На правах рукописи

Дяченко Андрей Андреевич

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: ПОПУЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Специальности:

14.01.12 - онкология

14.02.03 - общественное здоровье и организация здравоохранения

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2014 2

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» (г.

Архангельск) Министерства здравоохранения Российской Федерации и федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им.

Н.Н. Петрова»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии ГБОУ ВПО «СГМУ (г. Архангельск)» Минздрава России Михаил Юрьевич Вальков доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела организации противораковой борьбы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России Вахтанг Михайлович Мерабишвили

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, академик РАЕН, руководитель научной группы "Хрономедицина" ФГБУ «Российский научный центр радиохирургических технологий» Минздрава России Михаил Аркадьевич Бланк доктор медицинских наук, генеральный директор ООО «Стратег»

Игорь Анатольевич Красильников

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова

Защита состоится «14» октября 2014 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при Научно-исследовательском институте онкологии имени Н.Н. Петрова по адресу:

г. Санкт–Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, дом Почтовый адрес: 197758, г. Санкт–Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, дом

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России и на сайте http://www.niioncologii.ru/ru/

Автореферат разослан «» _ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Е.В. Бахидзе Актуальность проблемы Класс первичных опухолей центральной нервной системы (ПО ЦНС) объединяет под общим названием три категории Международной классификации болезней 10 версии (С70-72) и множество самостоятельных заболеваний, отличающихся друг от друга по макро-, микроскопической картине и прогнозу (Louis D.N., et al., 2007; Ohgaki H. et al., 2009).

Заболеваемость ПО ЦНС, тем не менее, варьирует в широких пределах, составляя 5-17 и 0- случая на 100 000 населения странах с высоким и низким уровнем экономического развития, соответственно. В России показатель заболеваемости составляет 4,9 и 3,6 на 100 000 мужского и женского населения соответственно (Чиссов В.И. с соавт., 2012).

В Западных странах прирост заболеваемости ПО ЦНС, зарегистрированный в конце 80-х годов прошлого столетия, и связанный, по мнению большинства авторов, с увеличением доступности методов рентгеновской и магнитно-резонансной компьютерной томографии (Christensen H. C., et al., 2003; Modan B., et al., 1992), к настоящему моменту не отмечается (CBTRUS, 2012). В России, напротив, за последние 11 лет этот прирост был самым существенным среди всех онкологических заболеваний и составил 33% (Чиссов В.И. с соавт., 2012). Риск заболеть ПО ЦНС увеличивается с возрастом, при глиомах выше у мужчин, при менингиомах – у женщин (Чиссов В.И. с соавт., 2012).

Глубокий и всесторонний анализ заболеваемости, смертности, выживаемости при ПО ЦНС возможен на основе данных популяционного ракового регистра, системы индивидуальных электронных записей, прослеживающей судьбу каждого больного от момента установления диагноза до смерти на определённой территории (Curado. M. P. et al, 2007). На территории СНГ регистровые исследования ПО ЦНС единичны (Мерабишвили В.М., 2011, Петрович C.B., 2002;

Терехов В.С., Короткевич Е.А., 2011), исследования чаще основаны на госпитальных данных и данных реестра ОМС (Олюшин В.Е., Горенштейн А.Е., 2009, Можейко P.A., 2006), что может приводить искажению результатов. Сведения о заболеваемости отдельными гистологическими вариантами ПО ЦНС доступны только из регистровых данных. Заболеваемость глиобластомами в Америке и Европе варьирует в пределах 3,2-3,4 на 100 тыс. населения (CBTRUS, 2012; Ohgaki H., et al., 2007). Другие глиомы, такие как пилоцитарная астроцитома, инвазивная астроцитома, олигодендроглиома – встречаются значительно реже (Burkhard C., et al., 1999; Pignatti F., 2002).

Прогноз выживаемости при ПО ЦНС, согласно опубликованным регистровым данным, неблагоприятный, поэтому показатели смертности, как правило, очень близки к показателям заболеваемости. Так, в России в 2012 г. показатель смертности от ПО ЦНС составил 3,0 и 4,3 на 100 тысяч женского и мужского населения, при соответствующих уровнях заболеваемости 3,6 и 4, 7 на 100 тысяч (Каприн А.Д. с соавт., 2014).

