначительные колебания этого показателя могут привести к получению недостоверных результатов. Влияние температуры на определение всех видов вязкости растворов ГЭК, отмеченное в литературных источниках, было подтверждено экспериментально.

Оценка влияния температуры проводилась в диапазоне температур, соответствующих понятию «комнатная температура» по ГФ XII, ч.1 (от 15 до 25 °С). Этот диапазон был выбран, поскольку «комнатная температура»

используется по умолчанию, в случае, если в НД температура определения не указана. Кроме того есть расхождения между температурами, указанными в ОФС «Вязкость» и НД на растворы ГЭК.

Номинальное значение постоянной капиллярного вискозиметра К = 0,0048604 мм2/с Опытным путём было установлено, что при изменении температуры в диапазоне от 15 до 25 °С, изменяется вязкость как самого ЛП гидроксиэтилкрахмала (содержание ГЭК 6%), так и его разбавленных растворов (содержание ГЭК 0,5%, 1,0% и 1,5%). Вязкость более концентрированных растворов с изменением температуры изменялась значительнее (Рис.3).

Таким образом, выполненное исследование показало целесообразность использования показателя «Характеристическая вязкость», как для описания реологических свойств растворов ВМС, так и для косвенной оценки молекулярно-массового распределения полимеров.

Рисунок 3 – Зависимость кинематической вязкости растворов ГЭК с различной Предложенная методика может быть рекомендована для определения характеристической вязкости лекарственных препаратов ГЭК, в том случае, если ранее такая методика отсутствовала в НД.

При включении подобной методики в НД необходимо указывать модель капиллярного вискозиметра с указанием значения константы и внутреннего диаметра капилляра, температуры определения и допустимых отклонений от неё, концентрации используемых растворов. Температура определения показателя «Характеристическая вязкость» и поддержание её в процессе определения имеет решающее значение для получения точных и воспроизводимых результатов.

5.2 Обоснование методики определения показателя «Вязкость»

эмульсий для инфузий Вязкость эмульсий является одной из важных характеристик этой ЛФ.

Она упоминается во многих источниках литературы наряду с такой характеристикой, как размер частиц, в качестве одной из основных показателей качества эмульсий. Даже небольшие изменения в распределении частиц эмульсии по размеру, степени флокуляции или признаки расслоения быстро отражаются на реологических свойствах эмульсий.

Тем не менее, показатель «Вязкость» не введен в НД на ЛП. В некоторые НД включен показатель «Плотность».

Эмульсии относятся к неньютоновским жидкостям. В связи с этим, согласно анализу литературы, а также в соответствии с ОФС «Вязкость», для анализа можно использовать ротационные вискозиметры. В основном используются три вида вискозиметров: вискозиметр типа «конус-диск»;

вискозиметр с соосно расположенными цилиндрами или вискозиметр с вращающимся шпинделем.

Нами были выполнены исследования по выбору и обоснованию оптимальных условий определения вязкости в эмульсиях для парентерального применения.

Испытания выполнялись на вискозиметре Brookfield DV-III Ultra с вращающимся шпинделем.

Основными параметрамипроведения испытания являлись тип шпинделя, скорость вращения и температура.

В соответствии с инструкцией к прибору для определения вязкости эмульсий были использованы шпиндели ULA и SC4-31.

При апробации указанных шпинделей было установлено, что шпиндель SC4-31 невозможно использовать для определения вязкости парентеральных эмульсий: при анализе не устанавливалось постоянное значение вязкости, наблюдались колебания значения вязкости от -5 до 10 мПас.

Дальнейшее определение проводилось на шпинделе ULA. В качестве температуры определения, в соответствии с литературными данными и инструкцией по применению к вискозиметру, была выбрана температура 25 С.

Для достижения выбранных условий эмульсии выдерживались в течение минут в термостате при температуре 25±0,2°С.

Анализ литературных источников, а также НД на непарентеральные эмульсии показал, что скорость вращения шпинделя при анализе колеблется от 50 до 150 об/мин. Испытания проводились в этом диапазоне скоростей вращения. Выбор оптимальной скорости проводился в соответствии с инструкцией к прибору. Согласно ей, скорость вращения можно считать приемлемой, если измерение произведено в диапазоне 10-100 % шкалы крутящего момента.

Данный тип вискозиметрии является относительным, т.е. для сравнения результатов измерения вязкости различных образцов, измерения должны быть выполнены в тех же условиях: тот же шпиндель, скорость вращения, температура.

В таблице 7 представлены данные, полученные в ходе исследования.

