1

На правах рукописи

Худиева

Айнура Худаяр кызы

АНТИЦИТОКИНОТЕРАПИЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ

ЗАЩИТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО

БАКТЕРИАЛЬНОГО ПРОСТАТИТА

14.01.23 – урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт – Петербург 2012 2

Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт - Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кореньков Дмитрий Георгиевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ткачук Владимир Николаевич Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Панин Александр Григорьевич

Ведущая организация: Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования “Военно-медицинская академия им.

С.М. Кирова Министерства обороны РФ”.

Защита диссертации состоится «_» 2012 года в _ часов на заседании Совета по защитам докторских и кандидатских диссертаций Д. 208.090.05 при ГБОУ ВПО, “Санкт – Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова” по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8, зал заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО “Санкт – Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова”.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент Мясникова Марина Олеговна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Хронический простатит известен в медицине с 1850 года и занимает ведущее место по распространенности среди воспалительных заболеваний у мужчин [Ткачук В.Н., 2006]. По данным различных авторов хроническим простатитом страдают от 30 до 58% мужчин, средний возраст которых составляет 35 лет (от 20 до 50 лет) [Тиктинский О.Л., 1984, Михайличенко В.В., 1990, Щеплев П.А., 2004]. Данной проблемой страдают наиболее социально активные группы мужского населения [Сегал А.С. и соавт., 2004].

Частота амбулаторных обращений к урологу, повторное стационарное лечение может привести к астенизации, депрессии, снижению трудоспособности, негативно отразиться на психомоторном статусе и половой функции мужчин, и тем самым представляя собой не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему.

Лечение больных, страдающих хроническим бактериальным простатитом, продолжает оставаться крайне трудной задачей, а процент излечения не более 20-30 % [Ткачук В.Н., 2006].

В настоящее время признается существование бактериального и абактериального простатита. Вместе с тем некоторые авторы рассматривают абактериальный простатит как начальную стадию развития заболевания, обусловленную нарушениями кровообращения в области малого таза.

Присоединение бактериальной флоры к абактериальному воспалительному процессу в последующем приводит к формированию бактериального простатита [Тиктинский О.Л., Калинина С.Н., 2000, Михайличенко В.В., 1990].

В последнее десятилетие некоторые авторы [Аль – Шукри С.Х. и соавт., 2001] придают большое значение нарушениям иммунологического статуса при возникновении воспалительного процесса в предстательной железе, повышению уровня провоспалительных цитокинов и некоторых иммуноглобулинов в эякуляте, локальной активации процессов свободнорадикального окисления и снижению антиоксидантной активности.

Избыток провоспалительных цитокинов, как и продуктов свободнорадикального окисления, способствует микротромбообразованию в очаге воспаления, повышению проницаемости сосудистой стенки системы микроциркуляции предстательной железы, ее отеку и формированию бактериального воспалительного процесса.

Однако данных об использовании блокаторов синтеза провоспалительных цитокинов, как и препаратов, обеспечивающих антиоксидантную защиту в лечении бактериального простатита, в доступной литературе нами не найдено.

Представляется, что использование блокаторов синтеза избытка провоспалительных цитокинов, повышение уровня антивоспалительных интерлейкинов, усиление антиоксидантной защиты с улучшением микроциркуляции в пораженном органе должно улучшить результаты лечения больных хроническим бактериальным простатитом, увеличить длительность ремиссии.

По нашему мнению, одним из наиболее эффективных методов улучшения микроциркуляции в очаге воспаления может быть внутрисосудистая фотомодификация крови (ультрафиолетовое облучение в режимах средне -, коротковолнового излучения). В качестве блокатора синтеза провоспалительных цитокинов – применение активированного протеина С.

Антиоксидантную защиту предполагается осуществлять применением унитиола (источник сульфгидрильных групп), аскорбиновой кислоты, токоферола, цитофлавина. Предполагаемая терапия будет проводиться на фоне стандартного лечения хронического бактериального простатита.

