На правах рукописи

Мелехин Владислав Сергеевич

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРАН-2,4-ДИОНОВ И

АЗЕТИДИН-2-ОНОВ СО СПИРОУГЛЕРОДНЫМ АТОМОМ НА

ОСНОВЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ РЕФОРМАТСКОГО

Специальность 02.00.03 Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь 2010 2

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель: Кириллов Николай Федорович, кандидат химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Глушков Владимир Александрович, доктор химических наук, старший научный сотрудник ИТХ УрО РАН Пименова Елена Валентиновна, кандидат химических наук, доцент, зав. кафедрой экологии ПГСХА

Ведущая организация: Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина

Защита состоится 3 декабря 2010 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: [email protected]

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.

Автореферат разослан 2 ноября 2010 г.

Автореферат размещен на сайте ИТХ УрО РАН: www.itch.perm.ru 2 ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Горбунов А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск простых и удобных способов синтеза различных классов гетероциклических соединений, в том числе и спирогетероциклических соединений, обладающих широким спектром прикладных свойств. В связи с этим представляет большой практический интерес реакция Реформатского, занимающая особое положение в обширной и интенсивно развивающейся химии енолятов.

В настоящее время реакция Реформатского стоит в ряду наиболее используемых методов для образования углерод-углеродной связи и является ценным инструментом органического синтеза с широкими возможностями применения, как для межмолекулярных, так и для внутримолекулярных реакций.

Данная методология рассматривается как альтернатива конденсациям и как важное дополнение к другим енолятным реакциям. Среди преимуществ реакции Реформатского следует отметить следующие факторы: легкое предсказание С–С присоединения, O–продукты образуются в меньшей степени; проведение реакции в нейтральной среде и в относительно мягких условиях.

В последние годы с успехом преодолеваются недостатки данной реакции, связанные с низкой стереоселективностью и с невысоким выходом.

Таким образом, перспективной, актуальной и своевременной задачей является разработка эффективных методов получения различных классов спирогетероциклических соединений на основе реакции Реформатского.

Цель работы. Расширение возможности реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно, получение замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов, со спироуглеродным атомом, входящим в состав карбоциклов.

Впервые синтезированы 6-арил-2,3,5,6Научная новизна.

тетрагидропиран-2,4-дионы, со спироуглеродным атомом, входящим в состав циклобутанового или циклогептанового циклов.

Впервые синтезированы спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы с ферроценильным заместителем.

Впервые разработан стереоселективный общий подход к синтезу метиловых эфиров спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3карбоновых кислот.

Реакцией Реформатского синтезированы 1-арил-4-арилазетидин-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, гекса- и дециметиленовые заместители.

Получены 2-арил-4-(2-фенилэтенил)-азетидин-2-оны, содержащие в положении 3 гетероцикла три-, пента- и гексаметиленовые заместители.

Впервые синтезированы 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1a]изохинолин-1,1 -циклоалкан]-2(9bH)-оны.

Впервые синтезированы 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7дигидро-1H-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,4(3H,11bH)-дионы.

Впервые синтезированы 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6аарилтетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-2,5(3H)-дионы.

Разработан стереоселективный метод синтеза 3,3,6,6-бис-(триметилен)а,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-b]фуран-2,5-диона.

Практическая значимость. Разработаны новые препаративные методы синтеза 7-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дионов, 12-арил-11оксадиспиро[3.1.3.3]додекан-5,10-дионов, 11-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]тридекан-5,13-дионов, 12-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,14-дионов, 5арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дионов, 13-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]тридекан-5,11-дионов, 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекандионов, 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспиро[5.6]додекан-1,5-дионов, 17-арилоксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7,15-дионов, 5-арил-2,2-диметил-4-оксаспиро[5.6]додекан-1,3-дионов, 15-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7,17дионов, 8,8-диметил-7-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-диона, 9,9-диметил-8-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-6,10-диона, 4,4-диметил-3-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-1,5-диона, 8,8-диметил-5-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-диона, 9,9-диметил-6-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декандиона, 4,4-диметил-1-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-3,5-диона, метиловых эфиров 5-арил-8-метил-7,9-диоксо-6-оксаспиро[3.5]нонан-8-, 6-арилметил-8,10-диоксо-7-оксаспиро[4.5]декан-9-, 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2оксаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновых кислот, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.3]гептан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.6]декан-1-онов, 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.10]тетрадекан-1-онов, 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.3]-гептан-1онов, 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, 2-(4бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.6]-декан-1-она, 7,8-диметокси-4,5дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклоалкан]-2(9bH)-онов, 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро-1H-пиридо[2,1-а]изохинолинH,11bH)-дионов, 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2Hфуро[3,2-b]пиррол-2,5(3H)-дионов, 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-b]фуран-2,5-диона.

