На правах рукописи

Бубнов Николай Владимирович

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1-АРИЛ-4-АРОИЛ-5МЕТОКСИКАРБОНИЛ-1H-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ С 1,3 CH,NH- и

NH,NH-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Новосибирск - 2013

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Масливец Андрей Николаевич,

Научный руководитель доктор химических наук, профессор, ФГБОУН ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Гейн Владимир Леонидович,

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России, г.

Пермь Морозов Денис Александрович Кандидат химических наук, ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук ФГБУН Институт технической химии Уральского

Ведущая организация:

отделения Российской академии наук, г. Пермь

Защита состоится «13» декабря 2013 г. В 930 часов на заседании диссертационного совета Д003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им.

Н.Н.Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, Новосибирск-90, проспект Академика Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук.

Автореферат разослан «12» ноября 2013 г Учёный секретарь Шульц Эльвира диссертационного совета, Эдуардовна доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является изучение химических свойств различных производных гетероциклов, на основе которых возможно получение новых классов гетероциклических соединений, в том числе обладающих полезными свойствами. Моноциклические в 1Н-пиррол-2,3-дионы, особенности, содержащие функциональные группы в различных положениях пирролдионового цикла, проявляют уникальные свойства в этом отношении и представляют собой интересные объекты исследования.

являются 1-Арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и в заместителях, что наряду с напряженностью неароматичного пирролдионового цикла придает им высокую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Ранее проведенные исследования показали, что нуклеофильные превращения этих пирролдионов под действием 1,2 NH,NH-, 1,4 NH,NH-, NH,SH-, NH,OH-бинуклеофилов, а также некоторых 1,3 СН,NH-бинуклеофилов приводят к образованию карбонильных производных пяти-, шести- и семичленных азагетероциклов, спиро- и конденсированных гетероциклических систем, в том числе обладающих высокой биологической активностью. Представлялось перспективным исследовать ранее неизученные реакции с 1,3 СН,NH- и NH,NH-бинуклеофильными присоединения и последующих рециклизаций и гетероциклизаций.

Цель работы. Исследование взаимодействия 1-арил-4-ароил-5метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с новыми 1,3-бинуклеофильными реагентами – циклическими и гетероциклическими енаминами, ациклическими и гетероциклическими 1,3 NН,NН-диаминами.

Научная новизна. Установлено, что спиро-гетероциклизация 1-арил-4ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием 3-ариламиноН-инден-1-онов, 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона и 1,3дифенилгуанидина приводит к образованию оксопроизводных спиро{индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррола}, спиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3d]пиримидина}, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена.

Впервые показано, что для спиро-гетероциклизации 1-арил-4-ароил-5метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием мочевины, приводящей к образованию оксопроизводных гетероциклических систем 1,3,6триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонена, 2тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-диона и 3-метиленамино-1,3,6триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-триона, требуется активация второго нуклеофильного центра в продукте первоначального присоединения.

Найдено, что обратимое [3+3]нуклеофильное присоединение 6-амино-1,3диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона к 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Нпиррол-2,3-дионам приводит к образованию производных мостиковой гетероциклической системы тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додецена.

Установлено, что рециклизации 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Нпиррол-2,3-дионов под действием 3-амино-5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазола и 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразола приводит к образованию оксопроизводных [1,2,4]триазоло[1,5-а][1,3]диазина и пиразоло[3,4-b]пиридина.

Впервые показано, что гетероциклизация 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием антраниловой кислоты приводит к построению гетероциклической системы пирроло[2,3-b]хинолина.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функционально замещенных производных спиро{индено [1,2-b]пиррол-3,2'-пирролов}, диметилспиро{пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидинов}, 1H-пиразоло[3,4b]пиридинов, 2-имино-1,3,6-триазаспиро[4.4]ноненов, 2-уреидо-1Н-пиррол-2карбоксилатов, 1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7-трионов, 2-тиоуреидо-1Нпиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-4,7-дионов, 2метиленкарбазоиламино-1H-пиррол-2-карбоксилатов, 2-тиоксо-1,3,6триазаспиро[4.4]ноненов, 3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонен-2,4,7трионов, пирроло[2,3-b]хинолина.

[1,2,4]триазоло[1,5-а][1,3]диазина, Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии. Среди продуктов синтеза обнаружены соединения, проявляющие анальгетическую активность, превосходящую активность анальгина.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в Журнале Органической Химии, 1 статья в вестнике молодых ученых ПГНИУ, тезисов докладов конференций, получен 1 Патент РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений»

(Кисловодск 2009), «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь 2010), «Химия гетероциклических соединений» (Москва 2010), «Синтез знаний в естественных науках: рудник будущего», (Пермь 2011), региональной научной конференции 35 лет синтеза фурандионов (Пермь 2008), школы-конференции Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии, (Пермь 2011).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 145 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 58 рисунков, 1 таблицу. Список литературы включает 82 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н.

