WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

КОБОЛЕВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.03.03- патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2011 2

Работа выполнена в Одесском национальном медицинском университете МЗ Украины и патологической физиологии ГОУ ВПО « Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор Годлевский Леонид Семенович Заслуженный деятель науки РФ, Доктор медицинских наук,профессор Дроздова Галина Александровна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Радыш Иван Васильевич Доктор мелдицинских наук, профессор Решетняк Виталий Кузьмич Доктор медицинских наук, профессор Зилов Вадим Георгиевич

Ведущая организация : Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «09» ноября 2011_ году в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.212.203.06 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу: 117198, г.

Москва, ул. Миклухо- Маклая, д.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу :

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.

Автореферат разослан «»2011_ года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Г.А. Дроздова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на применение современных антиэпилептических препаратов (АЭП) в 20-30% всех случаев заболевание характеризуется фармакологической резистентностью [Regesta G; Tanganelli P., 1999 N'guyen The Tich S; Pereon Y., 2004]. Соответственно, если иметь в виду, что в развитых странах не 1% населения страдает эпилепсией, исследование патогенеза фармакологически резистентной эпилепсии и разработка патогенетически обоснованного лечения представляют собой важную в научно- практическом отношении проблему [Вайнтруб М.Я., 2000;

Дзяк Л.А и соавт., 2001; Карлов В.А. и соавт., 2006; Крыжановский Г.Н., 1980-2009; Гехт А.Б. и соавт., 2005; Тодорив И.В. и соавт., 2007;

Mtodzikowska-Albrecht J. et al., 2007; 2011].

Механизмы развития эпилепcии в пocледнее время раccматривалаcь преимущеcтвеннo c тoчки зрения дефицита тoрмoзных механизмoв мoзга [Kрыжанoвcкий Г.Н., 1980- 2006; Reynolds R.., 1985]. Однако, следует oтметить, чтo предcтавления oб уcтoйчивoм характере нарушений co cтoрoны oтдельных нейрoтранcмиттерных cиcтем - дефиците ГАМК и избытке вoзбуждающих аминoкиcлoт мoгут cоставлять фрагмент пoлифункциoнальных нарушений, которые находятся в основе хронического эпилептогенеза [Раевcкий К.С., 1990; Meldrum B.R., 1990Schmidt D., Morselli P.L., 1986, Loscher W., Schmidt, D. 1988, 1993].

Сегодня, в контексте проблемы фармакологической резистентности эпилепсии указанные нейромедиаторные нарушения рассматриваются в комплексе с иными расстройствами, которые связаны с развитием нейромодуляторных нарушений, в том числе детерминируемых генетическим аппаратом нейрона. Так, показано, что факторы иммунной природы обеспечивают местные нейропатофизиологические механизмы многих нейропатологических синдромов и могут принимать участие в развитии фармакологической резистентности эпилептического синдрома к противоэпилептическим препаратам [Aarli J.A., 2000; 2003 Balosso S. et al., 2005 Bernardino L et al., 2005 Dube C et al., 2005; Janeway CA et al., 1999;

Yamamoto M, Akira S., 2005;. Young D, During MJ., 2004].

В последнее время установлено наличие взаимосвязи между системами контроля функции нейронов и иммунологической системой - как лимфоцитарным звеном, так и факторами гуморальной природы [Абрамов В.В.. 1991; Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2004; Карпова М.Н., 2005, 2008] Определена важная роль медиаторов воспаления в контроле возбудимости нейронов, формировании нейродегенеративных изменений, а также в развитии компенсаторно- приспособительных реакций [Годлевский Л.С., Ненова О.Н., 2006; Вастьянов Р.С. и соавт., 2006; Шандра А.А. и соавт., 2010;

Vezzani A., 2005; 2010]. Так, в частности, определена патогенетическая роль провоспалительных цитокинов- фактора некроза опухолей- альфа (ФНОальфа), интерелейкина-1-бета (ИЛ-1-бета) в развитии эпилептогенного возбуждения, активировании гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой оси [Spangello B.L., Gorospe W.C., 1995 Watkins L.R. et al., 1995 Licinio J., 1997 Kronfol Z., Remick D.G., 2000], развитии тяжелых нейропатологических синдромов- депрессии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