Установлено, что метиловые эфиры спиро-3-метил-2,4-диоксо-6-арилтетрагидропиран-3-карбоновых кислот, а также 7,8-диметокси-4,5дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклогексан]-2(9bH)-он обладают анальгетической активностью, сравнимой с эталонным препаратом– анальгином, и являются малотоксичными соединениями.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей и 11 тезисов докладов на научных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты доложены на IV Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2006), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы»

(Пермь, 2006), III Всероссийской научной конференции молодых учёных и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах» (Краснодар, 2006), Международной конференции «Инновационный потенциал естественных наук» (Пермь, 2006), X молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 2007), ХI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Библиография насчитывает 230 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 149 страницах текста, содержит 21 таблицу и 7 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность с.н.с. Института Проблем Химической Физики РАН (г. Черноголовка Московской обл.) к.ф.-м.н. Алиеву З.Г.

и руководителю группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к.х.н. Слепухину П.А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к.ф-м.н. Вахрину М.И. за проведение исследований спектроскопии ЯМР, профессору Пермского государственного университета д.х.н. Шурову Сергею Николаевичу за проведение квантовохимических расчетов ряда синтезированных соединений.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 04-03-96036, 04-03Основное содержание работы

Глава 1. Способы получения замещенных 2,3,5,6-тетрагидропирандионов и азетидин-2-онов Приведены литературные данные по способам синтеза замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов.

Глава 2. Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4-дионов и азетидин-2-онов со спироуглеродным атомом на основе алициклических реактивов Реформатского 2.1 Cинтез замещенных спиро- и диспиро-2,3,5,6-тетрагидропирандионов 2.1.1 Cинтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла триметиленовый заместитель При взаимодействии реактива Реформатского (I), полученного из метилового эфира 1-бромциклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с хлорангидридами изомасляной, циклобутан-, циклопентан-, циклогексанкарбоновых кислот в среде малополярных растворителей, образуются соответствующие метиловые эфиры 3-оксоалкановых кислот (1–4), содержащие в положении 2 триметиленовый заместитель. Бромированием соединений (1–4) были синтезированы ключевые бромоксоэфиры (5–8).

1, 5: R = R1 = Me; 2, 6: R + R1 = (CH2)3; 3, 7: R + R1 = (CH2)4; 4, 8: R + R1 = (CH2)5.

В условиях реакции Реформатского, исходя из бромпроизводных (58), цинка и ароматических альдегидов были получены 6-арил-2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионы (912), содержащие в положении 3 гетероцикла триметиленовый заместитель. Реакция протекает через образование реактивов Реформатского (IIV), которые присоединяются своим С-нуклеофильным центром к электронодефицитному атому углерода ароматических альдегидов, образуя промежуточные бромцинк-алкоголяты (И-I–И-IV). В условиях реакции последние, с отщеплением бромцинкметилата, самопроизвольно циклизуются в соответствующие целевые продукты: 7-арил-8,8-диметил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дионы (9а–г), 12-арил-11-оксадиспиро[3.1.3.3]додекан-5,10-дионы (10а– г), 11-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]тридекан-5,13-дионы (11а–в), 12-арил-13оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,14-дионы (12а–е).

II, И-I, 9: R = R1 = Me; III, И-II, 10: R + R1 = (CH2)3; IV, И-III, 11: R + R1 = (CH2)4; V, И-IV, 12:

R + R1 = (CH2)5.

И-I, 9: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 2,4-Cl2C6 H3 (в), 3-NO2C6H4 (г).

