на правах рукописи

УДК: 616-009.7:615.276

Тамкаева Макка Казбековна

Оценка эффективности и безопасности некоторых нестероидных

противовоспалительных препаратов для купирования болевого

синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре

14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна Доктор медицинских наук, профессор Алекберова Земфира Садуллаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится «_» 2010 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.01. при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (127473, г.Москва, ул.Делегатская,д.20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ»

Росздрава (127206,г.Москва,ул.Вучетича,д.10а)

Автореферат разослан «» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

.

Актуальность проблемы Болевой синдром является одним из наиболее распространенных патологических состояний в современной клинической практике. Так, в рамках эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что каждый пятый житель Европы страдает хронической болью (Breivik et al., 2006), и только 21% пациентов получают адекватное обезболивание (McLean S.A. et al., 2002). Причинами этого, вероятно, могут быть: использование малоэффективных лекарственных средств, стандартные либо устаревшие схемы их применения, рефрактерность у пациентов, часто использующих анальгетики, нежелательные побочные реакции (НПР) и др. (Жуков А.Е. и соавт., 2002).

Важность и сложность адекватного обезболивания в реальной клинической практике определяется также сочетанием нескольких заболеваний у одного пациента, полипрагмазией, а также необходимостью планирования долгосрочной терапии болевого синдрома (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2009).

Отдельную категорию пациентов представляют стационарные больные, поступившие экстренно по поводу обострения хронических соматических заболеваний. В данной ситуации медицинская помощь, как правило, концентрируется на ведущем клиническом синдроме, например, повышенном артериальном давлении (АД), пневмонии, острой задержке мочеиспускания и пр. При этом часть пациентов испытывают разнообразную боль, которая является непосредственной причиной дестабилизации основной соматической патологии (McLean S.A. и соавт., 2002), а комплексную плановую терапию после компенсации основного заболевания (Насонов Е.Л., 2000).

В то же время в результате целенаправленного скрининга, проведенного у 1200 пациентов, поступивших в многопрофильный стационар по поводу соматической патологии, в 60% случаев выявлен рентгенологически подтвержденный остеоартроз (ОА) суставов ног, в том числе в 75% сопровождающегося болевым синдромом (Сугаипов А.А., Верткин А.Л., Наумов А.В., 2009). Эти пациенты постоянно обращаются к лечащему или дежурному врачу за медицинской помощью, который, как правило, назначает им нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

По данным I. Boutron (2008); Шариной Н.П., Верткина А.Л., Наумова А.В.

(2009), НПВП обеспечивают достаточный обезболивающий эффект у большинства больных с ОА (уровень доказательности соответствует А по рекомендациям OARSI, 2008). Однако их применение сопровождается целым рядом НПР, которые, в соответствии с Законом о лекарственных средствах (1998), относят к категории А. Среди них гастропатия, аллергия, повышение АД и пр. (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2009).

мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦ МБЛС) поступили извещения о развитии 170 случаев НПР при применении НПВП, что составляет 5% от числа всех поступивших сообщений за данный период. При этом 8,4% составляли серьезные НПР, а в 3,3% - приведшие к летальному исходу.

При стратификации известных факторов риска НПР у больных с соматической патологией вследствие лечения НПВП J.T.Fries (1997); R.I.

Russell et al (2001) и L. Laine (2001) выделяют: возраст > 65-70 лет, анамнез язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), первые три месяца приема НПВП, курение, фоновые кардиоваскулярные или обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, одновременная терапия стероидами или антикоагулянтами, прием более двух НПВП одновременно. Эти данные согласуются с исследованием Фроловой Ю.В. и Верткина А.Л. (2009), которые у пациентов многопрофильного стационара скорой медицинской помощи констатировали при применении НПВП сочетание 2-х факторов риска НПР в 55% случаев, а в 45% - 3-х.

безопасного обезболивания в неотложных состояниях представляет определенные трудности.

Цель исследования:

Определить обезболивающую эффективность и безопасность нестероидных многопрофильном стационаре.