При глиобластомах 5-летняя выживаемость не превышает 10% (Горенштейн А.Е., 2009;

McLendon R.E., et al., 2004; Ohgaki H., et al., 2007). При других морфологических вариантах нейроэпителиальных опухолей выживаемость несколько выше, однако, более 5 лет, как правило, живут не более половины больных (Davis F.G., 2011). Важными факторами прогноза выживаемости при ПО ЦНС, помимо гистологического варианта, являются размер опухоли, возраст и состояние пациента, его социально-экономический статус, а также объем хирургической резекции и, в случаях опухолей высокой злокачественности, применение лучевой и химиотерапии (Deorah S., et al. 2006; Mishra M.V., et al., 2012). На основе госпитальных данных с помощью регрессии Кокса созданы прогностические модели (Behin A., et al., 2003; Curran W.J. Jr, et al., 1993; Gorlia T., et al., 2008) позволяющие сделать прогноз 2- и 5-летней выживаемости больного с учётом этих факторов. Прогностические модели выживаемости на основе регистровых данных малочисленны (Mishra M.V., et al., 2012; Sant M., et al., 2009), а в России отсутствуют.

Оценка выживаемости больных при ПО ЦНС по данным популяционного ракового регистра была проведена только в Санкт-Петербурге (Щербук Ю.А., Мерабишвили В.М., 2006Щербук А.Ю., 2011; Олюшин В.Е., 2004), где популяционный раковый регистр действует с 1993 г. В Архангельской области (АО) региональный канцер-регистр (АОКР) создан также в 1993 году, его качество было подтверждено международным аудитом (Vaktskjold A., et al., 2005), это позволяет проводить популяционные исследования выживаемости.

Дать эпидемиологическую характеристику и оценить выживаемость при первичных опухолях центральной нервной системы в Северо-Западном Федеральном округе России в 2000-2011 гг. на основе данных популяционных канцер-регистров.

1. Провести популяционный анализ структуры ПО ЦНС в Архангельской области и г. СанктПетербурге (СПб) в 2000-2011 гг.

2. Провести анализ динамики заболеваемости и смертности населения Северо-Западного региона России злокачественными новообразованиями головного мозга и других отделов центральной нервной системы (С70-72).

3. Рассчитать индекс достоверности учёта ПО ЦНС (С70-72) по административным территориям Северо-Западного федерального округа 4. Оценить влияние различных регистрируемых в раковом регистре факторов на уровни заболеваемости ПО ЦНС в Архангельской области и г. Санкт-Петербурге.

5. Изучить и количественно оценить влияние исходных факторов на выживаемость при ПО ЦНС на основе популяционных данных.

6. Рассчитать среднесрочный прогноз заболеваемости и выживаемости при ПО ЦНС по данным популяционных регистров.

7. Дать количественную популяционную оценку эффективности лечения глиом головного мозга по данным регистров.

эпидемиологических показателей при первичных злокачественных опухолях ЦНС (код МКБ С70-72) на основе данных популяционного регистра.

Впервые в России дана сравнительная оценка показателей выживаемости при ПО ЦНС и количественно оценено влияние на неё исходных факторов (пол, возраст, гистологический вариант, локализация опухоли).

Впервые в России дана популяционная оценка влияния видов лечения и их сочетаний на прогноз выживаемости при нейроэпителиальных опухолях головного мозга.

Использование коррекции оценки показателей заболеваемости и смертности по стандарту ВОЗ позволяет проводить их прямые сравнения с соответствующими показателями в России и мире. Индивидуальные данные пациентов, содержащиеся в электронной таблице ракового регистра, позволяют рассчитывать эпидемиологические показатели по любым факторам в пределах конкретной нозологии С70-72, включая недоступные при существующем порядке учёта стадию, гистологический вариант и др. в масштабе всей популяции.

Популяционный анализ выживаемости больных, в том числе больных ПО ЦНС, осуществлённый в настоящем исследовании, может служить способом оценки эффективности государственных и региональных программ, а также качественных изменений в оказании медицинской помощи.

Показатели заболеваемости, смертности, рассчитанные по данным раковых регистров АО и СПб, работающих по международным стандартам, дают наиболее реалистичную, основанную на сплошной выборке, популяционную характеристику ПО ЦНС. Популяционная оценка выживаемости при ПО ЦНС характеризует организацию их диагностики и лечения, позволяет в дальнейшем планировать и перераспределять ресурсы здравоохранения.

Проведена оценка структуры и динамики эпидемиологических показателей при ПО ЦНС в СЗФО в 2000-2011 гг. на основе данных региональных популяционных раковых регистров Архангельской области и г. Санкт-Петербурга. Анализ проведён графическим методом с построением графиков распределения и кривых заболеваемости, значимость трендов оценена уравнениями аппроксимации и R2. Стандартизация по возрасту осуществлена прямым методом с использованием Мирового стандарта ВОЗ.

Регистровая популяционная оценка наблюдаемой и относительной выживаемости больных ПО ЦНС в АО и СПб в 2000-2011 гг. проводилась актуарным методом путём построения таблиц дожития, а также с использованием метода Kaplan-Meier и расчётом значимости различий по log-rank. Анализ факторов прогноза выживаемости и количественной оценки степени их влияния на риск смерти от ПО ЦНС проводили с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Cox.