Разнooбразные эффекты нейрoиммуномодуляторов oбеcпечивают cущеcтвенные cиcтемные механизмы нарушений в oрганизме при развитии хрoничеcкoгo эпилептoгенеза и, в частности, модели киндллинга, рассматриваемой в качестве фармакологически резистентной формы эпилептического синдрома [Shandra A.A. et al., 1996; 2009; Schmidt D., Morselli P.L., 1986, Loscher W., Schmidt, D. 1988, 1993]. Однако, не исследовано патогенетическое значение иммуно - зависимых механизмов развития киндлинга, не определено значение данных механизмов в формировании фармакологической резистентности киндлинговых эпилептиформных проявлений.



Поэтому анализ механизмов резистентности к действию АЭП представляет собой проблему, решение которой может в существенной степени находиться в плоскости определения патогенетической роли иммунокомпетентной системы организма и, в частности, нейроиммунных взаимодействий. Рассмотрению фармакорезистентности с данных позиций, а также взаимоотношений с существующими теориями ее генеза посвящено данное исследование.

Связь работы с научными планами, программами, темами.

Диссертационная работа является фрагментом плановой научноисследовательской работы кафедры биофизики, информатики и медицинской аппаратуры Одесского национального медицинского университета, утвержденной МЗ Украины «Исследовать влияние физических факторов на головной мозг лабораторных животных» (№ госрегистрации 0198U007842).

Диссертант был соисполнителем указанной темы.

Цель работы заключалась в определении особенностей патогенеза экспериментального эпилептического синдрома резистентного к действию антиэпилептических факторов с позиций изучения нейроиммунных взаимоотношений.

Задания исследования. В соответствие с поставленной целью планируется решить следующие задачи:

1. Исследовать особенности действия антиэпилептических препаратов, применяемых как самостоятельно, так и в комбинации с пентоксифиллином (ПТФ) в отдаленном периоде коразолового киндлинга, в том числе на модели каинат-провоцированного судорожного синдрома.

2. Исследовать поведенческие, электрографические особенности применения интерферона 2-альфа (ИФН-2-альфа) на модели киндлингового эпилептогенеза, а также особенности эффектов в условиях применения ПТФ.

3. Изучить электрографические судорожные проявления, особенности двигательной активности, у животных в условиях применения ЛПС на модели резистентного эпилептического синдрома; изучить особенности противосудорожного эффекта ЛПС в условиях применения диазепама;

4. Исследовать показатели функционального состояния тиолдисульфидной и аскорбатной систем крови в механизмах корригирующего действия ПТФ в отношении резистентного к лечению эпилептического синдрома;

5. Исследовать особенности синдрома толерантности, как модели резистентности к действию АЭП, формирование киндлинга у толерантных к диазепаму животных, а также состояние системы провоспалительных цитокинов в этих условиях;

6. Изучить особенности активации антиэпилептической системыпалеоцеребелярной коры в отношении киндлинговых эпилептиформных проявлений, очаговой ЭпА, а также особенностей эффектов диазепама в условиях ЭС мозжечка;

7. Изучить системные показатели со стороны обмена коллагена при моделировании резистентной формы эпилептического синдрома, а также особенности данных проявлений в условиях экспериментальной терапии;

8. Провести клиническую апробацию сочетанного применения АЭП и ПТФ у детей с резистентными формами эпилепсии, изучить клинические проявления, показатели ПОЛ и характер обмена липопротеинов.

Объект исследования– патогенез резистентного к фармакотерапии эпилептического синдрома.

Предмет исследования – патогенетические механизмы развития и прекращения эпилептического синдрома, которые осуществляются в условиях развития фармакологической резистентности.