Алиеву З.Г. (ИПХФ РАН, г. Черноголовка.) и к.х.н. Слепухину П.А. (ИОС УрО РАН, г. Екатеринбург) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за исследование биологической активности ряда синтезированных соединений (ЕНИ ПГНИУ, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 12-03-00696, 13-03и Минобрнауки РФ, Министерства образования Пермского края (конкурс МИГ).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1Нпиррол-2,3-дионов с 1,3-бинуклеофильными реагентами, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Синтез 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов Наиболее удобным методом синтеза моноциклических 1Н-пиррол-2,3дионов является взаимодействие первичных енаминов с оксалилхлоридом.

Конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диметилоксалатом в присутствии метилата натрия синтезированы метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот, реагирующие с замещенными анилинами с образованием енаминов (1ам), взаимодействующих с оксалилхлоридом при кипячении в хлороформе с образованием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов (2а-м).

1,2: Ar1= Ar2= Ph (а); Ar1= Ph, Ar2= 4-MeC6H4 (б), Ar2= 4-МеОС6Н4 (в), Ar2= 4СlС6Н4 (г); Ar2= 4-BrС6Н4 (д); Ar1= 4-MeC6H4, Ar2= Ph (е); Ar1= 2,4-Ме2С6Н3, Ar2= Ph (ж); Ar1= Ar2= 4-MeC6H4 (з); Ar1= 4-MeC6H4 Ar2= 4-MeОC6H4 (и); Ar1= 2,4-Ме2С6Н3, Ar2= 4-МеС6Н4 (к), Ar1 = 4-EtОС6Н4, Ar2= 4-МеС6Н4 (л), Ar1= 4- BrС6Н4, Ar2= 4-МеС6Н4 (м).

Ранее детально изучены направления и механизмы реакций 1-арил-4ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 1,2 NH,NH-, 1,4 NH,NH-, NH,SH-, NH,OH-бинуклеофилами (арилгидразинами, о-фенилендиамином, Nфенил-о-фенилендиамином, о-аминотиофенолом, о-аминофенолом), а также некоторыми 1,3 СН,NH-бинуклеофилами (ациклическими, карбоциклическими и гетероциклическими енаминами, енаминокетонами и енаминоэфирами, 1метил-3,4-дигидроизохинолинами). Показано, что реакции этих пирролдионов с бинуклеофилами весьма чувствительны к структуре бинуклеофильного реагента, причем возможна реализация нескольких схем взаимодействия.

В продолжение исследования нуклеофильных превращений пирролдионов (2а-м) с представителями новых классов карбоциклических и гетероциклических 1,3 CH,NH-бинуклеофилов и 1,3 NH,NH-бинуклеофилами.

Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3дионов с 3-ариламино-1Н-инден-1-онами При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г-ж,к) с 3-ариламино-1Н-инден-1онами (3а-г) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном толуоле 1,5-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки группами -СН и NH енаминофрагмента аминоинденонов атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов – 1,1'-диарил-3'ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро{индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол}-2,4,5'(1'Н)-трионы (4а-о), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (4л).

3: Ar3= Ph (а), 4-MeC6H4 (б), 4-MeOC6H4 (в), 4-ClC6H4 (г); 4: Ar1= Ar2= Ar3= Ph (а);

Ar1= Ar2= Ph, Ar3= 4-MeOC6H4 (б); Ar1= Ar3= Ph, Ar2= 4-MeC6H4 (в); Ar1= Ph, Ar2= 4MeC6H4, Ar3= 4-ClC6H4 (г);Ar1= Ph, Ar2= 4-ClC6H4, Ar3= 4-MeC6H4 (д); Ar1= Ar3= Ph, Ar2= 4-ClC6H4 (е); Ar1= Ph, Ar2= 4-ClC6H4, Ar3= 4-MeOC6H4 (ж); Ar1= Ph, Ar2= 4- BrC6H4, Ar3= 4-MeC6H4 (з); Ar1= 4-MeC6H4, Ar2= Ar3= Ph (и); Ar1 = Ar3= 4-МеC6H4, Ar2= Ph, (к); Ar1= 2,4-Me2C6H3, Ar2=Ar3=Ph (л); Ar1= 2,4-Me2C6H3, Ar2= 4-MeC6H4, Ar3= Ph (м); Ar1= 2,4-Me2C6H3, Ar2= Ar3 = 4-MeC6H4 (н); Ar1 = 2,4-Me2C6H3, Ar2= 4- Подобная схема спиро-гетероциклизации пирролдионов (2) под действием различных енаминов (последовательная атака СН и NH группами 1,3 СН,NHбинуклеофила атомов углерода в положении 5 и метоксикарбонильной группы в положении 5) ранее наблюдалась наиболее часто.