1. Заболеваемость населения СЗФО ПО ЦНС за исследуемый период стабильна, её уровень в среднем соответствует таковому в развитых странах и выше среднероссийского за счёт высокой степени достоверности учёта, обеспеченной действующими популяционными раковыми регистрами.

2. Независимыми значимыми факторами прогноза выживаемости больных ПО ЦНС на популяционном уровне являются возраст, место проживания больных, наличие морфологического подтверждения, конкретный гистологический вариант, степень злокачественности опухоли и проведение специального лечения, включающего хирургический метод.

3. Показано достоверное улучшение выживаемости при добавлении лучевой и химиолучевой терапии к хирургической операции глиомах головного мозга высокой злокачественности, что подтверждает данные опубликованных клинических исследований на популяционном уровне.

Основные положения диссертации доложены на XXXX-XXXXI Ломоносовских чтениях СГМУ (г. Архангельск, 2011 г., 2012 г.), на IV-VI международных конференциях молодых учёных и студентов (г. Архангельск, 2011-2013 гг.), на I междисциплинарном онкологическом конгрессе ECCO, ESMO и ESTRO (г. Стокгольм, Швеция, 2011 г.), на V конференции Северных стран по эпидемиологии и регистровым исследованиям здоровья (Рейкъявик, 2011), на V Европейской конференции по общественному здоровью (Мальта, 2011 г.), на научнопрактической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012 г., 2013 г.). Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г.

Архангельск) для преподавания студентам лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальности онкология.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, 5 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 5 – в материалах конференций, в том числе 3 – международных конгрессов.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа изложена на 151 странице текста компьютерной вёрстки (Times New Roman, кегль 14 pt, интервал 1,5), включает 21 таблицу и 27 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 63 русскоязычных и 177 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре проанализировано современное состояние эпидемиологии ПО ЦНС. Описаны уровни и динамика заболеваемости этими опухолями в мире и России, обсуждены факторы риска заболеваемости и прогноза выживаемости. Углублённые данные о структуре и факторах заболеваемости и смертности, а также выживаемости больных ПО ЦНС, основанные на данных популяционных регистров, в России ранее публиковались в ограниченном объёме, что послужило мотивом работы.

Ведение документации в АОКР и популяционном раковом регистре г. Санкт-Петербурга (ПРРСПб) осуществляется с возможностью составления выборок и отчётов в форматах электронных таблиц. Из базы данных (БД) АОКР были извлечены индивидуальные анонимизированные данные обо всех случаях злокачественных новообразований головного мозга (C71.0–C71.9), менингеальных оболочек (C70.0–C70.9), спинного мозга, черепных нервов и других частей центральной нервной системы (C72.0–C72.9) в АО в 2000-2011 годах. Рабочая БД содержала следующие переменные: пол, дата рождения, район проживания, дата установления диагноза, диагноз согласно МКБ-10, морфологический тип опухоли, степень ее гистопатологической дифференцировки, клиническая стадия, состояние на конец года, дата смерти, причина смерти.

Создание выборки для анализа заболеваемости и смертности содержало следующие шаги. Из базы данных были исключены случаи метастазов (8000/6, 8480/6), случаи, имевшие гистологическую картину карцином (8010/3, 8020/3, 8022/3, 8070/3, 8072/3, 8140/3, 8200/3, 8380/3, 8440/3, 8490/3, 9101/3), а также случай саркомы, не поражающей ЦНС (8830/3) (non CNS-affecting sarcomas). Согласно правилам Международной ассоциации по изучению рака (МАИР), в анализ были включены только первые случаи первичных злокачественных новообразований для данной локализации, за исключением случаев с разной гистологической картиной.

Таким образом, полученная рабочая БД включала 836 случаев злокачественных новообразований, диагностированных с 1 января 2000 года по 31 декабря 2011 года в АО (рис.

1). База данных ПРРСПб содержала данные о 4087 больных ПО ЦНС (с70-72), зарегистрированных в 1994-2010 гг.

80 двойных 8010- 8830, Рис. 1. Схема создания выборки. АОКР.

Процесс создания выборки для анализа выживаемости по данным АОКР был аналогичен таковому для анализа эпидемиологических показателей. Кроме того, были также, исключены наблюдений, в которых дата смерти и установления диагноза совпадали, то есть диагноз был выставлен по свидетельствам о смерти. В таких случаях оценка выживаемости и влияющих на неё факторов невозможна. В результате, всего в анализ выживаемости в АО и СПб было включено 784 и 4078 наблюдений.

Для анализа эпидемиологических показателей были использованы различные статистические инструменты. Структуру ПО ЦНС по полу, возрасту, гистологическому варианту, локализации опухоли оценивали в совокупной популяции больных, выявленных за анализируемый период. Наглядное представление осуществляли с помощью диаграмм распределения – столбиковых и круговых. Для сравнения значимости различий в пропорциях использовали статистический тест хи-квадрат с точным критерием Fisher.