И-II, 10: Ar = Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-МеОС6Н4 (г).

И-III, 11: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 2,4-Cl2C6H3 (в).

И-IV, 12: Ar = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 2,4-Cl2C6H3 (г), 4-MeOC6H4 (д), 4-NO2C6H (е).

В ИК спектрах синтезированных соединений (9–12) присутствуют полосы поглощения в области 1705–1720, 1720–1755 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н характерные сигналы метиновых протонов находятся в области 5,06–5,82 м.д.

2.1.2 Cинтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла триметиленовый заместитель Взаимодействием реактивов Реформатского (VI–VIII), полученных соответственно из метиловых эфиров 2-бром-2-метилпропановой, 1бромциклопентан-, 1-бромциклогексанкарбоновых кислот и цинка, с хлорангидридом циклобутанкарбоновой кислоты были получены соответствующие 3оксоэфиры (13–15), содержащие в положении 4 триметиленовый заместитель.

Данные эфиры бромированием были переведены в бромоксоэфиры (16–18). Реакцией Реформатского последних с ароматическими альдегидами были успешно синтезированы соответствующие 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы (19–21), содержащие в положении 5 гетероцикла триметиленовый заместитель.

Реакция протекает через последовательное образование бромцинк-енолятов (IXXI) и бромцинк-алкоголятов (И-VИ-VII).

VI, 13, 16, IX, И-V, 19: R = R1 = Me; VII, 14, 17, X, И-VI, 20: R + R1 = (CH2)4; VIII, 15, 18, XI, И-VII, 21: R + R1 = (CH2)5.

И-V, 19: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 2,4-Cl2C6H3 (в), 3-NO2C6H4 (г).

И-VI, 20: Ar = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-МеОС6Н4 (г).

И-VII, 21: Ar = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 2,4-Cl2C6H3 (г), 4-MeOC6H4 (д), 4-NO2C6H (е).

В ИК спектрах целевых продуктов: 5-арил-8,8-диметил-6оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дионов (19а–г), 13-арил-12-оксадиспиро[3.1.4.3]тридекан-5,11-дионов (20а–г), 14-арил-13-оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12дионов (21а–е) присутствуют полосы поглощения в области 1695–1720, 1720– 1750 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н сигналы метиновых протонов находятся в области 5,45–6,06 м.д.

2.1.3 Cинтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 3 гетероцикла гексаметиленовый заместитель На основе реакции Реформатского между метиловым эфиром 1бромциклогептанкарбоновой кислоты, цинком и хлорангидридами изомасляной, циклогексанкарбоновой кислот, через промежуточный бромцинк-енолят (XII), были получены соответствующие 3-оксоэфиры (22, 23), содержащие в положении 2 гексаметиленовый заместитель. Действием цинка на их бромпроизводные (24, 25) были получены реактивы Реформатского (XIII, XIV). Последние взаимодействуют с ароматическими альдегидами, с образованием целевых 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении гетероцикла гексаметиленовый заместитель: 3-арил-4,4-диметил-2-оксаспиро[5.6]додекан-1,5-дионов (26а–в) и 17-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7,15-дионов (27а–д).

22, 24, XIII, 26: R = R1 = Me; 23, 25, XIV, 27: R + R1 = (CH2)5. 26, 27: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4ClC6H4 (б), 3-NO2C6H4 (в); 27: Ar = Ph (г), 4-MeOC6H4 (д).

В ИК спектрах соединений (26, 27): присутствуют полосы поглощения в области 1705–1715, 1735–1750 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н сигналы метиновых протонов находятся в области 5,08–5,81 м.д.

2.1.4 Cинтез 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель При взаимодействии реактивов Реформатского (VI, VIII) с хлорангидридом циклогептанкарбоновой кислоты образуются метиловые эфиры 3оксокислот (28, 29), содержащие в положении 4 гексаметиленовый заместитель.