Взаимодействие с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом При взаимодействии пирролдионов (2б,ж,к) с 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом (5), проводимом при кипячении в абсолютном 1,2-дихлорэтане 4-6 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательного присоединения групп -CH и NH енаминофрагмента аминопиримидинона к атомам С5 и С3 пирролдионов – метил 11-арил-12-бензоил-9-гидрокси-4,6диметил-3,5,10-триоксо-4,6,8,11-тетраазатрицикло[7.2.1.02,7]додец-2(7)-ен-1карбоксилаты (6а-в).

6: Ar1= 2,4-Ме2С6Н3, Ar2= Ph (а), 4-МеС6Н4 (б); Ar1 = Ph, Ar2 = C6H4Me-4 (в) Ранее подобная схема нуклеофильного [3+3]присоединения наблюдалась при взаимодействии пирролдионов (2) с N-незамещенным имином димедона в значительно более мягких условиях – при кипячении в абсолютном бензоле в течении 1-2 мин. Ужесточение условий проведения настоящей реакции связано, вероятно, с меньшей нуклеофильностью -СН и NH групп енаминофрагмента аминоурацила относительно таковой енаминоформы имина димедона.

7: Ar1= 2,4-Ме2С6Н3, Ar2= Ph (а); Ar1 = Ph, Ar2 = C6H4Me-4 (б) При кипячении мостиковых соединений (6а,в) в среде м-ксилола в течение 14-16 ч (контроль ТСХ) происходит их рециклизация вследствие расщепления полуаминальной связи NH–C(OH) и внутримолекулярного замыкания пиррольного цикла путем атаки первичной аминогруппой енаминофрагмента гетероциклического енамина метоксикарбонильной группы в положении пирролдионов с образованием 1-арил-3-бензоил-4-гидрокси-1',3'-диметилспиропиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин}-2',4',5,6'(1Н,1'Н,3'Н,7'Н)-тетраонов (7ав). Соединения (7а-в) образуются также при проведении взаимодействия пирролдионов (2б,ж) с енамином (5) в аналогичных условиях.

Взаимодействие с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразолом При взаимодействии пирролдионов (2а-д) с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Нпиразолом (8) получены продукты последовательной атаки группами -СН и NH2 енаминофрагмента пиразоламина атома С5 и карбонильной группы ароильного заместителя в положении 4 пирролдионов и раскрытия пирролдионового цикла по связи N1-C5 - метил 6-арил-3-метил-5-[2-оксо-2-(4ариламино)ацетил]-1-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты (9а-д), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (9г).

9: Ar1= Ph, Ar2= Ph (а), 4-MeC6H4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-СlС6Н4 (г), 4-BrС6Н4 (д) Подобная схема взаимодействия наблюдалась в реакциях пирролдионов (2) с арилгидразинами, содержащими электронодонорные заместители в арильной группе. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 СН,NH-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

В продолжение исследования нуклеофильных превращений 1-арил-4ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов исследовано их взаимодействие с 1,3 NH,NH-бинуклеофилами.

При взаимодействии пирролдионов (2а-в,д,ж) с 1,3-дифенилгуанидином (10) в соотношении 1:1, проводимом при кипячении в абсолютном 1,2дихлорэтане 1-2 ч (контроль ТСХ), получены продукты последовательной атаки вторичными аминогруппами реагента атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов – 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (11а-ж), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (11б).

11: Ar1= Ar2= Ph (а); Ar1= Ph, Ar2= 4-MeC6H4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), 4-BrC6H4 (г);

Молекулярная структура соединения (11б).

Взаимодействие с мочевиной и тиомочевиной При взаимодействии пирролдионов (2в,м) с мочевиной и тиомочевиной (12а,б), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 30-40 минут (контроль ТСХ) образуются продукты присоединения аминогруппы реагентов к атому С5 пирролдионов – метил 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2-уреидо- и 2-тиоуреидо-2,5-дигидроН-пиррол-2-карбоксилаты (13а-в).

12: X=O (а), X=S (б); 13: Ar1= Ph; Ar2 = C6H4OMe-4; X=O (а), Ar1= Ph; Ar2 = C6H4OMe-4; X=S (б), Ar1= C6H4Br-4; Ar2 = C6H4Me-4; X=O (в) Многочисленные попытки термической циклизации соединений (14а-в) (путем сплавления или продолжительного кипячения в высококипящих растворителях) не привели к успеху – соединения (13) выделялись в неизменном виде.