Методы исследования – нейропатофизиологические – моделирование эпилептического синдрома, наблюдение поведенческих реакций животных, запись и анализ ЭЭГ. Иммунологические – определение бластогенной активности мононуклеарных клеток, определение уровня провоспалительных цитокинов твердофазным иммуноферментным методом. Биофизические – амперотитрометрическое определение тиол-дисульфидных групп и состояния окислительно- восстановительной аскорбатной системы крови, нейрофармакологические – внутрижелудочковое и внутримозговое введение нейротоксинов. Весь массив полученных данных обработан статистически с применением адекватных критериев оценки различий между группами.

Научная новизна полученных результатов. Впервые установлено, что в условиях воспроизведения модели резистентной к терапии формы эпилептического синдрома отмечается снижение противоэпилептической эффективности карбамазепина, вальпроата натрия, а также МК-801 в отношении судорог, провоцированных у киндлинговых крыс применением каиновой кислоты. Установлено потенцирование действия карбамазепина под влиянием МК-801, а также усиление противоэпилептической эффективности препаратов под влиянием пентоксифиллина. Показана эффективность ПТФ в отношении нарушенной активности мононуклеарных клеток у киндлинговых животных, а также состояния тиол-дисульфидной системы крови. Установлено повышение эпилептогенного действия интерферона-2-альфа (ИФН-2-альфа) в отношении киндлинговых судорог, показано значение ретикулярной части черного вещества и вентральнобазальных отделов миндалины в формировании данных эффектов. Показано, что противосудорожное действие ЛПС на модели резистентного эпилептического синдрома при коразоловом и ЭС-амигдалярном киндлинге развивается в связи с угнетением активности таламо-кортикальной синхронизирующей системы и потенцируется применением диазепама.

Диазепам также потенцирует противосудорожное действие ЛПС в отношении каинат - провоцированных генерализованных судорожных реакций у резистентных к терапии киндлинговых животных. Впервые установлено, что моделирование киндлингового синдрома у толерантных к диазепаму крыс сопровождается значительным увеличением уровня ФНОальфа и ИЛ-1-бета в ткани мозга животных, а также показано блокирование толерантности под влиянием сочетанного применения ПТФ и никотинамида.

Впервые установлено развитие остеопатии, в основе которой лежит подавление синтеза коллагена у крыс с хроническим киндлинговым эпилептическим синдромом, а также подавление данных нарушений под влиянием никотинамида и витамина Е. Впервые показано нарушение полового поведения у киндлинговых животных, коррекция данного состояния липоевой кислотой. Установлена эффективность ЭС палеоцеребеллярной коры в отношении подавления киндлингиндуцированных судорожных реакций, а также проэпилептические эффекты ЭС в отдаленной фазе киндлинга. Показано усиление антиэпилептического действия диазепама под влиянием предварительных ЭС палеоцеребеллярной коры, а также снижение уровня малонового деальдегида в ткани мозга. В условиях клинической апробации на резистентных к терапии формах эпилепсии у детей установлено усиление эффективности антиэпилептической терапии под влиянием ПТФ, показано снижение выраженности перекисного окисления липидов, увеличение антиоксидантного потенциала тканей, а также повышение содержания в крови фракции 2 липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина.

Научная новизна защищена патентами Украины на изобретения (№36594, №36595, №36596, №64298, №64301,).

Практическое значение полученных результатов. Полученные результаты позволяют обосновать условия эффективного применения антиэпилептических препаратов у пациентов, которые страдают резистентными к терапии формами эпилепсии с учетом состояния иммунологической реактивности. Приведены принципы модуляции иммунной системы пациентов, с целью повышения эффективности антиэпилептической терапии.

Обоснованы методы активирования структур антиэпилептической системы, в частности, палеоцеребеллярной коры в условиях формирования резистентной эпилептической активности.

Доказана перспективность исследований закономерностей формирования противоэпилептического эффекта ЛПС, на основе которых возможным является создание новых комплесных методов лечения, а также создания противоэпилептических средств.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Одесского областного психо-неврологического диспансера, в работу кафедр Донецкого государственного медицинского университета им. М.Горького МОЗ Украины, Тернопольской государственной медицинской академии им.