Задачи исследования:

нуждающихся в экстренном обезболивании в многопрофильном стационаре.

2. Изучить сравнительную эффективность комбинации метамизола натрия со спазмолитиками, диклофенака натрия, лорноксикама, кеторолака и парацетамола для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи.

3. Исследовать безопасность применения обезболивающих препаратов в экстренных условиях дежурной службы.

Научная новизна Показано, что большинство пациентов с болевым синдромом, требующим экстренного обезболивания в многопрофильном стационаре, были в возрасте старше 50 лет, у каждого из них выявлено в среднем 3 сопутствующих заболевания, представленных, преимущественно, кардиоваскулярной патологией, сахарным диабетом, избыточным весом и хронической обструктивной болезнью легких.

продемонстрировано, что наиболее эффективными препаратами для оказания экстренной медицинской помощи являются лорноксикам и кеторолак, а наименее – комбинированный препарат баралгин, содержащий метамизол натрия, спазмолитик, холиноблокатор и парацетамол.

Выявлено, что наиболее часто нежелательные пробочные реакции отмечались при назначении комбинированного препарата ( баралгина) и не наблюдались при применении парацетамола. Хороший профиль безопасности отличает также препарат лорноксикам.

Доказано, что с учетом соотношения эффективности и безопасности, преимуществами при выборе обезболивания в практике дежурного врача многопрофильного стационара обладают лорноксикам и кеторолак.

Практическая значимость Наиболее универсальным препаратом для обезболивания в ургентных состояниях в многопрофильном стационаре является лорноксикам. Его применение обеспечивает высокое качество аналгезии, быстрое наступление эффекта, не требует дополнительных назначений и не вызывает нежелательных побочных реакций.

Альтернативой лорноксикаму может быть введение кеторолака, который был высокоэффективен у пациентов с острым холециститом или его обострением, а также при послеоперационном обезболивании. Препарат отличает быстрота действия, сопоставимое с лорноксикамом качество обезболивания и хорошая переносимость.

Адекватное купирование кеторолаком болевого синдрома является дополнительным фактором стабилизации артериального давления у больных гипертоническим кризом.

Наименьшей эффективностью и большей частотой нежелательных побочных реакций отличался комбинированный препарат метамизол натрий со спазмолитиками.

Хорошая переносимость парацетамола при недостаточной эффективности и высокая частота нежелательных побочных реакций при использовании диклофенака натрия, несмотря на достаточный аналгезирующий эффект при неврологическом генезе боли, не позволяет использовать данные препараты как средства выбора в ургентной практике.

Личное участие автора Автор самостоятельно проводила набор пациентов в исследование во время дежурства в отделениях многопрофильного стационара. Лично оценивала эффективность и безопасность обезболивающих лекарственных средств.

Самостоятельно заполняла индивидуальные карты пациентов, провела статистическую обработку полученного материала, сформулировала выводы и определила практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Высокая частота коморбидных состояний у пациентов соматического стационара, требующих применения нестероидных противовоспалительных препаратов по поводу болевых синдромов.

2. Лучшая эффективность и безопасность лорноксикама и кеторолака при обезболивании в экстренных условиях дежурной службы многопрофильного стационара.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений ГКБ№50 и № 81Департамента здравоохранения Москвы, в учебный процесс кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на III национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009) и на междисциплинарной клинической конференции кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ и НИИ ревматологии РАМН февраля 2010 года.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе - в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ, а также методические рекомендации.

Структура и объем работы Диссертационная работа изложена на 87 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 11 рисунками, 11 таблицами. Список литературы включает 131 источников (отечественных и зарубежных).

Содержание диссертационного исследования.

В исследование было включено 627 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст составил 56,7±6,3 лет; женщин было 384 и мужчин - 243) с болевым синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), находившимся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи. Из них 434 (69,2%) наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) – в неврологической и 112 (17,9%) – в отделениях хирургического профиля. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача.

Критерии включения: острая или рецидив хронической боли у пациента, находящегося на госпитальном лечении; возраст от 45 до 75 лет.