Таким образом, актуальность проблемы хронического бактериального простатита обусловлена относительно большой его распространенностью, недостаточной эффективностью лечения и необходимостью изыскания новых патогенетически обоснованных методов терапии.

Цель исследования: улучшить результаты лечения больных хроническим бактериальным простатитом в активной фазе воспаления с помощью использования блокатора цитокинообразования активированного протеина С в сочетании с комплексом антиоксидантной защиты.

Задачи исследования:

1. У больных в активной фазе хронического бактериального простатита изучить исходное состояние гомеостаза, изменение основных показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты, клеточного и гуморального иммунитета, провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в плазме крови и секрете предстательной железы.

2. Определить влияние использования активированного протеина С на изменение исследуемых показателей в крови и секрете предстательной железы.

3. Изучить изменение исследуемых показателей в крови и секрете предстательной железы под влиянием применения активированного протеина С в сочетании с комплексом антиоксидантной защиты и внутрисосудистой фотомодификацией крови.

4. Исследовать влияние стандартной терапии на изменение исследуемых показателей гомеостаза.

5. Оценить изменение основных показателей спермограммы и уровня АСАТ под влиянием применения активированного протеина С в сочетании с антиоксидантами, активированного протеина С и стандартной терапии у больных хроническим бактериальным простатитом в активной фазе воспаления.

6. Исследовать динамику изменений кровообращения в предстательной железе под влиянием использования разработанной методики лечения.

Научная новизна:

1. Впервые выявлено, что высокое содержание окисленных форм продуктов свободнорадикального окисления (SS- группы, МДА, ОФАК), провоспалительных цитокинов (iL – 1, iL – 6, TNF, IFN) в секрете предстательной железы при сниженной антиоксидантной активности (SH – групп, СОД, АК) и низкого уровня антивоспалительных интерлейкинов (iL– 2, iL –4, iL –10) свидетельствует о наличии активного воспалительного процесса в предстательной железе.

2. Впервые доказана целесообразность и высокая эффективность использования блокаторов цитокинообразования в сочетании с комплексом антиоксидантной защиты и внутрисосудистой фотомодификации крови при лечении больных с активной фазой хронического бактериального простатита.

3. Установлено, что использование активированного протеина С в активной фазе хронического бактериального простатита достоверно снижает высокий уровень провоспалительных цитокинов в секрете предстательной железы, способствует нормализации соотношения провоспалительные/ антивоспалительные цитокины в пораженном органе.

4. Доказано, что применение активированного протеина С в сочетании с антиоксидантной защитой и внутрисосудистой фотомодификацией крови достоверно улучшает состояние клеточного и гуморального иммунитета, снижает высокий уровень провоспалительных цитокинов, повышает содержание антивоспалительных интерлейкинов в секрете предстательной железы, нормализует окислительно – восстановительные процессы в предстательной железе у больных хроническим бактериальным простатитом в активной фазе воспаления.

5. Доказано положительное влияние разработанной методики лечения на состояние паренхиматозного кровотока в предстательной железе, улучшение венозного оттока, снижение отека тканей пораженного органа и, как результат, нормализация акта мочеиспускания.

Практическая значимость работы состоит в рекомендациях практическому здравоохранению разработанной методики лечения больных хроническим бактериальным простатитом в активной фазе воспаления, включающей в себя использование блокатора цитокинообразования, комплекса составляющих антиоксидантную защиту и внутрисосудистую фотомодификацию крови, позволяющую значительно сократить сроки терапии и увеличить длительность ремиссии.

Личное участие автора в получении результатов.

Участие автора в получении научных результатов осуществлялось на всех этапах работы и включало в себя обследование и лечение всех больных.

Самостоятельный сбор, статистическая обработка и анализ полученного научного материала.

Положения, выносимые на защиту:

1. Бактериальный хронический простатит в активной фазе воспаления – сложный патологический процесс, в формировании которого большое значение следует придавать избытку провоспалительных цитокинов, высокому содержанию окисленных форм продуктов свободнорадикального окисления в очаге воспаления, активирующих сосудистотромбоцитарный гемостаз, повышающих проницаемость сосудов системы микроциркуляции, увеличивающих интерстициальный отек тканей предстательной железы.