И.Я.Горбачевского МОЗ Украины, Одесского государственного медицинского университета МОЗ Украины, медицинского факультета международного казахско- турецкого университета им. Х.А.Ясави (МОЗ Республики Казахстан), а также в работу международного научно- учебного центра информационных технологий и технических систем НАН Украины (Киев).

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, анализ научной литературы, определены цель и задачи исследования, отработаны экспериментальные модели и проведены экспериментальные исследования, осуществлена статистическая обработка полученных результатов, их оформление в виде таблиц и рисунков, проанализированы результаты исследований, написаны научные работы, опубликованы основные положения диссертации.

Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации докладывались на следующих конференциях: научнопрактической конференции с международным участием посвященном 175летнему юбилею И.М.Сеченова «И.М.Сеченов и Одесская школа физиологов» (Одесса, 2004); научно- практической конференции «Компъютерная медицина 2005 (Харьков, 2005); второй международной конференции «Гомеостаз: физиология, патофизиология, фармакология и клиника» (сентябрь 2005, Одесса); конференции Украинского общества нейронаук (с международным участием), посвященной 75-летию Донецкого государственного медицинского университета (Донецк, 2005); на четвертом международном конгрессе по качеству жизни пациентов страдающих эпилепсией, деменцией, рассеянным склерозом и периферической невропатией (Одесса, январь 2006), пятом международном конгрессе по патофизиологии (июнь-июль, 2006, Пекин, Китай), X конференции Украинской противоэпилептической лиги (УПЕЛ) (Киев, май, 2006);

международной научно-практической конференции молодых ученых «Ученые будущего» (октябрь, 2004, 2006, 2007, 2008, Одесса), научной конференции «чтения им. В.В. Подвысоцкого» (Одесса, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009), научно- практической конференции «Биофизические стандарты и инфоромационные технологии в медицине» (Одесса, 2004, 2005, 2006, 2007, 2010); IV-й конференции Украинского общества нейронаук (с международным участием), посвященной 100-летию со дня рождения академика НАН Украины Ф.Н.Серкова (Донецк, 2008), Международный конгресс по неврологии (Куба, Гавана, 2010 ), на XVIII съезде Украинского физиологического общества (Одесса, 2010):

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 47 научных работ: 3 монографии, 16 статей в журналах, входящих в перечень, утверждённый ВАК РФ. Результаты исследований докладывались на научных и научно - практических конференциях, в том числе с международным участием.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов и списка использованных источников литературы, иллюстрирована рисунками и 36 таблицами. Библиографический указатель содержит источников, из которых 57 изложены кириллицей.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследований. Иccледoвания прoвoдилиcь в ycлoвиях ocтрoгo и хрoничеcкoгo экcперимента на 1427 белых крыcахcамцах линии Виcтар маccoй oт 170 дo 320 г, кoтрые находились в обычных условиях содержания и кормления. В работе также исследовали наследственную формы абсансной эпилепсии на крысах линии WAG/Rij ( животных).

Фармакологический киндлинг воспроизводили с помощью повторных введений коразола (25,0- 30,0 мг/кг, в/бр) [Крыжановский Г.Н.и соавт., 1986;

Шандра А.А. и соавт., 1999]. Кроме того, применяли также ЭСиндуцированную форму киндлинга, вызываемую ЭС вентрально- базальных отделов миндалины (AP= -2,8; L= 4,5; H= 8,2) [М.Я.Волошин, 1987;

А.Д.Ноздрачев и др., 1987; Я.Бyреш и др., 1991].

Очаги эпилептогенеза моделировали путем применения растворов натриевой соли бензилпенициллина (10.000 МЕ/мл), каиновой кислоты (Sigma - Aldrich Со, США) (2,0 мг/мл) и азотнокислого стрихнина (30, мг/мл), которые вводили внутригиппокампально и внутриамигдалярно по координатам стеротексического атласа в объеме 2,0 мкл.