Таблица 7 – Результаты определения вязкости эмульсий для инфузий в зависимости от скорости вращения шпинделя (р=0,95; n=5) Номер ЛП Shear rate Shear rate Shear rate Shear rate ЛП №1 3,45±0,05 2,93±0,03 2,75±0,01 2,715±0,005 2,725±0,005 2,735±0, ЛП №2 2,09±0,17 1,69±0,03 1,635±0,015 1,625±0,015 1,66±0,01 1,925±0, ЛП №3 2,22±0,23 2,29±0,03 2,345±0,015 2,39±0,01 2,41±0,01 2,435±0, ЛП №4 2,28±0,1 2,285±0,015 2,305±0,015 2,36±0,01 2,375±0,005 2,485±0, ЛП №5 2,555±0,275 2,57±0,03 2,62±0,01 2,67±0,01 2,69±0,01 2,715±0, Вязкость эмульсий определяли при различных скоростях вращения шпинделя. Как видно из данных, представленных в таблице, вязкость одних и тех же эмульсий значительно отличалась в зависимости от скорости вращения шпинделя. Оптимальная скорость вращения определяется в зависимости от сопротивления вращающему моменту, которое должно находится в диапазоне от 10 до 100 %. Для скоростей вращения от 50 до 150 об/мин такое условие выполнялось и их можно рекомендовать для определения вязкости.

Показатель «Вязкость» позволяет охарактеризовать различные эмульсии для парентерального применения, несмотря на схожесть состава. На основании проведённых исследований рекомендовано использовать данный показатель для эмульсий для парентерального внутрисосудистого введения. В случае использования описанной методики для определения вязкости необходимо указывать следующие условия проведения испытания: тип используемого вискозиметра, для вискозиметра с вращающимся шпинделем указать тип шпинделя и скорость вращения, температуру определения.

5.3 Научно-методическое и экспериментальное обоснование использования показателя «Плотность» в контроле качества масляных растворов для инъекций Растительные масла относятся к группе широко используемых растворителей для получения ЛФ для парентерального применения.

Плотность растительных жирных масел, как индивидуальная характеристика качества, позволяет судить о подлинности и чистоте растительного масла. Она отражена в монографиях ведущих зарубежных фармакопей, а также в ГФ Х издания. Данный показатель характеризует не только растительные масла, но и другие неводные растворители (например бензилбензоат, этилолеат).

Конкретные примеры масел, используемых для производства ЛФ для парентерального применения, приведены лишь в ГФ Х издания (миндальное и персиковое масла). В фармакопейных статьях ГФ Х издания на соответствующие масла предусмотрена оценка их плотности (миндальное – 0,913-0,918; персиковое – 0,914-0,920).

В зарубежных фармакопеях требования к растительным жирным маслам описаны в общих и частных монографиях на отдельные масла. ЕФ содержит общую монографию «Растительные жирные масла» («Vegetable fatty oils»), где в основном описаны требования к производству и нет требований к качеству масел; монография ФСША – «Жиры и жирные масла» («Fats and fixed oils»), в которой описан показатель «Плотность»; в ЯФ – монография «Испытания жиров и жирных масел» («Fats and Fatty oils test»).

Согласно анализу литературных данных, основными растительными жирными маслами, используемыми для производства ЛП для парентерального применения являются кунжутное, арахисовое, кукурузное, соевое, хлопковое и оливковое. Анализ НД показал, что также используют персиковое, касторовое и подсолнечное масла. Помимо собственно растительных масел в производстве ЛП используют среднецепочечные триглицериды.

Анализ монографий ведущих зарубежных фармакопей (ЕФ, ФСША, ЯФ) показал, что в монографиях ЕФ и ЯФ плотность определяют для всех описанных масел, в ФСША плотность определяют в половине случаев.

Определение плотности было проведено для нескольких ЛП, зарегистрированных в РФ. Согласно НД, ранее эти препараты по показателю «Плотность» не оценивали.

Плотность испытуемых ЛП определяли в соответствии с ОФС «Плотность» ГФ XII, ч.1, метод 1. Результаты испытания отражены в таблице 8.

Таблица 8 – Анализ плотности масляных растворов для инъекций (на Полученные результаты подтверждают заявленные данные о качестве использованных вспомогательных веществ (растворителя - оливкового масла, плотность около 0,913 г/мл и сорастворителя - бензилбензоата, плотность около 1,12 г/мл).