При кипячении соединений (14а-в) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ентрионов (14 а,б) и 9-бензоил-8-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2-тиоксотриазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (15а).

14: Ar1= Ph; Ar2 = C6H4OMe-4; X=O (а), Ar1= C6H4Br-4; Ar2 = C6H4Me-4; X=O Взаимодействие с 1,3-дифенилтиомочевиной При взаимодействии пирролдионов (2а,м) с 1,3-дифенилтиомочевиной (16), проводимом путем кипячения в абсолютном 1,2-дихлорэтане при температуре 83-84°С в течение 10-12 ч (контроль ТСХ), образуются продукты атаки вторичными аминогруппами реагента атома С5 и метоксикарбонильной группы в положении 5 пирролдионов - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-2-тиоксо-1,3дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (17а,б) 17: Ar1=Ar2=Ph (а); Ar1 = C6H4Br-4, Ar2 = C6H4Me-4 (б) Взаимодействие с семикарбазонами кетонов При взаимодействии пирролдионов (2а,б,г,и) с семикарбазонами ацетофенона, 2-бутанона, циклогексанона (18а-в), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 0,5-1 ч (контроль ТСХ), получены метил 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-2-метиленкарбазоиламино-5-оксодигидро-1H-пиррол-2-карбоксилаты (19а-д). При кипячении соединений (19а-д) с метилатом натрия в метаноле в течение 8-10 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 6-арил-9-ароилгидрокси-3-метиленамино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов (20ад).

18: R1= Me, R2= Et (а); R1= Me, R2= Ph (б); R1+ R2= (CH2)5 (в); 19,20: R1= Me, R2= Ph, Ar1= Ar2= Ph (а); R1= Me, R2= Ar1= Ph, Ar2= 4-MeC6H4 (б); R1= Me, R2= Et, Ar1= Ph, Ar2= 4-СlС6Н4 (в); R1= Me, R2 = Ar1= Ph, Ar2= 4-СlС6Н4 (г); R1+ R2= (CH2)5, Ar1= 4-MeC6H4, Ar2= 4-MeOC6H4, (д) Взаимодействие с 3-амино-5-трифторметил-1Н-1,2,4-триазолом При взаимодействии пирролдионов (2г,е,ж,л) с 3-амино-5-трифторметилН-1,2,4-триазолом (21), проводимом при кипячении в среде абсолютного 1,2дихлорэтана в течение 1.5 ч (контроль ТСХ), образуются продукты присоединения первичной аминогруппы триазоламина к атому С пирролдионов, расщепления пирролдионового цикла по связи N1-C5 и последующей атаки вторичной аминогруппой триазоламина кетонной карбонильной группы оксамоильного фрагмента – метил 5-арилкарбамоил-6ароил-5-гидрокси-2-трифторметил-5,8-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а][1,3]диазин-7-карбоксилаты (22а-г).

22: Ar1= Ph, Ar2= 4-СlС6Н4 (а); Ar1= 4-MeC6H4, Ar2= Ph (б); Ar1= 2,4-Ме2С6Н3, Подобная схема взаимодействия наблюдалась ранее в реакциях 4изопропоксалил-1,5-дифенил-1Н-пиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и 4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с гидразинами. В реакциях пирролдионов (2) с 1,3 NН,NH-бинуклеофилами подобная схема взаимодействия наблюдается впервые.

При взаимодействии пирролдионов (2б,м) с антраниловой кислотой (23), проводимом путём кипячения в среде абсолютного 1,2-дихлорэтана в течение 1.5-2 ч (контроль ТСХ), получены замещенные 2-[(3-ароил-4-гидрокси-2метоксикарбонил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)амино]бензойные дициклогексилкарбодиимидом (ДЦГ) в течение 4-5 ч (контроль ТСХ) происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием дициклогексилмочевины (ДЦМ) и метил 1-арил-3a-ароил-2,3,4-триоксоa,4,9,9a-гексагидро-1H-пирроло[2,3-b]хинолин-9a-карбоксилатов (25а,б), структура которых подтверждена на примере РСА соединения (25б).

24,25: Ar1= Ph, Ar2= 4-МеС6Н4 (а), Ar1 =4-МеС6Н4, Ar2= 4-МеОС6Н4 (б);

В третьей главе приведены методики синтеза и физико-химические характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Исследование анальгетической активности синтезированных соединений проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» в соответствии с существующей методикой.

Анальгетическая активность некоторых синтезированных соединений.

Соединение Время наступления оборонительного рефлекса через