Бактериальные антигены при воспалении в предстательной железе, взаимодействуя с эндотелием системы микроциркуляции, клетками белой крови, Т– лимфоцитами, синтезируют, в первую очередь, провоспалительные цитокины (iL-1, iL – 6, TNF, IFN и др.), о чем свидетельствует их высокий уровень в секрете предстательной железы. Провоспалительные цитокины, взаимодействуя с В – лимфоцитами, способствуют синтезу иммуноглобулинов классов M и G, являющихся антителами к сперматозоидам.

2. Гипоксия тканей предстательной железы активирует процессы свободнорадикального окисления белков, липидов и аскорбиновой кислоты, продукты которых (SS– группы, МДА, ОФАК) обладают выраженным мембраноповреждающим эффектом, активируют сосудистотромбоцитарный гемостаз. Об активации процессов свободнорадикального окисления свидетельствует высокое содержание окисленных форм белков, липидов и аскорбиновой кислоты в секрете предстательной железы.

3. При лечении активной фазы хронического бактериального простатита целесообразно применение блокаторов цитокинообразования, препаратов, обеспечивающих надежную антиоксидантную защиту, внутрисосудистую фотомодификацию крови, способствующую улучшению состояния гомеостаза и микроциркуляции в пораженном органе. Использование разработанной методики лечения достоверно улучшает состояние паренхиматозного кровотока, уменьшает отек тканей предстательной железы при бактериальном воспалительном процессе.

4. Антицитокинотерапию, антиоксидантную защиту и внутрисосудистую фотомодификацию крови следует проводить на фоне стандартного лечения бактериального воспалительного процесса в предстательной железе.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на заседаниях кафедры урологии и андрологии и на проблемной комиссии “Хирургия и смежные специальности” «Санкт – Петербургской медицинской академии последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению с социальному развитию, Российско – Кубинском андрологическом Форуме (2008), на научно – практической конференции молодых ученых СПбМАПО (Санкт-Петербург, 2009, 2010 гг.), на 5 – ом Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России (Тунис, Сусс 2010).

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанная методика лечения у больных с активной фазой хронического бактериального простатита внедрена в учебный процесс и практическую деятельность клиник кафедры урологии и андрологии ГОУ ДПО “Санкт – Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению с социальному развитию” (СПб, ул. Кирочная, д.41), урологического отделения Александровской больницы (СПб, пр.

Солидарности, д.4) и ФГУ “Северо – Западного окружного медицинского центра Росздрава” (СПб, наб. реки Фонтанки, д. 154).

Публикация материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано девять работ, из них три – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Список литературы содержит 160 источников, из них 127 отечественных и зарубежных источников. Работа иллюстрирована 1 рисунком и таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре урологии и андрологии ГОУ ДПО «Санкт – Петербургская медицинская академия последипломного образования»

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (СПб МАПО) в период с 2007 по 2010 гг. Сбор материала проводился на клинической базе кафедры – в отделении урологии ФГУ «Северо – Западный окружной медицинский центр Росздрава» СПб.

В исследование было включено 90 больных в возрасте от 30 до 55 лет с хроническим бактериальным простатитом в активной фазе. В зависимости от особенностей проводимой терапии (на фоне стандартного лечения) все пациенты были распределены на 3 группы (табл.1). Группу I составили пациенты, которым на фоне “стандартной” терапии использовался активированный протеин С. Больным II группы на фоне “стандартной” терапии назначали сочетание активированного протеина С и комплекса антиоксидантов (унитиол, аскорбиновая кислота, а - токоферол, цитофлавин).

В III-ей (контрольной), группе были пациенты, которым проводилось “стандартное” лечение: антибиотики, противовоспалительные препараты, алфа-1 адреноблокатры, средства улучшающие реологические свойства крови. Больным всех групп проводили внутрисосудистую фотомодификацию крови аппаратом ОВК - 03 в режиме II+III, ежедневно. Курс лечения сеансов.