Таким образом, показатель «Плотность» позволяет охарактеризовать качество масляных растворов и может быть рекомендован к включению в НД на соответствующие ЛП.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

На основе изученной номенклатуры ЛП для парентерального применения, представленных на отечественном рынке, разработана унифицированная классификация ЛФ для парентерального применения, основанная на агрегатной, дисперсологической классификациях и способе введения.

Выделено 2 основных классификационных группы и 7 подгрупп ЛФ для парентерального применения.

Проведён анализ стандартов качества, устанавливающих основные требования к качеству парентеральных ЛФ в России и за рубежом.

Выявлено отсутствие единой классификации ЛФ для парентерального применения, недостаток данных для оценки их качества, отсутствие чётких критериев включения конкретных показателей качества в нормативную Определён перечень показателей качества различных парентеральных лекарственных форм в соответствии с предложенной классификацией (растворы для инъекций/инфузий, эмульсии для инъекций/инфузий, суспензии для инъекций, порошки/лиофилизаты для приготовления растворов/суспензий, имплантаты).

Проведено научно-методическое и экспериментальное обоснование использования показателя «Характеристическая вязкость» в анализе растворов ВМС, выявлено влияние температуры на вязкость растворов ВМС различных концентраций.

Определены нормативные требования по показателю качества эмульсии для парентерального применения «Размер частиц дисперсной фазы» должен Предложены оптимальные условия проведения методики определения вязкости эмульсий для парентерального применения.

Проведено научно-методическое и экспериментальное обоснование использования показателя качества «Плотность» для масляных растворов для инъекций.

8. Разработаны разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения», касающиеся классификации и перечня показателей качества парентеральных ЛФ.

9. Материалы исследований включены в методические рекомендации по составлению нормативной документации на лекарственные препараты в лекарственных формах для парентерального применения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Лавренчук Р.А. Лекарственные формы для парентерального применения:

показатели качества и методы их оценки (на примере инфузионных препаратов для парентерального питания) // Материалы 77-й Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины». – Уфа, 2012. –Т.2, С. 8-10.

Лавренчук Р.А., Сакаева И.В. Особенности контроля качества плазмозамещающих растворов гидроксиэтилкрахмала //Сборник материалов II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес». – Белгород, 2012. – С.

151-153.

Биченова К.А., Лавренчук Р.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Определение требований, предъявляемых к ряду стерильных лекарственных форм // «Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина и фармация». – Белгород, 2012.-№10.-С.70-75.

Лавренчук Р.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Контроль качества лекарственных форм для парентерального применения: современное состояние // «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения». - Москва, 2012.-№1.-С.40-42.

Лавренчук Р.А., Сакаева И.В. Современные подходы к классификации и стандартизации лекарственных форм для парентерального применения // Материалы Первой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России». - Москва, 2012. – С. 11-16.

Лавренчук Р.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Оценка качества инфузионных растворов по показателю «Вязкость» на примере плазмозамещающих растворов // Материалы Международной заочной научнопрактической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика». – Новосибирск, 2012. – С.65-69.

Лавренчук Р.А., Сакаева И.В., Саканян Е.И. Актуальные вопросы классификации лекарственных форм для парентерального применения // Материалы Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины». – Новосибирск, 2012. – С. 52Р.А. Лавренчук, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян. Показатели качества эмульсионных инфузионных растворов: тип эмульсии, гомогенность, размер частиц // Материалы научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации», Ташкент, 2012. – с. 430-432.

Р.А. Лавренчук, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян. Современные требования к перечню показателей качества лекарственных препаратов для инфузий // «Вестник Волгоградского государственного университета: приложение (Материалы IV Всероссийского научно-практического семинара молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств»). Часть II». – Волгоград, 2012 – С.14- 10. Сакаева И.В., Биченова К.А., Лавренчук Р.А., Саканян Е.И. Значение показателей «Вязкость» и «Плотность» для контроля качества ряда стерильных лекарственных форм // «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения». - Москва, 2012.-№4.-С.40-42.

11. Р.А. Лавренчук, И.В.Сакаева, Е.И.Саканян. Е.Б.Нечаева, Л.Л.Кожемякина. Показатель «Характеристическая вязкость» в оценке качества плазмозамещающих растворов (на примере гидроксиэтилкрахмала) и способы его определения // «Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии» - Москва, №1, 2013. – С.14-18.

12. Р.А. Лавренчук, И.В.Сакаева. Современные требования к стандартам качества на препараты в лекарственных формах для парентерального применения // Материалы Второй научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России». - Москва, 2012. – С. 108-116.