Критериями исключения были: головная боль как проявление гипертонического криза; боли коронарного происхождения; заболевания крови; наличие лихорадки более 38С; наличие аллергии на НПВП в анамнезе; беременность; анамнестические указания на тяжелые нарушения функции печени и почек.

Как видно из в табл. 1, в терапевтическом отделении пациенты наблюдались преимущественно по поводу ИБС (237, 54,6%), АГ (116,26,7%) и ХОБЛ (34,7,8%), в хирургии – по поводу острого или обострения хронического холецистита (53, 47,3%) и онкологических заболеваний (46, 40,9%), а в неврологическом отделении – дорсопатии (47, 58%).

Таблица 1. Структура основной патологии пациентов, распределенных по отделениям Терапия ИБС (постинфарктный кардиосклероз и Как видно из табл. 2, в терапевтических отделениях наиболее часто отмечался болевой синдром в нижней части спины – 209 (48,2%) пациентов, средний возраст которых составил 58,9±3,2 лет, а интенсивность боли у них по ВАШ составила 63,4±9,1 балла. У 83 (19,1%) была головная боль без подъема АД, а у 142 (32,7%) - боли в суставах (верифицирован остеоартроз).

Средний возраст и интенсивность боли у этих больных составил 56,3±3, лет и 62,3 ±8,7 балла и 59,1±4,3 лет и 58,4±8,9 баллов, соответственно.

В хирургии у 53 (47,3%) пациентов болевой синдром был обусловлен острым или обострением хронического холецистита, а у 59 (52,7%) возникал в послеоперационном периоде, средний возраст составил 54,8±6,3 и 57,2±5, лет года, а интенсивность боли - 73,4±8,1 и 76,7±10,2 баллов, соответственно.

Таблица 2. Генез и интенсивность болевого синдрома у пациентов Отделения Терапия, n= хирургия Неврология, n= В отделении неврологии причиной болевого синдрома у 47(58%) больных была дорсопатия, у 13 (16,1%) – неврит лицевого нерва, а у 21 (25,9%) – межреберная невралгия, Средний возраст больных составил, соответственно, 56,6±5,2 лет, 54,3±4,9 года, 55,8±6,1 лет, а интенсивность боли - 65,8±7,4, 67,3±7,6, 64,8±8,2 баллов, соответственно.

В среднем, у каждого пациента было выявлено 3,2±1,1 заболевания, что свидетельствует о наличии коморбидности у пациентов с болевым синдромом (табл. 3). В ее структуре наиболее часто была кардиоваскулярная патология, в т.ч. различные формы ИБС – 298 (47,5%), АГ – 225 (33,9%), сахарный диабет – 187 (29,8%), ожирение – 99 (15,8%), ХОБЛ – 60(9,6%).

Таблица 3. Коморбидность пациентов с болевым синдромом Отделени Терапия, n= Хирургия n= Неврология, n= соответственно, в терапии, хирургии и неврологии в 59,5%, 55,3% и 46,9%, АГ - у большинства больных в хирургии и неврологии, соответственно, в 49,1% и 66,7%, а ИБС – у большей половины больных в терапии (54,7%).

Другие состояния (СД, ХОБЛ) диагностировались значительно реже.

Таким образом, все пациенты с болевым синдромом были в возрасте старше 50 лет, а субъективное ощущение боли по шкале ВАШ наивысшим оказались при послеоперационной боли и при холецистите. Исследуемая когорта больных характеризовалась также коморбидностью, представленной преимущественно ИБС, АГ, СД, ожирением, ХОБЛ и другой патологией. В среднем, у каждого пациента было выявлено 3,2±1,1 заболевания.

Традиционно большая часть стационарной закупки НПВП приходится на диклофенак натрия, метамизол натрия и комбинированные препараты метамизола со спазмолитиками. Однако, в условиях оказания скорой медицинской помощи наиболее эффективными и безопасными НПВП являются лорноксикам и кеторолак (О.И. Гирель, А.Л. Верткин, 2006; Н.П Шарина, А.В. Наумов, А.Л. Верткин,2009).