Распределение больных по группам в активной фазе бактериального хронического простатита в зависимости от проводимой терапии “Стандартная” терапия в сочетании с активированным протеином С и ВФМК активированным протеином-С, антиоксидантами и ВФМК терапия и ВФМК У всех больных изучали анамнез заболевания, проводили исследование наружных половых органов, выполняли ректальное исследования предстательной железы, уродинамическое исследование, изучали состояние кровотока в ПЖ на основе цветной допплерографии.

Лабораторные методы исследования состояли из микроскопического изучения отделяемого из уретры и секрета ПЖ, клинического анализа крови и мочи, посева отделяемого из уретры и секрета ПЖ на наличие патогенной флоры, определения в плазме крови и секрете ПЖ содержания продуктов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты (SS- группы, SH – группы, МДА, ОФАК, АК, СОД), уровня антиспермальных антител и основных показателей спермограммы. Иммунореактивность организма больных оценивалась по изменению показателей клеточного и гуморального иммунитета (Т-, В – лимфоциты, Т-хелперы, Т-супрессоры, Ig А, Ig М, IgG), а также по содержанию в плазме крови и секрете ПЖ провоспалительныx и антивоспалительных цитокинов: интерлейкинов (IL) – 1, 2, 4, 6, 10, TNF, IFN.

Изменения состояния гемостаза до и в процессе исследования оценивали по основным показателям коагулограммы (время свертывания крови по ЛиУайту, тромбоциты, фибриноген, протромбиновый индекс, АПТВ, фибринолитическая активность). Уровень иммуноглобулинов (А, М, G) в плазме крови и в секрете ПЖ определяли турбодиметрическим аппаратом “Метролаб 2300”. Содержание провоспалительных, антивоспалительных цитокинов в плазме крови и в секрете ПЖ определяли иммуноферментным анализом с помощью наборов реагентов ТОО “ Цитокин” (г. Санкт – Петербург). Показатели свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты определялись методом индуцированной биохимилюминисценции с помощью биохимилюминатора БХЛ – 06. Гемостатический потенциал оценивали с помощью спектрофотометра U – 3410 фирмы Hitachi и флуоресцентного спектрофотометра той же фирмы. Оценка кровотока в ПЖ проводилась методом цветного допплерографического картирования (аппаратом Алока – Prosaund - 4060 400).

Анализ эякулята выполняли в соответствии с критериями ВОЗ от 1992 и 1999 гг. Методом MAR – тест вычисляли процент подвижных и покрытых антителами сперматозоидов. Уровень антиспермальных антител (АСАТ) в плазме крови определяли с помощью набора “Spermatozoaantibody” – ELISA.

Полученные результаты были обработаны методами традиционного вычисления основных показателей статистики: число наблюдений (n), среднее арифметическое (M), средняя ошибка среднего арифметического значения изучаемого признака (m). Использовался критерий Стьюдента (t) или непараметрический критерий Манна Уинти. Различия считались достоверными при р < 0,05, p < 0,02, p < 0,001.

Математическая обработка цифрового материала осуществляли с помощью персонального компьютера IВМ PC/АТ с использованием пакета статических программ “MicrosoftExell” и “StatisticaforWindows” (ver. 5,0).

Изучение исходных показателей гомеостаза больных бактериальным хроническим простатитом в активной фазе воспаления показало, что наиболее выраженные патологические изменения отмечались в секрете ПЖ.

Анализ данных исследования показателей иммунологического статуса выявил достоверное снижение уровня Т- и В- лимфоцитов, при этом содержание иммуноглобулинов классов A, M, и G было повышено особенно в секрете ПЖ, а также достоверно высокий уровень провоспалительных цитокинов (при умеренном и недостоверном повышении уровня антивоспалительных цитокинов), продуктов свободнорадикального окисления белков и липидов при снижении антиоксидантной активности (табл.2, 3, 4).

Исходные показатели клеточного и гуморального иммунитета больных в активной фазе бактериального хронического простатита Показатели * - сравнение данных (2) с (1);

** - сравнение данных (3) с (2);