Острые генерализованные судороги моделировали путем применения раствора натриевой соли бензилпенициллина (3,0 млн МЕ/кг, в/бр) [Mrangoz C., Bagrici F., 2003], а также с помощью в/жел применения раствора каиновой кислоты и NMDA (в дозах 0,6 мкг и 10 мкг/ животное), вызывавшие типичные клонические судорогии, а также тоническую экстензию передних конечностей [White H.S. et al., 1992]. Кроме того, применяли системное введение эпилептогенов- пикротоксина (1,0 мг/кг, бикукуллина – 4,0 мг/кг и азотнокислого стрихнина- 1,5 мг/кг).

Для воспроизведения толерантности к диазепаму животным повторно применяли препарат («Гедеон Рихтер», Венгрия), который вводили внутрибрюшинно из расчета 0,5 мг/кг в течение четырех недель. Подобная длительность применения препарата позволяет сформировать выраженную толерантность к его действию [Clark M., Massenburg G.S., 1994; Pratt J.A., Brett R.R., 1998; Weiss S.R., Clark M., 1995].

Оценку двигательной активности осуществляли методов открытого поля [Лазаренко К.С. и др., 1982; Александрова Н.Г. и др., 1984], а также метода прямой актометрии [Крыжановский Г.Н., 1980]. Кроме того, исследовали агрессивность путем определения порога электрического тока вызывавшего драки в парах животных на электродном полу, болевую чувствительность, а также послеприступную депрессию по Myslobodsky M., (1980). Поведение спаривания животных исследовали по методике Буреш Я., (1990).

Животным имплантировали нихромовые электроды в структуры мозга под нембуталовым наркозом (40,0 мг/кг, в/бр) и животных использовали в исследовании через 7-14 суток с момента операции.

Для оценки ЭЭГ использовалась частота опроса 256 имп/с с помощью АЦП (DX-Системы, Харьков)- данные визуализировали на экране и записывали на жесткий диск для последующей off- line обработки.

Частотный диапазон сигналов составил 0,5- 40 Гц. На фрагментах ЭЭГ определяли мощность ЭЭГ- сигнала (µV2).

Для определения содержания в крови сульфгидрильных и дисульфидных групп применяли амперометрическое титрование нитратом серебра [Соколовский В.В., 1996]. Раздельное определение содержания аскорбиновой кислоты, ее окисленных форм в сыворотке крови осуществляли по методу Соколовского В.В., (1996), основанного на окисленными фракциями аскорбиновой кислоты.

Электрические стимуляции (ЭС) в режиме киндлинга начинали через 10-14 суток с момента операции и проводили с помощью аппарата ЭСУ- (100- 300 Гц, 0,25 мс, 3,0- 5,0 В, интервал между ЭС- 2,5- 3,5 мин.

Иммунологическую активность – реакцию бласттрансформации лимфоцитов- по [Pross S. et al., 1997] с оценкой степени включения [3H]тимидина культурой клеток селезенки и подсчетом числа распадов за мин с помощью стандартной жидкостной сцинтиляционной методики (счетчик ISOCAP-300 “Nuclear”, США).

Иccледoвания интенcивнocти cинтеза кoллагена в образцах костной ткани прoвoдили определяя степень включения [3H]-прoлина/3 мл (New Eпgland Nuclear, Boston, США) пo метoду [Webster D.F., Harvey W., 1979].

Уровень ФНО- и ИЛ-1- определяли с помощью твердофазного иммуноферментного метода с применением специфических антител (“Biotrak” система, "Amersham Pharmacia Biotech", США). Точность измерения составила 4,0 пг/мл.

В работе использовали препарат «Пирогенал» (НИИ им. М.Ф.Гамалеи РАМН, РФ), который вводили в дозах от 0,05 до 1,0 мг/кг, в/бр. Применяли рекомбинантный интерферон человека ИФН-2 (препарат «Лаферон», «Биолек», г. Харьков). Животным контрольной группы в аналогичных условиях применяли 0,9% физиологический раствор NaCL.