Данные оксоэфиры бромированием были переведены в бромпроизводные (30, 31). Последние, в условиях реакции Реформатского, с цинком образуют бромцинк-еноляты (XV, XVI), которые реагируют с ароматическими альдегидами с образованием целевых 6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положении 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель: 5-арил-2,2диметил-4-оксаспиро[5.6]додекан-1,3-дионов (32а–г) и 15-арил-16-оксадиспиро[5.1.6.3]гептадекан-7,17-дионов (33а–г).

28, 30, XV, 32: R = R1 = Me; 29, 31, XVI, 33: R + R1 = (CH2)5. 32: Ar = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4ClC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г). 33: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 3-NO2C6H4 (в), 4-FC6H4 (г).

В ИК спектрах соединений (32, 33): присутствуют полосы поглощения в области 1705–1715, 1730–1745 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н сигналы метиновых протонов находятся в области 5,19–5,50 м.д.

2.1.5 Cинтез спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла Интересно введение ферроценильной группы в структуру замещенных спиро-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского, так как: 1) ферроцен-содержащие органические соединения обладают широким диапазоном прикладных свойств; 2) ферроцен является удивительным в химическом отношении соединением, с особым типом химической связи и структурой.

Взаимодействием реактивов Реформатского (II, IX, XVIIXX) с ферроценкарбальдегидом, в рамках общей схемы, были синтезированы спиро-2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла: 8,8-диметил-7-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-5,9-дион (34), 9,9-диметил-8-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-6,10-дион (35), 4,4-диметилферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-1,5-дион (36), 8,8-диметил-5-ферроценил-6-оксаспиро[3.5]нонан-7,9-дион (37), 9,9-диметил-6-ферроценил-7-оксаспиро[4.5]декан-8,10-дион (38), 4,4-диметил-1-ферроценил-2-оксаспиро[5.5]ундекан-3,5-дион (39).

II, IX, 34, 37: n=1; XVII, XVIII, 35, 38: n= 2; XIX, XX, 36, 39: n= 3.

В ИК спектрах соединений (34–39): присутствуют полосы поглощения в области 1710–1720, 1745–1755 см-1, принадлежащие карбонилам кетонных и лактонных групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные синглеты метиновых протонов в области 5,00–5,56 м.д., мультиплеты протонов ферроценильных групп в области 4,05–4,55 м.д.

2.1.6 Синтез замещенных метиловых эфиров спиро-2,4диоксотетрагидропиран-3-карбоновых кислот Взаимодействием реактива Реформатского (XXI), полученного из диметилового эфира 2-бром-2-метилмалоновой кислоты и цинка, с хлорангидридами циклобутан-, циклопентан-, циклогексанкарбоновых кислот были успешно синтезированы соответствующие диметиловые эфиры 2-метил-2циклоалкилкарбонилмалоновых кислот (40–42). Бромированием данных эфиров были получены диметиловые эфиры 2-(1-бромциклоалкилкарбонил)-2метилмалоновых кислот (43–45).

40, 43: n= 1; 41, 44: n= 2; 42, 45: n= 3.

Как показали исследования при взаимодействии бромпроизводных (4345) с цинком и ароматическими альдегидами, образующиеся бромцинкеноляты (XXIIXXIV) присоединяются к карбонильной группе ароматических альдегидов, образуя бромцинк-алкоголяты (И-VIII–И-X). Последние в ходе реакции с выделением бромцинкметилата циклизуются, образуя соответствующие замещенные метиловые эфиры спиро-2,4-диоксотетрагидропиран-3карбоновых кислот: метиловые эфиры 5-арил-8-метил-7,9-диоксо-6-оксаспиро[3.5]нонан-8- (46а, б), 6-арил-9-метил-8,10-диоксо-7-оксаспиро[4.5]декан-9а, б), 1-арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4- (48а–г) карбоновых кислот.

XXII, И-VIII, 46: n=1; XXIII, И-IX, 47: n= 2; XXIV, И-X, 48: n= 3.

И-VIII–И-X, 46–48: Ar = 4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б). И-X, 48: Ar = Ph (в), 4-MeOC6H4 (г) В ИК спектрах соединений (46–48) присутствуют характеристические полосы карбонилов кетонных групп в области 1695–1710 см-1, сложноэфирных групп в области 1720–1730 см-1 и лактонных групп в области 1730–1760 см-1. В спектрах ЯМР 1Н имеются характерные синглетные сигналы метиновых протонов в области 5,66–5,93 м. д. Единственный набор сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н для каждого из полученных соединений (46–48) свидетельствует об их образовании в виде одного стереоизомера.