Таблица 4. Частота использования различных НПВП ка и холиноблокатора При этом, в соответствии с известными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с болевыми синдромами (Practice Guidelines for Chronic Pain Management// Anesthesiology 2010), препаратом первой линии является парацетамол. Эти факты и обусловили выбор препаратов сравнения в нашем исследовании (табл. 4).

Как видно из табл. 4, все выбранные лекарственные препараты были назначены сопоставимому количеству больных.

Комбинированный препарат содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (Баралгин) назначался пациентам в дозе 5,0 мл в/м;

диклофенак натрия (Вольтарен) в дозе 75 мг в/м; лорноксикам (Ксефокам) в дозе 16 мг в/м; кеторолак (Кеторол) 10 мг в/м; парацетамол (Перфалган) в дозе 500 мг в/в капельно.

Методы оценки эффективности обезболивания были следующие:

1. Визуально-аналоговая шкала (на шкале от 0 до 100 пациент отмечает балл, который соответствует субъективному ощущению интенсивности болевого синдрома): до назначения препарата; через 30 мин., 60 мин.. мин. после введения лекарства;

2. Время наступления начала обезболивания; время наступления эффективного обезболивания от момента введения препарата;

3. Специальная шкала для данного исследования – оценка качества обезболивания: через 12 часов после назначения обезболивания пациенту предлагалось оценить качество анальгезии по пятибалльной шкале, где 0 – очень плохо, 5 – очень хорошо 4. Необходимость в дополнительном обезболивании.

В рамках исследования безопасности НПВП, была проведена оценка роли адекватного купирования боли на течение гипертонического криза (ГК), для чего было включено 80 пациентов, рандомизированных методом случайных чисел на две сопоставимые по численности, возрасту и полу группы.

В I группе пациенты получали 30 мг кеторолака в/м, при снижении интенсивности болевого синдрома, пациентов переводили на пероральный его прием в дозе 10 мг, но не более 5 дней. Во II группе в большинстве случаев - 29 (72,5%), в качестве обезболивающего препарата был использован диклофенак натрия в дозе 75 мг в/м; еще в 9 случаях был назначен комбинированный баралгин, в дозе 5,0 мл в/м); в 2-х – метамизол натрия 2 мл, в/м. При снижении интенсивности болевого синдрома пациентов переводили на пероральный прием соответствующего лекарственного средства.

Все пациенты поступили в стационар по поводу неосложненного гипертонического криза. В I группе средний возраст составил 64,8±3,7, во длительность АГ - 12,3±4,7 и 14,4±5,6 лет, соответственно.

В I группе у 26 (65%) пациентов отмечались боли в коленном суставе, связанные с деформирующим ОА II стадии, у 14 (35%) – боли в нижней части спины, во II – соответственно, у 23 (57,5%) и у 17 (42,5%).

Интенсивность болевого синдрома была сопоставима в группах. Пациенты были подобраны таким образом, что исходное среднее значение АД не имело достоверных отличий в группах: так в I группе – САД 194,3±10,2 мм.рт.ст., ДАД 111,3±5,2 мм.рт.ст.; во II - 189,7±11,4 и 109,8±4,3, соответственно.

В І группе для купирования гипертонического криза в 31 случае был назначен нифедипин в дозе 10 мг (в среднем 2,3 назначения у 1 пациента), в – каптоприл в средней дозе 58,4±17,8 мг, во ІІ – соответственно, в 29 случаях (в среднем 3,1 назначение у пациента) и в 11 (в средней дозе 64,6±24,5 мг.).

Контроль АД осуществлялся через 1 час, 3 часа, 6 часов и в конце первых суток стационарного лечения.

Статистическая обработка результатов: все сведения о пациентах вносились в единую базу данных созданных в Microsoft Excel 2007.

Статистическая обработка проводилась в этой же программе.

Рассчитывались средние значения, стандартное отклонение. Для проверки