В клинических условиях наблюдали 27 пациентов в возрасте от 3,5 до 26 лет, у которых длительность заболевания составляла от 1 года до 10 лет.

Пациентам применяли противоэпилептическую терапию в условиях амбулаторного лечения в областном психоневрологическом диспансере (Одесса, Украина). При этом неудовлетворительный эффект применения финлепсина отмечался в 81,2% всех случаев, а удовлетворительный — в 18,8%. Вcе пациенты до начала лечения финлепсином и ПТФ принимали другие противоэпилептические препараты — фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, депакин и ламотриджин. Длительность лечения пациентов в группах наблюдения составляла от 2 до 6 месяцев.

нозологическую группу были включены по 5 практически здоровых волонтеров соответствующего возраста и пола.

Оценку эффективности терапии проводили в соответствии со следующими критериями:

– отличный результат — полное прекращение приступов;

– хoрoший результат — урежение частоты приступов более чем на 50%;

– удовлетворительный результат — урежение приступов на 25-50%;

– отсутствие эффекта (неудовлетворительный результат) — урежение приступов в пределах 25%.

параметрических и непараметрических методов статистического анализа [Сепетлиев Д., 1968; Гyблер Е.В., Генкин А.А., 1973; Я.Бyреш и соавт., 1991].

Влияние МК-801 противоэпилептических препаратов карбамазепина (КБЗ) и вальпроата натрия (ВН) на вызванную каиновой кислотой ЭпА в разные фазы коразолового киндлинга.

Эффекты МК-801 и КБЗ. Применение МК- 801 уже в дoзе 0.02 мг/кг coпрoвoждалocь предупреждением фoрмирoвания ТЭПК, вызываемых в/жел применением каиновой кислоты (3,0 мкг) у 20% крыс в раннем периоде киндлинга, а увеличение дoзы МК-801 в 10 раз привoдилo к предупреждению ТЭПК у 60% крыc. Среднеэффективная дoза ED50 cocтавила 0,19 мг/кг.

Расчетное значение среднеэффективной дозы КБЗ составило 14,2 мг/кг.

Сочетанное применение МК- 801 в дозе, составляющей 60% от ЕD50 с КБЗ в дозе 40% от его ЕD50 обеспечивало протекцию 80% экспериментальных животных от каинат- вызванных ТЭПК. Перерасчет ЕD50 КБЗ показал значительную ее редукцию при применении препарата с различными дозировками МК- 801 (Рис. 1).

МК- 801 применяемый в дозе 0,02 мг/кг в условиях каинатиндуцированной ЭпА в поздней фазе киндлинга предупреждал ТЭПК у 10% животных (Рис. 1). Расчет величины среднеэффективных доз препаратов показал, что в данных условиях ЕD50 составила 0,28, что было больше ЕD50,



Похожие работы:

«ВОЛЧЕНКОВ Илья Дмитриевич РАЗРАБОТКА И РЕАЛИЗАЦИЯ ИНФОРМАЦИОННОЙ ПОЛИТИКИ ОРГАНАМИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ВЛАСТИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Специальность 23.00.02 – политические институты, этнополитическая конфликтология, национальные и политические процессы и технологии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата политических наук Москва – 2008 2 Диссертация выполнена на кафедре государственного управления и политики Государственного университета управления Научный...»

«МУСЛИМОВА Наталья Николаевна ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ ПРОВИЗОРОВ-ОРГАНИЗАТОРОВ В ПРОЦЕССЕ ПОСЛЕВУЗОВСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.08 – теория и методика профессионального образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Казань 2006 2 Работа выполнена на кафедре педагогики в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный университет...»

«Бугдаева Аграфена Валерьевна ЭКОНОМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ КИОТСКОГО ПРОТОКОЛА В ТОПЛИВНО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКОМ КОМПЛЕКСЕ Специальность 08.00.05 - Экономика и управление народным хозяйством (экономика природопользования) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва - 2008 год Работа выполнена на кафедре экономики природопользования экономического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова кандидат экономических наук, доцент Научный...»