Изучение соединения (48в) методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, включая 2D эксперименты, а также неэмпирические квантово-химические [базис 6d)] расчеты полных энергий с полной оптимизацией всех геометрических параметров позволяют сделать вывод о пространственной сближенности метильной группы и атома водорода у первого атома углерода. Данная структура подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Пирановый цикл соединения (48в) имеет конформацию искаженной ванны, арильный и метоксикарбонильный заместители находятся в экваториальной позиции:

Было установлено, что соединения (4648) проявляют анальгетическую активность на уровне эталонного препарата– анальгина и являются малотоксичными соединениями.

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского, с азометинами 2.2.1 Взаимодействие реактивов Реформатского с замещенными бензилиденанилинами Реактивы Реформатского (I, XII, XXV) присоединяются по связи C=N замещенных бензилиденанилинов с образованием промежуточных соединений (И-XI–И-XIII). Последние в условиях реакции самопроизвольно циклизуются, с образованием соответствующих 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.3]гептан-1-онов (49а–е), 2-арил-3-арил-2-азаспиро[3.6]декан-1-онов (50а–г) и 2-арил-3-арил-2азаспиро[3.10]тетрадекан-1-онов (51а–г).

I, И-XI, 49: n=1; XII, И-XII, 50: n= 4; XXV, И–XIII, 51: n= 8. И-XI–И–XIII, 49–51: Ar1 = 4BrC6H4, Ar2 = Ph (a), 4-BrC6H4 (б), 4-MeOC6H4 (в); Ar1 = 4-ClC6H4, Ar2 = 4-MeOC6H4 (г). И-XI, 49: Ar1 = 4-ClC6H4, Ar2 = 4-BrC6H4 (д), Ar1 = 4-MeOC6H4, Ar2 = 4-MeOC6H4 (е).

При взаимодействии реактива Реформатского (I) c 4-бромбензилиденанилином, помимо целевого продукта (49а), был выделен метиловый эфир 1-[(4-бромфенил)(фениламино)метил]циклобутанкарбоновой кислоты (52), образующийся после гидролиза реакционной смеси из промежуточного соединения (И-XIа).

В ИК спектрах соединений (49–51) присутствуют полосы поглощения карбонилов -лактамных фрагментов в области 1720–1745 см-1; в соединении (52)– сложноэфирного карбонила при 1715 см-1 и N–H связи при 3360 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений (49–51) наблюдаются синглеты метиновых протонов в области 4,67–4,78 м. д.; в соединении (52) имеется дублет метинового протона при 4,52 м. д., синглет протонов метильной группы сложного эфира при 3,58 м. д., уширенный сигнал протона у атома азота при 4,70 м. д.

Исследования показали, что при взаимодействии реактивов Реформатского (I, VIII, XII) с N-(3-фенилаллилиден)ариламинами образуются продукты 1– присоединения (И-XIV–И-XVI) (путь А), циклизующиеся в соответствующие спироазетидин-2-оны, содержащие в положении 4 гетероцикла 2фенилэтенильный фрагмент: 2-арил-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.3]гептаноны (53а, б), 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (54), 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.6]декан-1-он (55). Непредельные -лактамы, образующиеся при циклизации продуктов 1–4 присоединения (И-XVII–И-XIX) (путь Б), обнаружены не были.

И-XIV, И-XVII, 53: n=1; И-XV, И-XVIII, 54: n= 3; И-XVI, И-XIX, 55: n= 4; И-XIV, 53: Ar = 4BrC6H4 (а), Ar = 4-MeOC6H4 (б); И-XV, И-XVI, 54, 55: Ar = 4-BrC6H4.

В ИК спектрах соединений (53–55) присутствуют характеристические полосы поглощения карбонилов амидных фрагментов в области 1725–1755 см-1. В спектрах ЯМР 1Н имеются дублеты метиновых протонов азетидиновых циклов в области 4,30–4,41 м.д., двойные дублеты в области 6,11–6,26 м.д и дублеты в области 6,73–6,80 м.д. протонов, принадлежащих углеродам при двойных связях.