Расчёт показателей заболеваемости и смертности для подгрупп населения (по полу, возрасту, гистологическому варианту, локализации опухоли и т.д.) рассчитывали, как отношение числа заболевших из специфической подгруппы к общей популяции индивидуумов данной подгруппы на территории АО и СПб за определённый год. Данные о числе заболевших в АО и СПб извлекали из БД раковых регистров, данные о численности населения АО и его поло-возрастному составу, а также территориальному распределению были получены в соответствующих региональных бюро статистики. Все отношения представляли, как число случаев на 100 000 населения в год. Показатели заболеваемости и смертности скорректированы по мировому возрастному стандарту ВОЗ, 2000. Тренды заболеваемости и смертности описаны с помощью графического метода, рассчитан R2 для трендов. Данные по стандартизованной заболеваемости за каждый анализируемый год были также представлены в таблицах с доверительными интервалами, рассчитанными с использованием стандартной методологии МАИР.

Оценивали наблюдаемую выживаемость, измеренную как временной промежуток между датой установления диагноза и датой смерти от ПО ЦНС, либо связанной с заболеванием причины. Живые больные цензурировались по дате последней проверки их состояния, выбывшие из-под наблюдения – по дате последнего зарегистрированного посещения.

Выживаемость для всей выборки и отдельных групп пациентов была рассчитана актуарным методом путём построения таблиц дожития, а также методом Каплана-Майера, в том числе с представлением в виде графиков. Различия в выживаемости при разделении по доступным в базе данных регистра исходным факторам больного, опухоли, методам лечения были определены лог-ранговым методом. Для анализа степени влияния на выживаемость исходных факторов, была использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Все расчёты проведены с использованием программ MS Excel и Stata 12.0. (Stata Corp, USA).

Структура и динамика эпидемиологических показателей ПО ЦНС в СЗФО Возраст пациентов, зарегистрированных в АОКР, варьировал от 0 до 91 года. Средний возраст составил 49,5 лет, медианное значение 52 года. Девять процентов всех диагностированных случаев приходилось на возрастную группу 0-19 лет, а 91% случаев на возрастную группу от 20 лет и старше. Приблизительно 52% всех случаев злокачественных новообразований ЦНС были диагностированы у женщин и 48% у мужчин. На долю жителей городов пришлось 72% всех диагностированных случаев ПО ЦНС.

За данный период, диагноз злокачественного новообразования мозговых оболочек (С70) был установлен в 32 случаях (4% всех случаев злокачественного новообразования ЦНС), диагноз злокачественного новообразования головного мозга (С71) в 777 (93%) случаях и злокачественного новообразования спинного мозга, внутричерепных нервов и других отделов центральной нервной системы С72 у 27 (3%) пациентов. В структуре нейроонкологической заболеваемости г. Санкт-Петербурга (табл. 1) подавляющая роль также принадлежит злокачественным опухолям головного мозга, учитываемым в 14 раз чаще, чем спинного мозга и других отделов ЦНС.

Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями головного мозга и других отделов ЦНС (С70-72) 2005-2010 гг. Санкт-Петербург. БД ПРР Из них:

Данные распределения ПО ЦНС по коду МКБ-10 в Северо-Западном регионе России существенно отличаются от данных Регистра опухолей ЦНС США (CBTRUS). В отчёте этой организации за 2004-2008 год доли опухолей мозговых оболочек и спинного мозга с прочими отделами ЦНС составляли 34,3% и 10,7%, соответственно. Это различие объясняется, в первую очередь, отсутствием регистрации доброкачественных опухолей ЦНС в России и канцеррегистрах Северо-Западного Федерального округа.

В АОКР гистологическое подтверждение было получено в 567 случаях (68% от общего числа больных). Доля нейроэпителиальных опухолей составила 74%. Из гистологически подтвержденных случаев, 60% (n=341) составили астроцитарные опухоли, 6% (n=32) дендроглиальные опухоли, 4% (n=24) эпендимальные опухоли, 3% (n=19) эмбриональные опухоли. Диагноз злокачественной глиомы без расшифровки морфологического варианта был поставлен 14 пациентам. Морфологический тип опухолей 8000/3 (новообразование, злокачественное) и 8001/3 (опухолевые клетки, злокачественные) был установлен в 23 и случаях, соответственно. Пятнадцать процентов всех случаев морфологически подтвержденных ПО ЦНС составили менингеальные опухоли (N=86).

Нейроэпителиальные опухоли чаще встречались у мужчин (53%), чем у женщин (47%).

Среди пациентов с диагнозом менингеальной опухоли, 62% составляли женщины. Доля астроцитарных, менингеальных, эмбриональных опухолей составила 43% и 62%, 2% и 17%,