«УСПЕНСКИЙ Евгений Эдуардович ИНВЕСТИЦИОННЫЙ КЛИМАТ В АРАБСКИХ СТРАНАХ В КОНЦЕ XX – НАЧАЛЕ XXI ВЕКА Специальность 08.00.14 – Мировая экономика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре международных экономических отношений Института стран Азии и Африки Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова (ИСАА МГУ). Научный руководитель : доктор экономических наук, профессор МЕЛЬЯНЦЕВ...»

«ПАВЛОВСКИЙ Евгений Николаевич Оценка алгоритмической сложности классов вычислимых моделей 01.01.06 математическая логика, алгебра и теория чисел Автореферат диссертации на соискание учной степени е кандидата физико-математических наук Новосибирск 2008 Работа выполнена в Новосибирском государственном университете. Научный руководитель : доктор физико-математических наук профессор, член-корреспондент РАН Гончаров Сергей Савостьянович Официальные оппоненты : доктор...»

«ЗАХАРЯН НОРАЙР ГРАЙРОВИЧ ВЫВИХИ ПОСЛЕ ТОТАЛЬНОГО ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА 14.00.22. – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2008 2 Работа выполнена на кафедре травматологии и ортопедии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Научный руководитель : Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ЗАГОРОДНИЙ Николай Васильевич Официальные оппоненты : доктор...»

«Грудинин Игорь Александрович СРЕДСТВА ДОКАЗЫВАНИЯ В УГОЛОВНОМ СУДОПРОИЗВОДСТВЕ: СИСТЕМА, СОДЕРЖАНИЕ, ГНОСЕОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Специальность 12.00.09 – уголовный процесс, криминалистика; оперативно-розыскная деятельность Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Екатеринбург 2012 Работа выполнена на кафедре уголовно-правовых дисциплин Федерального государственного казенного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Григорьев Константин Викторович УДК 521.15 ОТОЖДЕСТВЛЕНИЕ ГЕОСТАЦИОНАРНЫХ СПУТНИКОВ ПО ОРБИТАЛЬНЫМ ПАРАМЕТРАМ, ПОЛУЧЕННЫМ ИЗ ПОЗИЦИОННЫХ ИЗМЕРЕНИЙ Специальность 01.03.01 - астрометрия и небесная механика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Санкт-Петербург, 2002 г. Работа выполнена в Главной астрономической обсерватории РАН Научный руководитель : кандидат физико-математических наук А.С. Сочилина Официальные...»

«Джиоева Галина Хазбиевна ЭтнопеДаГоГический потенциал осетинской семьи Специальность: 13.00.01 – общая педагогика, история педагогики и образования АвтореферАт диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук владикавказ - 2011 работа выполнена в фГБоУ вПо Северо-осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова научный руководитель: доктор педагогических наук, профессор цаллагова Зарифа Борисовна официальные оппоненты : доктор педагогических...»

«ШЕЛЕХОВ Игорь Львович ВЛИЯНИЕ ТИПА АКЦЕНТУАЦИИ ЛИЧНОСТИ И СТРУКТУРЫ ЦЕННОСТЕЙ НА ФОРМИРОВАНИЕ МАТЕРИНСКОЙ ФУНКЦИИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН 19.00.04 – Медицинская психология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата психологических наук Томск – 2006 Работа выполнена на кафедре генетической и клинической психологии Томского государственного университета Научный руководитель : член-корреспондент РАО, заслуженный деятель науки РФ, доктор психологических наук,...»

«АРЕНДАЧУК Ирина Васильевна СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОФЕССИОНАЛИЗМА ЛИЧНОСТИ В НАУЧНО-ПЕДАГОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ 19.00.03 – психология труда, инженерная психология, эргономика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Ярославль – 2008 Работа выполнена на кафедре психологии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского Научный руководитель - доктор психологических наук, профессор ТУГУШЕВ Рашид...»