2.2.3 Взаимодействие реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4дигидроизохинолином Взаимодействием реактивов Реформатского (VIII, XII) с 6,7-диметоксидигидроизохинолином, в мольном соотношении 1:1, были синтезированы 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклогексан]bH)-он (56) и 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'циклогептан]-2(9bH)-он (57) соответственно.

6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин содержит иминный фрагмент, к которому присоединяются реактивы Реформатского (VIII, XII) с образованием промежуточных соединений (И-XX, И-XXI). Последние самопроизвольно с отщеплением бромцинкметилата циклизуются в целевые продукты.

И-XX, 56: n=3; И-XXI, 57: n= Строение соединений (56, 57) подтверждено методами ИК, ЯМР 1H и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений (56, 57) присутствуют полосы поглощения карбонилов -лактамных фрагментов при 1735 и 1750 см-1 соответственно. В спектрах ЯМР 1Н соединений (56, 57) имеются характерные синглеты метиновых протонов при 4,21 и 4,26 м.д. соответственно.

Структура соединения (56) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

Было установлено, что 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклогексан]-2(9bH)-он (56) проявляет анальгетическую активность на уровне эталонного препарата– анальгина и является малотоксичным соединением.

Взаимодействием реактивов Реформатского (I, XII) с 6,7-диметокси-3,4дигидроизохинолином, в мольном соотношении 2:1, были синтезированы 9,10диметокси-1,1,3,3-бис-(триметилен)-6,7-дигидро-1H-пиридо[2,1-а]изохинолинH,11bH)-дион (58), 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(гексаметилен)-6,7-дигидро-1H-пиридо[2,1-а]изохинолин-2,4(3H,11bH)-дион (59).

Вероятно, реакция протекает через образование соответствующих 7,8диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклоалкан]-2(9bH)онов (57, 60), которые далее реагируют со второй молекулой реактивов Реформатского (I, XII) с образованием промежуточных соединений (И-XXII, ИXXIII), самопроизвольно циклизующихся в продукты реакции.

И-XXII, 58, 60: n=1; И-XXIII, 57, 59: n= Строение соединений (58, 59) подтверждено методами ИК, ЯМР 1H и 13С спектроскопии. В ИК спектрах соединений (58, 59) присутствуют полосы поглощения карбонилов амидных фрагментов при 1650 и 1660 см-1 и карбонилов кетонных групп при 1700 и 1710 см-1 соответственно. В спектрах ЯМР 1H соединений (58, 59) имеются характерные синглеты метиновых протонов при 4, и 4,78 м.д. соответственно.

Структура соединения (58) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

2.2.4 Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с 1-арил-2арилиминоэтанонами Взаимодействием реактива Реформатского (I) с 1-арил-2арилиминоэтанонами, в мольном соотношении 2:1, синтезированы 4-арилбис-(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-2,5(3H)дионы (61ав).

Вероятно, происходит присоединение одной молекулы реактива Реформатского (I) к карбонильной группе 1-арил-2-арилиминоэтанонов, с образованием промежуточных бромцинкалкоголятов (И-XXIVав). К последним присоединяется по связи С=N вторая молекула реактива Реформатского (I). Промежуточные соединения (И-XXVaв) самопроизвольно циклизуются с образованием продуктов реакции.

И-XXIV, И-XXV, 61: Ar1 = Ph, Ar2 = 4-BrC6H4 (a); Ar1 = 4-BrC6H4, Ar2 = 4-BrC6H4 (б);

Ar1 = 4-BrC6H4, Ar2 = 4-MeOC6H4 (в).

В ИК спектрах соединений (61ав) полосы поглощения карбонилов лактамных фрагментов находятся в области 17001710 см-1, лактонных фрагментов в области 17501775 см-1. В спектрах ЯМР 1Н характерные синглеты метиновых протонов находятся в области 4,734,86 м.д.

Структура соединения (61а) подтверждена методом рентгеноструктурного анализа:

Нами установлено, что при взаимодействии, реактива Реформатского (I) с 1,2-дифенилэтан-1,2-дионом, в мольном соотношении 2:1, образуется 3,3,6,6бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-b]фуран-2,5-дион (62). Реакция протекает через образование промежуточного соединения И-XXVI.

Ранее было обнаружено, что из-за пространственных затруднений, вызванных большим объемом фенильных заместителей, реактивы Реформатского (VII, VIII) взаимодействуют c 1,2-дифенилэтан-1,2-дионом с образованием только одного тетрагидрофуранового цикла. Вследствие меньшего объема четырехчленного цикла по сравнению с пяти- и шестичленными циклами реакция приводит к фурофурандиону.

В ИК спектре соединения (62) полосы поглощения карбонильных групп находятся в области 1765 и 1780 см-1. В спектрах ЯМР 1Н присутствуют мультиплет протонов циклобутановых фрагментов в области 1,40–2,80 м.д. и мультиплет протонов фенильных групп в области 6,70–7,10 м.д.

Квантово-химические расчеты полных энергий молекул c SS и SR конфигурациями хиральных центров соединения (62) неэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в базисе 6-31 G(d) с полной оптимизацией всех геометрических параметров показывают, что форма с пространственно сближенными фенильными заместителями (RR и SS изомер) является более устойчивой по сравнению с альтернативной. Метод рентгеноструктурного анализа подтверждает данную структуру соединения (62):

Глава 3. Экспериментальная часть В данной главе приведены методики синтеза полученных соединений.

1. Установлено, что при взаимодействии реактивов Реформатского, полученных из метил 4-бром-3-оксобутаноатов, содержащих у 2 или 4 атома углерода три- или гексаметиленовые заместители, и цинка, с ароматическими альдегидами образуются соответствующие спиро- и диспиро-6арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие циклобутановый или циклогептановый фрагменты.

2. Обнаружено, что при реакции метил 1-(2-бром-2-метилпропаноил)циклоалканкарбоксилатов и 3-(1-бромциклоалкил)-2,2-диметил-3-оксопропаноатов с цинком и ферроценкарбальдегидом, образуются спиро-2,3,5,6тетрагидропиран-2,4-дионы, содержащие ферроценильную группу в положении 6 гетероцикла.

3. Установлено, что при взаимодействии диметиловых эфиров 2-(1бромциклоалкилкарбонил)-2-метилмалоновых кислот с цинком и ароматическими альдегидами образуются метиловые эфиры спиро-3-метил-2,4диоксо-6-арил-2,3,5,6-тетрагидропиран-3-карбоновых кислот, проявляющие анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом– анальгином.

4. Показано, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с замещенными бензилиденанилинами, а также с N-(3фенилаллилиден)ариламинами образуются соответствующие спиро-лактамы.

5. Установлено, что при взаимодействии алициклических реактивов Реформатского с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином, в мольном соотношении 1:1, образуются 7,8-диметокси-4,5-дигидроспиро[азето[2,1-a]изохинолин-1,1'-циклоалкан]-2(9bH)-оны, а при мольном соотношении 2: 9,10-диметокси-1,1,3,3-бис-(полиметилен)-6,7-дигидро-1H-пиридо[2,1а]изохинолин-2,4(3H,11bH)-дионы.

6. Обнаружено, что при взаимодействии реактива Реформатского, полученного из метил 1-бромциклобутанкарбоксилата и цинка, с 1-арил-2арилиминоэтанонами образуются 4-арил-3,3,6,6-бис-(триметилен)-6аарилтетрагидро-2H-фуро[3,2-b]пиррол-2,5(3H)-дионы, а с 1,2-дифенилэтан-1,2-дионом 3,3,6,6-бис-(триметилен)-3а,6а-дифенилтетрагидрофуро[3,2-b]фуран-2,5-дион.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях 1. Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С., Вахрин М.И. Синтез 14-арилоксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12-дионов реакцией Реформатского // ЖОХ. 2006. Т. 76, вып. 9. С. 1481–1483.

2. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В., Мелехин В.С. Синтез 6-арилспиро[тетрагидропиран-3,1'-циклобутан]-2,4-дионов // ЖОрХ. 2007. Т.43, вып. 11. С.