«ДАВЫДОВ Марсель Николаевич МЕТОД УСКОРЕННЫХ ИСПЫТАНИЙ НА ВЫСОКОТЕМПЕРАТУРНУЮ ГАЗОВУЮ КОРРОЗИЮ СОПЛОВЫХ ЛОПАТОК ТУРБИН ГТД Специальность: 05.07.05 – Тепловые, электроракетные двигатели и энергоустановки летательных аппаратов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа 2006 2 Работа выполнена в Уфимском государственном авиационном техническом университете на кафедре авиационных двигателей. Научный руководитель : доктор технических наук,...»

«УДК 517.538.5+517.54+517.57 Мазалов Максим Яковлевич Критерии равномерной приближаемости в классах гармонических и полианалитических функций 01.01.01 — вещественный, комплексный и функциональный анализ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Москва — 2013 Работа выполнена на кафедре теории функций и функционального анализа...»

«Лаптева Анна Михайловна ИМУЩЕСТВЕННЫЕ КОМПЛЕКСЫ В КОММЕРЧЕСКОМ ОБОРОТЕ Специальность 12.00.03. - Гражданское право; предпринимательское право; семейное право; международное частное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Санкт-Петербург 2010 2 Работа выполнена на кафедре коммерческого права юридического факультета Санкт-Петербургского государственного университета. Научный...»

«Иванов Денис Александрович МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕНОСА В НАНОЖИДКОСТЯХ И В НАНОКАНАЛАХ Специальность 01.02.05 – механика жидкости, газа и плазмы Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Новосибирск 2011 Работа выполнена в Новосибирском государственном архитектурностроительном университете Научный руководитель : доктор физико-математических наук, профессор Рудяк Валерий Яковлевич Официальные оппоненты : доктор...»

«БОГОМОЛОВА Ксения Игоревна ПРЕСТУПНОСТЬ, СВЯЗАННАЯ С ИНОСТРАНЦАМИ 12.00.08 – уголовное право и криминология; уголовно-исполнительное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Саратов – 2011 2 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский юридический институт Министерства внутренних дел Российской Федерации доктор юридических наук, профессор Научный...»

«СЛОБОДЧИКОВА Надежда Анатольевна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ОРГАНИЗАЦИИ ДОРОЖНОГО ДВИЖЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕШЕХОДНЫХ ВЫЗЫВНЫХ УСТРОЙСТВ Специальность 05.22.10 – Эксплуатация автомобильного транспорта АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Иркутск – 2010 Работа выполнена на кафедре Менеджмент на автотранспорте Иркутского государственного технического университета Научный руководитель доктор технических наук, профессор Михайлов Александр...»

«Хассан Моайед Р. Повышение эффективности работы ТЭЦ, оснащенных противодавленческими турбинами, путем совершенствования программ управления тепловой и электрической мощностью Специальность 05.14.14 – Тепловые электрические станции, их энергетические системы и агрегаты Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург - 2002 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность...»

«Добрякова Наталья Игоревна ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ОХРАНЫ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УЧЕБНЫХ ПРОИЗВЕДЕНИЙ (сравнительно-правовой анализ) Специальность 12.00.03 - гражданское право; предпринимательское право; семейное право; международное частное право. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Москва 2008 Диссертация выполнена на кафедре Экономическое право Российской экономической академии им. Г.В. Плеханова Научный руководитель : кандидат юридических...»

«МИЛОВЗОРОВ АЛЕКСЕЙ ГЕОРГИЕВИЧ УСТРОЙСТВА КОНТРОЛЯ ПАРАМЕТРОВ И ГЕНЕРИРОВАНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ ГЕОМАГНИТНЫХ ВОЗМУЩЕНИЙ В ЗАДАЧАХ МОДЕЛИРОВАНИЯ И ОБНАРУЖЕНИЯ МАГНИТОПАТОГЕННЫХ ЗОН Специальность 05.11.13 – Приборы и методы контроля природной среды, веществ, материалов и изделий Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Ижевск 2010 Работа выполнена на кафедре Приборы и методы контроля качества ГОУ ВПО Ижевский государственный технический университет...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.