1633–1636.

3. Щепин В.В., Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф. Взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из метиловых эфиров 1-бромциклобутан- и 1-бромциклогептанкарбоновых кислот и цинка, с основаниями Шиффа // ЖОрХ. 2007. Т. 43, вып. 11. С. 1637–1639.

4. Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С., Богатырёв Д.В. Синтез 6-арилтетрагидропиран-2,4-дионов, содержащих в положениях 3 или 5 гетероцикла гексаметиленовый заместитель // ЖОрХ. 2008. Т. 44, вып. 7. С. 1071–1073.

5. Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С. Синтез спиро- и диспиротетрагидропирандионов с циклобутановым фрагментом в 5 положении гетероцикла // ЖОХ. 2009. Т. 79, вып. 8. С. 1347– 6. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф., Махмудов Р.Р., Марданова Л.Г. Анальгетическая активность метиловых эфиров замещенных 2,4-диоксоспиротетрагидропиран-3-карбоновых кислот // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. Т. 25, вып. 2. С. 288– 7. Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С., Вахрин М.И. Синтез диспиротетрагидропиран-2,4-дионов с шести- и семичленными циклами // ЖОХ. 2009. Т. 79, вып. 12. С. 2026–2028.

8. Кириллов Н.Ф., Мелехин В.С., Шуров С.Н., Плотников А.В., Вахрин М.И., Майорова О.А. Синтез замещенных метиловых эфиров спиро-2,4диоксотетрагидропиран-3-карбоновых кислот // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып.

3. С. 375378.

9. Мелехин В.С., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф. Синтез 14-арил-13оксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,12-дионов реакцией Реформатского // Тез. докл. IV Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». Уфа. 2006. С. 30.

10. Мелехин В.С., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты и цинка, с основаниями Шиффа // Тез. докл.

Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». Пермь. 2006. С. 233.

11. Кириллов Н.Ф., Щепин В.В., Мелехин В.С., Вахрин М.И. Синтез 12-арилоксадиспиро[3.1.5.3]тетрадекан-5,14-дионов реакцией Реформатского // там же. С. 235.

12. Щепин В.В., Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Взаимодействие реактива Реформатского, полученного из метилового эфира 1-бромциклобутанкарбоновой кислоты и цинка, с основаниями Шиффа // там 13. Мелехин В.С., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Богатырёв Д.В. Синтез замещенных спиро- и диспиротетрагидропиран-2,4-дионов с триметиленовым фрагментом в третьем положении гетероцикла // Тез. докл. III Всероссийской научной конференции молодых учёных и студентов «Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах».

Краснодар. 2006. С. 82–83.

14. Мелехин В.С., Щепин В.В., Кириллов Н.Ф., Богатырёв Д.В., Муллагалеев П.В. Синтез диспиротетрагидропиран-2,4-дионов на основе производных циклобутанкарбоновой кислоты // Тез. докл. Международной научной конференции «Инновационный потенциал естественных наук». Пермь.

2006. Т. 1. С. 215–218.

15. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф. Синтез замещенных тетрагидропиран-2,4дионов со спироуглеродным атомом, входящим в семичленный цикл // Тез. докл. «X молодёжная конференция по органической химии». Уфа.

2007. С. 214.

16. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф. Синтез диспиротетрагидропиран-2,4-дионов с циклогексан- и циклогептановыми заместителями. // Тез. докл. ХI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений».

Волгоград. 2008. С. 86.

17. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф., Вахрин М.И. Синтез метиловых эфиров 1арил-4-метил-3,5-диоксо-2-оксаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновых кислот реакцией Реформатского. // Тез. докл. Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 2009. С. 372.

18. Займогова Е.А., Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклоундеканкарбоновой кислоты с цинком и основаниями Шиффа. // Материалы молодежной научно-практической школыконференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений». Пермь. 2009. С. 35.

19. Мелехин В.С., Кириллов Н.Ф. Синтез спиротетрагидропиран-2,4-дионов с ферроценильным заместителем. // Тез. докл. Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века». Санкт-Петербург. 2010. С.